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ITUB20154846A1 - Composizione orale in forma di gel comprendente chitosano, pectina ad alto grado di metossilazione, una sostanza zuccherina, L-carnitina ed N-acetilcisteina - Google Patents

Composizione orale in forma di gel comprendente chitosano, pectina ad alto grado di metossilazione, una sostanza zuccherina, L-carnitina ed N-acetilcisteina Download PDF

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ITUB20154846A1
ITUB20154846A1 ITUB2015A004846A ITUB20154846A ITUB20154846A1 IT UB20154846 A1 ITUB20154846 A1 IT UB20154846A1 IT UB2015A004846 A ITUB2015A004846 A IT UB2015A004846A IT UB20154846 A ITUB20154846 A IT UB20154846A IT UB20154846 A1 ITUB20154846 A1 IT UB20154846A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
gel
oral composition
composition
chitosan
oral
Prior art date
Application number
ITUB2015A004846A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrea Fratter
Walter Bertin
Original Assignee
Labomar S R L
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Labomar S R L filed Critical Labomar S R L
Priority to ITUB2015A004846A priority Critical patent/ITUB20154846A1/it
Priority to PCT/IB2016/056585 priority patent/WO2017077459A1/en
Priority to EP16812850.2A priority patent/EP3370700B1/en
Priority to ES16812850T priority patent/ES2876331T3/es
Publication of ITUB20154846A1 publication Critical patent/ITUB20154846A1/it

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Description

Titolo: “Composizione orale in forma di gel comprendente chitosano, pectina ad alto grado di metossilazione, una sostanza zuccherina, L-carnitina ed N -aceti lcisteina”
DESCRIZIONE CAMPO DELL’INVENZIONE
J,a presente invenzione riguarda una composizione orale in fonna di gel comprendente chitosano, pectina ad alto grado di metossilazione, una sostanza zuccherina, L~ camitina cd N-acetil-cisteina per uso come integratore alimentare o dispositivo medico.
STATO DELL’ARTE
La gastrite è uno stato infiammatorio acuto o cronico, ad eziologia multifattoriale, che interessa la parete dello stomaco a livello della mucosa gastrica, con comparsa di dolore o disagio nella parte superiore delPaddome.
Acido cloridrico e pepsina, agenti fisiologicamente prodotti all’interno del lume gastrico dalle cellule parietali, sono responsabili dell’ irritazione gastrica alla base della risposta infiammatoria mediata dalle cellule dello stomaco.
In condizioni fisiologiche, repitclio gastrico è ricoperto da una barriera fisica costituita da muco-polisaccaridi, destinata a proteggere la parete gastrica interna dall’azione lesiva dell’acido cloridrico e degli enzimi prodotti in fase di digestione.
Consumo di alcolici, fumo di sigaretta, antinfiammatori non steroidei e steroidei ed infezioni da Helicobacter pylorì possono ledere tale strato mucoso di protezione, esponendo le pareti dello stomaco all’azione irritante dei succhi gastrici e causandone progressivamente un assottigliamento.
L’esposizione continua ai suddetti agenti irritanti può portare, a seconda della durata, ad un fenomeno di infiammazione cronica della parete gastrica con complicanze più gravi del solo bruciore di stomaco, quali sanguinamenti ed ulcerazioni epiteliali. Condizioni di secrezione gastrica aumentata, in concomitanza con alterazioni anatomiche delle valvole di contenimento gastrico, possono anche indurre l’insorgenza di patologie associate quali il reflusso acido gastrico, ossia un fenomeno che prevede la risalita anomala del contenuto dello stomaco a livello dell’esofago. Questo organo non è provvisto di sistemi di protezione contro l’azione lesiva dell’acido cloridrico ed è pertanto oggetto di fenomeni di infiammazione simili a quelli a carico dello stomaco, con sintomatologia caratterizzata da senso di bruciore in posizione retrosternale e dolori alla deglutizione, conati di vomito ed eruttazioni acide, Gli obiettivi primari della terapia medica della gastrite c dei disturbi ad essa associati sono il pieno controllo dei sintomi, rappresentati fondamentalmente dalla pirosi con o senza reflusso gastro esofageo, accompagnato dal miglioramento della qualità della vita e, più importante, dalla piena restituzione dell’integrità dell’epitelio mucoso e dall’cradicazione deliri Ielicobacter pylori,
I rimedi più comuni e diffusi per il trattamento della sintomatologia peptica sono l’uso di farmaci antiacidi, tra cui si annoverano i sali di magnesio ed alluminio, agenti neutralizzanti l’eccessiva acidità dei succhi gastrici, capaci di limitare l’azione erosiva dell’acido cloridrico e l’impiego di molecole dette “inibitori di pompa” come l’Omeprazolo e i più recenti derivati Pantoprazolo e Lansoprazolo, in grado di interagire a livello farmacodinamico con la pompa protonica ATP-dipendente ubicata nei gastrociti e responsabile dell’iperproduzione acida.
Le composizioni contenenti idrossidi di alluminio e di magnesio andrebbero somministrate a distanza di almeno due ore dall’assunzione di altri preparati farmaceutici, perché possono interferire con l’assorbimento di numerosi principi attivi. Oltre ai suddetti sistemi tampone, un’altra categoria di farmaci comunemente utilizzati per il controllo della sintomatologia indotta da gastritc è quella degli agenti protettivi la mucosa gastrica, ossia composti capaci di formare ima pellicola sintetica sulla parete dello stomaco attraverso il riassorbimento dell’acido cloridrico prodotto.
Una volta ingerito, l’alginato di sodio sequestra l'acido cloridrico presente nel lume gastrico, con un meccanismo di spostamento del sale, formando una struttura gelillcata con proprietà di barriera, che si stratifica al di sopra delle secrezioni gastriche e del chimo, contenendo in modo meccanico il reflusso verso l’esofageo.
Per l’intrinseco meccanismo d’azione, l’alginato di sodio è maggiormente impiegato nelle malattie da reflusso e risulta meno efficace nella protezione e nella guarigione dell’ulcera gastrica, quale lesione epiteliale localizzata.
Diversamente, il sucralfato, agente filmogeno ampiamente utilizzato per il trattamento dell’esofagite da riflusso e gastrite, si stratifica sulla mucosa esofago- gastro-duodenale ed in particolare stabilisce un legame selettivo con le proteine presenti sul fondo delle lesioni ulcerose, formando una barriera protettiva verso l’aggressione cloridrica peptica.
Detto agente protettivo, necessita di grandi quantità di acido per essere attivato e ne è pertanto suggerita l’assunzione prima dei pasti; una volta rigonfiato nel lume gastrico, il sucralfato rimane in sede fino a sei ore dopo l’assunzione, rendendo difficile la concomitante somministrazione di farmaci ad azione sistemica, il cui assorbimento potrebbe essere alterato.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La Richiedente ha ora soiprendentemente trovato che è possibile realizzare formulazioni liquide e solide orali ad azione protettiva della parete gastrica, che oltre a riassorbire l’acido cloridrico presente nello stomaco, favoriscono la riepitelizzazione della mucosa gastrica e riducono l’incidenza delle recidiva da Helicobacter pylori. Oggetto della presente invenzione è pertanto una composizione comprendente chitosano, pectina ad alto grado di metossilazione, una sostanza zuccherina o un poliolo, L-camitina ed N -acetilcisteina per uso come integratore o dispositivo medico nel trattamento e nella prevenzione delle gastriti, delle esofagiti da riflusso gastrico, delle lesioni ulcerose peptiche e delle lesioni distrofiche delle mucose orali e digestive su base iatrogena c radioterapica.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La Figura 1 : Formazione di un policatione di chitosano solubile.
La Figura offre una rappresentazione grafica del meccanismo di polisalifìcazione del polimero in presenza di camitina cloridrato e di N-acctilcisteina. Il chitosano è rappresentato per semplicità come costituito dalla sola unità di D-Glucosammina, ossia l’unità coinvolta nella formazione del sale misto.
La Figura 2: Meccanismo di liberazione della L-carnitina cloridrato e della N-acetilcisteina a livello del lume gastrico, in seguito all’interazione del policatione di chitosano solubile con l’acido cloridrico secreto dallo stomaco.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Il chitosano è un polisaccaride lineare composto da unità ripetitive di D-glucosamina eN-acetil-D-glucosamina, legate mediante legami β 1-4 glucosidici. la cui versatilità di impiego risulta di grande interesse da un punto di vista farmaceutico.
È iniatti noto l’uso del chitosano per la realizzazione di formulazioni mucoadesive ad applicazione orale, nasale ed oftalmica in cui rintcrazione chimica e meccanica del polimero con la mucosa locale consente un assorbimento più efficace del farmaco. Le sue proprietà di gelificazione c di biocompatibilità trovano impiego sia in ambito farmaceutico per la realizzazione di formulazioni ed impianti a rilascio modificato, che in altri settori del terziario quali produzione di filtri per la depurazione delle acque, realizzazione di film biodegradabili e di fibre tessili alternative.
La pectina è un polimero naturale presente nella parete cellulare di tutte le piante superiori, costituito da unità di acido D-galatturonico legate in catena lineare mediante legami α 1 -4 glicosidici.
Le sue proprietà di gelatinizzante, addensante e stabilizzante la rendono particolarmente utile per la produzione di prodotti alimentali e cosmetici, oltre che in ambito farmaceutico per la veicolazione di farmaci in forma di matrici, capsule molli e forme farmaceutiche filmate.
Le pectine metossilale sono una forma derivatizzata del polimero, in cui la funzione carbossifica dell’acido D-galatturonico è in forma metossilata; più in particolare si parla di pectine ad alto grado di mctoss dazione quando detta funzionalizzazione interessa almeno il 50% dei gruppi carbossilici del polimero.
Per gli scopi della presente invenzione, le pectine impiegate nella preparazione della composizione descritta sono pectine ad alto grado di metossilazione.
La L-earnilina è un beta idrossiacido sintetizzato a partire dai due amminoacidi L-metionina ed L-lisina, caratterizzato da un gruppo ammonico quaternario portante una carica positiva.
Detta L-camitina si trova naturalmente negli alimenti di origine animale, quali carne e latte, e viene impiegato nclPindustria nutraeeutica come supplemento per favorire la β-ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri e quindi per produrre energia.
La N-acetilcisteina (NAC) è un aminoacido modificato, derivato acetilato della L-cisteina al gruppo amminico; la NAC possiede attività dermo ed epiteliotrofica, di rimozione dei ROS (Specie Reattive dell’Ossigeno) c principalmente mucolitica, promuovendo il clivaggio del legame S-S dei mucopolisaccaridi, per le quali viene impiegata nella preparazione di integratori di prodotti farmaceutici.
Nonostante i molteplici usi in ambito farmaceutico, cosmetico ed alimentare, i componenti sopra menzionati non risultano essere impiegati, in combinazione gli uni con gli altri, nella realizzazione di formulazioni atte all’uso come integratori alimentali e come dispositivi medici.
La Richiedente ha ora sorprendentemente trovato che è possibile realizzare una composizione orale in forma di gel, comprendente i composti sopra citati, in cui gli stessi sono capaci di combinarsi gli uni con gli altri in un meccanismo chimico specifico, responsabile sia delle caratteristiche tecniche e reologiche del prodotto finito, fondamentali per conseguire le azioni sopra descritte, sia della loro successiva liberazione in vivo mediata dal contatto con l’acido cloridrico gastrico.
Più precisamente, detti componenti sono impiegati in combinazione per la formulazione di integratori alimentari o dispositivi medici destinati al trattamento ed alla prevenzione delle gastriti, delle esofagiti da riflusso gastrico, delle lesioni ulcerose peptiche e delle lesioni distrofiche delle mucose orali e digestive su base iatrogena e radioterapica.
1 ,a composizione orale in forma di gel, oggetto della presente domanda di brevetto, comprende chitosano, pectina ad alto grado di metossilazione, una sostanza zuccherina o poliolica, L-carnilina e/o un suo sale farmaceuticamente accettabile cd N-acetilcisteina, in combinazione con adatti eccipienti o diluenti.
La composizione descritta nella presente domanda di brevetto è in forma di gel a bassa viscosità, dove per gel a bassa viscosità si intende una sospensione orale caratterizzata da valori di viscosità compresi tra i 1000 cPas c 5000 cPas misurato con viscosimetro Brooklield digitale modello HAAKE Viscotestcr 6 plus a 20 °C.
Per gli scopi della presente invenzione, per sale farmaceuticamente accettabile si intende un sale adatto all’uso medico che non induca reazioni di tossicità, irritazione o allergia a contatto con i tessuti vivi dell’uomo e dell’animale e che presenti, in termini di attività biologica, un rapporto rischio/beneiìcio ragionevole.
Nell’ambito della presente invenzione, il sale farmaceuticamente accettabile della L-camitina c preferibilmente il cloridrato.
Per sale cloridrato della L-camitina si intende il composto ionico caratterizzato dall’interazione tra il gruppo ammonico quaternario del beta-idrossiacido e lo ione cloruro dell’acido cloridrico.
Nell’ambito della presente invenzione, per sostanza zuccherina si intende un composto organico puro o una miscela complessa, caratterizzata dall’avere potere dolcificante. Quando si tratta di ima miscela complessa, la sostanza zuccherina della composizione in esame è preferibilmente miele.
Quando impiegata come pura, detta sostanza zuccherina è scelta preferibilmente tra i composti appartenenti alle classi di monosaccaridi, in cui i monosaccaridi preferiti sono destrosio, fruttosio e loro miscele;
Per polioli si intendono dei composti organici contenenti almeno 2 gruppi ossidrilici, generalmente ottenuti per via sintetica per riduzione degli zuccheri,
Preferiti sono ad esempio sorbitolo, mannitolo, Isomalto, Inositolo; particolarmente preferito è il sorbitolo perché viene trasformato nell'organismo umano in monosaccaridi (soprattutto frutto sio), senza l'intervento dell'insulina; può quindi essere presente nel l'alimentazione dei diabetici.
Il meccanismo chimico caratteristico della composizione in esame avviene in ambiente acquoso e prevede la formazione di un sale misto di chitosano, il cui pH in soluzione acquosa è fondamentale alla vcicolazione dei principi attivi nonché alla liberazione degli stessi una volta raggiunto il lume gastrico.
In presenza di L-Carnitina cloridrato e NAC, entrambe sostanze ad idrolisi acida, ilpH della composizione in forma liquida assume valori compresi tra 3,5 e 4,8, in virtù del comportamento acido del bcta-idrossiacido e dell<1>aminoacido modificato NAC in soluzione acquosa.
L’ambiente chimico così generatosi (pH compreso tra 3,5 e 4,8) consente la contestuale formazione di un sale misto di chitosano, in cui i gruppi amminici delle unità monomerichc di D-glucosammina formano interazioni ioniche con i gruppi carbossilici di L-Carnitina cloridrato e NAC, dando vita ad un policationc.
Per gli scopi della presente invenzione, per sale misto si intende un sale in cui un unico poliamone o policationc interagisce contemporaneamente con due o più controioni di natura chimica diversa; in questo caso il policationc chitosano interagisce con gli anioni carbossilato della L-carnitina e del NAC formando il relativo sale misto. (Figura 1)·
11 pii della composizione in forma liquida è fondamentale alla realizzazione di una formulazione efficace che sia attiva a livello dello stomaco, ossia che liberi i principi attivi chitosano, L-carnitina cloridrato cd N-acetil-cisteina una volta a contatto con i succhi gastiici (Figura 2) e che consenta la giusta gelificazione in sede della pectina ad alto grado di metossilazione.
È pertanto fondamentale che il pH della composizione in oggetto in forma liquida, sia compreso nell’intervallo tra 3,5 e 4,8.
Quando la suddetta composizione raggiuge lo stomaco, l’acido cloridrico totalmente dissociato sposta i controioni organici L-carnitina cloridrato e N-acetil-cisteina dai gruppi amminici della D-glucosammina del Chitosano, consentendo la liberazione dei principi attivi contenuti nel sale, che possono elicitare il loro meccanismo d’azione a livello della mucosa gastrica; nello stesso tempo il Chitosano contribuisce a sottrarre protoni dal contenuto dello stomaco favorendo il rialzo del pH gastrico.
Nella composizione orale in forma di gel della presente invenzione, il migliore e più proficuo rapporto ponderale tra chitosano: L-carnitina cloridrato: N-acetilcisteina è pari a 0.2: 1:1.
Per gli scopi del presente trovato, la composizione orale in forma di gel possiede im contenuto di chitosano compreso tra 0,1 % e 0,3 % ed un contenuto in pectine compreso tra 0,6 % e 2,6 % in peso sul peso totale della composizione.
Per gli scopi della presente invenzione, il chitosano impiegato nella preparazione della suddetta composizione è preferibilmente chitosano vegetale, con grado di deacetilazione uguale o superiore a 85%.
Sebbene il chitosano sia noto per le sue proprietà gelilicanti, la composizione orale in forma di gel della presente domanda contiene il polimero in forma di sale e quindi in forma già idratata, conferendo alla formulazione finita una consistenza di gel.
A contatto con i fluidi gastrici il chi tosano rigonfia solo limitatamente, perche in forma salina e già idratata; nonostante ciò il polimero è in grado di sequestrare idrogenioni dal contenuto dello stomaco, esibendo comunque una funzione tampone.
In questo senso la pectina ad alto grado di metossilazione è necessaria all’ ottenimento di una composizione in forma di gel che abbia la giusta viscosità per stratificarsi lungo l’esofago e sul fondo dello stomaco, dove ricopre l’area mucosa infiammata e diluisce Γ acido cloridrico.
Il meccanismo d’azione per cui le pectine ad alto grado di metossilazione diluiscono l’acido cloridrico, consiste nella capacità del polimero funzionalizzato di legare protoni, modificando la propina conformazione sierica nel mezzo acquoso ed aumentando la capacità di legare acqua, rigonfiando,
In altre parole, in ambiente acido ed in presenza di sostanze zuccherine, le pectine esercitano un folte potere gciifieante e di barriera meccanica, che si oppone al riflusso gastro-esofageo; allo stesso tempo sottraggono protoni all’ambiente gastrico, ri equi librando il pii dello stomaco.
La diluizione del gel con le secrezioni acide produce un aumento del pH locale, che può aumentare fino a tre unità rispetto alla condizioni iniziali (pii gastrico varia tra 1 ,5 e 2,5), cd un aumento della viscosità del gel che crea una barriera meccanica sulla superfìcie mucosa gastrica.
In combinazione a questi effetti immediati di protezione, si aggiungono gli effetti riepitelizzante, antibatterico e di prevenzione da recidive da Helicobacter pylori, esercitati dalla L-Carnitna, dalla NAC e dalle Pectine.
Il chitosano è noto in letteratura per le proprietà ricpitelizzanti e cicatrizzanti nei confronti delie mucose lese; in particolare, detto polimero sembra prevenire la riduzione del muco indotta da etanolo a livello della mucosa gastrica del ratto (Mikio Ito, Ayako Ban, Masahi Ishihara. Anti-Ulcer Effects of Chitin and Chitosan, Healthy Foods, In Rats. Japanese Journal of Pharmacology, 82, 218-225 (2000)).
Uno studio scientiiìco condotto da X. Daoud nell’Ottobre del 2012 ha mostrato che la pectina esibisce, a pH acidi, un’attività antibatterica particolarmente efficace contro le infezioni da Helicobacter pylori (Ziad Zaoud, Mihir Sura, Roula M., Abdel-Massih. Pectin shows antibacterial activity against Helicobacter pylori. Advanced in Bioscences and Biotechnology, 2013, 4, 273-277).
L’assunzione di N-acctil-cisteina sembra essere correlata a minor rischio di sviluppo di recidiva di ulcera da Helicobacter Pylori, anche in associazione a terapia antibiotica; si ritiene che detto amminoacido favorisca la riepitelizzazione delle mucose, attraverso un meccanismo di riduzione dello stress ossidativo caratteristico della degenerazione tissutale (Mohammad Hassan Enami, Mehdi Zobeiri, Hojatolah Rahimi, Fariba Arjomandi, Hamed Daghagzadeh, Pyman Adibì, Jalal Hashemi. N-acetyl eysteine as an adjunct lo standard anti-1 Iclicobacter pylori eradication regimen in patients with dyspepsia: A prospective randomized, open- label trial. Advanced Biomedicai Research , 2014 Sep, 8; 3: 189; Makipour K, Friedenberg FK. The Potential Role Of N-Acetylcystcine For The Treatment Of Helicobacter Pylori. Journal of Clinical Gastroenterology, 201 1 ; 45(10): 841-843; Gurbuz AK<1>, Ozel AM, Ozturk R, Yildirim S, Yazgan Y, Demirturk T. Hffect OfN-Acetyl Cystcine On Helicobacter Pylori. South Medicai Journal, 2005 Nov; 98(11): 1095-7).
Studi scientifici condotti su ratti hanno permesso di individuare ima correlazione in vivo ha assunzione di E-carnitina ed effetto gastro-protettivo nei confronti delle gastriti indotte da farmaci antiinfiammatori non steroidei e da alcol; (Dikmen Dokmeci, Meryem Akpolat, Nurettin Aydogdu, Latifc Doganay, F. Nesrin Turan. L-carnititnc inhibits ethanol-induced gastric muco sai injury in rats.
Pharmacologìcal Reports 2005, 57, 481-488,; Izgut-Uysal VN, Agac Λ, Derin N. Effect of camitine on stress-indù ced lipid peroxidation in rat gastric mucosa. Journal of Gastroenterology , 2001 Apr, 36(4); 231-6; Derin N, Izgut-Uysal VN, Agac A, Aliciguzel Y, Demir N. L-camitine protccts gastric mucosa by decreasing ischetniareperfusion induced lipid peroxidation. Journal ofphysiology and pharmacology : an officiai Journal ofthe Polish Physiological Society 2004 Sep; 55(3): 595-606).
I .a composizione orale in forma di gel, descritta nella presente invenzione, consente la veicolazionc di tutte le componenti sopra menzionate in un’unica formulazione, attraverso la formazione del sale misto di chitosano, in cui lo specifico pH tra 3,5 e 4,8 è funzionale da un lato alla formazione di una barriera meccanica protettiva, dall’altra alla liberazione dei principi attivi in vivo per l’esibizione dell’effetto terapeutico. La parziale idratazione della formulazione ha il grande vantaggio di non richiedere grandi quantità di succhi gastrici per essere attivata e di diluirsi prontamente nelle secrezioni gastriche già al primo contatto con le stesse, tamponando in modo efficace ed immediato la iperacidità gastrica percepita dal paziente, senza presentare gli inconvenienti di somministrazione e di interazione relativi a sucralfato ed alginato di sodio c superandone i limiti di efficacia già esposti più sopra.
Per gli scopi della presente domanda, la composizione orale in forma di gel presa in esame, è destinata all’uso umano ed animale in forma di integratore alimentare o di dispositivo medico.
La composizione orale della presente invenzione è in forma di gel all’assunzione c può essere fonnulata in forme farmaceutiche sia liquide che solide, in cui dette forme lannaceutiche solide sono da ricostituire in acqua previa somministrazione.
Più preferibilmente, le forme farmaceutiche solide da ricostituire in acqua sono, nell’ambito della presente domanda di brevetto, compresse, capsule e polveri.
Più preferibilmente, le forme farmaceutiche liquide in cui la composizione orale della presente invenzione può essere formulata sono i gel e gli sciroppi, purché detta forma farmaceutica finale mantenga una viscosità compresa tra lOOOcPas e 5000cPas che consenta la stratificazione della composizione in vivo.
In particolare, la composizione orale in forma di gel della presente invenzione è destinata al trattamento ed alla prevenzione delle gastriti, delle esofagiti da riflusso gastrico, delle lesioni ulcerose peptiche e delle lesioni distrofiche delle mucose orali e digestive su base iatrogena e radioterapica.
Per lesioni distrofiche delle mucose orali e digestive su base iatrogena e radioterapica, si intendono le alterazioni anatomiche e funzionali delle stesse, legate all’impiego continuo di farmaci e/o terapie mediche ed in particolare alla tossicità insita nel trattamento stesso.
Malattie iatrogene molto comuni sono quelle prodotte dalPimpiego cronico di farmaci antinfiammatori steroidei e non steroidei, cui è necessario ricorrere per dominare infiammazioni acute o più spesso artriti e artrosi molto gravi.
Trattamento con radio e chemioterapia antiblastica sono spesso responsabili di lesioni iatrogene a livello della mucosa orale, quali per esempio stomatiti c mucositi.
La composizione orale in forma di gel della presente invenzione infatti può essere anche utilizzata per il riattamento c la prevenzione delle lesioni esofagee indotte da reflusso acido gastrico e per le stomatiti e le mucositi, quali fenomeni causati rispettivamente dalla diminuzione delle difese normalmente presenti a livello del cavo orale o delle difese immunitarie sistemiche e dalla radio-chemioterapia antiblastica. I fattori che possono contribuire all’insorgenza di gastriti, esofagiti, lesioni ulcerose gastriche e lesioni distrofiche mucosali delle vie orali c digestive possono essere molteplici e comprendono abitudini alimentari scorrette, stress, fumo di sigaretta, consumo di bevande alcoolichc, consumo di bevande acide, alterazioni congenite delle valvole gastriche che possono comportare reflusso gastroesofageo, uso abituale dei farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), chemio e radioterapia (mucositi). Per gli scopi della presente invenzione, la composizione orale in forma di gel rivendicata può essere usala anche per il trattamento e la prevenzione della gastrite indotta da infezione batterica di Helicobacter pylori.
La composizione orale in forma di gel oggetto della presente domanda di brevetto, comprende preferibilmente miele quale agente di dispersione dei principi attivi c favorente la gelificazione delle pectine; detta sostanza, per il suo potere edulcorante, lentivo e riepitelizzante, può essere di particolare aiuto al mascheramento del sapore della composizione oltre che a svolgere essa stessa un’azione battericida e riepitelizzante.
La viscosità del miele e la sua idrofilia consentono peraltro di arginare in modo meccanico il riflusso acido gastrico e allo stesso tempo di diluire i succhi acidi provenienti dallo stomaco.
In questo caso la composizione orale viene preferibilmente preparata con un processo che comprende i seguenti stadi:
a. Disperdere le pectine nel miele sotto agitazione, fino a sistema omogeneo.
b. Aggiungere acqua depurata a volumi successivi alla miscela ottenuta da a., lasciando il sistema sotto agitazione fino a completa omogeneizzazione dei componenti. c. Aggiungere L-carnitina e/o il suo sale farmaceuticamente accettabile, un conservante ed N-acetil -cisteina alla miscela ottenuta da b., lasciando sotto agitazione fino a completa dispersione.
d. Disperdere il chitosano nella miscela ottenuta da c. e lasciare idratare.
e. Aggiungere alla miscela d. Γ aroma.
f. Verificare che il pH della miscela e. sia compreso tra 3,8 e 4,5.
g. Turbare la miscela finale ottenuta da f..
Per gli scopi della presente invenzione, per adatti eccipienti o diluenti si intendono tutti quei componenti che possono rendere la formulazione tecnologicamente adatta alla sua somministrazione.
Più preferibilmente, suddetti eccipienti o diluenti sono: acqua depurata, aromi, conservanti; più precisamente il conservante preferibilmente utilizzato nella composizione oggetto della presente invenzione è potassio sorbato.
ESEMPIO
Si riporta, a scopo illustrativo e non limitativo, un esempio della preparazione di una formulazione orale in gel, secondo gli scopi della presente invenzione.
Concentrazione pcso/peso totale Componente
composizione
Chitosano Vegetale Min. 85% 0,20 %
Pectina ad alto grado di
1,60 %
Metossilazione
L-Carnitina base 4.00 %
L-Carnitina Ciluidraio 1,00 %
Miele di fiori 45.00 %
Acqua Depurata 46,80 %
Potassio Sorbato 0,10 %
Aroma tutti i frutti liquido 0,30 %
N-acetil-L-ci stei na 1,00 %
La composizione orale in forma di gel così costituita viene preparata secondo il processo qui di seguito descritto (per 100 grammi di prodotto):
a. Disperdere le pectine nel miele sotto agitazione, lino a sistema omogeneo.
b. Aggiimgere acqua depurata 5 g per volta alla miscela ottenuta da a., lasciando il sistema sotto agitazione fino a completa omogeneizzazione dei componenti.
c. Aggiimgere L-camitina e/o il suo sale farmaceuticamente accettabile, mi conservante ed N-acetil-cisteina alla miscela ottenuta da b., lasciando sotto agitazione fino a completa dispersione.
d. Disperdere il chitosano nella miscela ottenuta da c. e lasciare idratare.
c. Aggiimgere alla miscela d. l’aroma.
f. Verificare che il pH della miscela e. sia compreso ha 3,8 e 4,5.
g. Turbare la miscela finale ottenuta da f..

Claims (13)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione orale in forma di gel comprendente chitosano, pectina ad alto grado di metossilazione, L-camitina e/o un suo sale larmaceuticamcnte accettabile, N-acctilcisteina, una sostanza zuccherina o almeno un poliolo in combinazione con adatti eccipienti o diluenti.
  2. 2. Composizione orale in forma di gel secondo la rivendicazione 1 in cui detto sale farmaceuticamente accettabile della L-camitina è il cloridrato.
  3. 3. Composizione orale in forma di gel secondo la rivendicazione 2, in cui il chitosano forma un sale misto con L-carnitina cloridrato ed N-acetilcisteina a pH compreso tra 3,5 c 4,8 della composizione in forma liquida.
  4. 4. Composizione orale in forma di gel secondo la rivendicazione 3, in cui il rapporto ponderale tra chitosano: L-camitina cloridrato: N-acetilcisteina è pari a 0,2: 1 : 1.
  5. 5. Composizione orale in forma di gel secondo ima qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui il contenuto di chitosano è compreso tra 0,1 % e 0,3 % in peso sul peso totale della composizione.
  6. 6. Composizione orale in forma di gel secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui il contenuto di pectina ad alto grado di metossilazione è compreso tra 0,6 % e 2,6 % in peso sul peso totale della composizione.
  7. 7. Composizione orale in forma di gel secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6 in cui la sostanza zuccherina è miele.
  8. 8. Composizione orale in forma di gel secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6 in cui il poliolo è sorbitolo.
  9. 9. Composizione orale in forma di gel secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 8, per uso nel trattamento c nella prevenzione di almeno una patologia scelta nel gruppo costituito da gastriti, esofagiti da riflusso gastrico, lesioni ulcerose peptiche e lesioni distrofiche delle mucose orali e digestive su base iatrogena e radioterapica.
  10. 10. Composizione orale in forma di gel per l’uso secondo la rivendicazione 9, in cui dette gastriti e lesioni ulcerose peptiche sono indotte da Helycobacter pylori.
  11. 11. Composizione orale in forma di gel secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 10, in forma di integratore alimentare o dispositivo medico.
  12. 12. Composizione secondo la rivendicazione 11, in forma liquida di gel e sciroppo.
  13. 13. Composizione orale secondo la rivendicazione 11, in forma solida scelta ha compresse, capsule e polveri da ricostituire in acqua previa somministrazione.
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