JP2001512118A - オキシドスクアレン−シクラーゼを阻害するピリジル−およびピリミジル複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、オキシドスクアレンシクラーゼを阻害するのに有用な複素環式誘導体、その調製のためのプロセス、およびそれを含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、コレステロール生合成を阻害することができ、それゆえ血漿中のコレステロールレベルを低下させることができる、複素環式誘導体に関する。本発明はまた、このような複素環式誘導体を、高コレステロール血症、 アテローム性動脈硬化症およびコレステロールレベルの上昇に関係する他の医学的状態のような疾患および医学的状態の処置および予防に用いる方法に関する。式（Ｉ）において、ＧはＣＨまたはＮから選択され；Ｒ１は、水素、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲノ（１−６Ｃ）アルキル、シアノ、ニトロ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、およびＮＲ³Ｒ⁴から選択され、ここでＲ³およびＲ⁴は独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルから選択され、そしてここで３個までのＲ１基が存在し得る；Ｔ₁はＣＨまたはＮから選択され；Ｔ₂およびＴ₃は独立して、ＮおよびＣＲから選択され、ここでＲは水素、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−４）アルキルから選択され、そしてここでＴ₂またはＴ₃を含む環のどちらかが任意にオキソ基で置換される；Ｒ２は水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され；ＱはＳＯ₂、ＣＯおよびＣＨ₂から選択され；Ａｒは、窒素、酸素および硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含む５員または６員の複素環、フェニル、フェニル（２−６Ｃ）アルケニルおよびナフチルから選択され、ここでいずれのＡｒ基も任意に１つまたはそれ以上の置換基で置換され、この置換基は（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲノ、ハロゲノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、シアノ、（１−６Ｃ）アルキルアミド、ニトロ、ＮＲ³Ｒ⁴から選択され、ここでＲ³およびＲ⁴は独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択される；ただしＴ₂およびＴ₃の両方がＮであることはなく、そしてＴ₂がＣＲである場合、Ｔ₁はＣＨではない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、オキシドスクアレンシクラーゼを阻害するのに有用な複素環式誘導
体、その調製のためのプロセス、およびそれらを含む薬学的組成物に関する。本
発明はまた、コレステロール生合成を阻害することができる、それゆえ血漿中の
コレステロールレベルを低下させることができる、複素環式誘導体に関する。本
発明はまた、このような複素環式誘導体を、高コレステロール血症、アテローム
性動脈硬化症および高いコレステロールレベルに関係する他の医学的状態のよう
な疾患および医学的状態の処置および予防に用いる方法に関する。

【０００２】 高い血清コレステロールレベルは冠状動脈心疾患ならびにアテローム性動脈硬
化症および虚血性心疾患のような関連疾患の重要な危険因子であるという証拠が
ある。その結果、血漿中のコレステロールレベルを低下させる方法を見つけるこ
とに対して大きな関心が寄せられている。食餌療法によっていくらかの低下を得
ることが可能であるが、食事によるコレステロールの摂取を制御することによっ
て得られる低下はそれほど大きなものではない。従って、コレステロールレベル
の低下に対する治療的アプローチが必要である。

【０００３】 血漿中のコレステロールレベルを低下させることができるいくつかの異なるク
ラスの化合物が報告されている。例えば、酵素ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ（これ
はコレステロールの産生に必須の酵素である）を阻害する薬剤が、血清コレステ
ロールのレベルを低下させることが報告されている。このクラスの化合物の例は
、ロバスタチンとして公知のＨＭＧＣｏＡレダクターゼインヒビターであり、こ
れは米国特許第４，２３１，９３８号に開示されている。血清コレステロールを
低下させることが報告されている他の薬剤は、腸管系中の胆汁酸と複合体を形成
することによって作用する化合物を包含し、それゆえこれらは「胆汁酸金属イオ
ン封鎖剤（ｂｉｌｅ ａｃｉｄ ｓｅｑｕｅｓｔｒａｎｔｓ）」と称される。こ
れらの薬剤は、腸管内で胆汁酸を封鎖し、その結果、腸肝系中を循環する胆汁酸
のレベルを低下させることにより、コレステロールレベルを間接的に低下させる
と考えられている。肝臓中でコレステロールから合成される胆汁酸の置換が促進
される。この結果、次に肝臓ＬＤＬコレステロールレセプターがアップレギュレ
ーションし、そして循環する血中コレステロールレベルが低下する。

【０００４】 コレステロールの生合成は複雑なプロセスであり、これはここでは３つの主要
な段階として考えられる。すなわち、１）酢酸からメバロン酸への転化、２）メ
バロン酸からスクアレンへの転化、および３）スクアレンからコレステロールへ
の転化。最後の段階で、スクアレンはまず２，３−オキシド−スクアレンに転化
し、そして次にラノステロールに転化する。ラノステロールは次に多数の酵素的
工程を経てコレステロールに転化する。

【０００５】 ２，３−オキシド−スクアレンからラノステロールへの転化はコレステロール
の生合成の鍵になる工程である。この転化は酵素オキシド−スクアレンシクラー
ゼによって触媒される。この酵素の阻害はコレステロールへの転化に利用され得
るラノステロールの量を減少させる。従って、オキシド−スクアレンシクラーゼ
の阻害はコレステロールの生合成を中断させ、そして血漿中のコレステロールレ
ベルの低下を生じさせる。

【０００６】 本発明は、特定の複素環式誘導体がオキシド−スクアレンシクラーゼのインヒ
ビターであり、それゆえオキシド−スクアレンシクラーゼの阻害が所望される疾
患および医学的状態の処置に有用であるという発見に基づく。

【０００７】 本発明によれば、式Ｉ（実施例の後の別のシートに本明細書で言及される他の
式と共に記述される）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩が提供される
。ここで： ＧはＣＨまたはＮから選択され； Ｒ１は、水素、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲノ（１−６Ｃ）アル
キル、シアノ、ニトロ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、およびＮＲ³Ｒ⁴か
ら選択され、ここでＲ³およびＲ⁴は独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキル
から選択され、そしてここで３個までのＲ１基が存在し得る； Ｔ₁はＣＨまたはＮから選択され； Ｔ₂およびＴ₃は独立して、ＮおよびＣＲから選択され、ここでＲは水素、ヒド
ロキシルおよび（Ｃ１−４）アルキルから選択され、そしてここでＴ₂またはＴ₃ を含む環のどちらかが任意にオキソ基で置換される； Ｒ２は水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され； ＱはＳＯ₂、ＣＯおよびＣＨ₂から選択され； Ａｒは、窒素、酸素および硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含む５
員または６員の複素環、フェニル、フェニル（２−６Ｃ）アルケニルおよびナフ
チルから選択され、ここでいずれのＡｒ基も任意に１つまたはそれ以上の置換基
で置換され、この置換基は（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲノ、ハロゲノ（１−６
Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、
シアノ、（１−６Ｃ）アルキルアミド、ニトロ、ＮＲ³Ｒ⁴から選択され、ここで
Ｒ³およびＲ⁴は独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択される；た
だしＴ₂およびＴ₃の両方がＮであることはなく、そしてＴ₂がＣＲである場合、 Ｔ₁はＣＨではない。

【０００８】 本発明の化合物はオキシドスクアレンシクラーゼインヒビターであり、それゆ
えコレステロールの生合成を阻害する特性を有する。本発明のさらなる特徴とし
て提供されるのは、式（Ｉ）の化合物、あるいは医学的処置で使用するための薬
学的に受容される塩である。式Ｉの化合物またはその薬学的に受容される塩の、
オキシドスクアレンシクラーゼの阻害が所望される疾患または医学的状態の処置
のための医薬の製造における使用もまた提供される。式Ｉの化合物またはその薬
学的に受容される塩の、コレステロールの生合成を阻害する医薬の製造における
使用もまた提供される。

【０００９】 従って、本発明のさらなる特徴によれば、オキシド−スクアレンシクラーゼの
阻害方法が、そのような処置を必要とする温血動物（例えばヒト）において提供
される。この方法は、このような動物に有効量の式Ｉの化合物、またはその薬学
的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。特に、本発明はコレステロールの
生合成を阻害する方法を提供し、そして特に高コレステロール血症およびアテロ
ーム性脈管変性（例えばアテローム性動脈硬化症）の処置の方法を提供する。

【００１０】 本発明の化合物はオキシド−スクアレンシクラーゼの阻害が所望される疾患ま
たは医学的状態、例えば血漿中のコレステロールのレベルの低下が所望される疾
患または医学的状態の処置に有用である。特に、本発明の化合物は高コレステロ
ール血症および／またはアテローム性脈管変性に関係する虚血性疾患、例えばア
テローム性動脈硬化症の処置に有用である。

【００１１】 従って、本発明はまた、式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩の、
血漿中のコレステロールのレベルの低下が所望される疾患または医学的状態（例
えば、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化症）を処置するための
医薬の製造における使用を提供する。

【００１２】 特に、本発明の化合物はヒトにおけるコレステロールの生合成の阻害に潜在的
に有用であり、それゆえヒトにおける上記の医学的状態の処置に有用である。

【００１３】 式Ｉの化合物がキラル中心を含む場合、本発明の化合物は光学活性体またはラ
セミ体として存在し得、そして単離され得ることが理解される。本発明は、オキ
シド−スクアレンシクラーゼを阻害する有益な薬理学的効果を有する式Ｉの化合
物の任意の光学活性体またはラセミ体を包含する。光学活性体の合成は当該分野
で周知の有機化学の標準的技術、例えば、ラセミ体の分割によって、光学活性な
出発物質からの合成によって、または不斉合成によって行われ得る。式Ｉの特定
化合物は幾何異性体として存在し得ることが理解される。本発明は、オキシド−
スクアレンシクラーゼを阻害する有益な薬理学的効果を有する式Ｉの化合物の任
意の幾何異性体を包含する。

【００１４】 本発明の特定の化合物は、溶媒和、例えば水和した形態で存在し得、ならびに
溶媒和していない形態で存在し得ることもまた理解され得る。本発明は、オキシ
ド−スクアレンシクラーゼを阻害する特性を有する全てのこのような溶媒和形態
を包含することが理解されるべきである。

【００１５】 「アルキル」のような包括的な用語は、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのよう
に直鎖基および分枝鎖基の両方を包含することもまた理解されるべきである。し
かし、「ブチル」のような特定の用語が用いられる場合、これは直鎖または「ノ
ルマル」ブチル基に特定的であり、「ｔ−ブチル」のような分枝鎖異性体が意図
される場合は明確に言及される。

【００１６】 特に好適な式の化合物は以下のものである： （ｉ）ＱがＳＯ₂またはＣＯ、好ましくはＳＯ₂； （ｉｉ）Ａｒがフェニル、ナフチル、チオフェニル、スチリルまたはピリジル、
好ましくはフェニルまたはナフチル、好ましくはフェニル； （ｉｉｉ）Ｒ１が水素または（１−６Ｃ）アルキルである； （ｉｖ）Ｒ２が水素； （ｖ）Ｔ²およびＴ³を含む複素環式環上の置換基が（１−６Ｃ）アルキルまたは
（２−６Ｃ）アルケニル、好ましくは（１−６Ｃ）アルキルであり、好ましくは
Ｔ²およびＴ³を含む環は非置換である； （ｖｉ）Ａｒがハロゲノ、ハロゲノ（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコ
キシで置換される場合； （ｖｉｉ）Ａｒが非置換フェニル。

【００１７】 ５員または６員のヘテロアリール部分が存在する場合のＡｒの特定の値は、フ
リル、チエニル、ピロリル、ピリジルであり、そして好ましくはチエニルまたは
ピリジルである。

【００１８】 さらに特に好適な実施態様は以下に定義され、ここで上記で定義したのと同様
の置換基は記載しない。 （ｉ）Ｔ¹＝Ｎ、Ｔ³＝Ｎであり、そしてＡｒは任意に置換されたフェニルである
； （ｉｉ）Ｔ¹＝Ｎ、Ｔ²＝Ｎであり、そしてＡｒは任意に置換されたフェニルであ
る； （ｉｉｉ）Ｔ¹＝ＣＨ、Ｔ³＝Ｎであり、そしてＡｒは任意に置換されたフェニル
である； （ｉｖ）Ｔ¹＝ＣＨ、Ｔ²＝Ｎであり、そしてＡｒは任意に置換されたフェニルで
ある； 特に興味ある化合物は、添付の実施例に記載の化合物ならびにその薬学的に受
容可能な塩を包含する。

【００１９】 式Ｉの化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、構造的に関連のある化合物
の調製に適用可能であることが知られているプロセスによって調製され得る。こ
れらの手順は以下の代表的なプロセスで例示され、ここでＲ１、Ｒ２、Ｇ、Ｔ₁ 、Ｔ₂、Ｔ₃、ＱおよびＡｒのような種々の基およびラジカル（ｒａｄｉｃａｌ）
は（他に指示のない限り）上記で定義の通りであり、そして本発明のさらなる特
徴として提供される。化合物がアミノ、ヒドロキシ、またはカルボキシ基のよう
な基を含む場合、この基は従来の保護基を用いて保護され得、これは望まれる場
合には従来の手段で除去され得る。式Ｉの化合物は以下の代替手順で調製され得
る。 （ａ）式ＩＩＡまたはＩＩＢのアミンを式ＩＩＩの化合物と、塩基、例えばトリ
エチルアミンまたはピリジンの存在下で反応させる工程。ここでＬは脱離基また
は原子（例えばクロロまたはブロモ）である。反応は好ましくは二塩化メチレン
、テトラヒドロフランまたは水のような適切な不活性溶媒中で、−２０℃から５
０℃で、通常周囲温度または周囲温度付近で行われる； （ｂ）式ＩＶの化合物を還元する工程。式ＩＶの化合物の還元を行うのに有効な
適切な薬剤は、ボラン複合体、例えばボラン−ジメチルスルフィド、および複合
水素化金属、例えば水素化アルミニウムリチウムを包含する。反応は、好ましく
は、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適切な溶媒中で０℃か
ら２５℃の範囲の温度で行われる； （ｃ）Ｔ₁がＮである式Ｖの化合物を、Ｚが置換可能な基、例えばハロ（例えば クロロ）である式ＶＩの化合物と反応させる工程。反応は、好ましくは、炭酸水
素ナトリウム、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下、アルコ
ール（例えばエタノール）、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランのような適
切な不活性溶媒中で、２０℃から１２０℃の温度範囲で行われる。

【００２０】 式ＩＩＡの化合物は還元的アミノ化で調製され得、式ＶＩＩの化合物（ここで
Ｔ²はＮであり、ＸはＨである）を式ＶＩＩＩの化合物（ここでＴ³はＣＨ、Ｙは
ＣＨＯまたはＣＯＲ２であり、そしてＰは保護基（例えばベンジルオキシカルボ
ニル）である）と反応させ、そして次に保護基の除去を行う。あるいは、式ＩＩ
Ａの化合物は還元的アミノ化で調製され得、式ＶＩＩの化合物（ここでＴ²はＣ Ｈであり、ＸはＣＨＯまたはＣＯＲ２である）を式ＶＩＩＩの化合物（ここでＴ ³ はＮ、ＹはＨであり、そしてＰは保護基（例えばベンジルオキシカルボニル） である）と反応させ、そして次に保護基の除去を行う。各還元的アミノ化反応は
好ましくはアルコール（例えばメタノール）のような適切な不活性溶媒中で、０
℃から周囲温度の範囲の温度で、ボラン錯体（例えばシアノ水素化ホウ素ナトリ
ウム）のような適切な還元剤の存在下で行われる。

【００２１】 あるいは、式ＩＩＡの化合物は式Ｘの化合物（ここでＰは保護基（例えばベン
ジルオキシカルボニル）を式ＶＩの化合物と上記の方法ｃ）で記載したのと類似
の方法で反応させることによって調製され得る。

【００２２】 式ＩＩＢの化合物は、式ＩＸの化合物を式ＶＩＩＩの化合物（ここでＴ³はＮ 、ＹはＨ、そしてＰ¹は保護基である）と反応させ、そして次に保護基の除去を 行うことによって調製され得る。好ましくは反応は水性アルコール（例えば水性
プロパノール）のような適切な溶媒中で、６０〜１４０℃の温度範囲で行われる
。保護基の除去は用いられる特定の保護基に対応する反応によって行われる（例
えばベンジルオキシカルボニルに対しては、炭素担持パラジウムのような触媒の
存在下での水素化による）。

【００２３】 式ＩＶの化合物はＷＯ９７／０６８０２に記載の手順に従って調製され得る。

【００２４】 式ＶＩＩの化合物（ここでＸはＣＨＯ）および式ＶＩＩＩの化合物（ここでＹ
はＣＨＯ）は、対応のＷｅｉｎｒｅｂアミドを、適切には水素化アルミニウムリ
チウムのような複合水素化金属を用いて、還元することによって調製され得る。

【００２５】 式ＩＸの化合物は式ＶＩＩの化合物（ここでＴ₂およびＸはカルボニル基を形 成する）を反応させて、エポキシドを形成することによって調製され得る。エポ
キシド形成は、ヨウ化トリメチルスルホニウム（コリーイリド（ｃｏｒｅｙｙｌ
ｉｄｅ））によって達成される。

【００２６】 アミノまたはアルキルアミノ基のための適切な保護基は、例えばアシル基（例
えば、アセチルのようなアルカノイル基）、アルコキシカルボニル基（例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基）、アリールメトキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル）、ま
たはアロイル基（例えばベンゾイル）である。上記保護基のための脱保護条件は
保護基の選択に応じて必然的に変わる。従って、例えば、アルカノイルまたはア
ルコキシカルボニル基のようなアシル基、またはアロイル基は、例えば、アルカ
リ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）のような適
切な塩基での加水分解によって除去され得る。あるいは、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフ
ルオロ酢酸のような適切な酸で処置することによって除去され得、そしてベンジ
ルオキシカルボニル基のようなアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素
担持パラジウムのような触媒上での水素化によって、あるいはトリス（トリフル
オロ酢酸）ホウ素のようなルイス酸による処理によって除去され得る。第一級ア
ミノ基のための適切な別の保護基は、例えば、フタロイル基であり、これは、ア
ルキルアミン、例えばジメチルアミノプロピルアミンによる処理、またはヒドラ
ジンによる処理によって除去され得る。

【００２７】 ヒドロキシ基のための適切な保護基は、例えば、アシル基、例えばアセチルの
ようなアルカノイル基、アロイル基、例えばベンゾイル、またはアリールメチル
基、例えばベンジルである。上記保護基の脱保護条件は保護基の選択に応じて必
然的に変わる。従って、例えば、アルカノイルまたはアロイル基のようなアシル
基は、例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば水酸化リチウムまたは水酸化ナト
リウム）のような適切な塩基で加水分解されることによって除去され得る。ある
いは、ベンジル基のようなアリールメチル基は、例えば、炭素担持パラジウムの
ような触媒上での水素化によって除去され得る。

【００２８】 カルボキシル基のための適切な保護基は、例えば、エステル化基（例えばメチ
ルまたはエチル基）であり、これは、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基を
用いた加水分解により除去され得、あるいはｔｅｒｔ−ブチル基であり、これは
、酸（例えば、トリフルオロ酢酸のような有機酸）を用いた処理により除去され
得、あるいは例えばベンジル基であり、これは例えば、炭素担持パラジウムのよ
うな触媒上での水素化によって除去され得る。

【００２９】 上記のように、本明細書で述べる反応のうちのいくつかでは、化合物中の反応
性の高い基のいずれかを保護することが必要であり得る／所望され得ることが理
解される。保護が必要または所望の例、ならびに保護のための適切な方法は当業
者に公知である。従って、反応物がアミノ、カルボキシまたはヒドロキシのよう
な基を含むならば、本明細書で述べる反応のうちのいくつかにおいてこれらの基
を保護することが所望であり得る。保護基は合成における都合の良い段階で、化
学分野で周知の従来技術を用いて除去され得る。

【００３０】 本発明の化合物中の種々の任意の置換基のうちの特定のものは、上記のプロセ
スの前または直後のいずれかに、標準的な芳香族置換反応によって導入され得、
あるいは従来の官能基修飾によって生成され得、そしてこれは本発明のプロセス
の局面に含まれることもまた理解される。このような反応および修飾は、例えば
、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、お
よび置換基の酸化を包含する。このような手順のための試薬および反応条件は化
学分野で周知である。芳香族置換反応の特定の例は、濃硝酸を用いるニトロ基の
導入、例えば、アシルハライドおよびルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を
用いるフリーデルクラフツ条件下でのアシル基の導入；アルキルハライドおよび
ルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いるフリーデルクラフツ条件下での
アルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入を包含する。修飾の特定の例は、例
えばニッケル触媒での接触水素化、または鉄と共に塩酸存在下で加熱して処理す
ることによって、ニトロ基をアミノ基に還元すること；アルキルチオをアルキル
スルフィニルまたはアルキルスルホニルに酸化することを包含する。

【００３１】 式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩が必要とされる場合、これは、例えば、
この化合物を適切な酸（生理学的に受容可能なアニオンを与えるもの）または適
切な塩基（生理学的に受容可能なカチオンを与えるもの）と反応させるか、ある
いは他の任意の従来の塩形成手順によって得られ得る。

【００３２】 式Ｉの化合物の光学活性体が必要とされる場合、これは、例えば、上記の手順
のうちの１つを光学活性な出発物質を用いて行うことによって、あるいはこの化
合物のラセミ体を従来の手順を用いて分割することによって、得られ得る。

【００３３】 先に述べたように、式Ｉの化合物（およびその薬学的に受容可能な塩）は酵素
オキシド−スクアレンシクラーゼのインヒビターである。従って、本発明の化合
物はコレステロールの生合成を阻害することが可能であり、それゆえ血漿中のコ
レステロールレベルを低下させることが可能である。

【００３４】 本発明の化合物の有益な薬理学的特性は以下の技術のうちの１つまたはそれ以
上を用いて示され得る。

【００３５】 （（ａ）オキシド−スクアレンシクラーゼの阻害を測定するためのインビトロ
試験） この試験は、化合物によるインビトロでのミクロソームのオキシド−スクアレ
ンシクラーゼの阻害をインキュベーション媒体中で設定濃度で測定する。

【００３６】 ミクロソームをラット肝臓から当業者に公知の方法、例えば、欧州特許出願公
開第３２４，４２ｌ号に記載の方法に従って調製し、そしてアッセイの前に液体
窒素中に貯蔵する。アッセイバイアルをインキュベーションの間中３７℃に維持
する。ミクロソームは典型的にはミクロソーム１ｍｌ当たり１５〜２０ｍｇのタ
ンパク質を含む。アッセイのために、１ｍｌのミクロソームを７２２μｌの５０
ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を加えることによって希釈する。

【００３７】 リン酸緩衝化Ｔｗｅｅｎ８０（ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート
）を、０．１ｇのｔｗｅｅｎ８０を５０ｍＭのリン酸緩衝液１００ｍｌに添加す
ることによって調製する。

【００３８】 オキシド−スクアレンのストック溶液をエタノール溶液として調製する（０．
６５ｍｇ．ｍ１．^-1）。１８μｌの放射標識オキシド−スクアレン（１μＣｉ．
ｍｌ^-1）を窒素流下で蒸発乾固し、そして１ｍｌのエタノールに再溶解し、そし
て１ｍｌのオキシド−スクアレンのストック溶液を加える。

【００３９】 試験化合物をジメチルスルホキシドに溶解して１０^-4Ｍストック溶液を得る。
このストックから希釈物を作製して、１０^-5Ｍ、１０^-6Ｍなどを得る。

【００４０】 リン酸緩衝化Ｔｗｅｅｎ８０（２８μｌ）を５ｍｌのディスポーザブルのプラ
スチックバイアルに入れ、そして４μｌの試験化合物の溶液を加えてよく混合す
る。オキシド−スクアレンミックス（１５μｌ）のアリコートを加え、バイアル
を１０分間３７℃で予備インキュベートする。ミクロソームの一部（１４．６μ
ｌ）を次に添加し、そしてさらに１時間インキュベートする。反応を、２０％エ
タノール中の１６％ＫＯＨの混合物３１５μｌを添加することによって停止する
。

【００４１】 次に試料を水浴中に８０℃で２時間置いて、ケン化させる。このプロセスの最
後に、水（６３０μｌ）を加え、次にヘキサン（５ｍｌ）を加える。試料を５分
間回転混合し、そして次に遠心分離する。ヘキサン相を除去し、そして窒素下で
蒸発させる。次に試料を３００μｌのアセトニトリル：イソプロピルアルコール
の８０：２０混合物中で再構成する。試料を次にＨｉｃｈｒｏｍ３０ＤｓＳ１カ
ラムを用いてクロマトグラフに付し、アセトニトリル：イソプロピルアルコール
９５：５混合物を用い、流速１ｍｌ．分^-1でイソクラチック溶離する。ＵＶ検出
器からのアウトプットは放射化学検出器に接続されて、放射標識ステロールを可
視化する。反応率はオキシド−スクアレンからラノステロールへの転化率として
測定され、そして試験化合物の効果はこのプロセスの阻害として表現される。

【００４２】 （（ｂ）オキシド−スクアレンシクラーゼの阻害を測定するためのインビボ試
験） 化合物がオキシド−スクアレンシクラーゼおよび／またはコレステロール生合
成を阻害する能力は、ラットにおいて行われる慣用的な実験室手順によって評価
され得る。試験は化合物をラットに逆照明養生法（ｒｅｖｅｒｓｅｄ ｌｉｇｈ
ｔｉｎｇ ｒｅｇｉｍｅｎ）で投与することを伴う。雌ラット（３５〜５５ｇ）
を逆照明条件（０２００ｈ−１４００ｈの赤色灯）に試験前、約２週間の期間に
わたって収容する。動物はこの期間の間中、自由に食物および飲料水に接触させ
る。試験時には、動物は１００〜１４０ｇの体重であるべきである。ラットに、
ポリエチレングリコール／ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物中に処方
された化合物（典型的には１０〜５０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与する。１時間後、
ラットに粉末化した（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）メバロン酸ナトリウム（１５μＣ
ｉ／ｋｇ）を腹腔内投与する。化合物の投与の２時間後にラットを殺し（ｔｅｒ
ｍｉｎａｔｅ）、そして肝臓の一片を取り出し、そして秤量する。組織を８０℃
で２時間かけて、エタノール性／水酸化カリウム溶液（８０％ｗ／ｖ水性ＫＯＨ
、エタノールで１：１０に希釈）中でケン化する。水（２ｍｌ）を加え、そして
混合物をイソヘキサン（２×５ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を合わせ、窒素気
流下で蒸発乾固し、そして残渣をアセトニトリル／イソプロパノール（３００μ
ｌ）の混合物中に溶解する。この溶液のアリコート（２００μｌ）をＨＰＬＣカ
ラムに付し、ステロールを分離する。各画分の放射標識された含量を放射化学フ
ロー検出器を用いて評価する。オキシドスクアレンシクラーゼのインヒビターは
、基質の蓄積および付随するコレステロールおよびその前駆体の消失を引き起こ
す化合物として分類される。ＥＤ₅₀値は通常のやり方で生成される。

【００４３】 先に述べたように、本発明の化合物はオキシド−スクアレンシクラーゼのイン
ヒビターであり、それゆえコレステロールの生合成を阻害する特性を有する。従
って、本発明の化合物は、コレステロール生合成の阻害、または血漿中のコレス
テロールレベルの低下が望まれる疾患または医学的状態、例えば高コレステロー
ル血症および／またはアテローム性脈管変性に関係する虚血性疾患、例えばアテ
ローム性動脈硬化症の処置に有用である。

【００４４】 上記のような疾患および医学的状態の処置において用いる場合、式Ｉの化合物
またはその薬学的に受容可能な塩は、経口、静脈内、あるいは他の医学的に受容
可能な経路で、一般的な範囲、例えば体重１ｋｇ当たり０．０１から１０ｍｇの
用量が受容されるように投与されると考えられる。しかし、投与される正確な用
量は、疾患の性質および重篤度、処置される患者の年齢および性別、および投与
経路に応じて必然的に変化することが理解される。

【００４５】 一般に、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は通常、薬学的組成物
の形態で、すなわち薬学的に受容可能な希釈剤または担体と共に投与され、そし
てそのような組成物は本発明のさらなる特徴として提供される。

【００４６】 本発明の薬学的組成物は種々の投薬形態であり得る。例えばこれは、経口投与
のためには錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液の形態であり得、直腸内投与の
ためには坐剤の形態であり得、静脈内または筋肉内注射のような非経口投与のた
めには滅菌溶液または懸濁液の形態であり得る。

【００４７】 組成物は、従来の手順により当該分野で周知の薬学的に受容可能な希釈剤およ
び担体を用いて得られ得る。経口投与のための錠剤およびカプセル剤は、便利に
は、腸溶性コーティング（例えば、フタル酸酢酸セルロースをベースとするもの
）等のコーティングと共に形成されて、式Ｉまたはその薬学的に受容可能な塩の
活性成分が胃の中で溶解するのを最小化し得るか、あるいは不快な味をマスクし
得る。

【００４８】 本発明の化合物は所望であれば、心血管疾患の処置に有用であることが知られ
る１種またはそれ以上の薬理学的薬剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼイ
ンヒビター、胆汁酸金属封鎖剤、フィブレートのような他の低コレステロール血
剤（ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉｃ ａｇｅｎｔ）、例えばゲムフ
ィブロジル、および冠状動脈心疾患の処置のための薬物と共に（あるいはその後
に）投与され得る。

【００４９】 オキシド−スクアレンシクラーゼのインヒビターとして、本発明の化合物はま
た抗真菌剤としての有用性も見出し、そのため本発明はまた真菌におけるコレス
テロール生合成の阻害方法も提供する。特に、本発明は真菌感染の処置方法を提
供し、この方法は、このような処置を必要とするヒトのような温血動物に有効量
の式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
この方法に用いる場合、本発明の化合物は上記の処方に加えて、局所投与用に適
合され得、そしてこのような組成物は本発明のさらなる特徴を提供する。このよ
うな組成物は、種々の形態、例えばクリームまたはローションであり得る。

【００５０】 本発明を以下の非限定的な実施例で例示し、ここでは他に指示のない限り： （ｉ）蒸発は減圧下、ロータリーエバポレーションで行った； （ｉｉ）操作は室温、すなわち１８〜２６℃の範囲で行った； （ｉｉｉ）フラッシュカラムクロマトグラフィーまたは中圧液体クロマトグラフ
ィー（ＭＰＬＣ）は、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ Ａｒｔ．
９３８５、Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手）上
で行われた； （ｉｖ）収率は例示のためにのみ示され、必ずしも勤勉なプロセスの開発によっ
て到達できる最大限ではない； （ｖ）プロトンＮＭＲスペクトルは通常２００ＭＨｚでテトラメチルシラン（Ｔ
ＭＳ）を内部標準として用いて決定され、そしてＤＭＳＯ−ｄ₆（他に指示のな い限り）中で得られる化学シフト（デルタ値）として、ＴＭＳに対するｐｐｍと
して、主要なピークの指示のための従来の略号を用いて表される；ｓ、シングレ
ット；ｍ、マルチプレット；ｔ、トリプレット；ｂｒ、ブロード；ｄ、ダブレッ
ト； （ｖｉ）全ての最終生成物は、微量分析、ＮＭＲおよび／または質量スペクトル
で特徴づけられた。

【００５１】 （実施例１） 塩化４−クロロフェニルスルホニル（１．７８ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ
）中の溶液を１５分間にわたって、０℃にて、４−［１−（２−メチルピリミジ
ン−４−イル）ピペラジン−４−イルメチル］ピペリジン三塩酸塩（２．７８ｇ
）およびトリエチルアミン（６．７２ｍｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中の
混合物に滴下した。溶液を周囲温度で１８時間攪拌した。溶液をジクロロメタン
で希釈し、そして水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そしてエバポレートした
。残渣をクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中の４％メタノールで溶離して
、精製した。酢酸エチル／ヘキサンから、固体の１−（４−クロロフェニルスル
ホニル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イ
ルメチル］ピペリジン（２．５０ｇ）、融点１９１−１９３℃（分解）として再
結晶した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ）．１．
８０（ｍ．２Ｈ），２．２０（ｄ，２Ｈ），２．３（ｄｄ，２Ｈ），２．４０（
ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｍ，２
Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７，７０（ｄ，２Ｈ）お
よび８．１０（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋１）。

【００５２】 出発物質は以下のように調製した： Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸（７．２０ｇ）およびＮ，Ｏ−
ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．６８ｇ）のジクロロメタン（１００ｍ
ｌ）中の溶液に、１（−３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ
ミド塩酸塩（７．２３ｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．１０ｇ）
およびトリエチルアミン（１０．５２ｍｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度
で１８時間攪拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、そして水、２Ｍ水性クエ
ン酸溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そし
てエバポレートして１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ，Ｏ−ジ
メチルヒドロキシルアミノカルボニル）ピペリジン（８．０１ｇ）を油状物とし
て得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４０（ｓ，９Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ）．２．
８０（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），４．２０（
ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋１）。

【００５３】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシ
ルアミノカルボニル）ピペリジン（８．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０
ｍｌ）中の溶液に０℃で水素化リチウムアルミニウム（１．２３ｇ）を５分間か
けて少しずつ加えた。得られた懸濁液を０℃で３時間攪拌し、そして次に水（１
ｍｌ）、２Ｍ水性水酸化ナトリウム溶液（１ｍｌ）および水（４ｍｌ）を加え、
そして懸濁液をセライトを通して濾過した。フィルターケーキをジクロロメタン
で洗浄し、そして合わせた有機抽出物をエバポレートして、１−（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−４−（ホルミル）ピペリジン（７．０４ｇ）を油状物とし
て得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．４０（ｓ．９Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），２．
４０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ．２Ｈ），３．４０（ｄ，１Ｈ），４．００（
ｍ，３Ｈ），９．７０（ｓ，ｌＨ）。

【００５４】 １−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ホルミル）ピペリジン（７．
１４ｇ）および１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン二塩酸塩（
８．３８ｇ）のメタノール／酢酸（９９：１）（１５０ｍｌ）中の溶液にシアノ
水素化ホウ素ナトリウム（６．３２ｇ）を３０分間かけて少しずつ加え、そして
得られた懸濁液を周囲温度で３時間攪拌した。懸濁液を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液を添加することによってクエンチし、そして得られた混合物を酢酸エチルで
抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）そしてエバポレートした。残渣をクロマ
トグラフィーにより、ジクロロメタン中の５％メタノールで溶離して精製し、１
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イ
ル）ピペラジン−４−イルメチル］ピペリジン（３．０２ｇ）を泡状物として得
た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．１０（ｍ，２Ｈ）．１．４０（ｓ，９Ｈ），１．
８０（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄ，２Ｈ），２．４５（ｍ，４Ｈ），２．５０（
ｓ，３Ｈ），２．７０（ｄｄ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），４．１０（ｍ，
２Ｈ），６．３５（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ）；ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋１
）。

【００５５】 気体ＨＣｌで飽和した酢酸エチル（５０ｍｌ）を１−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イル
メチル］ピペリジン（３．０２ｇ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）中の溶液に加え、
そして得られた懸濁液を周囲温度で３時間攪拌した。溶媒を蒸発させて４−［１
−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピペラジン−４−イルメチル］ピペリジ
ン三塩酸塩（２．７８ｇ）を無色泡状物として得た。¹ ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．４０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ） ，２．２０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｄｄ，２Ｈ），３
．１０（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，６Ｈ，
ＨＯＤピークにより一部不明瞭）；ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋１）。

【００５６】 （実施例２） 実施例１に記載した手順と類似の手順を使用して、４−［１−（２−メチルピ
リミジン−４−イル）］ピペラジン−４−イルメチル］ピペリジン三塩酸塩を適
切な塩化スルホニルと反応し、以下の表１に列挙した化合物を得た。

【００５７】

【化２】

【００５８】

【表１】

【００５９】 （実施例３） 塩化メチレン（４ｍＬ）中の４−ブロモフェニルスルホニルクロリド（４１１
ｍｇ）の溶液を、０℃にて、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−［４−（４−
ピリジル）−１−ピペリジルメチル］ピペリジン三塩酸塩（５４５ｍｇ）および
トリエチルアミン（１．０７ｍｌ）の混合物に１５分間かけて滴下した。この溶
液を周囲の温度で１８時間撹拌した。この溶液をジクロロメタンで希釈し、そし
て水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そしてエバポレートした。残渣を、ジク
ロロメタン中４％メタノールで溶出するクロマトグラフィーにより精製した。酢
酸エチル／ヘキサンからの再結晶により、固体として、１−（４−ブロモフェニ
ルスルフォニル）−４−［４−（４−ピリジル）−１−ピペリジルメチル］ピペ
リジン（４１０ｍｇ）、ｍｐ１６３−１６４℃を得た。

【００６０】

【化３】

【００６１】 出発物質を以下のように調製した： メタノール／酢酸（９９：１）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
４−（ホルミル）ピペリジン（２．５９ｇ）および４−（４−ピリジル）ピペリ
ジン（１．９７ｇ）の溶液に、３０分間かけてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（
２．２９ｇ）を分割して加え、そして得られた懸濁液を周囲の温度で３時間撹拌
した。この懸濁液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によってクエンチし
、この得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）
、エバポレートした。この残渣をジクロロメタン中５％メタノールで溶出するク
ロマトグラフィーによって精製し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［
４−（４−ピリジル）−１−ピペリジルメチル］ピペリジン（１．６５ｇ）を固
体ととして得た。

【００６２】

【化４】

【００６３】 ＨＣＬガスで飽和した酢酸エチル（５０ｍｌ）を酢酸エチル（２５ｍｌ）中の
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（４−ピリジル）−１−ピペリ
ジルメチル］ピペリジン（１．６５ｇ）の溶液に添加し、そして、得られる懸濁
液を周囲の温度で３時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、４−［４−（４−ピ
リジル）−１−ピペリジルメチル］ピペリジン三塩酸塩（１．６０ｇ）を無色泡
状物として得た。

【００６４】

【化５】

【００６５】 （実施例４） 実施例３に記載される手順と類似の手順を使用して、４−［４−（４−ピリジ
ル）−１−ピペリジルメチル］ピペリジン三塩酸塩を適切な塩化スルホニルと反
応し、以下の表２に列挙された化合物を得た。

【００６６】

【表２】

【００６７】 （実施例５） 乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中に懸濁した１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−
４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−ピペラジン−４−イルカルボ
ニル］−４−メチルピペリジン（２６１．３ｍｇ）を、還流にて、過剰のボラン
メチルスルフィド複合体（０．３ｍｌ）で処理した。３時間後この反応を溶媒に
ついて開放にし、過剰のＢＨ₃・Ｍｅ₂Ｓをエバポレートした。残渣を２ｍＬＴＨ
Ｆに溶解し、そして、０．１ｍｌ ６Ｍ ＨＣｌと共に２時間撹拌した。この反
応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、次いで、ジクロロメタンと水との
間で分配した。ジクロロメタン溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄） 、エバポレートし２２６ｍｇの固体を得た。この残渣をＢｏｎｄｅｌｕｔ（ＣＨ ₂ Ｃｌ₂次いで、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂／１％ＮＨ₄ＯＨ）上でクロマトグラ フし、１１３ｍｇの１−（ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（２−メチ
ルピリミジン−４−イル）−ピペラジン−４−イルメチル］−４−メチルピペリ
ジン生成物を泡状物として得た。

【００６８】

【化６】

【００６９】 （実施例６） 塩化メチレン（５ｍｌ）中の４−トリフルオロメチルフェニルスルホニルクロ
リド（３６７ｍｇ）の溶液を、０℃にて、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４−
［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルメチル］ピペラジ
ン三塩酸塩（６２５ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．０４ｍｌ）の混合物に
５分間かけて滴下した。この溶液を周囲の温度で１８時間撹拌した。この溶液を
ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そしてエ
バポレートした。この残渣をジクロロメタン中１〜２％メタノールで溶出するク
ロマトグラフィーによって精製した。エーテルから濾過し、１−（４−トリフル
オロメチルフェニルスルホニル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イ
ル）−４−ピペリジルメチル］ピペラジン（３５８ｍｇ）をｍｐ１３５−１３６
℃の固体として得た。

【００７０】

【化７】

【００７１】 出発物質を以下のように調製した： ジクロロメタン（３００ｍｌ）中の１−（２−メチルピリミジン−４−イル）
ピペリジン−４−カルボン酸（３０．８１ｇ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキ
シルアミン塩酸塩（１１．９１ｇ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３．４１ｇ）、Ｎ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（１６．５０ｇ）およびトリエチルアミン（３４．００ｍｌ）を
添加した。得られた溶液を周囲の温度で１８時間撹拌した。この溶液をジクロロ
メタンで希釈し、水、２Ｍクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そしてエバポレートし、１−（２−メチルピリミ
ジン−４−イル）−４−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノカルボニル）ピ
ペリジン（２５．５０ｇ）をクリーム状固体として得た。

【００７２】

【化８】

【００７３】 テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の１−（２−メチルピリミジン−４−イル
）−４−（Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノカルボニル）ピペリジン（２．
８９ｇ）の溶液に、０℃にて、水素化アルミニウムリチウム（４５７ｍｇ）を分
割して５分間かけて添加した。この得られた懸濁液を０℃で３時間撹拌して、次
いで、水（０．６２ｍｌ）、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６２ｍｌ）およ
び水（１．８６ｍｌ）を添加し、そして、この懸濁液をセライトを通して濾過し
た。この濾過物ケーキをジクロロメタンで洗浄し、そして合わせた有機抽出物を
エバポレートし、１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４−（ホルミル）
ピペリジン（２．４０ｇ）を油状物として得た。

【００７４】

【化９】

【００７５】 メタノール／酢酸（９９：１）（１００ｍｌ）中の１−（２−メチルピリミジ
ン−４−イル）−４−（ホルミル）ピペリジン（４．２５ｇ）およびＮ−ｔ−ブ
トキシカルボニルピペラジン（５．３４ｇ）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナト
リウム（５．４１ｇ）を分割して３０分間かけて添加し、そして得られた懸濁液
を周囲の温度で３時間撹拌した。この懸濁液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の
添加によってクエンチし、そしてこの得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そしてエバポレートした。この残渣を、酢酸エ
チル中１０％メタノールで溶出するクロマトグラフによって精製し、１−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）
−４−ピペリジルメチル］ピペラジン（２．８５ｇ）を固体として得た。

【００７６】

【化１０】

【００７７】 ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチル（３０ｍｌ）を１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジル
メチル］ピペラジン（２．８ｇ）に添加し、そして得られた懸濁液を周囲の温度
で３時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、４−［１−（２−メチルピリミジン
−４−イル）−４−ピペリジルメチル］ピペラジン三塩酸塩（３．１１ｇ）を白
色固体として得た。ｍ／ｚ２７６（Ｍ＋１）。

【００７８】 （実施例７） 実施例６に記載した手順と類似の手順を使用して、４−［１−（２−メチルピ
リミジン−４−イル）−４−ピペリジルメチル］ピペラジン三塩酸塩を適切な塩
化スルホニルと反応し、以下の表３に列挙した化合物を与えた。

【００７９】

【化１１】

【００８０】

【表３】

【００８１】 （実施例８） 塩化メチレン（５ｍｌ）中の４−フルオロベンゾイルクロリド（２３８ｍｇ）
の溶液を、０℃にて、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４−［−１−（２−メチ
ルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルメチル］ピペラジン三塩酸塩（６２
５ｍｇ）およびトリエチルアミン（１．０４ｍｌ）の混合物に、５分間かけて滴
下した。この溶液を周囲の温度で１８時間撹拌した。この溶液をジクロロメタン
で希釈し、そして水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そしてエバポレートした
。この残渣をジクロロメタン中１〜２％のメタノールで溶出するクロマトグラフ
ィーによって精製した。エーテルから濾過し、１−（４−フルオロベンゾイル）
−４−［１−（２−メチル−４−ピリミジニル）−４−ピペリジルメチル］ピペ
ラジンを、固体（２４４ｍｇ）、ｍｐ１２７−１２８℃として得た。

【００８２】

【化１２】

【００８３】 出発物質を実施例６の場合のように調製した。

【００８４】 （実施例９） ジクロロメタン（３ｍｌ）中の４−トリフルオロメチルフェニルスルホニルク
ロリド（０．４４ｇ）の溶液を、５℃にて、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の１
−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イルメチル）
ピペリジン−４−オール塩酸塩（０．５３ｇ）およびトリエチルアミン（１．０
ｍｌ）の混合物に添加した。この溶液を周囲の温度で１６時間撹拌した。この溶
液をエバポレートし、乾燥した。残渣をジクロロメタンに溶解し、そしてこの溶
液を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そしてエバポレートし、乾燥した。こ
の残渣を溶出液としてジクロロメタン中０．５−３％メタノールを使用して、シ
リカ（Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ １０ｇ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
によって精製した。酢酸エチル／イソヘキサンからの再結晶によって、１−（４
−トリフルオロメチルフェニルスルフォニル）−４−［１−（２−メチルピリミ
ジン−４−イル）−４−ピペリジル−４−オールメチル］ピペラジンを無色の固
体（０．５３ｇ）として得た。ｍｐ１５５−１５６℃。

【００８５】

【化１３】

【００８６】 出発物質を以下のように調製した： エタノール（３００ｍｌ）中の２−メチル−４，６−ジクロロピリミジン（１
２．２ｇ）、４−ピペリジノン一水和物一塩酸塩（１０．９ｇ）およびトリエチ
ルアミン（４２ｍｌ）の混合物を加熱還流した。この得られた溶液を１８時間、
還流にて撹拌した。この溶液をエバポレートし、乾燥した。この固体残渣を酢酸
エチル（１ｌ）および水（５０ｍｌ）との間で分配した。この酢酸エチル層を水
（３×５０ｍｌ）、飽和ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）
、そしてエバポレートし乾燥した。この固体残渣を酢酸エチル／イソヘキサンか
ら再結晶し、クリーム状固体を得た。これを、溶出液としてジクロロメタンを使
用するアルミナ（ＩＣＮアルミナＮ３２−６３）上のカラムクロマトグラフィー
によってさらに精製し、１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）
ピペリジン−４−オン（１４．０ｇ）を黄色がかった白色固体として得た。

【００８７】

【化１４】

【００８８】 温度を５〜１０℃に維持しながら、アルゴン雰囲気下で、乾燥ジメチルホルム
アミド（８０ｍｌ）中の水素化ナトリウムの撹拌した氷冷の懸濁液（鉱油中の６
０％ｗ／ｗ分散液、２．４ｇ；この油はその固体を石油エーテルで洗浄すること
によって除去した）に、粉末化したヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１３．
２ｇ）を、分割して添加した。この混合物を室温まで温めた。氷浴を使用して、
温度を２０〜３０℃に維持しながら、固体１−（６−クロロ−２−メチルピリミ
ジン−４−イル）ピペリジン−４−オン（１３．５ｇ）を、撹拌した混合物に添
加した。次いで、この混合物を室温で１６時間撹拌した。

【００８９】 この混合物を水（８００ｍｌ）に注ぎ、そしてこの混合物をジエチルエーテル
（４×３００ｍｌ）で抽出した。このエーテル抽出物を合わせて、水で洗浄し、
乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そしてエバポレートした。この残渣を溶出液としてイソ
ヘキサン中３０％ジクロロメタンを使用するアルミナ（ＩＣＮアルミナＮ３２−
６３）上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、６−（６−クロロ−２−
メチルピリミジン−４−イル）−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ
ン（９．１ｇ）を白色固体として得た。

【００９０】

【化１５】

【００９１】 イソプロパノール（１０８ｍｌ）／水（１２ｍｌ）中の６−（６−クロロ−２
−メチルピリミジン−４−イル）−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オク
タン（７．６ｇ）およびベンジル−１ピペラジンカルボキシレート（１４．０ｇ
）の混合物を加熱還流した。この得られた溶液を３時間還流にて撹拌した。この
溶液をエバポレートし乾燥した。残りの油状物をジクロロメタン（３００ｍｌ）
に溶解し、そしてこの溶液を水（３×５０ｍｌ）および飽和ブライン（５０ｍｌ
）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そしてエバポレートして乾燥した。この残
渣をジクロロメタン中２％メタノールを溶出液として使用して、シリカの高速流
体カラムクロマトグラフィーによって、精製し、１−ベンジルオキシカルボニル
−４−［１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジ
ル−４−オールメチル］ピペラジン（１１．０ｇ）をガム状物として得た。

【００９２】

【化１６】

【００９３】 １−ベンジルオキシカルボニル−４−［１−（６−クロロ−２−メチルピリミ
ジン−４−イル）−４−ピペリジル−４−オールメチル］ピペラジン（１１．０
ｇ）、木炭上のパラジウム（１０％ｗ／ｗ、０．５ｇ）およびエタノール（１０
０ｍｌ）の混合物を、水素の取り込みが完了するまで、水素雰囲気下で、２５℃
にて、２時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして、濾液をエバポレートし、
４−［１−（６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジル
−４−オールメチル］ピペラジン塩酸塩（７．４ｇ）を泡状物として得た。

【００９４】

【化１７】

【００９５】 （実施例１０） 実施例９に記載の手順と類似の手順を使用して、１−（２−メチルピリミジン
−４−イル）−４−（１−ピペラジンメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩を
適切な塩化スルホニルと反応させ、以下の表４に列挙した化合物を得た。

【００９６】

【表４】

【００９７】 （実施例１１） １−（４−クロロフェニルスルホニル）−４−［１−（２，６−ジメチルピリ
ミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（６０３ｍｇ、０
．９６ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍｌ）中で還流し、ボラン−ジメチルスルフィド
複合体を連続的に添加し、そして４時間還流を続けた。反応を一週間にわたって
撹拌し、残渣にした。ＴＨＦ（５ｍｌ）、続いて０．２μＬの６Ｍ ＨＣｌを添
加し、そして６時間攪拌した。希ＮａＯＨの添加によって反応を塩基性化し、そ
してＤＣＭとＨ₂Ｏとの間で分配した。有機層を分離し、そして真空乾燥し、白 色固体を得た。ＤＣＭ〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの濾過カラムクロマトグラフィ
ー（シリカ）によってさらに精製し、次いで適切な画分を濃縮し、１−（４−ク
ロロフェニルスルホニル）−４−［１−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イ
ル）−４−ピペリジルメチル］ピペラジンを白色固体／泡状物、０．３９ｇ（８
０％）として得た。ｍｐ７３−７４℃。

【００９８】

【化１８】

【００９９】 １−（４−クロロフェニルスルフォニル）−４−［１−（２，６−ジメチルピ
リミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン中間体を単離し
た。ｍｐ１７３―１７４℃。

【０１００】

【化１９】

【０１０１】 （実施例１２） 塩化メチレン（５ｍｌ）中の４−ブロモフェニルスルホニルクロリド（３７０
ｍｇ）の溶液を、０℃にて、ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の４−［１−（２−
メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルメチル）−３−オキシピペラジ
ン塩酸塩（７３０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．９２ｍｌ）の混合物に、
５分間かけて滴下した。この溶液を、周囲温度で１８時間攪拌した。この溶液を
ジクロロメタンで希釈し、そして水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そしてエ
バポレートした。この残渣をジクロロメタン中０−２％メタノールで溶出する中
性アルミナクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として、１−（４−ブ
ロモフェニルスルフォニル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）
−４−ピペリジルメチル］−３−オキシピペラジン（３５９ｍｇ）、ｍｐ１５８
−１５９℃を得た。

【０１０２】

【化２０】

【０１０３】 塩化メチレン（５０ｍｌ）中のベンジルクロロホルメート（１５ｍｌ）の溶液
を、０℃にて、塩化メチレン（２５０ｍｌ）中のイソニペコタン酸エチル（１５
．７ｇ）およびトリエチルアミン（１５ｍｌ）の混合物に滴下した。この溶液を
周囲の温度で２時間攪拌した。この溶液を、水（×２）、０．５Ｍクエン酸、水
、次いで、飽和ブラインで洗浄し、乾燥し（ＰＳ紙）、そしてエバポレートして
、無色油状物として１−ベンジルオキシカルボニル−４−エトキシカルボニル−
ピペラジン（３０ｇ）を得て、これを次の工程でさらなる精製または特徴付けな
しで直接に使用した。

【０１０４】 テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の油状物の１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−エトキシカルボニル−ピペラジン（３０ｇ）の混合物に、水素化ホウ素
リチウム（２．７ｇ）を添加し、そして６０℃で５時間攪拌した。この混合物を
クエンチするために、メタノール、希塩酸次いで濃塩酸を添加した。ジエチルエ
ーテルで希釈し、そして得られた懸濁液を水（×２）、希炭酸水素ナトリウム水
溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、そしてエバポレートし て、無色油状物として１−ベンジルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピペラ
ジン（２３ｇ）を得て、これを次の工程でさらなる精製または特徴付けなしで直
接に使用した。

【０１０５】 ジクロロメタン（５０ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（７．７ｍｌ）の
溶液を、ジクロロメタン（３５０ｍｌ）中のオイル１−ベンジルオキシカルボニ
ル−４−ヒドロキシ−ピペラジン（２３ｇ）およびトリエチルアミン（１５ｍｌ
）の攪拌し、氷冷した混合物に滴下した。次いで、５０℃で１時間攪拌した後、
水（×４）、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（ＰＳ紙）、そしてエバポレート
し無色油状物とし、これを固体にし、四塩化炭素から濾過し、１−ベンジルオキ
シカルボニル−４−スルホニル−ピペラジンクロリド（２０ｇ）を白色固体とし
て得た。

【０１０６】

【化２１】

【０１０７】 ジメチルアセトアミド（１５ｍｌ）中の１−Ｂｏｃ保護−３−オキシピペラジ
ン（１．６６ｇ）の溶液に、不活性雰囲気中で、周囲の温度で、攪拌した鉱油中
のナトリウムヒドリド６０％分散液（１４６ｍｇ）を１８時間かけて添加した。
この混合物に、１−ベンジルオキシカルボニル−４−スルホニル−ピペラジンク
ロリド（１．８１ｇ）を固体として一回で加え、そして数時間６０℃に加熱した
。この混合物をジクロロメタンで希釈し、そして、水（×３）で洗浄し、乾燥し
（Ｎａ₂ＳＯ₄）、次いで、エバポレートしガム状物を得て、これをジクロロメタ
ン中０−３％メタノールを溶出液とするシリカ上でクロマトグラフにかけ、１−
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−オキソ−４−［１−（ベンジルオキシ
カルボニル）−４−ピペリジルメチル］ピペラジンを油状物（１．３６ｇ）とし
て得た。

【０１０８】

【化２２】

【０１０９】 １−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−オキソ−４−［１−（ベンジル
オキシカルボニル）−４−ピペリジルメチル］ピペラジン（１．３５ｇ）、木炭
上のパラジウム（１０％ｗ／ｗ、０．１ｇ）およびエタノール（２０ｍｌ）の混
合物を、水素の取り込みが完了するまで、２５℃、水素雰囲気下で、２時間かけ
て攪拌した。この混合物を濾過し、そして、この濾液をエバポレートして、油状
物を得て、これを２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（５０２ｍｇ）、エ
タノール（２０ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．８６ｍｌ）と混合し、１８
時間加熱還流した。この冷却した混合物をエバポレートし、次いで、ジクロロメ
タンで希釈し、そして、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、次いでジクロロメ
タン中０−５％メタノールを溶出液とするシリカカラム（１０ｇ Ｂｏｎｄ Ｅ
ｌｕｔ）上で濾過し、１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−オキソ−４
−［１−（２−メチル−６−クロロピリミジン−４−イル）−４ピペリジルメチ
ル］ピペラジン（１．０１ｇ）を得た。

【０１１０】

【化２３】

【０１１１】 ＮＢ２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンはＡｌｄｒｉｃｈから入手可能
である。

【０１１２】 １−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−オキソ−４−［１−（２−メチ
ル−６−クロロピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルメチル］ピペラジン（
１．０ｇ）、木炭上のパラジウム（１０％ｗ／ｗ、０．１ｇ）およびエタノール
（２０ｍｌ）の混合物を、水素の取り込みが完了するまで、２５℃、水素雰囲気
下で、１８時間かけて攪拌した。この混合物を濾過し、そして、この濾液をエバ
ポレートして、その一塩酸塩（９９０ｍｇ）として１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニル−３−オキソ−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４
−ピペリジルメチル］ピペラジンの白色固体を得た。

【０１１３】

【化２４】

【０１１４】 ＨＣｌガスで飽和した酢酸エチル（３０ｍｌ）を１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニル−３−オキソ−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４
−ピペリジルメチル］ピペラジン（９８０ｍｇ）に添加し、そしてこの得られた
懸濁液を周囲の温度で１時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、４−［１−（２
−メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルメチル］−３−オキシピペラ
ジン（１．３９ｇ）を三塩酸塩として得た。ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋１） エタノール（１２００ｍｌ）中のジアミノエタン（２４１ｇ）の溶液に、エタ
ノール（４００ｍｌ）中のクロロ酢酸エチル（８２．４ｇ）を３時間かけて滴下
した。この反応混合物をさらに９０分間かけて攪拌し、次いで、エタノール（３
２０ｍｌ）中の金属ナトリウム（１５．６ｇ）を添加し、２０分後沈殿物を濾過
した。濾液をエバポレートし、残渣を１６０−１７０℃（５ｍｍＨｇ）で蒸留し
、黄色／橙色固体を得て、これをエタノール中から再結晶し、オキシピペラジン
（４０．４ｇ）を得た。

【０１１５】 １−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−オキシピペラジンを以下のように調製
した。ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）中のオキシピペラジン（２０ｇ）の
溶液に、ジ炭酸ジ−ｔ−ブチル（４８ｇ）を添加した。この反応混合物を周囲の
温度で３０分間攪拌し、次いで、エバポレートした。この残渣にトルエンを添加
し、そして得られた白色固体を濾過して、１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３
−オキシピペラジン（３７．３ｇ）を得た。

【０１１６】 （実施例１３） 実施例１２と類似の方法で、１−（４−トリフルオロメチルフェニルスルフォ
ニル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルメチ
ル］−３−オキシピペラジンをガム状物として調製した。

【０１１７】

【化２５】

【０１１８】 （実施例１４） ジクロロメタン（３ｍｌ）中の４−ブロモベンゾイルクロリド（０．５３ｇ）
の溶液を、５℃にて、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の１−（２−メチルピリミ
ジン−４−イル）−４−（ピペラジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−
オール塩酸塩（０．６５ｇ）およびトリエチルアミン（１．７ｍｌ）の混合物に
添加した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。この得られた溶液をエバポ
レートして、乾燥した。この残渣をジクロロメタン中に溶解し、そしてこの溶液
を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そしてエバポレートし乾燥した。この残
渣を、溶出液としてジクロロメタン中０．１−０．４％メタノールを使用するア
ルミナ（ＩＣＮアルミナＮ３２−６３）上のフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。酢酸エチル／イソヘキサンから再結晶し、１−（４−ブロ
モベンゾイル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル）−４−ヒドロ
キシ−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジンを無色固体（０．５３ｇ）、ｍｐ
１１４−１１７℃として得た。

【０１１９】

【化２６】

【０１２０】 （実施例１５） 実施例１４に記載した手順と類似の手順を使用して、１−（２−メチルピリミ
ジン−４−イル）−４−（１−ピペラジノメチル）ピペリジン−４−オール塩酸
塩を、４−フルオロベンゾイルスルホニルクロリドと反応し、１−（４−フルオ
ロベンゾイル）−４−［１−（２−メチルピリミジン−４−イル］−４−ヒドロ
キシ−４−ピペリジルメチル］ピペラジン、ｍｐ１１４−１１７℃を得た。

【０１２１】

【化２７】

【０１２２】 （実施例１６） 乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に懸濁した１−（４−ブロモフェニルスルフォニル
）−４−［１−（６−メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニ
ル］ピペラジン（６３０ｍｇ）を、過剰のボランメチルスルフィド複合体（０．
５９ｍｌ）と周囲の温度で、次いで４５℃で１８時間処理した。５Ｍ ＨＣｌ（
１．０ｍｌ）を添加し、２時間撹拌した。この反応混合物を４Ｍ ＮａＯＨ溶液
で塩基性化し、次いで、酢酸エチルと水との間で分配し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄） 、そして、エバポレートした。この残渣をＢｏｎｄｅｌｕｔ（ＣＨ₂Ｃｌ₂次いで
、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）上でクロマトグラフ
し、ガム状物として、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（６
−メチルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルメチル］ピペラジン（２７６
ｍｇ）を得た。

【０１２３】

【化２８】

【０１２４】 （実施例１７） 実施例１６に記載した手順と類似の手順を使用して、１−（４−ブロモフェニ
ルスルホニル−４−［１−（３−フルオロ（ｆｌｏｕｒｏ）−４−ピリジル）−
４−ピペリジルメチル］ピペラジンを調製した。

【０１２５】

【化２９】

【０１２６】 （実施例１８） アミド１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（２，６−ジメチ
ルピリミジン−４−イル）−４−ピペリジルカルボニル］ピペラジン（５０３ｍ
ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中（５ｍｌ）で還流した。ボラン−ジメチルス
ルフィド複合体（０．４６ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、そして、
４時間連続して還流した。反応物を１週間攪拌して反応物をエバポレートし、こ
れによって、Ｍｅ₂Ｓを除去した。次いで、ＴＨＦ（５ｍｌ）、続いて０．２ｍ ｌ ６Ｍ ＨＣｌを乾燥した反応物に添加し、そして６時間攪拌した。次いで、
反応物を希水酸化ナトリウムで塩基性化し、これをＤＣＭおよび水との間で分配
した。有機層を分離し、そして真空下で溶媒を除去し、１−（４−ブロモフェニ
ルスルホニル）−４−［１−（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）−４−
ピペリジルメチル］ピペラジン白色泡状物を得た。

【０１２７】 ＤＣＭ→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの濾過カラムクロマトグラフィー（シリカ）
によって精製した。適切な画分を濃縮し、白色固体／泡状物、０．３９ｇ（８０
％）を得た。

【０１２８】

【化３０】

【０１２９】 （実施例１９） ０−５℃にて、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１−（４−ブロモフェニルスルホニル
）−４−［１−（４−ピリジル）ピペリジン−４−イルカルボニル］ピペラジン
（４９３ｍｇ）の撹拌した懸濁液に、ボラン−ジメチルスルフィド（０．５ｍｌ
；１０Ｍ）を滴下した。この混合物を２５℃で１８時間攪拌した。６Ｍ塩酸（４
ｍｌ）を滴下し、そしてこの混合物を１時間、次いで、還流にて０．２５時間、
次いで、２０℃で１時間攪拌した。この混合物を、２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ
１２まで塩基性化した。水（５ｍｌ）を添加し、そしてこの水溶液をジクロロメ
タン（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、そしてエバポレー
トし、ガム状物を得た。ジエチルエーテル（２×４０ｍｌ）で粉末状にし、無色
固体として、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（４−ピリジ
ル）ピペリジン−４−イルメチル］ピペラジン（２５７ｍｇ）を得た。ｍ．ｐ．
１７９−１８０℃。

【０１３０】

【化３１】

【０１３１】 （実施例２０） 実施例１９と同様の方法で、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［
１−（３−クロロ−４−ピリジル）ピペリジン−４−イルカルボニル］ピペラジ
ンから、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−［１−（３−クロロ−４
−ピリジル）ピペリジン−４−イルメチル］ピペラジンを調製した。ｍ．ｐ．１
５８−１５９℃：

【０１３２】

【化３２】

【０１３３】

【化３３】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/14 401/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB02 BB03 BB09 CC12 CC31 CC34 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC50 GA07 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZA51 ZB35 ZC20

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、 【化１】 ここで： ＧがＣＨまたはＮから選択され； Ｒ１が水素、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲノ（１−６Ｃ）アルキ
   ル、シアノ、ニトロ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、およびＮＲ³Ｒ⁴から
   選択され、ここでＲ³およびＲ⁴は独立して、水素および（１−６Ｃ）アルキルか
   ら選択され、そしてここで３個までのＲ１基が存在し得； Ｔ₁がＣＨまたはＮから選択され； Ｔ₂およびＴ₃が独立して、ＮおよびＣＲから選択され、ここでＲは水素、ヒド
   ロキシルおよび（Ｃ１−４）アルキルから選択され、そしてここでＴ₂またはＴ₃ を含む環のどちらかが任意にオキソ基で置換され； Ｒ２が水素または（１−４Ｃ）アルキルから選択され； ＱがＳＯ₂、ＣＯおよびＣＨ₂から選択され； Ａｒが、窒素、酸素および硫黄から選択される３個までのヘテロ原子を含む５
   員または６員の複素環、フェニル、フェニル（２−６Ｃ）アルケニルおよびナフ
   チルから選択され、ここでいずれのＡｒ基も任意に１つまたはそれ以上の置換基
   で置換され、該置換基は（１−６Ｃ）アルキル、ハロゲノ、ハロゲノ（１−６Ｃ
   ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、シ
   アノ、（１−６Ｃ）アルキルアミド、ニトロ、ＮＲ³Ｒ⁴から選択され、ここでＲ ³ およびＲ⁴は独立して、水素および（１−４Ｃ）アルキルから選択される；ただ
   しＴ₂およびＴ₃の両方がＮであることはなく、そしてＴ₂がＣＲである場合、Ｔ₁ はＣＨではない、 化合物。
2. 【請求項２】 ＱがＳＯ₂である請求項１に記載の式Ｉの化合物。
3. 【請求項３】 Ａｒがフェニルである、請求項１または２のいずれかに記載
   の式Ｉの化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ１が水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、かつＲ２が
   水素である、前記請求項のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
5. 【請求項５】 前記Ｔ²およびＴ³を含む環が非置換である、前記請求項のい
   ずれかに記載の式Ｉの化合物。
6. 【請求項６】 医学的療法での使用のための、請求項１から５のいずれかで
   定義される式Ｉの化合物。
7. 【請求項７】 請求項１から５のいずれかで定義される式Ｉの化合物および
   その薬学的に受容可能な担体または希釈剤を含む、薬学的組成物。
8. 【請求項８】 オキシドスクアレンシクラーゼの阻害が所望される疾患また
   は医学的状態の処置のための医薬を製造するための、請求項１から５のいずれか
   で定義される式Ｉの化合物の使用。
9. 【請求項９】 前記処置される疾患または医学的状態が、高コレステロール
   血症（ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｔｅｒｌｅｍｉａ）、アテローム性脈管変性（ａｔ
   ｈｅｒｏｍａｔａｏｕｔ ｃａｓｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）およ
   びアテローム性動脈硬化症から選択される、請求項１で定義される式Ｉの化合物
   の使用。