JP2008510798A - 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法 - Google Patents
非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008510798A JP2008510798A JP2007529140A JP2007529140A JP2008510798A JP 2008510798 A JP2008510798 A JP 2008510798A JP 2007529140 A JP2007529140 A JP 2007529140A JP 2007529140 A JP2007529140 A JP 2007529140A JP 2008510798 A JP2008510798 A JP 2008510798A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- calcium
- compound
- amorphous
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 title abstract description 15
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 title abstract description 15
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 11
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 8
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical group [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M sodium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical class [Na+].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M 0.000 description 3
- -1 [1,3,2] dioxaborinan-4-yl Chemical group 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDXGNPHUTUJLDV-UHFFFAOYSA-N 2-(oxomethylidene)-7-pyrrol-1-ylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C=O)CCCCCN1C=CC=C1 CDXGNPHUTUJLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPLPXQDAYFYCK-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(phenylcarbamoyl)pyrrol-1-yl]heptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCN1C=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 HCPLPXQDAYFYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSRKLYQAZKDXKA-UHFFFAOYSA-N 7-pyrrol-1-ylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCN1C=CC=C1 WSRKLYQAZKDXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEPAFCXWYQXGHX-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1c(C(Nc2ccccc2)=O)c(-c2ccccc2)c(-c(cc2)ccc2F)[n]1CCC1OB(c2ccccc2)OC(CC(OC(C)(C)C)=O)C1 Chemical compound CC(C)c1c(C(Nc2ccccc2)=O)c(-c2ccccc2)c(-c(cc2)ccc2F)[n]1CCC1OB(c2ccccc2)OC(CC(OC(C)(C)C)=O)C1 UEPAFCXWYQXGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N carbonoperoxoic acid Chemical class OOC(O)=O MMCOUVMKNAHQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- SXGFPVCVYFIYGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[6-[2-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrolidin-1-yl]ethyl]-2-phenyl-1,3,2-dioxaborinan-4-yl]acetate Chemical compound CC(C)C1C(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC=CC=2)C(C=2C=CC(F)=CC=2)N1CCC(O1)CC(CC(=O)OC(C)(C)C)OB1C1=CC=CC=C1 SXGFPVCVYFIYGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/444—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5
- C07D207/456—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having two doubly-bound oxygen atoms directly attached in positions 2 and 5 with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
式IIの化合物から出発して、非晶質アトルバスタチンカルシウムを調製する新規な方法：
【化１】
【化１】
Description
本発明は、非晶質アトルバスタチンカルシウムの新規な製造方法に関する。特に、本発明は、(6-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-イソプロピル-3-フェニル-4-フェニルカルバモイル-ピロリジン-1-イル]-エチル}-2-フェニル-[1,3,2]ジオキサボリナン-4-イル)-酢酸 tert-ブチルエステルから、非晶質アトルバスタチンカルシウムを製造するための新規な方法に関する。
アトルバスタチンカルシウムは、例えば[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(l-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル-lH-ピロール-1-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩；(βR,δR)-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(l-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-lH-ピロール-1-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩；[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-lH-ピロール-1-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩；または(βR,δR)-2-(p-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-イソプロピル-3-フェニル-4-(フェニルカルバモイル)ピロール-l-ヘプタン酸ヘミカルシウム塩として知られている。
[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(l-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-lH-ピロール-1-ヘプタン酸のヘミカルシウム塩、即ち、合成のHMG-CoAレダクターゼ阻害剤は、何れも動脈硬化および冠心疾患のリスク因子である高脂血症および高コレステロール血症の治療に使用される。[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(l-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル]-lH-ピロール-1-ヘプタン酸の開環したジヒドロキシカルボン酸、ラクトン、および種々の塩の形態が合成されてきた。
米国特許第5,273,995号は、[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(l-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル-lH-ピロール-1-ヘプタン酸が、コレステロールの整合性に対する驚くべき阻害を有することを記載している。[R-(R*,R*)]-2-(4-フルオロフェニル)-β,δ-ジヒドロキシ-5-(l-メチルエチル)-3-フェニル-4-[(フェニルアミノ)カルボニル-lH-ピロール-1-ヘプタン酸のカルシウム塩（2：1）は製剤に適しており、従って薬物として推奨されている。
米国特許第5,003,080号；同第5,097,045号；同第5,103,024号；同第5,124,482号；同第5,149,837号；同第5,155,251号；同第5,216,174号；同第5,245,047号；同第5,248,793号；同第5,273,995号；同第5,280,126号；同第5,298,627号；同第5,342,952号；同第5,385,929号；同第5,397,792号；ヨーロッパ特許第409,281号；およびWO 89/07598は、アトルバスタチンを製造するための種々の方法および重要な中間体を記載している。
WO 97/03958およびWO 97/03959は、式Ｉ，式II、式IIIおよび式IVとして指定されたアトルバスタチンの新規な結晶形態、およびより有利な濾過および乾燥特性を与えるその製造方法を開示している。
WO 97/03960および米国特許第6,087,511号は、アトルバスタチンカルシウムの結晶形態を非晶質形態に変換するための方法を記載している。ここに開示された方法は、式Iのアトルバスタチンカルシウムを、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロフランおよびトルエンの混合物のような非ヒドロキシ溶媒中に溶解させることを含んでいる。
WO 00/71116は、結晶形態Iを、テトラヒドロフランのような非ヒドロキシ溶媒の中に溶解し、n-ヘキサン、シクロヘキサンまたはn-ヘプタンのような非極性炭化水素溶媒を添加することにより非晶質アトルバスタチンカルシウムを沈殿させることによって、結晶形態Iを変換するための方法を記載している。上記特許に記載された方法は、アトルバスタチンの結晶（形態I）を、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロフランおよびトルエンの混合物のような非ヒドロキシ溶媒中に溶解させ、続いて該溶媒を高温（約90℃）および高真空（約5mm）下で除去することを含んでいる。この方法は、乾燥のために使用する条件が生成物の分解を導く可能性があるので、大規模製造には適さない。
上記特許に開示された方法の多くは、アトルバスタチンカルシウムを一貫してその非晶質形態で産生することはない。結晶形態および非晶質形態の混合物が得られることが多く、これは濾過および乾燥には適しておらず、従って、大規模製造のための望ましい方法ではない。
本発明の目的は、その簡便さ、コスト効果および規模拡大性に関して独特な、非晶質アトルバスタチンカルシウムを製造するための新規な方法を提供することである。
本発明は、非晶質アトルバスタチンカルシウムを調製する新規な方法に関する。
本発明の新規な方法は、次式IIの化合物を、
次式のアトルバスタチンカルシウム（式I）
に変換することを含んでなるものである。
次式Iの化合物の非晶質形態を、次式IIの化合物から調整するための本発明の方法は、方法は、
（ａ）ＮａＯＨ水溶液を式ＩＩに添加してナトリウム塩を得ることと；
（ｂ）該湿ったナトリウム塩を酢酸エチル中に溶解することと；
（ｃ）酢酸カルシウムを添加し、続いて撹拌することと；
（ｄ）有機層を回収し、濃縮して残渣を得ることと；
（ｅ）該残渣を乾燥して、式Ｉの非晶質化合物を得ること
を含んでなるものである。
（ｂ）該湿ったナトリウム塩を酢酸エチル中に溶解することと；
（ｃ）酢酸カルシウムを添加し、続いて撹拌することと；
（ｄ）有機層を回収し、濃縮して残渣を得ることと；
（ｅ）該残渣を乾燥して、式Ｉの非晶質化合物を得ること
を含んでなるものである。
当該方法において、工程（ｃ）における酢酸カルシウムは、任意に塩化カルシウムで置き換えられる。
当該方法において、式Iの非晶質化合物は真空乾燥される。
本発明の新規方法は、以下の利点を有する：
１．ホウ酸エステルの脱保護、tert-ブチルエステルの開裂、およびカルシウム塩の形成が、一つの容器の中で容易に行われる；
２．安価な酢酸カルシウムを含む簡単な方法；
３．安価な方法；
４．該方法は工業的に規模を拡大することが可能；
５．非晶質アトルバスタチンカルシウムが、粗製物質を単離することなく直接得られる。
１．ホウ酸エステルの脱保護、tert-ブチルエステルの開裂、およびカルシウム塩の形成が、一つの容器の中で容易に行われる；
２．安価な酢酸カルシウムを含む簡単な方法；
３．安価な方法；
４．該方法は工業的に規模を拡大することが可能；
５．非晶質アトルバスタチンカルシウムが、粗製物質を単離することなく直接得られる。
次に、以下の実施例により本発明を例示するが、これらは特許請求の範囲の有効範囲を限定することを意図するものではない。結局、上記で述べた本発明の如何なる変形例も、特許請求の範囲に記載した本発明の精神および範囲から逸脱するものと看做されることはない。本発明は、その特定の実施形態に関して説明しされたが、種々の修飾および均等物が当業者に明らかであろうし、本発明の範囲内に含められるものである。
実施例I
(6-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-イソプロピル-3-フェニル-4-フェニルカルバモイル-ピロリジン-1-イル]-エチル}-2-フェニル- [1,3,2] ジオキサボリナン-4-イル)-酢酸tert-ブチルエステル（式IIの化合物、500 g、0.7 mol）を、THF（4 L）の中に溶解し、窒素ガスを用いて30分間脱ガスした。水（3.57 L）中の水酸化ナトリウム（142 g）の溶液を、上記の溶液に添加し、2時間還流させた。この反応混合物を真空下で濃縮して溶媒を除去し、水（7.5 L）を添加した後、続いてMTBE（2.5L）を加えた。層を分離した後、水溶液を真空下に1時間維持し、該溶液を12時間室温で放置した。形成された沈殿（アトルバスタチンのナトリウム塩）を濾過し、酢酸エチル（3.5 L）の中に溶解させた。この透明な有機層に、水（2 L）中の酢酸カルシウム（99.4 g）の溶液を添加し、40〜45℃で撹拌した。層を分離し、有機層を水（5×5L）で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥して、非晶質のアトルバスタチンカルシウムを得た。
(6-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-イソプロピル-3-フェニル-4-フェニルカルバモイル-ピロリジン-1-イル]-エチル}-2-フェニル- [1,3,2] ジオキサボリナン-4-イル)-酢酸tert-ブチルエステル（式IIの化合物、500 g、0.7 mol）を、THF（4 L）の中に溶解し、窒素ガスを用いて30分間脱ガスした。水（3.57 L）中の水酸化ナトリウム（142 g）の溶液を、上記の溶液に添加し、2時間還流させた。この反応混合物を真空下で濃縮して溶媒を除去し、水（7.5 L）を添加した後、続いてMTBE（2.5L）を加えた。層を分離した後、水溶液を真空下に1時間維持し、該溶液を12時間室温で放置した。形成された沈殿（アトルバスタチンのナトリウム塩）を濾過し、酢酸エチル（3.5 L）の中に溶解させた。この透明な有機層に、水（2 L）中の酢酸カルシウム（99.4 g）の溶液を添加し、40〜45℃で撹拌した。層を分離し、有機層を水（5×5L）で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥して、非晶質のアトルバスタチンカルシウムを得た。
収量： 380 g
実施例II
(6-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-イソプロピル-3-フェニル-4-フェニルカルバモイル-ピロリジン-1-イル]-エチル}-2-フェニル-[1,3,2]ジオキサボリナン-4-イル)-酢酸 tert-ブチルエステル（式IIの化合物、10 kg、14.82 mol）、即ち、式IIの化合物を、TH（80 L）の中に溶解し、窒素ガスを用いて30分間脱ガスした。水（72 L）中の水酸化ナトリウム（2.84 kg）を上記の溶液に加え、4時間還流させた。この反応混合物を真空下で濃縮して溶媒を除去し、水（150 L）を添加した後、続いてMTBE（50 L）を加えた。層を分離した後、水溶液を真空下に3時間維持し、該溶液を25〜28℃で12時間放置した。形成された沈殿（アトルバスタチンのナトリウム塩）を濾過し、酢酸エチル（70 L）の中に溶解させた。この透明な有機層に、水（40 L）中の酢酸カルシウム（2 kg）の溶液を添加し、40〜45℃で撹拌した。層を分離し、有機層を水（5×100 L）で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥して、非晶質のアトルバスタチンカルシウムを得た。
実施例II
(6-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-イソプロピル-3-フェニル-4-フェニルカルバモイル-ピロリジン-1-イル]-エチル}-2-フェニル-[1,3,2]ジオキサボリナン-4-イル)-酢酸 tert-ブチルエステル（式IIの化合物、10 kg、14.82 mol）、即ち、式IIの化合物を、TH（80 L）の中に溶解し、窒素ガスを用いて30分間脱ガスした。水（72 L）中の水酸化ナトリウム（2.84 kg）を上記の溶液に加え、4時間還流させた。この反応混合物を真空下で濃縮して溶媒を除去し、水（150 L）を添加した後、続いてMTBE（50 L）を加えた。層を分離した後、水溶液を真空下に3時間維持し、該溶液を25〜28℃で12時間放置した。形成された沈殿（アトルバスタチンのナトリウム塩）を濾過し、酢酸エチル（70 L）の中に溶解させた。この透明な有機層に、水（40 L）中の酢酸カルシウム（2 kg）の溶液を添加し、40〜45℃で撹拌した。層を分離し、有機層を水（5×100 L）で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥して、非晶質のアトルバスタチンカルシウムを得た。
収量： 7.2 kg
実施例III
(6-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-イソプロピル-3-フェニル-4-フェニルカルバモイル-ピロリジン-1-イル]-エチル}-2-フェニル-[1,3,2]ジオキサボリナン-4-イル)-酢酸 tert-ブチルエステル（式IIの化合物、500 g、0.7 mol）を、THF（4 L）の中に溶解させ、窒素ガスを用いて30分間脱ガスした。水（3.57 L）中の水酸化ナトリウム（142 g）の溶液を上記の溶液に添加し、2時間還流させた。この反応混合物を真空下で濃縮して溶媒を除去し、水（7.5 L）を添加した後、続いてMTBE（2.5L）を加えた。層を分離した後、水溶液を真空下に1時間維持し、該溶液を12時間室温で放置した。形成された沈殿（アトルバスタチンのナトリウム塩）を濾過し、酢酸エチル（3.5 L）の中に溶解させた。この透明な有機層に、水（2 L）中の酢酸カルシウム（60 g）の溶液を添加し、40〜45℃で撹拌した。層を分離し、有機層を水（5×5L）で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥して、非晶質のアトルバスタチンカルシウムを得た。
実施例III
(6-{2-[2-(4-フルオロ-フェニル)-5-イソプロピル-3-フェニル-4-フェニルカルバモイル-ピロリジン-1-イル]-エチル}-2-フェニル-[1,3,2]ジオキサボリナン-4-イル)-酢酸 tert-ブチルエステル（式IIの化合物、500 g、0.7 mol）を、THF（4 L）の中に溶解させ、窒素ガスを用いて30分間脱ガスした。水（3.57 L）中の水酸化ナトリウム（142 g）の溶液を上記の溶液に添加し、2時間還流させた。この反応混合物を真空下で濃縮して溶媒を除去し、水（7.5 L）を添加した後、続いてMTBE（2.5L）を加えた。層を分離した後、水溶液を真空下に1時間維持し、該溶液を12時間室温で放置した。形成された沈殿（アトルバスタチンのナトリウム塩）を濾過し、酢酸エチル（3.5 L）の中に溶解させた。この透明な有機層に、水（2 L）中の酢酸カルシウム（60 g）の溶液を添加し、40〜45℃で撹拌した。層を分離し、有機層を水（5×5L）で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥して、非晶質のアトルバスタチンカルシウムを得た。
収量： 350 g.
Claims (4)
- 非晶質形態の次式Ｉの化合物を、式ＩＩの化合物から調製するための新規な方法であって：
（ｂ）該湿ったナトリウム塩を酢酸エチル中に溶解することと；
（ｃ）酢酸カルシウムを添加し、続いて撹拌することと；
（ｄ）有機層を回収し、濃縮して残渣を得ることと；
（ｅ）該残渣を乾燥して、式Ｉの非晶質化合物を得ること
を具備してなる方法。 - 請求項１に記載の方法であって、工程（ｃ）における酢酸カルシウムが、任意に塩化カルシウムで置き換えられる方法。
- 請求項１に記載の方法であって、前記式Ｉの非晶質化合物が真空乾燥される方法。
- 請求項１に記載の方法であって、工程（ｂ）におけるナトリウム塩が任意に乾燥され、更に処理される方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/IN2004/000265 WO2006021969A1 (en) | 2004-08-27 | 2004-08-27 | Process for atorvastatin calcium amorphous |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008510798A true JP2008510798A (ja) | 2008-04-10 |
Family
ID=35967199
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007529140A Pending JP2008510798A (ja) | 2004-08-27 | 2004-08-27 | 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7645888B2 (ja) |
| EP (1) | EP1784389A4 (ja) |
| JP (1) | JP2008510798A (ja) |
| CA (1) | CA2578722C (ja) |
| WO (1) | WO2006021969A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2272206T1 (es) * | 2004-10-18 | 2007-05-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento para la preparacion de la atorvastatina hemicalcica amorfa por disolucion de la sal en un disolvente organico que es una mezcla de un alcohol, y una cetona y/o un ester y eliminacion del disolvente. |
| GB2424880A (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-11 | Generics | Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase |
| GB0613566D0 (en) * | 2006-07-07 | 2006-08-16 | Arrow Int Ltd | Crystalline sodium atorvastatin |
| WO2007020421A1 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Arrow International Limited | Crystalline and amorphous sodium atorvastatin |
| GB0613567D0 (en) * | 2006-07-07 | 2006-08-16 | Arrow Int Ltd | Crystalline sodium atorvastatin |
| BRPI0614279A2 (pt) | 2005-08-15 | 2012-11-06 | Arrow Int Ltd | atorvastatina sódica cristalina e amorfa |
| WO2009063476A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Biocon Limited | A crystalline form of atorvastatin hemi magnesium salt and a process thereof |
| EP2075246A1 (en) | 2007-12-27 | 2009-07-01 | M. J. Institute of Research | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP2473515A4 (en) | 2009-09-04 | 2013-11-27 | Univ Toledo | PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY PURE BETA LACTONS FROM ALDEHYDE AND COMPOSITIONS MADE THEREOF |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0358967A (ja) * | 1989-07-21 | 1991-03-14 | Warner Lambert Co | 〔Ｒ―（Ｒ‖，Ｒ‖）〕―２―（４―フルオロフエニル）―β，δ―ジヒドロキシ―５―（１―メチルエチル）―３―フエニル―４―〔（フエニルアミノ）カルボニル〕―１Ｈ―ピロール―１―ヘプタン酸、そのラクトン体およびその塩 |
| WO2002059087A1 (en) * | 2001-01-23 | 2002-08-01 | Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D. | Preparation of non-crystalline atorvastatin calcium |
| WO2003068739A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-21 | Zentiva A.S. | Method of manufacturing an amorphous form of the hemi-calcium salt of (3r, 5r) 7- 3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-pyrrol-1-yl!-3, 5-dihydroxyheptanoic acid (atorvastatin) |
| JP2004517900A (ja) * | 2001-01-19 | 2004-06-17 | バイオコン・インディア・リミテッド | 中間体化合物アトルバスタチン形態ｖおよびフェニルボロン酸の合成方法 |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5149837A (en) | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5216174A (en) | 1988-02-22 | 1993-06-01 | Warner-Lambert Co. | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5245047A (en) | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5124482A (en) | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5097045A (en) | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5103024A (en) | 1990-10-17 | 1992-04-07 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5248793A (en) | 1990-10-17 | 1993-09-28 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate |
| US5155251A (en) | 1991-10-11 | 1992-10-13 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate |
| US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US5385929A (en) | 1994-05-04 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| CN1087288C (zh) | 1995-07-17 | 2002-07-10 | 沃尼尔·朗伯公司 | 结晶[R－(R*,R*)]－2－(4－氟苯基)－β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4－[(苯氨基)羰基]－1H－吡咯－1－庚酸半钙盐 |
| HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| US6087511A (en) | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| IN191236B (ja) | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| IN190564B (ja) * | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd | |
| WO2005033078A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-14 | Biocon Limited | Process for the production of atorvastatin calcium |
| WO2003099785A1 (en) | 2002-05-28 | 2003-12-04 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| CA2666359A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-10-06 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
-
2004
- 2004-08-27 JP JP2007529140A patent/JP2008510798A/ja active Pending
- 2004-08-27 CA CA002578722A patent/CA2578722C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-08-27 EP EP04770700A patent/EP1784389A4/en not_active Withdrawn
- 2004-08-27 WO PCT/IN2004/000265 patent/WO2006021969A1/en active Application Filing
- 2004-08-27 US US11/574,354 patent/US7645888B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0358967A (ja) * | 1989-07-21 | 1991-03-14 | Warner Lambert Co | 〔Ｒ―（Ｒ‖，Ｒ‖）〕―２―（４―フルオロフエニル）―β，δ―ジヒドロキシ―５―（１―メチルエチル）―３―フエニル―４―〔（フエニルアミノ）カルボニル〕―１Ｈ―ピロール―１―ヘプタン酸、そのラクトン体およびその塩 |
| JP2004517900A (ja) * | 2001-01-19 | 2004-06-17 | バイオコン・インディア・リミテッド | 中間体化合物アトルバスタチン形態ｖおよびフェニルボロン酸の合成方法 |
| WO2002059087A1 (en) * | 2001-01-23 | 2002-08-01 | Lek Pharmaceutical And Chemical Company D.D. | Preparation of non-crystalline atorvastatin calcium |
| WO2003068739A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-08-21 | Zentiva A.S. | Method of manufacturing an amorphous form of the hemi-calcium salt of (3r, 5r) 7- 3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-pyrrol-1-yl!-3, 5-dihydroxyheptanoic acid (atorvastatin) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1784389A1 (en) | 2007-05-16 |
| CA2578722C (en) | 2010-02-02 |
| EP1784389A4 (en) | 2009-03-25 |
| CA2578722A1 (en) | 2006-03-02 |
| US20090171099A1 (en) | 2009-07-02 |
| US7645888B2 (en) | 2010-01-12 |
| WO2006021969A1 (en) | 2006-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7994343B2 (en) | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form | |
| US6528660B1 (en) | Process for the production of amorphous atorvastatin calcium | |
| US7429613B2 (en) | Process for the preparation of atorvastatin and intermediates | |
| JP2008510798A (ja) | 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法 | |
| WO2007099552A2 (en) | Novel crystalline form of atovastatin hemi-magnesium | |
| WO2007096751A1 (en) | Process for the preparation of atorvastatin calcium | |
| US7361772B2 (en) | Process for the production of atorvastatin calcium | |
| US20090099371A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt | |
| EP1853558A1 (en) | Process for producing atorvastatin hemicalcium | |
| US20090240064A1 (en) | Crystalline form of atorvastatin hemi-calcium | |
| EP2075246A1 (en) | A process for preparation of amorphous form of atorvastatin hemi-calcium salt | |
| EA010166B1 (ru) | Полиморфные формы трет-бутилового эфира аторвастатина и их использование в качестве промежуточных соединений для получения аторвастатина | |
| WO2005073187A1 (en) | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| KR101050722B1 (ko) | 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법 | |
| US7193090B2 (en) | Preparation of atorvastatin | |
| WO2005033078A1 (en) | Process for the production of atorvastatin calcium | |
| US20050165242A1 (en) | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium | |
| US20100113802A1 (en) | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its itermediate | |
| EP2130819A2 (en) | Crystalline forms of atorvastatin magnesium | |
| WO2006048888A1 (en) | Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101005 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110105 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110113 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110202 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110209 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110307 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110314 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110719 |