JP2007526236A - Ｃ型肝炎ウイルスの新規のペプチド模倣性ｎｓ３−セリンプロテアーゼインヒビター - Google Patents

Abstract

本発明の多くの実施形態において、本発明は、上記ＨＣＶプロテアーゼの新たなクラスのインヒビター、１つ以上の化合物を含む薬学的組成物、このような化合物を１つ以上含む薬学的処方物を調製する方法、およびＣ型肝炎の１つ以上の症状の処置、予防または寛解の方法を提供する。ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法もまた提供される。式（１）に示される一般構造を有する化合物、この化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体もしくはラセミ体、またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、この化合物は、Ｃ型肝炎の１つ以上の症状の処置または予防または改善に有用である。

Description

（発明の分野）
本発明は、新規のＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビター、１つ以上のこのようなインヒビターを含む薬学的組成物、このようなインヒビターを調製する方法ならびに、Ｃ型肝炎および関連する障害を処置するためのこのようなインヒビターの使用の方法に関連する。本発明は、具体的には、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼのインヒビターとしての、新規のペプチド模倣性化合物を開示する。本願は、米国仮特許出願第６０／４９７，７４９号（２００３年８月２６日出願）による優先権の利益を主張する。

（発明の背景）
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は（＋）−センス単鎖ＲＮＡウイルスであって、非Ａ型、非Ｂ型肝炎（ＮＡＮＢＨ）、特に血液関連のＮＡＮＢＨ（ＢＢ−ＮＡＮＢＨ）における主要な原因因子として関係してきた（特許文献１および特許文献２を参照のこと）。ＮＡＮＢＨは、他の型のウイルス誘導性肝臓疾患（例えば、Ａ型肝炎ウイルス（ＨＡＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Δ肝炎ウイルス（ｄｅｌｔａ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）（ＨＤＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）およびエプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ））、および他の型の肝臓疾患（例えば、アルコール中毒症および原発性胆汁性肝硬変）からは区別されるべきである。

近年、ポリペプチドのプロセシングおよびウイルスの複製に必要なＨＣＶプロテアーゼが同定され、クローン化され、そして発現された（例えば、特許文献３を参照のこと）。この約３０００アミノ酸のポリプロテインは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、エンベロープタンパク質（Ｅ１およびＥ２）および幾つかの非構造タンパク質（ＮＳ１、２、３、４ａ、５ａおよび５ｂ）を含む。ＮＳ３は約６８ｋｄａのタンパク質であり、上記のＨＣＶゲノムの約１８９３ヌクレオチドによってコードされ、そして２つの別個のドメイン：（ａ）約２００のＮ末端アミノ酸からなるセリンプロテアーゼドメイン；および（ｂ）このタンパク質のＣ末端に位置するＲＮＡ依存性ＡＴＰａｓｅドメインを有する。このＮＳ３プロテアーゼはキモトリプシンファミリーのメンバーであると考えられる。その理由は、タンパク質配列、全体的な三次元構造および触媒作用の機構が類似しているからである。他のキモトリプシン様酵素は、エラスターゼ、Ｘａ因子、トロンビン、トリプシン、プラスミン、ウロキナーゼ、ｔＰＡおよびＰＳＡである。このＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは、上記のポリペプチド（ポリタンパク質）の、ＮＳ３／ＮＳ４ａ接合点、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ接合点、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａ接合点およびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合点におけるタンパク質分解を担い、そして従って、ウイルス複製の間の４つのウイルスタンパク質の生成を担う。このことは、このＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼを、抗ウイルス化学療法の魅力的な標的としている。本発明の化合物は、このようなプロテアーゼを阻害し得る。これらはまた、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリペプチドのプロセシングを調節し得る。

約６ｋｄａのポリペプチドであるＮＳ４ａタンパク質が、ＮＳ３のセリンプロテアーゼ活性のための補因子であることが確定している。ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼによるＮＳ３／ＮＳ４ａ接合点の自己切断が分子内で起き（すなわち、シス）、一方で、他の切断部位が分子間でプロセスされる（すなわち、トランス）。

ＨＣＶプロテアーゼについての自然な切断部位の解析から、Ｐ１にシステイン、そしてＰ１’にセリンが存在すること、ならびに、これらの残基が、上記のＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂ接合点、ＮＳ４ｂ／ＮＳ５ａ接合点およびＮＳ５ａ／ＮＳ５ｂ接合点に厳密に保存されていることが明らかになった。上記のＮＳ３／ＮＳ４ａ接合点は、Ｐ１にトレオニン、そしてＰ１’にセリンを含む。ＮＳ３／ＮＳ４ａにおけるＣｙｓ→Ｔｈｒの置換は、この接合点においてトランスプロセシングではなくシスプロセシングが必要なことを説明するものと推定される。例えば、非特許文献１および非特許文献２を参照のこと。このＮＳ３／ＮＳ４ａ切断部位はまた、他の部位よりも突然変異誘発により耐性がある。例えば、非特許文献３を参照のこと。この切断部位より上流の領域にある酸性残基が、有効な切断に必要であることもまた見出されている。例えば、非特許文献４を参照のこと。

報告されたＨＣＶプロテアーゼのインヒビターとしては、抗酸化物質（特許文献４を参照のこと）、特定のペプチドおよびペプチドアナログ（特許文献５、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７を参照のこと）、７０アミノ酸のポリペプチドエグリンｃ（ｅｇｌｉｎ ｃ）に基づくインヒビター（非特許文献８）、ヒト膵臓分泌性トリプシンインヒビター（ｈＰＳＴＩ−Ｃ３）およびミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｙ）レパートリー（ＭＢｉｐ）から選択されたインヒビター類縁（非特許文献９）、ｃＶ_ＨＥ２（「ラクダ化（ｃａｍｅｌｉｚｅｄ）」可変ドメイン抗体フラグメント）（非特許文献１０）、ならびにα１−抗キモトリプシン（ＡＣＴ）（非特許文献１１）が挙げられる。Ｃ型肝炎ウイルスＲＮＡを選択的に破壊するように設計されたリボザイムが、近年に開示された（ＢｉｏＷｏｒｌｄ Ｔｏｄａｙ ９（２１７）：４（１９９８年１１月１０日）を参照のこと）。

特許文献５（１９９８年４月３０日公開）（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）；特許文献６（１９９８年５月２８日公開）（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧ）；および特許文献７（１９９９年２月１８日公開）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．）もまた参照される。

ＨＣＶは肝硬変、および肝細胞癌の誘発に関連する。ＨＣＶ感染に罹患した患者の予後は、現在、良くない。ＨＣＶ感染は、ＨＣＶ感染に関連する免疫または緩解が無いので、他の形態の肝炎よりも処置が難しい。現在のデータは、肝硬変の診断後４年で、生存率は５０％未満であることを示している。局在性の切除可能な肝細胞癌と診断された患者は、５年間の生存率が１０〜３０％であり、一方で、局在性の切除可能な肝細胞癌である患者は、５年間の生存率が１％未満である。

ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼのインヒビターの二環式アナログの合成を記述した、非特許文献１２が参照される。上記の文書で開示される化合物は式：

を有する。

非特許文献１３もまた参照される。この参考文献は、アリル官能性およびエチル官能性を含む、特定のα−ケトアミド、α−ケトエステルおよびα−ジケトンの調製を記述する。

特許文献８（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）もまた参照される。この参考文献は、式：

のペプチド誘導体を開示し、この中で、種々の成分が定義される。それらのシリーズの例示的な化合物は：

である。

特許文献９（譲受人：Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｌｉｍｉｔｅｄ；２０００年２月２４日公開）もまた参照される。この参考文献は、式：

のペプチド誘導体を開示し、この中で、種々の成分が定義される。それらのシリーズの例示的な化合物は：

である。

非特許文献１４による最近の刊行物もまた参照され、ここで、例として式：

によって示されるＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼインヒビターが記述される。

Ｓ．Ｃｏｌａｒｕｓｓｏらによる特許文献１０もまた参照され、この参考文献は、式：

の化合物を開示する。

Ｃ型肝炎の現在の治療は、インターフェロン−α（ＩＮＦ_α）ならびに、リバビリンおよびインターフェロンの併用治療を含む。例えば、非特許文献１５を参照のこと。この治療は、低く維持された反応率および頻繁な副作用の被害を受ける。例えば、非特許文献１６を参照のこと。現在のところ、ＨＣＶ感染に利用できるワクチンはない。

特許文献１１〜１８および係属中の特許文献１９（２００２年１月１８日出願）において、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ−３セリンプロテアーゼインヒビターとしての、種々な型のペプチドおよび／または他の化合物が開示される。

ＨＣＶ感染についての新たな処置および治療に対する必要性がある。Ｃ型肝炎の１つ以上の症状の処置または予防または寛解に有用な化合物に対する必要性がある。

Ｃ型肝炎の１つ以上の症状の処置または予防または寛解の方法に対する必要性がある。

セリンプロテアーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼの活性を、本明細書中に提供される化合物を用いて調節する方法に対する必要性がある。

本明細書中に提供される化合物を用いて、上記のＨＣＶポリペプチドのプロセシングを調節する方法に対する必要性がある。
国際公開第８９／０４６６９号パンフレット 欧州特許出願公開第３８１ ２１６号明細書 米国特許第５，７１２，１４５号明細書 国際公開第９８／１４１８１号パンフレット 国際公開第９８／１７６７９号パンフレット 国際公開第９８／２２４９６号パンフレット 国際公開第９９／０７７３４号パンフレット 国際公開第００／０９５５８号パンフレット 国際公開第００／０９５４３号パンフレット 国際公開第２００２０７９２３４号パンフレット 国際公開第０１／７７１１３号パンフレット 国際公開第０１／０８１３２５号パンフレット 国際公開第０２／０８１９８号パンフレット 国際公開第０２／０８２５６号パンフレット 国際公開第０２／０８１８７号パンフレット 国際公開第０２／０８２４４号パンフレット 国際公開第０２／４８１７２号パンフレット 国際公開第０２／０８２５１号パンフレット 米国特許出願公開第１０／０５２，３８６号明細書 Ｐｉｚｚｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ（ＵＳＡ）（１９９４）９１：８８８−８９２ Ｆａｉｌｌａら、Ｆｏｌｄｉｎｇ ＆ Ｄｅｓｉｇｎ（１９９６）１：３５−４２ Ｋｏｌｌｙｋｈａｌｏｖら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９４）６８：７５２５−７５３３ Ｋｏｍｏｄａら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９４）６８：７３５１−７３５７ Ｌａｎｄｒｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９７）３６：９３４０−９３４８ Ｉｎｇａｌｌｉｎｅｌｌａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９８）３７：８９０６−８９１４ Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：１７１３−１７１８ Ｍａｒｔｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９８）３７：１１４５９−１１４６８ Ｄｉｍａｓｉら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（１９９７）７１：７４６１−７４６９ Ｍａｒｔｉｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．（１９９７）１０：６０７−６１４ Ｅｌｚｏｕｋｉら、Ｊ．Ｈｅｐａｔ．（１９９７）２７：４２−２８ Ａ．Ｍａｒｃｈｅｔｔｉら、Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９９）Ｓ１，１０００−１００２ Ｗ．Ｈａｎら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，（２０００）１０，７１１−７１３ Ｆ．Ｏｒｖｉｅｔｏら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，（２００３）１３，２７４５ Ｂｅｒｅｍｇｕｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ａｓｓｏｃ．Ａｍ．Ｐｈｓｉｃｉａｎｓ（１９９８）１１０（２）：９８−１１２ Ｈｏｏｆｎａｇｌｅら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．（１９９７）３３６：３４７

（発明の要旨）
本発明の多くの実施形態において、本発明は、上記ＨＣＶプロテアーゼの新たなクラスのインヒビター、１つ以上の化合物を含む薬学的組成物、このような化合物を１つ以上含む薬学的処方物を調製する方法、およびＣ型肝炎の１つ以上の症状の処置、予防または寛解の方法を提供する。ＨＣＶポリペプチドとＨＣＶプロテアーゼとの相互作用を調節する方法もまた提供される。本明細書中に提供される化合物は、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼ活性を阻害し得る。本願は、式１：

に示した一般構造を有する化合物、あるいは上記化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物またはエステルを開示し、ここで：
ＣａｐおよびＰ’は独立して、Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシ（ａｒｌｙｌａｌｋｙｌｏｘｙ）またはヘテロシクリルアミノであり、ここで、上記アルキル、上記アルキル−アリール、上記へテロアルキル、上記へテロアリール、上記アリール−ヘテロアリール、上記アルキル−ヘテロアリール、上記シクロアルキル、上記アルキルオキシ、上記アルキル−アリールオキシ、上記アリールオキシ、上記へテロアリールオキシ、上記へテロシクリルオキシ、上記シクロアルキルオキシ、上記アミノ、上記アルキルアミノ、上記アリールアミノ、上記アルキル−アリールアミノ、上記アリールアミノ、上記へテロアリールアミノ、上記シクロアルキルアミノ、上記カルボキシアルキルアミノ、上記アリールアルキルオキシ（ａｒｌｙｌａｌｋｙｌｏｘｙ）または上記へテロシクリルアミノは、置換されなくても、必要に応じて、同じであっても異なってもよく、そしてＸ^１およびＸ^２から独立して選択される、１つもしくは２つの置換基によって独立して置換されてもよく；
Ｘ^１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールへテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルへテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、そしてＸ^１は置換されなくても、必要に応じて、同じであっても異なってもよく、そして独立して選択される、１つ以上のＸ^２部分によって独立して置換されてもよく；
Ｘ^２はヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり、ここで上記アルキル、上記アルコキシ、および上記アリールのそれぞれは、置換されなくても、必要に応じて、同じであっても異なってもよく、そして、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルへテロアリールおよびヘテロアリールアルキルより独立して選択される、１つ以上の部分によって独立して置換されてもよく；
Ｗは存在しても存在しなくてもよく、そしてＷが存在する場合には、ＷはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ_２）であり；
Ｑは存在してもよく、または存在しなくてもよく、そしてＱが存在する場合には、ＱはＮ（Ｒ）、Ｐ（Ｒ）、ＣＲ＝ＣＲ’、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ_２）であり；Ｑが存在しない場合には、Ｍは（ｉ）直接Ａに連結されるか、または（ｉｉ）ＭはＬ上の独立した置換基であり、そしてＡはＥ上の独立した置換基であるかのどちらかであり、ここで上記の独立した置換基は−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択され；ＱおよびＭの双方が存在しない場合、Ａは直接Ｌに連結されるか、またはＡは、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒもしくは−ＮＲＲ’から選択される、Ｅ上の独立した置換基であるかのどちらかであり；
Ａは存在するか、または存在せず、そして存在する場合、ＡはＯ、Ｏ（Ｒ）ＣＨ_２、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、またはＳ（Ｏ_２）であり、そしてＱが存在しない場合、Ａは−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＮＲＲ’であり；そしてＡが存在しない場合、ＱおよびＥは結合によって結合されるか、またはＱはＭ上の独立した置換基であるかのいずれかであり；
Ｅは存在するか、または存在せず、そして存在する場合、ＥはＣＨ、Ｎ、Ｃ（Ｒ）であり；
Ｇは存在しても存在しなくてもよく、そしてＧが存在する場合、Ｇは（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、そしてＥは位置１と標識された炭素原子に直接結合され；
Ｊは存在しても存在しなくてもよく、そしてＪが存在する場合、Ｊは（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｓ（Ｏ_２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せず、そしてＧは存在する場合、Ｌは位置２と標識された窒素原子に直接連結され；
Ｌは存在しても存在しなくてもよく、そしてＬが存在する場合、ＬはＣＨ、Ｎ、またはＣＲであり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在するか、または存在せず；Ｍが存在してＬが存在しない場合、Ｍは直接かつ独立してＥに連結され、そしてＪは直接かつ独立してＥに連結され；
Ｍは存在しても存在しなくてもよく、そしてＭが存在する場合、ＭはＯ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ_２）、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐであり；
ｐは０〜６の数であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ^３は同じであっても異なってもよく、それぞれは、以下：Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルへテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクリル）アルキルからなる群より独立して選択され；
（ＣＲＲ’）中のＲおよびＲ’は、上記組み合わせがシクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成するように、互いに連結され得；そして
Ｒ^１はＮ（Ｒ）またはＯである。

本発明の更なる特徴は、少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、少なくとも１つの式Ｉの化合物を、活性な成分として含む薬学的組成物である。

本発明はまた、式Ｉの化合物を調製する方法、および疾患（例えば、ＨＣＶ、ＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）、および関連した障害）を処置する方法も提供する。この処置する方法は、上記の疾患に罹患した患者に、少なくとも１つの式Ｉの化合物の治療有効量、または少なくとも１つの式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。

ＨＣＶ、ＡＩＤＳ、および関連した障害を処置するための医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用もまた開示される。

Ｃ型肝炎ウイルスに関連した障害の処置の方法もまた開示され、この方法は、１つ以上の上記の発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節する方法もまた開示され、この方法は、ＨＣＶプロテアーゼを１つ以上の発明の化合物に接触させる工程を包含する。

Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を処置する、予防する、または寛解する方法もまた開示され、この方法は、１つ以上の上記の発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。

（発明の詳細な説明）
上記にて用いたように、そして本明細書を通して、以下の用語は、別に示さない限り、以下に記述した意味を有するように理解されるべきである。

「アシル」はＨ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−基、またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで種々の基は前に記述した通りである。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは低級アルキルを含む。適したアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。

「脂環式」は、３〜１５個の炭素原子を含む環状構造を含み、および／または、直鎖状のまたは分枝した脂肪族炭素原子を含む、脂肪族構造を意味する。この脂環式基は、必要に応じて、同じでも異なってもよく、そして本明細書中に定義されるような、１つ以上の「環系置換基」によって置換され得る。

「脂肪族」は、パラフィン炭素原子、オレフィン炭素原子またはアセチレン炭素原子の、直鎖または分枝鎖を意味し、そして含む。この脂肪族基は、必要に応じて、同じでも異なってもよい１つ以上の置換基によって置換され得、それぞれの置換基は独立して、Ｈ、ハロ、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、アルケニル、複素環、アルキニル、シクロアルキルアミノカルボニル、水酸基、チオ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヘテロアルキル、カルボニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｙｌ）、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、スルホニル、ヒドラジド、ヒドロキサメート、Ｓ（アルキル）Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−および、Ｙ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−からなる群より選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は同じであっても異なってもよく、そして独立して、水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より選択される。

「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、そして直線状であっても分枝していてもよく、そして約２個〜約１５個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族の炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝した、とは直線状のアルケニル鎖に、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結び付いていることを意味する。「低級アルケニル」は、直線状であっても分枝していてもよい鎖中の、約２個〜約６個の炭素原子を意味する。用語「アルケニル」は置換されたアルケニルを含み、この置換されたアルケニルとは、アルケニル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は同じであっても異なってもよく、それぞれの置換基は独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群より選択される。適したアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。

「アルキル」は、直線状でも分枝していてもよく、そして鎖中に約１個〜約２０個の炭素原子を含む、脂肪族の炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１個〜約６個の炭素原子を含む。分枝した、とは直線状のアルキル鎖に、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結びついていることを意味する。「低級アルキル」は、直線状であっても分枝していてもよい鎖中に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。用語「アルキル」は置換されたアルキルを含み、この置換されたアルキルとは、このアルキル基が、１つ以上の同じであっても異なってもよい置換基によって置換され得ることを意味し、それぞれの置換基は独立して、Ｈ、ハロ、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、アルケニル、複素環、アルキニル、シクロアルキルアミノカルボニル、水酸基、チオ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、スルホニル、ヒドラジド、ヒドロキサメート、Ｓ（アルキル）Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−からなる群より選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は同じであっても異なってもよく、そして独立して、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群より選択される。適したアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。

「アルキルアミノ」は窒素上の１つ以上の水素原子が、上記に定義したようなアルキル基によって置換された、−ＮＨ_２基または−ＮＨ_３ ^＋基を意味する。

「アルキルアミノカルボニル」はカルボニル基に結びついた窒素原子に結びついたアルキル基を意味し、このカルボニル基を介して上記の置換基が親の部分に結合し（ｂｏｎｅｄ）、全体が置換されたアミドと呼ばれる。

「アルキルアリール」はアルキル−アリール−基を意味し、その中で、上記のアルキルおよび上記のアリールは前に記述した通りである。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適したアルキルアリール基の非限定的な例としては、ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる。親部分への結合は、上記のアリールを介する。

「アルキルへテロアリール」は、ヘテロアリール基を解して親部分に結びついたアルキル基を意味する。

「アルキルスルホニル」はアルキル−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。好ましい基は、上記のアルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、上記のスルホニルを介する。

「アルキルスルフィニル」はアルキル−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。好ましい基は、上記のアルキル基が低級アルキルである基である。親部分への結合は、上記のスルフィニルを介する。

「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直線状であっても分枝していてもよく、そして鎖中に約２個〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族の炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２個〜約１２個の炭素原子を有し；より好ましくは、鎖中に約２個〜約４個の炭素原子を有する。分枝した、とは１つ以上のアルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が、直鎖状のアルキニル鎖に結びついていることを意味する。「低級アルキニル」は、直線状であっても分枝していてもよい鎖中に、約２個〜約６個の炭素原子があることを意味する。適したアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられる。用語「アルキニル」は置換されたアルキニルを含み、この置換されたアルキニルとは、上記のアルキニル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味し、この置換基は同じであっても異なっていてもよく、それぞれの置換基は独立して、アルキル、アリールおよびシクロアリールからなる群より選択される。

「アルキルチオ」はアルキル−Ｓ−基を意味し、ここで上記のアルキル基は前に記述した通りである。適したアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。

「アルコキシ」または「アルキルオキシ」はアルキル−Ｏ−基を意味し、ここで上記のアルキル基は前に記述した通りである。適したアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。

「アルコキシカルボニル」はアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適したアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。

「アミド」はカルボニル基に結びつけられたアミノ基を表す。

「アラルキル」または「アリールアルキル」はアリール−アルキル−基を意味し、ここで上記のアリールおよび上記のアルキルは、前に記述した通りである。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。適したアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分への結合は、アルキルを介する。

「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適したアラルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、ベンジルオキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合は、カルボニルを介する。

「アラルキルチオ」はアラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで上記のアラルキル基は前に記述した通りである。適したアラルキルチオ基の非限定的な例としては、ベンジルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。

「アロイル」はアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで上記のアリール基は前に記述した通りである。親部分への結合は、カルボニルを介する。適した基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに、１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。

「アリール」（時折、「ａｒ」と省略される）は、約６個〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６個〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式の、または多環式（ｍｕｌｔｉｃｙｃｌｉｃ）の環系を意味する。このアリール基は必要に応じて１つ以上の「環系置換基」によって置換され得、この「環系置換基」は同じであっても異なってもよく、そして本明細書中に定義される通りである。適したアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。

「アラルケニル」はアリール−アルケニル−基を意味し、ここで上記のアリールおよび上記のアルケニルは前に記述した通りである。好ましいアラルケニルは低級アルケニル基を含む。適したアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニル（２−ｐｈｅｎｅｔｈｅｎｙｌ）および２−ナフチルエテニルが挙げられる。親部分への結合は、アルケニルを介する。

「アリールアミノ」は、窒素上の１つ以上の水素原子が、上記に定義したようなアリール基によって置換された、−ＮＨ_２基および−ＮＨ_３ ^＋基を意味する。

「アリールカルボニル」は、カルボニル上の１つ以上の水素原子が、上に定義したようなアリール基によって置換されるカルボニル基を意味し、ここで親部分への結合はカルボニルを介する。

「アリールオキシ」はアリール−Ｏ−基を意味し、ここで上記のアリール基は前に記述した通りである。適したアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。

「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適したアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分への結合はカルボニルを介する。

「アリールスルホニル」はアリール−Ｓ（Ｏ_２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。

「アリールスルフィニル」はアリール−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はスルフィニルを介する。

「アリールチオ」はアリール−Ｓ−基を意味し、ここで、上記のアリール基は前に記述した通りである。適したアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分への結合は、硫黄を介する。

カルバメート置換基および尿素置換基は、アミドに隣接した、それぞれ酸素および窒素を有する基を指し；代表的なカルバメート置換基および尿素置換基としては、以下：

が挙げられる。

「シクロアルキル」は、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。上記シクロアルキルは、必要に応じて１つ以上の「環系置換基」によって置換され得、この「環系置換基」は同じであっても異なってもよく、そして上記に定義した通りである。適した単環式のシクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適した多環式のシクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。

「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５個〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含む。上記のシクロアルケニルは、必要に応じて１つ以上の「環系置換基」によって置換され得、この「環系置換基」は同じであっても異なってもよく、そして上記に定義した通りである。適した単環式のシクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適した多環式のシクロアルケニルの非限定的な例としては、ノルボルニレニルが挙げられる。

「シクロアルキルアミノカルボニル」は、カルボニル基に結びついた窒素原子に結びついた環式アルキル基を意味し、この全体は置換されたアミドと呼ばれる。

「シクロアルコキシカルボニル」は酸素原子に結合した環式環（例えば、−シクロヘキシルオキシ）を意味し、ここで、この酸素原子は親部分にカルボニル基を介して結びつき、この全体はエステル結合と呼ばれる。

「有効量」または「治療有効量」は、Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼを阻害し、従って適切な患者に所望の治療効果をもたらすのに有効な、本発明の化合物または組成物の量を記述するように意図される。

「エステル」は、カルボニル基に結びつけられたアルコキシ基を意味する。

「エーテル」は、両端において、炭素原子に結びつけられた酸素原子を意味する。

「ハロ」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、またはヨード基を意味する。好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、より好ましくはフルオロおよびクロロである。

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素および臭素である。

「ハロアルキル」は、アルキル上の１つ以上の水素原子が、上記に定義したハロ基によって置換された、上記に定義したようなアルキルを意味する。

「ヘテロ脂肪族」または「ヘテロ脂環式」は、少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、酸素、窒素または硫黄）を含む、他の脂肪族基または脂環式基を意味する。用語ヘテロ脂肪族および用語ヘテロ脂環式は、置換されたヘテロ脂肪族およびヘテロ脂環式を含む。

「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分を介して親部分と結合したヘテロアリール置換基を意味する。

「ヘテロアルケニル」は、ヘテロ原子と結合したアルケニル置換基を意味する。

「複素環」は、以下に定義するヘテロアリール基とは別に、１つの環または２つの縮合環からなる炭素環式の環構造を中断する、少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子および／またはＮ原子を有する、飽和した環式有機基および不飽和の環式有機基を意味し、ここで、それぞれの環は五員、六員または七員であり、そして非局在化π電子を欠く二重結合を有しても有しなくてもよく、ここで、環構造は２個〜８個の、好ましくは３個〜６個の炭素原子を有する（例えば、２−ピペリジニルまたは３−ピペリジニル、２−ピペラジニルまたは３−ピペラジニル、２−モルホリニルまたは３−モルホリニル、あるいは、２−チオモルホリニルまたは３−チオモルホリニル）。

「ヘテロアリール」は、約５個〜約１４個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の還原子を含む、芳香族の単環式環系または多環式環系を意味し、ここで、上記環原子の１つ以上が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）の単独または組み合わせである。好ましいヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」によって置換され得、この「環系置換基」は同じであっても異なってもよく、そして本明細書中で定義される通りである。上記のヘテロアリールの根名の前の、接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて、対応するＮ−酸化物に酸化され得る。適したヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。

「ヘテロアラルキル」はヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、上記ヘテロアリールおよび上記アルキルは前に記述した通りである。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含む。適したアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分への結合はアルキルを介する。

「ヘテロアラルケニル」はヘテロアリール−アルケニル−基を意味し、ここで上記のヘテロアリールおよび上記のアルケニルは前に記述した通りである。好ましいヘテロアラルケニルは低級アルケニル基を含む。適したヘテロアラルケニル基の非限定的な例としては、２−（ピリジン−３−イル）エテニルおよび２−（キノリン−３−イル）エテニルが挙げられる。親部分への結合はアルケニルを介する。

「ヘテロシクレニル」は、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の、単環式の環系または多環式の環系を意味し、ここで上記環系の中の１つ以上の原子が炭素以外の元素（例えば、窒素原子、酸素原子または硫黄原子）の単独または組み合わせであり、そして、少なくとも上記環系は、１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む。上記の環系中には、隣接した酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５個〜約６個の環原子を含む。上記のヘテロシクレニルの根幹の名前の前の、接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。上記のへテロシクレニルは必要に応じて、１つ以上の環系置換基によって置換され得、ここで「環系置換基」は上記に定義した通りである。上記のへテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は必要に応じて、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物またはＳ，Ｓ−二酸化物に酸化され得る。適した単環式のアザへテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適したオキサへテロシクレニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロー２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適した多環式のオキサへテロシクレニル基の非限定的な例としては、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルが挙げられる。適した単環式のチアへテロシクレニル環の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。

「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）は、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは約５個〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和した単環式環系または多環式環系を意味し、ここで上記の環系中の１つ以上の原子が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、リン、または硫黄）の単独または組み合わせである。上記の環系中には、隣接した酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５個〜約６個の環原子を含む。上記のヘテロシクリルの根名の前の、接頭語アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。上記のヘテロシクリルは必要に応じて、１つ以上の「環系置換基」によって置換され得、この「環系置換基」は同じであっても異なってもよく、そして本明細書中に定義された通りである。上記のヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は必要に応じて、対応するＮ−酸化物、Ｓ−酸化物またはＳ，Ｓ−二酸化物に酸化され得る。適した単環式のヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。

「ヒドロキシアルキル」はＨＯ−アルキル−基を意味し、ここでアルキルは前に定義した通りである。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含む。適したヒドロキシアルキルの非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。

哺乳動物は、ヒトおよび他の動物を意味する。

患者は、ヒトおよびその他の哺乳動物の双方を含む。

本発明の化合物のプロドラッグ、エステルおよび溶媒和物もまた、本明細書中に企図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書中に使用されるように、式Ｉの化合物、またはその塩および／もしくは溶媒和物を産生するための、代謝性プロセスまたは化学的プロセスによる化学変換を、被験体への投与の際に受ける、薬物前駆物質である化合物を意味する。プロドラッグの議論は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ、（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓにおいて提供され、双方はそれに対する参考として本明細書に援用される。

「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１つ以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合は、度合いの変化する、イオン結合および共有結合（水素結合を含む）を必要とする。特定の例において、この溶媒和物は単離し得る（例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子中に取り込まれている場合）。「溶媒和物」は、液相の、および単離できる溶媒和物の双方を包含する。適した溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノレート（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられる。「水和物」は溶媒和物であり、ここで上記の溶媒はＨ_２Ｏである。

用語「置換された」または「必要に応じて置換された」は、特定の基、あるいは、同じでも異なってもよく、例えば、それぞれが独立して選択される１つ以上の基、部分またはラジカルによる置換または必要に応じた置換を意味する。

「環系置換基」は、例えば、その環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族環系または非芳香族環系に結びついた置換基を意味する。環系置換基は同じであっても異なってもよく、それぞれは独立して、Ｈ、ハロ、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、アルケニル、複素環、アルキニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）_２、カルボキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヘテロアルキル、カルボニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニル尿素、スルホニル、ヒドラジド、ヒドロキサメート、Ｙ_１Ｙ_２Ｎ−アルキル−、Ｙ_１Ｙ_２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ_１Ｙ_２ＮＳＯ_２−からなる群より選択され、ここで、Ｙ_１およびＹ_２は同じであっても異なってもよく、そして水素、アルキル、アリール、およびアラルキルからなる群より独立して選択される。「環系置換基」はまた、１〜２個がヘテロ原子であり得る３〜７個の環原子の環式環も意味し、これは、アリール環、ヘテロアリール環、ヘテロシクリル環またはヘテロシクレニル環に、上記のアリール環、上記のヘテロアリール環、上記のヘテロシクリル環または上記のヘテロシクレニル環上の２つの環水素原子を同時に置換することによって結び付けられる。非限定的な例としては、以下：

などが挙げられる。

結合としての波状の線

は一般に、あり得る異性体（例えば、（Ｒ）−立体化学および（Ｓ）−立体化学を含む）の混合またはどちらかを示す。例えば、

は、

および

の双方を含むことを意味する。環系の中へ引き込まれた線（例えば、

）は、示された線（結合）が、任意の置換可能な環炭素原子に結びつき得ることを示す。

当該分野にて周知であるように、結合の末端にいかなる部分も描かれていない、特定の原子から引かれた結合は、特に述べない限り、その結合を介して上記の原子に結合するメチル基を示す。例えば、

は

を表す。

さらにここで、上に列挙した置換基は、組み合わせて互いに連結して、１つの置換基を形成し得る。例えば、アリールシクロアルキル（ａｒｙｌｃｙｃｌｏａｋｙｌ）基は、シクロアルキル基を解して親部分に結びついたアリール基を含む置換基である。別の例はアルキルチオアミノ基で、これはアミノ基が結びついたチオ基が結びついたアルキル基であって、ここで、上記のアルキルチオアミノ置換基は、上記のアミノ基を介して親部分に結合する。また、上の定義は、用語が単独で用いられるか、または他の用語と組み合わせて用いられるかにかかわらず、適用される。それ故、「アルキル」の定義は、「アルキル」、および「アルコキシ」、「アルキルアミノ」などの「アルキル」部分に適用される。

特に定義されない限り、化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、句「１つ以上」および「少なくとも１つ」は、化学的に許容される限り多くの部分が存在し得ることを意味し、このような部分の最大数の決定は、十分に当業者の知識の範囲内である。

本明細書中に用いられるように、用語「組成物」は、特定の量の特定の成分、および、特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的にまたは間接的に生じる任意の生成物を含む生成物を含むことが意図される。

本明細書および／または特許請求の範囲中の、満たされない原子価を有する、任意の式、化合物、部分または化学的な図示は、原子価を満たすために水素原子を有するものと見なされることにも、注意すべきである。

任意の成分または式１中において１回以上、任意の変動項（例えば、アリール、複素環、Ｒ^２など）が存在する場合、それぞれの存在の定義は、それぞれの他の存在におけるその定義と独立している。また、置換基および／または変動項の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物を生じる場合においてのみ、許容できる。

式Ｉの化合物は、本発明の範囲内でもある塩を形成し得る。本明細書中の式Ｉの化合物への言及は、他に示さない限り、その塩への言及を含むものと理解される。用語「塩」は、本明細書中で用いられるように、無機酸および／または有機酸から形成される酸性塩、ならびに、無機塩基および／または有機塩基から形成される塩基性塩を示す。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えばピリジンまたはイミダゾール、ただしこれらに限らない）および酸性部分（例えばカルボン酸、ただしこれに限らない）の双方を含む場合、双性イオン（「内部塩（ｉｎｎｅｒ ｓａｌｔ）」）が形成され得、そして、本明細書中で用いられる用語「塩」に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性、かつ生理学的に許容できる）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、ある量（例えば等量）の酸または塩基と、ある媒介物（例えば、上記の塩が沈殿する媒介物）の中で、または水性の媒介物の中で反応させる工程、続いて凍結乾燥によって形成され得る。塩基性の（または酸性の）薬学的化合物から薬学的に有用な塩を形成するために適切と一般に考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．彼らのウェブサイト上にて）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３３０〜３３１頁によって議論される。これらの開示は、それに対する参考として本明細書に援用される。

例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、カンホルスルホネート（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で述べた塩）、酒石酸塩（ｔａｒｔａｒａｔｅ）、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。

例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、アルミニウム塩、亜鉛塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えばベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ））、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎ）（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンから形成）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン）、およびアミノ酸（例えばアルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、因子（例えば、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩、ジブチル硫酸塩、およびジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジル臭化物、およびフェネチル臭化物）など）によって４級化され得る。

このような酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であると意図し、そして、酸性塩および塩基性塩は全て、本発明の目的のために対応する化合物の自由な形態と等価であるとみなされる。

式Ｉの化合物、およびその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性形態（例えば、アミドエステルまたはイミノエステルとして）で存在し得る。このような互変異性形態は全て、本発明の部分として本明細書中において企図される。

鏡像異性形態（非対称の炭素が無くとも存在し得る）、回転異性形態、アトロプ異性体、およびジアステレオ異性形態を含む、本化合物（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにそのプロドラッグの塩および溶媒和物を含む）の、様々な置換基上の非対称の炭素原子に起因して存在し得るような、全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）が、本発明の範囲内で企図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば他の異性体を実質的に含まなくても、例えばラセミ化合物として、あるいは、他の全ての立体異性体または他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４勧告にて定義されるようなＳ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、およびプロドラッグに同様に適用されることが意図される。

式１の化合物の多形相、ならびに、式１の化合物の塩、エステル、溶媒和物およびプロドラッグは、本発明に含まれるものとして意図される。

１つの実施形態において、本発明は、ＨＣＶプロテアーゼ、特にＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼのインヒビター、またはその薬学的に受容可能な誘導体として、式１の化合物を開示し、ここで、様々な定義は上に与えられる。

別の実施形態において、本発明は、ＷがＣ＝Ｏであり、そして構造式１の部分が式２によって表される式１の化合物を開示し：

は

であり、ここで、矢印←および→は、式１に示された点と式２を連結する点を指す。同様に、一般に、本願の他の所のこのような式における矢印←および→もまた、関係する式と、その親の式の構造に示された点とを連結する、それぞれの点を指す。

本発明の１つの実施形態において、構造式２によって表される部分は、以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明の別の実施形態において、構造式２によって表される部分は、以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明の別の実施形態において、ＷはＣ＝Ｏであり、そして構造式２によって表される部分：

は

である。

本発明の別の実施形態において、構造式２によって表される部分は、以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明の別の実施形態において、構造式２によって表される部分は、以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明の別の実施形態において、構造式２によって表される部分は、以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明の別の実施形態において、構造式２によって表される部分は、以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明の別の局面において、ＷはＣ＝Ｏであり、そして、構造式２で表される部分：

は、以下の構造：

から選択される。

本発明の別の局面において、構造式２によって表される部分は、以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明の別の局面において、構造式２によって表される部分は、以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明の別の局面において、ＷはＣ＝Ｏであり、そして構造式２によって表される部分：

は

であり；ここで、
Ｒ^２０は以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明の別の局面において、構造式２によって表される部分：

は、

であって、ただし、Ｒは置換されたキノリンもしくはキノリン誘導体、または置換されていないキノリンもしくはキノリン誘導体ではなく、そしてさらにより好ましくは、Ｒは、以下：Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アルキル−アリール、および（ヘテロシクリル）アルキルからなる群より選択され、ここで、上記のシクロアルキル部分は、３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子から構成される。

本発明の、なお別の局面において、ＷはＣ＝Ｏであり、そして構造式２によって表される部分：

は

であり；ここで、
Ｒ^２１およびＲ^２２は同じであっても異なってもよく、そして以下の構造：

からなる群より独立して選択される。

本発明の別の局面において、構造式２によって表される部分：

は

であり、ただし、すぐ上に示した五員複素環上の置換基Ｓ’は１つ以上からなり、そして、１つより多い場合、Ｓ’置換基は同じであっても異なってもよく、それぞれは、以下：Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルへテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクリル）アルキルからなる群より独立して選択される。

本発明の別の局面において、ＷはＣ＝Ｏであり；そして
Ｃａｐは以下の構造：

からなる群より選択され、
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７およびＲ^１８は以下：Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０ヘテロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０ヘテロアルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ^１５はＲ^１６と共に、この組み合わせが三員〜八員の環状構造となるように結合し得；そして
Ｒ^１７はＲ^１８と、この組み合わせが四員〜八員の環状構造となるように結合し得る。

本発明の別の局面において、ＷはＣ＝Ｏであり；そしてＣａｐは以下の構造：

からなる群より選択され、
Ｙ^３０は以下の構造：

からなる群より選択され、
Ｙ^３１は以下の構造：

からなる群より選択され；
Ｙ^３２は以下の構造：

からなる群より選択され；
そしてＹ^１２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＯ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＯＣＦ_３、ＣＯＮＨ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルから選択される。

本発明の別の局面において、ＷはＣ＝Ｏであり；そしてＣａｐは以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明のなお別の局面において、Ｃａｐは以下の構造：

からなる群より選択され、
そして
Ｙ^３０は以下の構造：

からなる群より選択され、
そして、Ｙ^３１は以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明の別の局面において、ＷはＣ＝Ｏであり；そしてＹ^３０およびＹ^３１は以下の構造：

からなる群より独立して選択される。

本発明のなおまた別の局面において、Ｙ^３０は以下の構造：

からなる群より選択され；
そして、
Ｙ^３１は以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明のあるクラスの実施形態において、ＷはＣ＝Ｏであり；
そしてＣａｐは以下の構造：

からなる群より選択され；
Ｙ^１１は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、Ｐｈ、ＯＰｈ、ＮＨＭｅ、ＮＨＡｃ、ＮＨＰｈ、ＣＨ（Ｍｅ）_２、１−トリアゾリル、１−イミダゾリルまたはＮＨＣＨ_２ＣＯＯＨであり；
Ｙ^１２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＯ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＦ_３、Ｍｅ、ＯＨまたはＣＯＮＨ_２であり；
Ｙ^１３は以下：

から選択され；
Ｙ^１４はＭｅＳＯ_２、Ａｃ、Ｂｏｃ、ｉＢｏｃ、Ｃｂｚ、またはＡｌｌｏｃであり；
Ｙ^１５およびＹ^１６は以下：アルキル、アリール、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
Ｙ^１７は、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＯＮＨ_２、ＯＨ、ＣＯＯＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_６Ｈ_５、Ｃ_６Ｈ_５、ＣＯＣ_６Ｈ_５、ＮＨ_２またはＣＯＯＨであり；そして
Ｙ^１８は、ＣＯＯＣＨ_３、ＮＯ_２、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｆ、ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、またはＮＨＣＯＣＨ_３である。

本発明の別のクラスの実施形態において、Ｃａｐは以下の構造：

からなる群より選択され；
Ｙ^１７はＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＯＮＨ_２、ＯＨ、ＮＨ_２またはＣＯＯＨであり；そして
Ｙ^１８はＦまたはＣＯＯＨである。

本発明のなお別のクラスの実施形態において、Ｃａｐは以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明の１つの局面において、ＷはＣ＝Ｏであり；
Ｒ^３は以下の構造：

からなる群より選択され；
Ｒ^５１は、Ｈ、ＣＯＣＨ_３、ＣＯＯｔＢｕまたはＣＯＮＨｔＢｕであり；
Ｒ^３１は、ＯＨまたはＯ−アルキルであり；
Ｙ^１９は以下の構造：

からなる群より選択され；
そしてＹ^２０は以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明の別の局面において、Ｒ^３は以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明の別の局面において、Ｒ^３は以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明の別の局面において、ＷはＣ＝Ｏであり；
Ｐ’は以下の構造：

からなる群より選択され；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、以下：Ｈ、メチル、エチル、プロピル、プロパルギル、アリル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−チアフェニル、α−メチルベンジル、α，α−ジメチルベンジル、１−メチルシクロプロピル、１−メチルシクロペンチルおよび

からなる群より独立して選択され；そして、
Ｙ^１２は、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＣＯＯｔＢｕ、ＮＯ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＦ_３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、ＣＯＮＨ_２から独立して選択される、１つ以上の置換基である。

本発明の別の局面において、Ｐ’は以下の構造：

からなる群より選択され、
ここで、Ｙ^１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、およびＮＨ_２から選択される。

本発明の別の局面において、Ｐ’は以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明の別の局面において、上記化合物が構造式７：

によって表され、
ここで、ＸはＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり、そして他の部分は以下に定義する通りである。

本発明の別の実施形態において、式７について、Ｃａｐは以下の構造：

からなる群より選択され、
ここで、Ｙ^３０は以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明の別の実施形態において、式７において、Ｃａｐは以下の構造：

からなる群より選択され、
ここで、Ｙ^３０は以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明の別の局面において、式７において、Ｐ’は以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明の別の実施形態において、式７において、Ｐ’は以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明の別の局面において、ＷはＣ＝Ｏである。

本発明のなお別の局面において、Ｒ_３は以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明の別の実施形態において、式７において、Ｃａｐは以下の構造：

からなる群より選択され、
ここで、Ｙ^３０は以下の構造：

からなる群より選択され、
Ｐ’は以下の構造：

からなる群より選択され、
Ｒ^３は、

であり、
そして、ＷはＣ＝Ｏである。

本発明の別の実施形態において、Ｃａｐは以下の構造：

からなる群より選択され、
ここで、Ｙ^３０は以下の構造：

からなる群より選択される。

本発明の別の実施形態においては、以下の表１中の以下の構造から選択される化合物（または、薬学的に受容可能な、その塩、溶媒和物またはエステル）であり、それは、マイクロモルで示された、それらのＫｉ値とともに示される。

上に議論したように、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼは、ＮＳ３プロテアーゼまたはＮＳ４ａプロテアーゼと同様に、本発明の化合物によって調節され得る。そのために、活性成分として、式１によって表された化合物を含み、多くの場合はまた、薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、薬学的組成物が開示される。他の実施形態において、本発明は、式１によって表された化合物、および抗ウイルス薬剤（例えば、リバビリン、またはペグ化したインターフェロン（例えばα−インターフェロン））を含む薬学的組成物に関する。Ｃ型肝炎ウイルスに関連した障害の処置の方法もまた開示され、それは、１つ以上の本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。

Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）プロテアーゼの活性を調節する方法もまた開示され、この方法は、ＨＣＶプロテアーゼを、１つ以上の発明の化合物と接触させる工程を包含する。

Ｃ型肝炎の１つ以上の症状を処置する方法、予防する方法、または寛解させる方法もまた開示され、これらの方法は、１つ以上の本発明の化合物の有効量を投与する工程を包含する。

優れたＨＣＶプロテアーゼ阻害活性を示す、本発明のさらなる代表的な化合物を、表２および表３において、以下に列挙する。それぞれの化合物のＫｉ値は、０．１マイクロモル以下のＫｉ値について「Ａ」、０．１マイクロモルを超えて０．５マイクロモル未満のＫｉ値について「Ｂ」、そして０．５マイクロモル以上のＫｉ値について「Ｃ」と評価する。

式１の化合物の１つの発明のグループは、Ｒ^１がＮＨまたはＯである場合であり、ただし、Ｒ^１がＯである場合、ＰはＨではない。

別の実施形態において、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含む、薬学的組成物を提供する。上記の薬学的組成物は一般に、薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤またはキャリア（本明細書において、ひとまとめにしてキャリア物質と呼ぶ）をさらに含む。ＨＣＶ阻害活性があるので、このような薬学的組成物は、Ｃ型肝炎および関連した障害の処置における有用性を有する。

さらに別の実施形態において、本発明は、活性成分として本発明の化合物を含む薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、上記の活性成分は、代表的には、意図した投与の形態（すなわち、経口錠剤、カプセル（固体を充填した、半固体を充填した、または液体を充填したかのいずれか）、粉末構造、経口ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロップ、懸濁液など）について適切に選択した適切なキャリア物質との混合で投与され、そして、従来の薬学的実務と整合性を有する。例えば、錠剤またはカプセルの形での経口投与のために、活性な薬物成分は、任意の、経口性かつ無毒性の薬学的に受容可能な不活性のキャリア（例えば、ラクトース、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、滑石、マンニトール、エチルアルコール（液体の形）など）と併用され得る。さらに、所望された場合または必要な場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、上記の混合物に取り込まれ得る。粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の本発明の組成物を含み得る。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖、トウモロコシ甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム（例えばアラビアゴム）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびワックスが挙げられる。潤滑剤の中で、これらの投薬形態、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどにおける使用に言及し得る。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアールガムなどが挙げられる。甘味剤および香料添加剤ならびに保存剤もまた、適切な場合に含まれ得る。上に記した用語の幾つか（すなわち、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤など）は、以下でより詳細に議論される。

さらに、本発明の組成物は、治療効果（すなわち、ＨＣＶ阻害活性など）を最適化するために、任意の１つ以上の組成物または活性成分の、速度を制御した放出を提供するために、持続性放出形態に処方され得る。持続的な放出のために適切な投薬形態としては、崩壊速度を変化させる層、または、上記の活性成分に含浸された、放出を制御された重合体マトリックスを含み、そして、このような含浸された、またはカプセル化された多孔性の重合体マトリックスを含む錠剤形態またはカプセルに成形された、層状の錠剤が挙げられる。

液状形態調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例としては、非経口的注射または添加のための、あるいは、経口溶液、経口懸濁液および経口乳濁液に甘味料および乳白剤を添加するための、水または水−プロピレングリコール溶液が言及され得る。液状形態の調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液も含み得る。

吸入に適したエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性の圧縮されたガス（例えば窒素））と組み合わせられ得る。

坐薬の調製のために、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物（例えばココアバター））がまず融解され、そして上記の活性成分を、攪拌または同様の混合によってその中へ均質に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を、都合の良い大きさの型に注ぎ、冷却して、そしてそれによって凝固させる。

使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのための、液状形態調製物に変換されるように意図された固体形態調製物もまた含まれる。このような液状形態としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル、および／または乳濁液の形態をとり得、そして、この目的のための当該分野において慣習的であるマトリックスまたはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

好ましくは、上記の化合物は経口的に、静脈内に、または皮下に投与される。

好ましくは、上記の薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、上記の調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成する有効量）の活性成分を含む、適切な大きさの単位用量に細分される。

調製物の単位用量内の、本発明の活性組成物の量は一般に、その特定の用途に従って、約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムに、好ましくは約１．０ミリグラム〜約９５０ミリグラムに、より好ましくは約１．０ミリグラム〜約５００ミリグラムに、そして代表的には約１ミリグラム〜約２５０ミリグラムに変化、または調整され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、体重および、処置される状態の重症度に応じて変化し得る。このような技術は、当業者に周知である。

一般に、上記の活性成分を含む、ヒトの経口投薬形態は、１日あたり１回または２回、投与され得る。投与の量および回数は、主治医の判断に従って調節される。経口投与のための、一般的に推奨される１日の投薬レジメンは、単一の用量または分割した用量において、１日に約１．０ミリグラム〜約１，０００ミリグラムで変動し得る。

いくつかの有用な用語が以下に記述される：
カプセル−上記の活性成分を含む組成物を保持、または含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性したゼラチンもしくはデンプンでできた、特別な容器または封入物を呼ぶ。硬い殻のカプセルは、代表的には、比較的高いゲル強度の骨格、およびブタ皮膚ゼラチンの混合物から出来ている。カプセルそれ自体は、少量の染料、不透明化する因子、可塑剤および保存剤を含み得る。

錠剤−適切な希釈剤とともに上記の活性成分を含む、圧縮された、または成形された固体の投薬形態を呼ぶ。錠剤は、湿式造粒法、乾式造粒法または、ぎっしり詰めることによって得られる混合物または顆粒の圧縮によって調製され得る。

経口ゲル−親水性の半固体マトリックスに分散された、または可溶化された、上記の活性成分を呼ぶ。

構成のための粉末は、上記の活性成分、および水またはジュースに懸濁され得る適切な希釈剤を含む、粉末混合物を呼ぶ。

希釈剤−通常、上記の組成物または投薬形態の主要部分を構成する物質を呼ぶ。適切な希釈剤としては、糖（例えば、ラクトース、ショ糖、マンニトールおよびソルビトール）；小麦、トウモロコシ、コメおよびジャガイモ由来のデンプン；およびセルロース（例えば、微結晶性のセルロース）が挙げられる。上記の組成物中の希釈剤の量は、総組成物の重量に基づいて約１０％〜約９０％で変動し得、好ましくは約２５％〜約７５％で変動し得、より好ましくは重量に基づいて約３０％〜約６０％で変動し得、なおより好ましくは約１２％〜約６０％で変動し得る。

崩壊剤−上記の組成物に加えて、それが粉々になり（崩壊させる）、そして医薬を放出することを助ける物質を呼ぶ。適切な崩壊剤としては、デンプン；「冷水に可溶性の」改変されたデンプン（例えば、カルボキシメチルデンプンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｓｔａｒｃｈ））；天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアール、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶性のセルロースおよび架橋された微結晶性のセルロース（例えば、クロスカルメロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ））；アルギネート（例えばアルギン酸およびアルギン酸ナトリウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；および起沸性の混合物が挙げられる。上記の組成物中の崩壊剤の量は、組成物の重量に基づいて約２％〜約１５％で変動し得、より好ましくは重量に基づいて約４％〜約１０％で変動し得る。

結合剤−粉末を互いに結合または「接着」して、そして顆粒を形成することでそれらを凝集させる物質を呼び、こうして処方において「接着性」であることに貢献する。結合剤は、希釈剤または充填剤において既に利用可能な粘着性の強さを加える。適切な結合剤としては、糖（例えば、ショ糖）；小麦、トウモロコシ、コメおよびジャガイモ由来のデンプン；天然ゴム（例えば、アラビアゴム、ゼラチンおよびトラガカント）；海藻の誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム）；セルロースで出来た物質（例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）；ポリビニルピロリドン；および無機物質（例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム）が挙げられる。上記の組成物中の結合体の量は、組成物の重量に基づいて約２％〜約２０％で変動し得、より好ましくは重量に基づいて約３％〜約１０％で変動し得、なおより好ましくは重量に基づいて約３％〜約６％で変動し得る。

潤滑剤−錠剤、顆粒などを、圧縮した後に、摩擦または磨耗を減らすことで、型または打ち型から放出させ得るために、投薬形態に添加される物質を呼ぶ。適切な潤滑剤としては、ステアリン酸金属（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；高融点のワックス；および水溶性の潤滑剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびｄ’ｌ−ロイシン）が挙げられる。潤滑剤は、顆粒の表面上、および、顆粒と錠剤プレスの部品との間に存在しなければならないので、通常、圧縮の前の一番最後工程において加えられる。上記の組成物中の潤滑剤の量は、組成物の重量に基づいて約０．２％〜約５％で変動し得、好ましくは約０．５％〜約２％で変動し得、より好ましくは重量に基づいて約０．３％〜約１．５％で変動し得る。

滑沢剤（ｇｌｉｄｅｎｔ）−流動を滑らかにかつ均一にするように、固化を防ぎ、そして顆粒化の流動特性を向上させる物質。適切な滑沢剤としては、二酸化珪素および滑石が挙げられる。上記の組成物中の滑沢剤の量は、全組成物の重量に基づいて約０．１％〜約５％で変動し得、好ましくは重量に基づいて約０．５％〜約２％で変動し得る。

着色剤−上記の組成物または投薬形態に呈色を与える賦形剤。このような賦形剤としては、食品用色素、および適切な吸着剤（例えば粘土または酸化アルミニウム）に吸着させた食品用色素が挙げられ得る。上記の着色剤の量は、上記の組成物の重量に基づいて約０．１％〜約５％で変動し得、好ましくは約０．１％〜約１％で変動し得る。

バイオアベイラビリティー−活性薬物成分または治療的部分が、標準物質またはコントロールと比較して、投与された投薬から全身性循環に吸収される割合および程度を呼ぶ。

錠剤を調製するための従来の方法は公知である。このような方法は、乾式方法（例えば、直接的な圧縮および、ぎっしり詰めることで生成した顆粒の圧縮）、もしくは湿式方法、または他の特別な手順を含む。投与のための他の形態（例えば、カプセル、坐薬など）を作製するための従来の方法もまた周知である。

本発明の別の実施形態では、疾患（例えば、Ｃ型肝炎など）の処置のための、上に開示された薬学的組成物の使用を開示する。この方法は、治療有効量の本発明の薬学的組成物を、このような疾患を有し、そしてこのような処置を必要とする患者に投与する工程を含有する。

なお別の実施形態において、本発明の化合物は、ヒトのＨＣＶの処置のために、単独治療（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）型にて、または併用治療（例えば、二重の併用、三重の併用など）型（例えば、抗ウイルス因子および／または免疫調節性因子との併用）にて用いられ得る。このような抗ウイルス因子および／または免疫調節性因子としては、リバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製）およびＬｅｖｏｖｉｒｉｎ^ＴＭ（ＩＣＮ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、ＶＰ ５０４０６^ＴＭ（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、Ｅｘｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ製）、ＩＳＩＳ １４８０３^ＴＭ（ＩＳＩＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ^ＴＭ（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ製）、ＶＸ ４９７^ＴＭ（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ製）、Ｔｈｙｍｏｓｉｎ^ＴＭ（ＳｃｉＣｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓａｎ Ｍａｔｅｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）、Ｍａｘａｍｉｎｅ^ＴＭ（Ｍａｘｉｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ミコフェノール酸モフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ）（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製）、インターフェロン（例えば、インターフェロン−α、ＰＥＧ−インターフェロンα結合体）などが挙げられる。「ＰＥＧ−インターフェロンα結合体」は、ＰＥＧ分子と共有結合的に結合したインターフェロンα分子である。例示的なＰＥＧ−インターフェロンα結合体としては、ペグ化したインターフェロンα−２ａの形態（例えば、商品名Ｐｅｇａｓｙｓ^ＴＭとして販売されるような）におけるインターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ^ＴＭ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製）、ペグ化したインターフェロンα−２ｂの形態（例えば、商品名ＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎ^ＴＭとして販売されるような）におけるインターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ^ＴＭ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ Ａｌｐｈａ^ＴＭ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ製）、または、天然に存在するインターフェロンαのコンセンサス配列の決定により定義されるようなコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ^ＴＭ、Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ製）が挙げられる。

先に述べたように、本発明は、本発明の化合物の互変異性体、回転異性体、鏡像異性体およびその他の立体異性体もまた含む。このように、当業者が認めるように、本発明の化合物の幾つかは、適切な異性体の形態にて存在し得る。このような変化は、本発明の範囲内で企図される。

本発明の別の実施形態において、本明細書中に開示された化合物を作製する方法が開示される。上記の化合物は、当該分野で公知のいくつかの技術によって調製され得る。代表的な例示的な手順は、以下の反応スキームに概説する。そして、本明細書中に開示される本発明はさらに、調製例によって例証されるが、これらの調製例は、添付の特許請求の範囲中にて定義された本発明の範囲を限定するように解釈されるべきではない。代替の機構経路および類似の構造は、当業者に明らかである。

以下の例示的なスキームが、少数の代表的な本発明の化合物の調製を記述する一方で、天然のアミノ酸および非天然のアミノ酸の両方の内の任意のものの適切な置換が、結果として、このような置換に基づく所望の化合物の生成につながることが理解されるべきである。このような変化は、本発明の範囲内にあるものと企図される。

下に記述する手順のために、以下の略語が用いられる：
Ａｃ：アセチル；
ＡｃＯＨ：酢酸；
ＡＤＤＰ：１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１，１’−（Ａｚｏｄｉｃａｒｂｏｂｙｌ）ｄｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；
^ｔＢｕまたはＢｕ^ｔ：ｔｅｒｔ−ブチル；
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル；
ＤＣＭはジクロロメタンを意味し；
ＤＣＣ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し；
ＤＴＴ：ＤＬ−ジチオスレイトール
ＥＤＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド；
Ｅｔ：エチル；
ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味し；
ＥｔＯＨ：エタノール；
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル；
Ｆｍｏｃは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルを意味し；
ＨＯＯＢｔ：３−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン；
ＨＯＢｔ：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｉＢｏｃ：イソブトキシカルボニル；
ｉＰｒ：イソプロピル；
Ｍｅ：メチル；
ＭｅＯＨはメチルアルコールを意味し；
ＭＯＰＳは３−［Ｎ−モルホリノ］プロパンスルホン酸を意味し；
ＭＳは質量スペクトルを意味し；
ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンを意味し；
ＮＭＲは核磁気共鳴を意味し；
ＯＤは光学濃度を意味し；
ＰＡＰはフェニルアゾフェノールを意味し；
Ｐｈ：フェニル；
Ｐｄ／Ｃは、木炭触媒上のパラジウムを意味し；
ｒｔは室温を意味し；
ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル。

（一般的な調製スキーム）
以下のスキームは、中間基礎単位の合成の方法を記述する：
（スキーム１）

一般構造１ｉの化合物の合成は化合物１ａから始まり、化合物１ａは文献の手順（Ｄ．Ｗｉｎｋｌｅｒ、Ｋ．Ｂｕｒｇｅｒ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９６、１４１９）を通して得られた。脱保護の後、結果として生じるアミノエステル１ｂを、プロリン誘導体１ｃと結合させた。次いで、生成物１ｄをアミン１ｅに変換し、次いでこれをアミノ酸１ｆと結合させて、トリペプチド１ｇを産生した。このエステルを加水分解して酸１ｈにし、これを適切なアミンと結合させて、化合物１ｉを得た。

（スキーム２）

一方、化合物１ｇをアミン塩酸塩２ａに変換した。次いで適切なキャッピング基を上記のアミンに導入し、生成物２ｂを得た。２ｂの加水分解により、酸２ｃを得ることが出来た。そして最後に、２ｃをアミンと結合させることで、化合物２ｄを産生した。

（スキーム３）

代わりに、トリペプチド１ｉをジオキサン中にて４Ｎ ＨＣｌで処理して、アミン３ａを得ることができた。ここに適切なキャッピング基を接触させ、標的化合物の２ｄ型を産生した。

（中間体の調製）
中間体Ａ：

（工程１）

アミノエステルＡ１は、Ｂｏｃ保護アミノ酸をメタノール塩酸（この脱保護のためには、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌもまた用いた）と反応させることで、Ｂｏｃ基を切断したことを除き、Ｒ．ＺｈａｎｇおよびＪ．Ｓ．Ｍａｄａｌｅｎｇｏｉｔｉａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９、６４、３３０）の方法に従って調製した。
（注記：報告されている合成の変形の中では、スルホニウムイリドを、対応するホスホニウムイリドと交換した。）
乾性ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＤＭＦ（５０ｍＬ、１：１）中のＢｏｃ−ｔｅｒｔ−Ｌｅｕ Ａ２（Ｆｌｕｋａ、５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、そしてアミン塩酸塩Ａ１（５．３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６．５ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１１．６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）で処理した。上記反応は室温にて２４時間攪拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で希釈し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。併せた有機層を１Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濾過および濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、アセトン／ヘキサン １：５）で精製して、無色の固体としてＡ３を産生した。

（工程２）

メチルエステルＡ３（４．０ｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ中に溶解し、そして室温で３時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、白色の固体としてアミン塩酸塩Ａを得た。これはそれ以上の精製無しに用いた。

中間体Ｂ

（工程１）

Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１等量、１０ｇ）を、リチウムアルミニウムハイドライド（１５０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中にて１Ｍ溶液）の懸濁液中にゆっくりと加えた。この反応混合物を６時間還流した。この混合物を０℃まで冷却し、そして１０ｍＬの１０％ＮａＯＨ水溶液および１０ｍＬの水を加えることでクエンチした。この混合物を室温で１０分間攪拌し、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（１．１等量、１８．２２ｇ）で処理し、そしてこの混合物を６０℃で一晩攪拌した。この反応混合物を硫酸マグネシウムを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をシリカゲル上でクロマトグラフし、生成物Ｂ２を６２％の収率で得た。

（工程２）

５０ｍＬの乾性ＴＨＦ中のフタルイミド（１．０１ｇ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３等量）およびアルコールＢ２（１等量）を加えた。この混合物を氷水浴中で冷却し、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．５等量）を一滴ずつ加えた。結果として生じた混合物を０℃にて１０分間攪拌し、そして室温まで温め、そしてＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン；３：７）でもはや開始物質が検出されなくなるまで、約２．５時間攪拌した。この混合物を減圧条件下で濃縮した。残渣を８０ｍＬのジクロロメタンに再懸濁した。固体を濾過して除いた。濾液をその半分の体積まで濃縮し、そしてヘキサン（３０ｍＬ）を加えた。固体を濾過した。濾液を減圧条件下で濃縮し、そして残留物をシリカゲル上でクロマトグラフし（勾配：酢酸エチル／ヘキサン；１：９〜４：６）、生成物Ｂ３を得た。

（工程３）

１００ｍＬのＭｅＯＨ中のフタルイミドＢ３（７ｇ）の溶液に、ヒドラジン（０．９ｍＬ、２８．６８ｍｍｏｌ、１．４等量）を加え、そしてこの混合物を６時間（Ｎ２下で）還流した。ＴＬＣにより、開始物質がいくらか存在することが示され、そして追加のヒドラジンを加え（０．４５ｍＬ）、そして室温で一晩、攪拌を続けた。白色の沈殿物が形成された。固体を濾過して除き、そして濾液を濃縮して、白色の固体として生成物Ｂ４（４．４８ｇ）を産生した。

（工程４）

１００ｍＬのジクロロメタン中のアミンＢ４（２．１６ｇ、１０ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（２等量、２．８ｍＬ）で処理した。メタンスルホニルクロライド（１．２等量、０．９３ｍＬ）を一滴ずつ加えた。この異質な混合物を一晩攪拌した（温度は０〜２５℃）。固体を濾過して除き、そして濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、最少量のジクロロメタン／酢酸エチル（約１０ｍＬ）に取り、そして不溶性の白色の固体を濾過して除いた。濾液をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、粘土の高い半固体として生成物Ｂ５（２．７ｇ）を得た。

（工程５）

５０ｍＬの乾性ＤＭＦ中のスルホンアミドＢ５（２．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、そしてセシウムカルボネート（３等量、７．３４ｇ）で処理した。ヨウ化メタン（５等量、２．３４ｍＬ）を一滴ずつ加え、そしてこの混合物を４５分間攪拌した。冷却槽を除き、そしてこの混合物をさらに４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、そして酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。この有機層を濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフし、生成物Ｂ６（２．１６ｇ）を得た。

（工程６）

Ｎ−Ｂｏｃで保護されたアミン２ｆ（２．１ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を、室温にて、２０ｍＬの、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌに溶解した。反応混合物を１時間攪拌し、次いで全ての揮発性物質を減圧条件下で除いて、定量できる収量の生成物２ｇを得た。

（工程７）

０℃にてジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中のアミン塩酸塩Ｂ７の混合物を、ホスゲン（トルエン中で１５％溶液）で処理し、そして２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そして冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そしてさらにトルエンで希釈した。この混合物を濃縮し、そして生成物Ｂを調製し、そしてトルエン中で０．２Ｍ溶液の状態にした。

中間体Ｃ

（工程１）

ジフルオロフェニルアセトニトリルＣ１（Ａｌｄｒｉｃｈ、３００ｍｇ）を２０ｍＬのメタノールに溶解し、そして塩化コバルト（ＩＩ）六水和物（２等量、９５０ｍｇ）で処理した。結果として生じた溶液を０℃まで冷却し、そしてホウ化水素ナトリウム（１０等量、７５６ｍｇ）を少量ずつ加えた。混合物を約４５分間攪拌し、そして黒色の沈殿物が溶解するまで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液で注意深く処理した。この混合物を、塩基性になるまで、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で処理した。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして濾過した。濾液をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ）で処理し、そして真空中で濃縮して、白色の個体として生成物を得た。この生成物は、これ以上の精製無しに用いた。

（工程２）

２０ｍＬの乾性ジクロロメタン中のアミン塩酸塩Ｃ（２ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、そしてＮ−メチルモルホリン（５等量、１．１ｍＬ、ｄ ０．９２０）で処理した。５ｍＬのジクロロメタン中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．２等量、５２３ｍｇ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を１時間攪拌した。この混合物を１００ｍＬのエーテルに希釈し、そして５０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフし（勾配：酢酸エチル／ヘキサン；０：１０〜１：９）、白色の個体として生成物Ｃ２（２７０ｍｇ、２工程で５３％）を得た。

（工程３）

Ｎ−Ｂｏｃで保護したアミンＣ２（２５０ｍｇ）を１０ｍＬのジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌに溶解した。結果として生じた溶液を２時間攪拌し、そして、開始物質の消滅について、ＴＣＬ（アセトン／ヘキサン；１：９）にてモニターした。全ての開始物質が消費された後、減圧条件下で揮発物質を除き、白色の個体として生成物Ｃ（１８７ｍｇ、９８％）を得た。

中間体Ｄ

（工程１）

シクロプロパンカルボン酸Ｄ１（Ｒａｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、３００ｍｇ）を１５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、そしてトリエチルアミン（１等量、０．２６ｍＬ、ｄ ０．７２６）で処理した。ジフェニルホスホリルアジド（１等量、０．４０ｍＬ、ｄ １．２７０）もまた加え、結果として生じた混合物を５０℃で２時間温めた。室温まで冷却した後、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩還流した。減圧条件下でアセトニトリルを蒸発させ、そして、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いて水層のｐＨを１４にした。この水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧条件下で濃縮した。生成物Ｄ２は、これ以上の精製無しに用いた。

（工程２）

２０ｍＬの乾性ジクロロメタン中のアミンＤ２（１．８５ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（５等量、１．０ｍＬ、ｄ ０．９２０）で処理した。１０ｍＬのジクロロメタン中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（１．２等量、４８３ｍｇ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を１時間攪拌した。混合物を１００ｍＬのエーテルに希釈し、そして５０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル上にてクロマトグラフし（勾配：アセトン／ヘキサン；０：１０〜２：８）、白色の個体として生成物Ｄ３（２５０ｍｇ、２工程にて５８％）を得た。

（工程３）

Ｎ−Ｂｏｃで保護されたアミンＤ３（２２０ｍｇ）を、１０ｍＬのジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌに溶解した。この混合物を室温にて１．５時間攪拌した。減圧条件下にて、全ての揮発性物質を除き、白色の個体として生成物（±）−Ｄ（１６０ｍｇ、９８％）を得た。

（調製例）
（実施例１）

（工程１：）

メタノール（８０ｍＬ）中にて、室温で攪拌した１ａ（４．７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、濃塩酸（４ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じた溶液を還流に導き、そして一晩攪拌した。この溶液を真空中にて濃縮し、所望の生成物１ｂ（４．６ｇ、定量（ｑｕａｎｔ．））を得た。この生成物１ｂはこれ以上の精製無しに用いた。

（工程２：）

−２０℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の、上記アミン１ｂ（０．８０９ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、ジ−ペプチド酸１ｊ（１．３９ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（０．６７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（０．８７ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（１．７０ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で３０分間攪拌した後、この反応混合物をフリーザー内で一晩（１８時間）保存した。次いでそれを空気中で攪拌し、１時間で室温まで温めた。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）および５％Ｈ_３ＰＯ_４（５０ｍＬ）を加えた。層を分離させ、そして有機層を５％Ｈ_３ＰＯ_４（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。１０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって、白色の固体として１．２０ｇ（６３％）を得た。

（工程３：）

上記のＢｏｃ−アミノメチルエステル１ｋ（１．２０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム（０．１４３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。結果として生じた溶液を室温で２．５時間攪拌した。反応の進行をＴＬＣでモニターした。ついでこの溶液を真空中で濃縮し、そして、その残渣にＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。水層を塩化ナトリウムで飽和させた。層が分離した後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色の個体を得た。この白色の固体は、それ以上の精製無しで用いた。

（実施例２）

（工程１：）

−２０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の（ｐ−メトキシカルボニル）フェニルエチルアミン（０．２６５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、酸１（０．４０３ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（０．２０１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（０．２２０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＭＭ（０．２３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で３０分間攪拌した後、反応混合物をフリーザー内で一晩（１８時間）保存した。次いで、空気中で攪拌して、１時間で室温まで温めた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）および５％Ｈ_３ＰＯ_４（３０ｍＬ）を加えた。層を分離させ、そして有機層を５％Ｈ_３ＰＯ_４（８０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）で洗浄した。次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮した。５〜２０％のアセトン／ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィーによって、白色の固体として０．３３ｇ（６２％）を得た。

（実施例３）

（工程１）

化合物３は、実施例１、工程３に記述した手順に従って、化合物２から調製した。

（実施例４）

（工程１：）

ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ中の化合物２（０．３１４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）溶液を室温で４時間攪拌し、真空中で濃縮して、そしてそれ以上の精製無しで用いた。

（工程２：）

ＴＨＦ／ＣＨ_３ＣＮ（７：１）中の、アミン４ａ（０．１０１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（０．０４２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて１８時間攪拌した。濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、そしてこの溶液を５％Ｈ_３ＰＯ_４溶液（８０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。５〜１８％のアセトン／ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィーにより、０．０８１ｇ（６７％）を得た。

（工程３：）

室温のＣＨ_２Ｃｌ_２（８ｍＬ）中の、上記アミン４ｃ（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および化合物４ｂ（８６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこの溶液を室温で１８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、そして溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。１５〜４０％のアセトン／ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィーにより、０．０３８ｇ（４０％）の生成物４を得た。

（実施例５）

（工程１：）

実施例１、工程３に記述した手順に従って、化合物４から化合物５を調製した。

（実施例６）

（工程１：）

−２０℃のＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のカルボン酸５（０．０１８ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（６．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＯＢｔ（７．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．０１ｍＬ）を加えた。この黄色の懸濁液を攪拌し、ドライアイス／アセトン浴と共に、一晩、室温まで温めた。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）および５％Ｈ_３ＰＯ_４（３０ｍＬ）を加えた。層を分離させ、そして有機溶液を５％Ｈ_３ＰＯ_４（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空中で濃縮した。２５〜４５％のアセトン／ヘキサンによるフラッシュクロマトグラフィーにより２つの生成物を得、その量は２．５ｍｇおよび６．８ｍｇであった。

（実施例７：）

（工程１）

１０ｍＬの乾性ジクロロメタン中の塩化水素塩７ａの溶液に、Ｎ−メチルモルホリンを加えた。結果として生じた溶液を氷−水浴中で冷却し、そしてトルエン中のイソシアネートＢの溶液をゆっくり加えた。この混合物を一晩攪拌した（温度は０〜２５℃）。この反応混合物を５０ｍＬのジクロロメタンに希釈し、そして３０ｍＬの１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。併せた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧条件下で濃縮した。ＴＣＬ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；１：１）解析、ＭＳ解析、およびＮＭＲ解析から、所望の生成物７ｂ（５２０ｍｇ、９１％）に一致するデータが示された。これ以上の精製はせず、そして次の反応に粗生成物を用いた。

（工程２）

乾性ＴＨＦ（８ｍＬ）、水（８ｍＬ）、およびメタノール（８ｍＬ）中のメチルエステル７ｂの溶液を、水酸化リチウム一水和物で処理した。反応を、室温にて３時間攪拌した。減圧条件下で揮発性物質を除き、そして２０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えた。生成物を、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）中に取った。この有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧条件下で濃縮した。これ以上の精製は必要でなく、そしてこの粗生成物７ｃ（４５０ｍｇ、８９％）を次の反応に用いた。

（工程３）

１５ｍＬの乾性ジクロロメタンおよび１５ｍＬの乾性ＤＭＦ中の酸７ｃ（４４０ｍｇ）の溶液を０℃にて攪拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４等量、３８０ｍｇ）で処理した。上記アミン塩１ｂ（１．４等量、２３２ｍｇ）を５ｍＬのジクロロメタンに加え、続いてＮ−メチルモルホリン（４等量、０．３８ｍＬ、ｄ ０．９２０）を加えた。この反応混合物を０℃にて一晩攪拌した。減圧下で全ての揮発性物質を除き、そして残渣を３００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。この有機層を水（２×８０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧条件下で濃縮した。この残渣をシリカゲル上でクロマトグラフし（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜６：４）、生成物７ｄ（４１０ｍｇ、７３％）を得た。

（工程４）

乾性ＴＨＦ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、およびメタノール（５ｍＬ）中のメチルエステル７ｄ（４００ｍｇ）の溶液を、水酸化リチウム一水和物（２．５等量、６５．７ｍｇ）で処理した。反応を室温にて約３時間攪拌した。減圧条件下で揮発性物質を除き、そして２０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えた。生成物をジクロロメタン（２×８０ｍＬ）中に取った。この有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして減圧条件下で濃縮して、生成物７ｅ（３７０ｍｇ、９５％）を得た。

（工程５）

１ｍＬの乾性ジクロロメタンおよび１ｍＬの乾性ＤＭＦ中の酸７ｅ（４０ｍｇ）の溶液を０℃にて攪拌し、そしてＨＡＴＵ（１．４等量、３４ｍｇ）で処理した。上記アミン塩化水素塩Ｃ（１．３等量、１５．８ｍｇ）を加え、続いてＮ−メチルモルホリン（４等量、０．０２８ｍＬ、ｄ ０．９２０）を加えた。この反応混合物を０℃にて一晩攪拌した。減圧下で全ての揮発性物質を除き、そして残渣を５０ｍＬの酢酸エチル中に溶解した。この有機層を、水（１０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧条件下で濃縮した。この残渣をシリカゲル上でクロマトグラフし（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜５：５）、白色の固体として生成物７（４０ｍｇ、８２％）を得た。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）で、Ｃ_３５Ｈ_５５Ｆ_４Ｎ_６Ｏ_６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］について計算値は７６３．３８４０；実測値は７６３．３８６３であった。

（実施例８および９：）

（工程１）

１ｍＬの乾性ジクロロメタンおよび１ｍＬの乾性ＤＭＦ中の酸７ｅ（４０ｍｇ）の溶液を０℃にて攪拌し、ＨＡＴＵ（１．４等量、１７ｍｇ）にて処理した。上記アミン塩化水素塩（±）−Ｄ（１４ｍｇ）を１０ｍＬのジクロロメタンに加え、続いてＮ−メチルモルホリン（４等量、０．０１４ｍＬ、ｄ ０．９２０）を加えた。この反応混合物を、フリーザー内（−２０℃）にて４８時間保存した。減圧下で全ての揮発性物質を除き、そしてこの残渣を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解した。この有機層を、水（１０ｍＬ）、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして減圧条件下にて濃縮した。この残渣をシリカゲル上にてクロマトグラフし（勾配：アセトン／ヘキサン；２：８〜６：４）、白色の固体としてジアステレオマーの生成物８（２０ｍｇ）および９（２０ｍｇ）を得、併せた収率は８０％であった。ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）で、８について、Ｃ_３６Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］についての計算値は７３９．４０２８；実測値は７３９．４０２３；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）で、９について、Ｃ_３６Ｈ_５７Ｆ_２Ｎ_６Ｏ_６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］についての計算値は７３９．４０２８；実測値は７３９．４０４５であった。

（１０型構造の例を調製するために平行合成方法を用いた、一般的な合成手順：）

上記の酸７ｅ（２８８ｍｇ）およびＨＯＢＴ（１．５等量、９６ｍｇ）を、５０ｍＬのアセトニトリル／ＤＭＦの１：１混合物に溶解した。４８ウェルのＥｘ−ＢｌｏｃｋプレートをＰＳ−ＥＤＣ樹脂（３．０等量、１９ｍｇ／ウェル）で満たした。次いで、それぞれのウェルに１ｍＬの上記酸／ＨＯＢＴ溶液を加えた。アミンＨ_２Ｎ−Ｒ_１を、これらの対応するウェルに加えた（ジオキサン中に０．５Ｍのアミン溶液を４０μＬ）。Ｅｘ−Ｂｌｏｋをシールし、そして一晩振盪した。第二のＥｘ−Ｂｌｏｃｋの４８ウェルを、ＰＳ−ＮＣＯ（６等量、４０ｍｇ／ウェル）およびＰＳ−トリスアミン（ｔｒｉｓａｍｉｎｅ）（１２等量、３８ｍｇ／ウェル）で満たした。第一のブロックを、ＰＳ−ＮＣＯおよびＰＳ−トリスアミンレジンを含む第二のブロックに入れた。第一のブロックのウェルを５００μＬのアセトニトリルで洗浄した。第二のＥｘ−Ｂｌｏｃｋをシールし、そして６時間振盪し、次いで回収プレートに入れた。第二のブロックのウェルを、５００μＬのアセトニトリルで洗浄した。１００μＬのアリコートをそれぞれのウェルから取り、ＬＣ−ＭＳ解析のために、ＨＰＬＣプレートに移した。回収プレートのそれぞれのウェルに残った溶液を、バーコードをつけたバイアルに移した。アミド生成物を含むこれらのバイアルを高速吸引遠心機にかけ、そして溶媒を除いて、１０型構造の一致する生成物を得た。

（生物学的実施例）
本発明は、新規のＣ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）プロテアーゼインヒビターに関連する。この効用は、以下のインビトロアッセイによって実証されるように、それらが、ＨＣＶ ＮＳ３／ＮＳ４ａセリンプロテアーゼを阻害する能力に明示される。

（ＨＣＶプロテアーゼ阻害活性のアッセイ：）
（分光光度的アッセイ：）ＨＣＶセリンプロテアーゼについての分光光度的アッセイを、本発明の化合物について、Ｒ．Ｚｈａｎｇら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７０（１９９９）２６８〜２７５（その開示は、本明細書に参考として援用される）に記述される以下の手順に従って行った。色素生産性エステル基質のタンパク質分解に基づくこのアッセイは、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性の連続的なモニターに適している。

（材料と方法：）
材料：アッセイに関連するバッファーのための化学的試薬は、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏｍｐａｎｙ ＬＬＣ、３９７０ Ｊｏｈｎｓ Ｃｒｅｅｋ Ｃｏｕｒｔ、Ｓｕｗａｎｅｅ、ＧＡ ３００２４；Ａｎａｔｒａｃｅ，Ｉｎｃ．４３４ Ｗｅｓｔ Ｄｕｓｓｅｌ Ｄｒｉｖｅ、Ｍａｕｍｅｅ、ＯＨ ４３５３７；Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）より入手した。特注のペプチド合成は、ＳｙｎＰｅｐ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｄｕｂｌｉｎ、ＣＡ ９４５６８により調製した。９６ウェルＵＶプレートはＣｏｒｎｉｎｇ（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）から入手した。予熱ブロックはＵＳＡ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｏｃａｌａ、Ｆｌｏｒｉｄａ）より入手し、そして９６ウェルプレートボルテックス機（ｖｏｒｔｅｘｅｒ）は、Ｌａｂｌｉｎｅ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（Ｍｅｌｒｏｓｅ Ｐａｒｋ、Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）から入手した。モノクロメーターの付いたＳｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダーは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から入手した。

（酵素の調製：）
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ（１ｂ系統）および、そのＮＳ４Ａ補因子を、組換え単鎖タンパク質として構築した。上記ＮＳ４Ａ補因子ドメイン（アミノ酸残基２１〜３２）を、ＮＳ３プロテアーゼドメイン（アミノ酸３〜１８１）のアミノ末端に、４アミノ酸のペプチドリンカーによって、インフレームで融合させた。次いで、このＮＳ４Ａ_{２１〜３２}−ＧＳＧＳ−ＮＳ３_{３〜１８１}構築物をＥ．ｃｏｌｉ中で発現させ、そして９０％を超える同質性まで精製した。動力学的パラメーターを決定し、そして、バキュロウイルス系にて生産された全長のＮＳ３_{１〜６３１}／ＮＳ４Ａ_１〜５４タンパク質複合体（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３７（１９９８）３３９２〜３４０）の動力学的パラメーターと同じであることが分かった。この単鎖組換えプロテアーゼのクローニング、発現、精製および動力学的解析の詳細は、前に記述されている（Ｓ．Ｓ．Ｔａｒｅｍｉら、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ、７（１９９８）２１４３〜２１４９）。

タンパク質の濃度を、先にアミノ酸解析により定量した組換えＨＣＶプロテアーゼ標準物質を用いた、Ｂｉｏｒａｄ色素法によって決定した。アッセイの開始に先立って、酵素保存バッファー（ｐＨ８．０の５０ｍＭリン酸ナトリウム、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトーシド（ｌａｕｒｙｌ ｍａｌｔｏｓｉｄｅ）および１０ｍＭのＤＴＴ）を、アッセイバッファー（ｐＨ６．５で２５ｍＭのＭＯＰＳ、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトーシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）に、Ｂｉｏｒａｄ Ｂｉｏ−Ｓｐｉｎ Ｐ−６充填済みカラムを利用して交換した。

（基質の合成および精製：）基質の合成は、Ｒ．Ｚｈａｎｇら（同書）に報告されるように行い、そして、標準のプロトコール（Ｋ．Ｂａｒｌｏｓら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ．、３７（１９９１）、５１３〜５２０）を用いて、Ｆｍｏｃ−Ｎｖａ−ＯＨを２−クロロトリチルクロリド樹脂に固定することで開始した。ペプチドは、Ｆｍｏｃの化学的性質を用いて、手動でか、または自動ＡＢＩモデル４３１ペプチド合成装置のいずれかで、引き続いて構築した。Ｎ−アセチル化され、および完全に保護されたペプチド断片を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の１０％酢酸（ＨＯＡｃ）および１０％トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）により３０分間、またはＤＣＭ中の２％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）により１０分間のいずれかにて、上記樹脂から切断した。混ざった濾液およびＤＣＭ洗浄液を共沸エバポレートさせ（またはＮａ_２ＣＯ_３水溶液にて繰り返し抽出して）、切断に用いた酸を除いた。ＤＣＭ相は、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、そして蒸発させた。

上記エステル基質を、標準の酸−アルコール結合手順（Ｋ．Ｈｏｌｍｂｅｒら、Ａｃｔａ Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．Ｂ３３（１９７９）４１０〜４１２）を用いて構築した。ペプチド断片を、１０モル当量の発色団および、触媒量（０．１等量）のパラ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）を加えた無水ピリジン（３０〜６０ｍｇ／ｍｌ）に溶解した。結合反応を開始するために、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３等量）を加えた。生成物の生成をＨＰＬＣでモニターし、そして、続く１２〜７２時間の室温での反応で完全であることが分かった。ピリジン溶媒を減圧下で蒸発させ、そして、トルエンとの共沸点エバポレーションによってさらに除いた。上記のペプチドエステルを、ＤＣＭ中の９５％ＴＦＡで２時間にて脱保護し、そして、余分な発色団を除くために、無水エチルエーテルで３回抽出した。脱保護された基質を、３０％〜６０％のアセトニトリルの勾配（６カラム容量を用いて）を用いた、Ｃ３カラムまたはＣ８カラム上の逆相ＨＰＬＣにて精製した。ＨＰＬＣ精製の後の、全体の収率は約２０〜３０％であった。分子量を、エレクトロスプレーイオン化質量分析器によって確かめた。基質は、乾燥下にて、乾燥した粉末の形態で保存した。

（プロテアーゼアッセイ：）ＨＣＶプロテアーゼアッセイは、９６ウェルマイクロタイタープレート中で２００μｌ反応混合物中を用いて、３０℃で行った。アッセイバッファー条件（ｐＨ６．５の２５ｍＭ ＭＯＰＳ、３００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、０．０５％のラウリルマルトーシド、５μＭのＥＤＴＡおよび５μＭのＤＴＴ）は、ＮＳ３／ＮＳ４Ａヘテロ二量体に最適化した（Ｄ．Ｌ．Ｓａｌｉら、同書）。代表的には、バッファー、基質およびインヒビターの混合物１００μｌをウェルに入れ、そして３０℃で約３分間プレインキュベートした。次いで、アッセイバッファー中の予熱したプロテアーゼ（３０℃）１００μｌを用いて反応を開始させ、１．３ｎＭ ＨＣＶの最終濃度を生成した。プロテアーゼによる基質の切断は、フェニルアゾフェノール（ＰＡＰ）生成物の放出を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓマイクロタイタープレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ．）を用いて、毎３０秒ごとに連続的に、３７０ｎｍの吸光度を読み取ることで測定し、６０分間以上モニターした。バックグラウンドの基質の加水分解を減算した。インヒビターは、ある濃度の範囲（最終ＤＭＳＯ濃度は４％）にわたり試験した。

（インヒビターの評価）競合的インヒビターについての阻害定数（Ｋ_ｉ）を、再整理した、競合阻害動力学についてのミカエリス−メンテンの式：ｖ_ｏ／ｖ_ｉ＝１＋［Ｉ］ｏ／（Ｋ_ｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋ_ｍ））（ここで、ｖ_ｏは阻害されていない初速度、ｖ_ｉは任意の所与のインヒビター濃度（［Ｉ］ｏ）のインヒビターの存在下での初速度、および［Ｓ］ｏは用いられた基質濃度）に従って、インヒビター濃度（［Ｉ］ｏ）に対してｖ_ｏ／ｖ_ｉをプロットすることで、固定された酵素濃度および基質濃度において、実験的に決定した。結果として得られたデータを、直線回帰を用いてフィットさせ、そして結果として得られた勾配（１／（Ｋ_ｉ（１＋［Ｓ］ｏ／Ｋ_ｍ）））を、Ｋ_ｉ値を計算するために用いた。

本発明の種々の化合物について得られたＫ_ｉ値を、前に述べた表１、表２および表３に載せた。これらの表において、化合物は、Ｋ_ｉ値の範囲の順に整理した。これらの試験結果から、本発明の化合物が、ＮＳ３−セリンプロテアーゼインヒビターとして優れた効用を有することが、当業者にとって明らかである。

Claims (53)

1. 式１：
   

   

   に示す一般構造を有する化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
   ＣａｐおよびＰ’は独立して、Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシもしくはヘテロシクリルアミノであって、ここで、該アルキル、該アルキル−アリール、該へテロアルキル、該ヘテロアリール、該アリール−ヘテロアリール、該アルキル−ヘテロアリール、該シクロアルキル、該アルキルオキシ、該アルキル−アリールオキシ、該アリールオキシ、該ヘテロアリールオキシ、該ヘテロシクリルオキシ、該シクロアルキルオキシ、該アミノ、該アルキルアミノ、該アリールアミノ、該アルキル−アリールアミノ、該アリールアミノ、該ヘテロアリールアミノ、該シクロアルキルアミノ、該カルボキシアルキルアミノ、該アリールアルキルオキシもしくは該ヘテロシクリルアミノのそれぞれは、置換されなくても、必要に応じて、同じであっても異なってもよく、そしてＸ^１およびＸ^２から独立して選択される、１つもしくは２つの置換基によって独立して置換されてもよく；
   Ｘ^１はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルへテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルであり、そしてＸ^１は置換されなくても、必要に応じて、同じであっても異なってもよく、そして独立して選択される、１つ以上のＸ^２部分によって独立して置換されてもよく；
   Ｘ^２はヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり、ここで該アルキル、該アルコキシ、および該アリールのそれぞれは、置換されなくても、必要に応じて、同じであっても異なってもよく、そして、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルへテロアリールおよびヘテロアリールアルキルより独立して選択される、１つ以上の部分によって独立して置換されてもよく；
   Ｗは存在しても存在しなくてもよく、そしてＷが存在する場合には、ＷはＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ_２）であり；
   Ｑは存在してもよく、または存在しなくてもよく、そしてＱが存在する場合には、ＱはＮ（Ｒ）、Ｐ（Ｒ）、ＣＲ＝ＣＲ’、（ＣＨ２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ_２）であり；Ｑが存在しない場合には、Ｍは（ｉ）直接Ａに連結されるか、または（ｉｉ）ＭはＬ上の独立した置換基であり、そしてＡはＥ上の独立した置換基であるかのどちらかであり、ここで該独立した置換基は−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択され；ＱおよびＭの双方が存在しない場合、Ａは直接Ｌに連結されるか、またはＡは、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｒもしくは−ＮＲＲ’から選択される、Ｅ上の独立した置換基であるかのどちらかであり；
   Ａは存在するか、または存在せず、そして存在する場合、Ａは−Ｏ−、−Ｏ（Ｒ）ＣＨ_２−、−（ＣＨＲ）_ｐ−、−（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ−、（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、またはＳ（Ｏ_２）であり、そしてＱが存在しない場合、Ａは−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＮＲＲ’であり；そしてＡが存在しない場合、ＱおよびＥは結合によって結合されるか、またはＱはＭ上の独立した置換基であるかのいずれかであり；
   Ｅは存在するか、または存在せず、そして存在する場合、ＥはＣＨ、Ｎ、Ｃ（Ｒ）であり；
   Ｇは存在しても存在しなくてもよく、そしてＧが存在する場合、Ｇは（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐであり；Ｇが存在しない場合、Ｊは存在し、そしてＥは位置１と標識された炭素原子に直接結合され；
   Ｊは存在しても存在しなくてもよく、そしてＪが存在する場合、Ｊは（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＲＲ’）_ｐ、Ｓ（Ｏ_２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せず、そしてＧは存在する場合、Ｌは位置２と標識された窒素原子に直接連結され；
   Ｌは存在しても存在しなくてもよく、そしてＬが存在する場合、ＬはＣＨ、Ｎ、またはＣＲであり；Ｌが存在しない場合、Ｍは存在するか、または存在せず；Ｍが存在してＬが存在しない場合、Ｍは直接かつ独立してＥに連結され、そしてＪは直接かつ独立してＥに連結され；
   Ｍは存在しても存在しなくてもよく、そしてＭが存在する場合、ＭはＯ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ_２）、（ＣＨ_２）_ｐ、（ＣＨＲ）_ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）_ｐ、または（ＣＲＲ’）_ｐであり；
   ｐは０〜６の数であり；
   Ｒ、Ｒ’およびＲ^３は同じであっても異なってもよく、それぞれは、以下：Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルへテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクリル）アルキルからなる群より独立して選択され；
   （ＣＲＲ’）中のＲおよびＲ’は、該組み合わせがシクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成するように、互いに連結され得；そして
   Ｒ^１はＮ（Ｒ）またはＯである、
   化合物。
2. ＷがＣ＝Ｏであり；そして
   構造式２：
   

   

   によって表した前記部分が、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
3. 構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
   

   

   からなる群より選択される、請求項２に記載の化合物。
4. 構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
   

   

   からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
5. ＷがＣ＝Ｏであり；そして
   構造式２：
   

   

   によって表した前記部分が、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物。
6. 構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
   

   

   

   

   

   からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
7. 構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
   

   

   

   からなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
8. 構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
   

   

   からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
9. 構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
   

   

   からなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。
10. ＷがＣ＝Ｏであり；そして
    構造式２：
    

    

    によって表される部分が、以下の構造：
    

    

    より選択される、請求項１に記載の化合物。
11. 構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
    

    

    

    

    からなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
12. 構造式２によって表した前記部分が、以下の構造：
    

    

    からなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
13. ＷがＣ＝Ｏであり；
    構造式２：
    

    

    によって表した前記部分が、
    

    

    であり；そして
    Ｒ^２０が以下の構造：
    

    

    からなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
14. 請求項１０に記載の化合物であって、ただし、構造式２：
    

    

    によって表した前記部分が、
    

    

    である場合、Ｒが以下：Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、アルキル−アリール、および（ヘテロシクリル）アルキルからなる群より選択され、ここで該シクロアルキル部分が、３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子、またはリン原子から構成される、化合物。
15. ＷがＣ＝Ｏであり；
    構造式２：
    

    

    によって表した前記部分が、
    

    

    であり；そして
    Ｒ^２１およびＲ^２２は同じであっても異なってもよく、そして以下の構造：
    

    

    からなる群より独立して選択される、
    請求項１０に記載の化合物。
16. 請求項１に記載の化合物であって、ただし、構造式２：
    

    

    によって表した前記部分が、
    

    

    である場合、上に示した五員複素環が、以下：Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール−アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、尿素、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクリル）アルキルからなる群より独立して選択される、少なくとも１つの置換基Ｓ’を有する、化合物。
17. ＷがＣ＝Ｏであり；そして
    Ｃａｐが以下の構造：
    

    

    

    からなる群より選択され；
    Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、およびＲ^１８は、以下：Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_１０ヘテロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０ヘテロアルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０アルキニル、Ｃ_２〜Ｃ_１０ヘテロアルキニル、Ｃ_３〜Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキルおよびハロアルキルからなる群より独立して選択され；
    Ｒ^１５はＲ^１６と、該組み合わせが三員〜八員の環状構造であるように、互いに連結し得；そして
    Ｒ^１７はＲ^１８と、該組み合わせが四員〜八員の環状構造であるように、互いに連結し得る、
    請求項１に記載の化合物。
18. Ｃａｐが、以下の構造：
    

    

    

    からなる群より選択され、
    Ｙ^３０が以下の構造：
    

    

    

    

    

    

    

    

    からなる群より選択され；
    Ｙ^３１が以下の構造：
    

    

    

    

    

    からなる群より選択され；
    Ｙ^３２が以下の構造：
    

    

    からなる群より選択され；
    そしてＹ^１２が、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＯ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＦ_３、ＯＨ、ＯＣＦ_３、ＣＯＮＨ_２、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、シクロプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルより選択される、
    請求項１７に記載の化合物。
19. Ｃａｐが以下の構造：
    

    

    からなる群より選択され；
    Ｙ^３０が以下の構造：
    

    

    

    

    

    

    からなる群より選択され；
    そして、Ｙ^３１が以下の構造：
    

    

    

    からなる群より選択される、請求項１８に記載の化合物。
20. Ｙ^３０およびＹ^３１が以下の構造：
    

    

    

    

    からなる群より独立して選択される、請求項１９に記載の化合物。
21. ＷがＣ＝Ｏであり；
    Ｃａｐが以下の構造：
    

    

    

    

    

    

    

    

    からなる群より選択され；
    Ｙ^１１が、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＥｔ、ＯＭｅ、Ｐｈ、ＯＰｈ、ＮＨＭｅ、ＮＨＡｃ、ＮＨＰｈ、ＣＨ（Ｍｅ）_２、１−トリアゾリル、１−イミダゾリルまたはＮＨＣＨ_２ＣＯＯＨであり；
    Ｙ^１２が、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＮＯ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＦ_３、Ｍｅ、ＯＨまたはＣＯＮＨ_２であり；
    Ｙ^１３が以下：
    

    

    より選択され；
    Ｙ^１４がＭｅＳＯ_２、Ａｃ、Ｂｏｃ、ｉＢｏｃ、Ｃｂｚ、またはＡｌｌｏｃであり；
    Ｙ^１５およびＹ^１６が、以下：アルキル、アリール、ヘテロアルキルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され；
    Ｙ^１７がＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＯＮＨ_２、ＯＨ、ＣＯＯＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣ_６Ｈ_５、Ｃ_６Ｈ_５、ＣＯＣ_６Ｈ_５、ＮＨ_２またはＣＯＯＨであり；そして
    Ｙ^１８がＣＯＯＣＨ_３、ＮＯ_２、Ｎ（ＣＨ_３）_２、Ｆ、ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、またはＮＨＣＯＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
22. Ｃａｐが以下の構造：
    

    

    

    からなる群より選択され；
    Ｙ^１７がＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＯＮＨ_２、ＯＨ、ＮＨ_２またはＣＯＯＨであり；そして
    Ｙ^１８がＦまたはＣＯＯＨである、請求項２１に記載の化合物。
23. Ｃａｐが以下の構造：
    

    

    

    からなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
24. ＷがＣ＝Ｏであり；
    Ｒ^３が以下の構造：
    

    

    

    からなる群より選択され；
    Ｒ^５１がＨ、ＣＯＣＨ_３、ＣＯＯｔＢｕまたはＣＯＮＨｔＢｕであり；
    Ｒ^３１がＯＨまたはＯ−アルキルであり；
    Ｙ^１９が以下の構造：
    

    

    からなる群より選択され；
    そして、Ｙ^２０は以下の構造：
    

    

    からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
25. Ｒ^３が以下の構造：
    

    

    

    からなる群より選択される、請求項２４に記載の化合物。
26. Ｒ^３が以下の構造：
    

    

    からなる群より選択される、請求項２５に記載の化合物。
27. ＷがＣ＝Ｏであり；
    Ｐ’が以下の構造：
    

    

    

    からなる群より選択され；
    Ｒ^１１およびＲ^１２が、以下：Ｈ、メチル、エチル、プロピル、プロパルギル、アリル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−チアフェニル、α−メチルベンジル、α，α−ジメチルベンジル、１−メチルシクロプロピル、１−メチルシクロペンチルおよび
    

    

    からなる群より、独立して選択され；そして
    Ｙ^１２が、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ_２、ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＣＯＯｔＢｕ、ＮＯ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＣＦ_３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＯＣＦ_３、およびＣＯＮＨ_２より独立して選択される１つ以上の置換基である、請求項１に記載の化合物。
28. Ｐ’が以下の構造：
    

    

    

    

    からなる群より選択され、
    ここで、Ｙ^１２がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、およびＮＨ_２から選択される、請求項２７に記載の化合物。
29. Ｐ’が以下の構造：
    

    

    

    からなる群より選択される、請求項２８に記載の化合物。
30. 構造式７：
    

    

    で表され、ここで、ＸがＣＨ_３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである、請求項１に記載の化合物。
31. Ｃａｐが以下の構造：
    

    

    からなる群より選択され、ここで、Ｙ^３０が以下の構造：
    

    

    

    からなる群より選択される、請求項３０に記載の化合物。
32. Ｃａｐが以下の構造：
    

    

    からなる群より選択され、
    ここで、Ｙ^３０が以下の構造：
    

    

    

    からなる群より選択される、請求項３１に記載の化合物。
33. Ｐ’が以下の構造：
    

    

    

    からなる群より選択される、請求項３０に記載の化合物。
34. Ｐ’が以下の構造：
    

    

    からなる群より選択される、請求項３３に記載の化合物。
35. ＷがＣ＝Ｏである、請求項３０に記載の化合物。
36. Ｒ_３が以下の構造：
    

    

    からなる群より選択される、請求項３０に記載の化合物。
37. Ｃａｐが以下の構造：
    

    

    からなる群より選択され、
    ここで、Ｙ^３０は以下の構造：
    

    

    

    からなる群より選択され、
    Ｐ’が以下の構造：
    

    

    

    からなる群より選択され、
    Ｒ^３が
    

    

    であり、
    そしてＷがＣ＝Ｏである、請求項３０に記載の化合物。
38. Ｃａｐが以下の構造：
    

    

    からなる群より選択され、
    ここで、Ｙ^３０が以下の構造：
    

    

    

    からなる群より選択される、請求項３７に記載の化合物。
39. 以下の構造：
    

    

    から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
40. 以下の構造：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    から選択される化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
41. 以下の構造：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    から選択される化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
42. 請求項１に記載の化合物であって、ただし、Ｒ^１がＯである場合、Ｐ’がＨでない、化合物。
43. 活性な成分として、少なくとも１つの請求項１の化合物を含む、薬学的組成物。
44. ＨＣＶと関連する障害の処置における使用に適した、請求項４３に記載の薬学的組成物。
45. 薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む、請求項４４に記載の薬学的組成物。
46. 抗ウイルス薬をさらに含む、請求項４５に記載の薬学的組成物。
47. インターフェロンまたはペグ化したインターフェロンをさらに含む、請求項４６に記載の薬学的組成物。
48. 前記抗ウイルス薬がリバビリンであり、そして前記インターフェロンがα−インターフェロンである、請求項４７に記載の薬学的組成物。
49. 前記ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を処置するための方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む薬学的組成物を、このような処置が必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
50. 前記投与が皮下である、請求項４９に記載の方法。
51. 前記投与が経口である、請求項４９に記載の方法。
52. 前記ＨＣＶプロテアーゼに関連した障害を処置するための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物の使用。
53. 精製された形態の、請求項１の化合物。