[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HUP0203330A2 - Benzamidszármazékot tartalmazó javított oldhatóságú és orális felszívódású gyógyszerkészítmények - Google Patents

Benzamidszármazékot tartalmazó javított oldhatóságú és orális felszívódású gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUP0203330A2
HUP0203330A2 HU0203330A HUP0203330A HUP0203330A2 HU P0203330 A2 HUP0203330 A2 HU P0203330A2 HU 0203330 A HU0203330 A HU 0203330A HU P0203330 A HUP0203330 A HU P0203330A HU P0203330 A2 HUP0203330 A2 HU P0203330A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
pharmaceutical composition
composition according
acidic
formula
Prior art date
Application number
HU0203330A
Other languages
English (en)
Inventor
Tomoyuki Ando
Masahiko Ishibashi
Masahiro Sakabe
Ikuo Sakai
Tsuneji Suzuki
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Publication of HUP0203330A2 publication Critical patent/HUP0203330A2/hu
Publication of HUP0203330A3 publication Critical patent/HUP0203330A3/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A találmány egyrészt javított orális felszívódóképességgel rendelkezőgyógyászati készítményekre; másrészt olyan injekciókra vonatkozik,amelyek hatóanyagokként nagy koncentrációkban tartalmaznakbenzamidszármazékokat és azok gyógyászati szempontból elfogadhatósóit. A találmány szerinti készítmények hiszton-dezacetiláz-gátlóhatással rendelkeznek. Ó

Description

P02 03330 ívópó. benzamidszármazékot íYÓGYÁSZAT+IKÉSZÍTMÉNY
ÚEX-ί-ΧΥ . w közzFEílXlld—
A találmány tárgya nagyobb oldhatósággal rendelkező gyógyászati készítmény, amely benzamidszármazékot vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható valamilyen sóját tartalmazza, amely gyógyszerhatóanyagként, különösen rákellenes hatóanyagként alkalmazható. Közelebbről a találmány olyan gyógyászati készítményre vonatkozik, amely a hatóanyagot nagy koncentrációban tartalmazza, orális felszívódási képessége az eddigieknél jobb, s így injekciós formában alkalmazható.
A találmány szempontjából alkalmazható benzamidszármazékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik hisztondezacetiláz-gátló hatást fejtenek ki, és terápiás és/vagy enyhítőszerekként alkalmazhatók a sejtszaporodással kapcsolatos betegségekben, hatásfokozó szerekként génterápiában, valamint immunszuppresszív hatóanyagokként. Különösen erélyes hatásokat fejtenek ki rákellenes szerekként, és vérképzőszöveti daganatok és szilárd tumorok eseteiben is hatékonyak (HEI 10-152-462 sz. nem vizsgált japán szabadalmi közlemény).
Jóllehet a találmányban alkalmazható benzamidszármazékok igen kielégítő felszívódóképességgel rendelkeznek egereknek és patkányoknak orálisan adagolva, kutyákon megfigyeltük néhány esetben, hogy a felszívódóképesség csekély. Néhány esetben orális adagolás esetén még akkor is csekély felszívódóképességet figyeltünk meg, ha a készítményeket álta
96395-2602-PT/DNK
-2 lánosan használt adalékokkal, például laktózzal, kukoricakeményítővel, karboxietilcellulózzal, könnyű vízmentes kovasavval, magnézium-alumínium-metaszilikáttal, magnézium-sztearáttal vagy titán-oxiddal állítottuk elő. Ennek alapján úgy ítéltük meg, hogy nehéz egy stabil vérkoncentráció beállítása akkor, ha orális adagolás céljára csupán benzamidszármazékot vagy annak sóját hatóanyagként tartalmazó orális adagolásra alkalmazható összetételt alkalmazunk.
Megkíséreltük továbbá benzamidszármazékok vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóik oldását vízben, foszfátpufferoldatban és hasonló oldatokban folyékony hatóanyagkészítmények vagy injekció céljára, azonban a benzamidszármazékok csekély oldhatósága nem tette lehetővé megfelelő koncentrációjú összetételek előállítását.
Ennek következtében a benzamidszármazékokat vagy azok sóit hatóanyagokként tartalmazó injekcióknak igen nagy térfogatúaknak kell lenniük a hatóanyagok csekély oldhatósága miatt; és ennek következtében nehéz volt ezeket a származékokat gyógyszerhatóanyagokká fejleszteni.
A találmány egyik célja az eddiginél nagyobb oldhatósággal és javított orális felszívódással rendelkező készítmények kifejlesztése benzamidszármazékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik számára, amelyek hiszton-dezacetilázbénítókként alkalmazhatók; valamint injekciók kidolgozása, amelyek a hatóanyagot nagy koncentrációban tartalmazzák.
A fentebb kifejtett nehézségek megoldása céljából részletes kutatást folytattunk különböző adalékok hozzáadásával benzamidszármazékokhoz és gyógyászati szempontból elfogadható
-3sóikhoz az oldhatóság és felszívódóképesség javítása céljából. Ennek eredményeként kidolgoztuk a jelenlegi találmányt annak a felismerésnek az alapján, hogy ez a cél bizonyos típusú adalékok felhasználásával elérhető.
Más szavakkal, a találmány a következőket nyújtja:
[1] gyógyászati készítmény, amely egy (1) képletü benzamidszármazékot - ahol A jelentése (2a), (2b) vagy (2c) képletü csoport - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját, valamint egy vagy egynél több felületaktív anyagot, savas anyagokat, szerves oldószereket és polietilénglikolokat tartalmaz;
[2] az [1]-nek megfelelő, kiegészítőleg vizet tartalmazó gyógyászati készítmény;
[3] az [1]-nek vagy [2]-nek megfelelő gyógyászati készítmény, ahol a benzamidszármazék szerkezetét a (3) képlet szemlélteti;
[4] az [1 ]-[3] definíciók bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol a felületaktív szer egy vagy két anionos nedvesítőszer vagy nemionos nedvesítőszer;
[5] az [1 ]-[4] definíciók bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amelynek savas anyaga egy vagy egynél több ásványi sav, karboxilsav, szulfonsav, savas jellegű poliszacharid, savas jellegű aminosav, vagy aminosav és ásványi sav sói;
[6] az [1 ]-[5] definíciók bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amelynek szerves oldószere a metanol, etanol, p ro p i I é ng I i ko I, glicerin, propilénkarbonát és dimetilacetamid közül egy vagy több oldószer;
[7] az [1 ]-[6] definíciók bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol a polietilénglikol molekulatömege 200-tól 20 000ig terjed;
[8] a [4]-[7] definíciók bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol az anionos felületaktív anyag nátrium-laurilszulfát;
[9] a [4]-[8] definíciók bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, ahol a nemionos nedvesítőszer polioxietilén-szorbitánzsírsav-észter vagy cukor-észter;
[10] a [9] definíció szerinti gyógyászati készítmény, ahol a polietilén-szorbitán-zsírsav-észter poliszorbát 80;
[11] a [9] definíció szerinti gyógyászati készítmény, ahol a cukor-észter a zsírsav szacharóz-észtere;
[12] az [5]-[11] definíciók bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely ásványi savként sósavat, kénsavat vagy foszforsavat tartalmaz;
[13] az [5]-[11] definíciók bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely karboxilsavként citromsavat, fumársavat, adipinsavat, borkősavat, almasavat vagy ecetsavat tartalmaz;
[14] az [5]-[11] definíciók bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely szulfonsavként aminoetilszulfonsavat tartalmaz;
[15] az [5]-[11] definíciók bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely savas jellegű poliszacharidként alginsavat tartalmaz;
[16] az [5]-[11] definíciók bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely savas jellegű aminosavként aszparaginsavat vagy glutaminsavat tartalmaz;
[17] az [5]-[11] definíciók bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely egy aminosav és egy ásványi sav sójaként g I i ci n-h i d ro ki őri d ot, aszparaginsav-hidrokloridot vagy glutaminsav-hidrokloridot tartalmaz.
Az alábbiakban a rajzhoz rövid magyarázatot fűzünk.
Az 1. ábra sorozatos változásokat mutat a plazmakoncentrációkban, miután a 2.-4. példákban és az 1. összehasonlító példában előállított készítményeket éheztetett hím vadásztacskóknak 20 ml vízzel orálisan adagoltuk.
A következőkben a találmányt részletesebben megmagyarázzuk. A készítményeket általában úgy állítottuk elő, hogy a hatóanyaghoz egy vagy több adalékot adtunk.
A találmány szerinti (I), (II) és (III) képletű benzamidszármazékok hatóanyagokként alkalmazhatók a készítményekben; ezek a vegyületek például a HEI 10-152462 sz. nem vizsgált japán szabadalmi közleményben leírt eljárással állíthatók elő.
A találmányban alkalmazható felületaktív anyagok közé tartoznak például anionos, kationos, nemionos és amfoter nedvesítöszerek különösebb megszorítások nélkül; valamint nátriumIauril-szuIfát, poliszorbát 80, zsírsav-szacharóz-észter és hasonlók előnyösen alkalmazhatók önmagukban vagy kombinációban.
A találmányban alkalmazható savjellegű anyagok például ásványi savak, így kénsav, sósav és foszforsav; továbbá karbonsavak, így az ecetsav, tejsav, fumársav, borkősav, borostyánkősav, citromsav, oxálsav, malonsav, maleinsav, dl-almasav, sztearinsav és adipinsav; valamint szulfonsavak, így az aminoetilszulfonsav; savas jellegű poliszacharidok, például az
-6alginsav; savas jellegű aminosavak, például a glutaminsav és aszparaginsav; továbbá egy aminosav és egy ásványi sav sója, így a gIicin-hidrokioríd, aszparaginsav-hidroklorid és glutaminsav-hidroklorid.
A találmányban egy vagy több savas jellegű anyag használható.
Ezek a savas jellegű anyagok a hatóanyaggal együtt alakíthatók készítménnyé nedvesítőszerrel, szerves oldószerrel, polietilénglikollal és/vagy hasonló anyagokkal; azonban vizes oldat alakjában is alkalmazhatók.
A találmányban alkalmazható szerves oldószerek közé tartozik a metanol, etanol, propiIéngIikoI, glicerin, dimetilformamid és propilénkarbonát; ezek közül egy vagy egynél több adott esetben vizes oldat alakjában is alkalmazható.
A találmány megvalósítása során alkalmazott polietilénglikol nincsen különösebben korlátozva molekulatömege szempontjából, előnyösen azonban molekulatömege a 200 és 20 000 közötti tartományban, még előnyösebben a 200 és 600 közötti tartományban van. Az alkalmazás szempontjából egy vagy több típust választhatunk, adott esetben vizes oldat alakjában.
így például egy folyadékot tartalmazó lágykapszula, folyadékot tartalmazó keménykapszula és ezekhez hasonló készítmények a találmány szerint úgy állíthatók elő, hogy megfelelő mennyiségű benzamidszármazékot vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját oldjuk:
(i) egy folyadékban, amely egy vagy több szerves oldószert, polietilénglikolokat és nedvesítőszereket tartalmaz;
(ii) egy folyadékban, amely vizet és egy vagy több szerves oldószert, polietilénglikólókat és nedvesítőszereket tartalmaz;
(iii) egy folyadékban, amely egy vagy több savjellegű anyagot, vizet és egy vagy több szerves oldószert, polietilénglikolokat és nedvesítőszereket tartalmaz; vagy (iv) egy folyadékban, amely egy vagy több savjellegű anyagot és vizet tartalmaz, majd elkészítjük a folyadékot tartalmazó lágykapszulát, a folyadékot tartalmazó keménykapszulát és hasonlókat egy a szakterületen jártas személyek számára általánosan ismert módszerrel.
A lágykapszulák, keménykapszulák és hasonlók előállítására alkalmazott szerves oldószer például metanol, etanol, propilénglikol, glicerin, dimetilformamid és propilénkarbonát lehet; a lágykapszulák és keménykapszulák előállítására alkalmazott polietilénglikol molekulatömege például 200-600; a lágykapszulák előállítására alkalmazott nedvesítőszer a keménykapszulák és ehhez hasonlók előállítására alkalmazott nedvesítőszer, például poliszorbát 80 lehet; és a lágykapszulák, keménykapszulák és hasonlók előállítására alkalmazott savjellegű anyagok például ásványi savak, így sósav, kénsav vagy foszforsav; karboxilsavak, így ecetsav, tejsav, fumársav, borkősav, borostyánkősav, citromsav, oxálsav, malonsav, maleinsav, dl-almasav, sztearinsav és adipinsav lehet; valamint lehet szulfonsav, így aminoetilszulfonsav; alkalmazhatók savas jellegű poliszacharidok, például alginsav; vagy savas jellegű aminosav, így glutaminsav vagy aszparaginsav; valamint aminosav és ásványi sav sója, amilyen például a glicin-hidroklorid, az aszparaginsavhidroklorid és a glutaminsav-hidroklorid. A találmány szerint szi
-8lárd készítmények, például por, szemcsék, tabletták, pilulák és kapszulák úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyaghoz egy vagy több alábbiakban felsorolt anyagot keverünk: nátrium-lauril-szulfát és zsírsav-szacharóz-észter mint felületaktív anyagok; polietilénglikol, például 4000 és 6000 molekulatömegú polietilénglikol; savjellegű anyagok, így ásványi savak, például sósav, kénsav és foszforsav; karbonsavak, így ecetsav, tejsav, fumársav, borkősav, borostyánkősav, citromsav, oxálsav, malonsav, maleinsav, dl-almasav, sztearinsav és adipinsav; szulfonsavak, például aminoetilszulfonsav; savas jellegű poliszacharidok, például alginsav; savas jellegű aminosavak, például glutaminsav és aszparaginsav; valamint egy aminosavból és egy ásványi savból álló sók, például glicin-hidroklorid, aszparaginsav-hidroklorid vagy glutaminsav-hidroklorid; továbbá az előállítás során alkalmazhatunk segédanyagot, kötőanyagot, a szétesést elősegítő szert, gördülékenységet növelő szert, bevonatanyagot a szakterületen jártas egyének számára szokásos módszerrel.
A találmány megvalósítására alkalmazható segédanyag például a D-mannit, laktóz, szacharóz, kukoricakeményítő, valamint a kristályos cellulóz. A találmányban alkalmazható kötőanyag például (hidroxipropil)cellulóz, polivinilpirrolidőn, zselatin, glicerin és víz lehet.
A találmány megvalósítására alkalmazható, szétesést elősegítő szer például a karmellóz, karmellóz-kalcium, nátrium(karboximetil)keményítő, kismértékben szubsztituált (hidroxiprop i I) ce 11 u I óz, részben előzselatinált keményítő és ehhez hasonlók. A találmányban alkalmazható, gördülékenységet elősegítő anyag például a magnézium-sztearát és a kalcium-sztearát.
-ΘΑ találmány megvalósítása során alkalmazható bevonatanyagok például a (hidroxipropil)metilcellulóz, a metakrilsav kopolimerek és a (hidroxipropil)metilcellulóz-ftalát.
A tabletták lehetnek olyan típusúak, amelyek szükség esetén egy általános bevonattal burkoltak; ilyenek például a cukorbevonatos tabletták, a zselatinkapszulás tabletták, a bélben oldható bevonattal ellátott vagy a filmbevonatos tabletták. Továbbá a tabletták lehetnek kettős- vagy többrétegűek, amelyek a hatóanyagot, a savas anyagot, a nedvesítőszert és hasonló anyagokat különálló rétegekben tartalmazzák.
A találmány szerinti injekciót úgy állíthatjuk elő, hogy valamilyen benzamidszármazékot vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának megfelelő mennyiségét (i) oldjuk egy folyadékban, amely egy vagy egynél több szerves oldószert, polietilénglikolokat és felületaktív anyagokat tartalmaz;
(ii) olyan folyadékban oldjuk, amely vizet és egy vagy egynél több szerves oldószert, polietilénglikolokat és felületaktív anyagokat tartalmaz;
(iii) olyan folyadékban oldjuk, amely egy vagy egynél több savas anyagot, vizet és egy vagy egynél több szerves oldószert, polietilénglikolokat és felületaktív anyagokat tartalmaz; vagy (iv) olyan folyadékban oldjuk, amely egy vagy egynél több savas anyagot és vizet tartalmaz, és a szakterületen jártas személyek számára általánosan ismert módon elkészítjük az injekciót.
Az injekció előállítására alkalmazott szerves oldószer például metanol, etanol, propiIénglikoI, glicerin, dimetilformamid
-10vagy propilénkarbonát; az injekció előállítására alkalmazott polietilénglikol molekulatömege például 200 és 600 közötti tartományban van; az injekció előállítására alkalmazott felületaktív anyag például poliszorbát 80; és az injekció előállítására alkalmazott savas jellegű anyag például ásványi sav, így sósav, kénsav vagy foszforsav; karboxilsav, például ecetsav, tejsav, fumársav, borkősav, borostyánkősav, citromsav, oxálsav, malonsav, maleinsav, dl-almasav, sztearinsav vagy adipinsav; szulfonsav, így aminoetilszulfonsav; savas jellegű poliszacharid, például alginsav; savas jellegű aminosav, például glutaminsav vagy aszparaginsav; vagy egy aminosavból és egy ásványi savból álló só, például glicin-hidroklorid, aszparaginsav-hidroklorid vagy glutaminsav-hidroklorid.
Úgy is eljárhatunk, hogy az egy vagy egynél több fenti savas anyag vízben történt oldása után ebben az oldatban egy benzamidszármazék vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sójának megfelelő mennyiségét oldjuk, és így a szakterületen jártas személyek számára általánosan ismert módszerrel előállított injekciót kapunk. Ebben az esetben egy felületaktív anyagot, például nátrium-lauril-szulfátot és/vagy zsírsavszacharóz-észtert és/vagy egy polietilénglikolt - például polietilénglikol 4000-t és/vagy polietilénglikol 6000-t alkalmazhatunk a fentiekkel együtt a benzamidszármazék oldhatóságának a javítása céljából.
A találmány szerinti gyógyászati készítmény adagolási módszerére vonatkozólag nincsenek különösebb korlátozások. Ez a készítmény bármely, az adott gyógyszerforma szempontjából megfelelő, valamint olyan módszerrel adagolható, amely a
-11 beteg kora, neme, állapotának súlyossága és más faktorok szempontjából célszerű. így például a tablettákat, pilulákat, folyékony hatóanyagokat, szirupokat, szuszpenziókat, emulziókat, szemcséket és kapszulákat orálisan, míg az injekciókat intravénásán adagoljuk önmagukban vagy egy szokásos folyékony oldattal készített keverékben, amely glükózt, aminosavakat vagy ezekhez hasonló anyagokat tartalmaz. Szükség esetén az injekciókat intramuszkulárisan, szubkután vagy alhasi úton adagolhatjuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények adagját az adagolás módjától, a beteg korától, nemétől és állapotának súlyosságától, valamint más tényezőktől függően választjuk meg, azonban a legtöbb hatóanyag esetében az adag 1 kilogramm testtömegre vonatkoztatva naponta körülbelül 0,0001 mg-tól 100 mg-ig terjed. Az adagolási egység formájában a hatóanyag mennyisége előnyösen körülbelül 0,001 mg és 1000 mg közötti tartományban van.
Példák
Az alábbiakban a találmányt példák és egy összehasonlító példa segítségével részletesebben megvilágítjuk. Megjegyezzük azonban, hogy a találmány semmiképpen sem korlátozódik ezekre a példákra.
1. példa
100 mg (I) képletü vegyületet alaposan összekevertünk 10 ml 0,05 N sósavoldattal és 10 ml mennyiséggel az alábbi vegyületek egyikéből: metanol, etanol, propilénkarbonát, poliszorbát 80, polietilénglikol 400, polietilénglikol 300, glicerin,
-12dimetilacetamid vagy propilénglikol. Az oldást szobahőmérsékleten végeztük. Az így kapott, centrifugával végzett elkülönítés után nyert felülúszót minden egyes keverékből elkülönítettük és gyógyszeroldatként alkalmaztuk. Továbbá összehasonlítás céljára kontrollmintákat állítottunk elő úgy, hogy 100 mg vegyületet oldottunk 10 ml tisztított vízben, nátrium-acetát pufferoldatban pH 4,0 értéken; vagy nátrium-foszfát-pufferoldatban pH 6,8 értéken szobahőmérsékleten, majd a centrifugával végzett elválasztás után kapott felülúszót elkülönítettük. A 2. táblázat mutatja az 1. vegyület koncentrációjának mérési eredményeit, amelyeket minden egyes mintában HPLC elemzéssel állapítottunk meg. A találmány szerinti valamennyi minta az oldott 1. vegyületet 5 mg/ml vagy ennél nagyobb koncentrációban tartalmazta, és ez a koncentráció egy injekció számára elegendő. Másrészt valamennyi, összehasonlításra használt kontrollminta az oldott (I) képletű vegyületet csak 0,2 mg/ml vagy ennél csekélyebb koncentrációban tartalmazta, azaz az injekció szempontjából szükséges koncentráció nem volt biztosítható.
1. táblázat
Az (I) képletű vegyület különböző oldószerekben mért oldhatóságának az összehasonlítása
Oldószer 1. vegyület koncentrációja (mg/ml)
Összehasonlító oldat Víz 0,04
Kontroll Nátrium-acetát-puffer, pH 4,0 0,2
Minták Foszfátpuffer, pH 6,8 0,04
Találmány szerinti minták 0,05 N sósavoldat Metanol Etanol Propilénkarbonát Poliszorbát 80 Polietilénglikol 400 Polietilénglikol 300 Glicerin Dimetilacetamid Pro pi léng liko I 14,0 9,9 5,4 17,5 29,9 77,7 69,1 10,0 >100 54,6
2. példa
10,13 g polietilénglikol 400-at, 1,08 g poliszorbát 80-at és 200 mg (I) képletű vegyületet összekevertünk, majd ezt a keveréket teljesen feloldottuk úgy, hogy alkalmi keverés mellett 30 percig ultrahanggal kezeltük. Az oldatot keményzselatinkapszulákba töltöttük úgy, hogy az adag a kutyák testtömegére vonatkoztatva 1,5 mg/kg-nak adódott adagolás előtt, s így gyógyszerkészítményt kaptunk.
3. példa
200 mg (I) képletű vegyületet, 700m g polietilénglikol 4000t, 800 mg polietilénglikol 6000-t, 600 mg nátrium-lauril-szulfátot és 1200 mg zsírsav-szacharóz-észtert mértünk ki, achátmozsárban összekevertük őket, majd a keveréket a mozsárban porítottuk. Az összekevert port keményzselatinkapszulákba töltöttük úgy, hogy az adag a kutyák testtömegére vonatkoztatva adagolás előtt 1,5 mg/kg legyen, és így gyógyszerkészítményt állítottunk elő.
4. példa
200 mg (I) képletű vegyületet, 1350 mg glutaminsavhidrokloridot és 1950 mg D-mannitot mértünk ki, és achátmozsár
-14ban összekevertük, majd a keveréket a mozsárban porítottak. A kevert port keményzselatinkapszulákba töltöttük úgy, hogy az adag a kutyák testtömegére vonatkoztatva adagolás előtt 1,5 mg/kg legyen, s így gyógyszerkészítményt állítottunk elő.
1. összehasonlító példa
200 mg (I) képletű vegyületet és 1000 mg D-mannitot mértünk ki, achátmozsárban összekevertük, majd a keveréket a mozsárban porítottuk. A kevert port keményzselatinkapszulákba töltöttük úgy, hogy az adag adagolás előtt a kutyák testtömegére vonatkoztatva 1,5 mg/kg legyen, s így gyógyszerkészítményt állítottunk elő.
5. példa
Vízben való oldhatóság kiértékelésére alkalmazott teszt
A 2.-4. példákban kapott valamennyi gyógyszerkészítmény és az 1. összehasonlító példában kapott gyógyszerkészítmény tartalmát vízzel elegyítettük, és az oldhatóságot úgy értékeltük ki, hogy mértük az (I) képletű vegyület koncentrációját HPLC vizsgálattal, vagy megfigyeltük az átlátszóságot és színt a felülúszóban. A 2. táblázat mutatja az oldhatóság kiértékelésének eredményeit az (I) képletű vegyület koncentrációjának a mérése alapján HPLC módszerrel, vagy a tisztaság és szín megfigyelése útján minden egyes felülúszóban, miután minden egyes készítmény tartalmát amelyeket a 2.-4. példákban, valamint az 1. összehasonlító példában kaptunk [az 1. vegyület mennyisége 20 mg] - 1-1000 ml tisztított vízzel elegyítettük. A 2. példában nyert eredmény szerint az 1. vegyület nem adott csapadékot vízzel bármely arányban való elegyítése után. A 3. és a 4. példa esetében megfigyeltük, hogy az
-15 oldhatóság körülbelül négyszer, illetve körülbelül százszor nagyobb volt, mint az 1. összehasonlító példában alkalmazott terméké.
2. táblázat
Vízmennyiség
1 ml 10 ml 250 ml 1000 ml
3. példa 0 0 O O
4. példa x X O O
5. példa X 0 O O
1. összehasonlító példa X X X O
A táblázatban az x szimbólum azt jelzi, hogy az (I) képletű vegyület nem oldódik, és az 0 szimbólum azt jelenti, hogy az (I) képletű vegyület teljesen oldódik.
Az orális felszívódóképesség kiértékelési tesztje
A 2.-4. példa és az 1. összehasonlító példa szerint kapott gyógyszerkészítmény éheztetett hím vadásztacskóknak 20 ml vízzel orálisan adagoltuk.
Intravénás úton körülbelül 2,5 ml vért vettünk heparinizált tartóedénybe 15, 30 és 45 perccel, valamint 1, 2, 4, 6 és 9 órával adagolás után, majd a vért centrifugáltuk, és a plazmát összegyűjtöttük. A hatóanyagot a plazmából szilárd fázisú extrakcióval elkülönítettük, és koncentrációját nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával mértük. Az eredményeket az 1. ábrán mutatjuk be. A 2.-4. példákban előállított termékek felszívódóképessége nagyobb volt, mint az 1. összehasonlító példában kapott terméké.
A 4. táblázat mutatja a farmakokinetikai paramétereket, amelyeket a 2.-4. példákban és az 1. összehasonlító példában kapott gyógyszerösszetételek éheztetett hím vadásztacskóknak 20 ml
-16vízzel együtt végzett adagolása során kaptunk. A 2.-4. példák termékei nagyobb AUC és Cmax értékeket mutattak, mint az 1. összehasonlító példa terméke, és orális adagolás után kedvezőbb felszívódóképességet mutattak.
3. táblázat
Az egyes gyógyszerösszetételek farmakokinetikai paraméterei
Összetétel Készítmény AUC O-oo (pgóra/ml) Cmax (pg/ml) T max (óra)
2. példa 0,82 0,85 0,67
3. példa 0,83 0,52 1,08
4. példa 0,92 0,70 0,75
1. összehasonlító példa 0,31 0,25 0,42
A táblázat értékei átlagértékek; n = 3.
Ipari alkalmazhatóság
A gyógyszeroldatokat úgy állítottuk elő, hogy egy benzamidszármazékot vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját szerves oldószerekben és/vagy savas jellegű folyadékokban oldottuk, majd gyógyszerkészítményeket állítottunk elő úgy, hogy nedvesítőszereket, savas jellegű anyagokat és/vagy poIiétiIéngIikólókat adtunk egy benzamidszármazékhoz vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sójához, és így nagy orális felszívódóképességgel rendelkező gyógyszerkészítményeket képeztünk, valamint olyan injekciókat dolgoztunk ki, amelyek hatóanyagokként nagy koncentrációkban tartalmazták a benzamidszármazékokat vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóit, amelyek hiszton-dezacetiláz-gátlókként alkalmazhatók.

Claims (17)

  1. -17Szabadalmi igénypontok
    1. Gyógyászati készítmény, amely (1) képletű benzamidszármazékot - ahol az (I) képletben A jelentése (2a), (2b) vagy (2c) képletű csoport - vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját, valamint egy vagy egynél több felületaktív anyagot, savas jellegű anyagokat, szerves oldószereket és polietilénglikolokat tartalmaz.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely vizet is tartalmaz.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely benzamidszármazékként a (III) képletű benzamidszármazékot tartalmazza.
  4. 4. Az 1.-3. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely felületaktív anyagként egy vagy két anionos felületaktív anyagot és nemionos felületaktív anyagot tartalmaz.
  5. 5. Az 1.-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely savas jellegű anyagként egy vagy egynél több ásványi savat, karbonsavat, szulfonsavat, savas jellegű poliszacharidot, savas jellegű aminosavat vagy egy aminosavból és ásványi savból álló sót tartalmaz.
  6. 6. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely egy vagy egynél több szerves oldószerként metanolt, etanolt, propilénglikölt, glicerint, propilénkarbonátot vagy dimetilacetamidot tartalmaz.
  7. 7. Az 1.-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely 200-20 000 molekulatömegű polietilénglikolt tartalmaz.
  8. 8. Az 4.-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely anionos felületaktív anyagként nátrium-laurilszulfátot tartalmaz.
  9. 9. Az 4.-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely nemionos felületaktív anyagként polioxietilénszorbitán-zsírsav-észtert vagy cukor-észtert tartalmaz.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely polietilén-szorbitán-zsírsav-észterként poliszorbát 80-at tartalmaz.
  11. 11. A 9. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely cukor-észterként zsírsav-szacharóz-észtert tartalmaz.
  12. 12. Az 5.-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely ásványi savként sósavat, kénsavat vagy foszforsavat tartalmaz.
  13. 13. Az 5.-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely karbonsavként citromsavat, fumársavat, adipinsavat, borkösavat, almasavat vagy ecetsavat tartalmaz.
  14. 14. Az 5.-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely szulfonsavként aminoetilszulfonsavat tartalmaz.
  15. 15. Az 5.-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely savas jellegű poliszacharidként alginsavat tartalmaz.
  16. 16. Az 5.-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely savas jellegű aminosavként aszparaginsavat vagy glutaminsavat tartalmaz.
  17. 17. Az 5.-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, amely egy aminosavból és ásványi savból álló só
    -19ként glicin-hidrokloridot, aszparaginsav-hidrokloridot vagy glutaminsav-hidrokloridot tartalmaz.
    Schering Aktiengesellschaft helyett a meghatalmazott:
    DANUBIA
HU0203330A 1999-08-30 2000-08-29 Pharmaceutical compositions with improved solubility and oral absorptivity, containing benzamide derivatives HUP0203330A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24244499A JP2001081031A (ja) 1999-08-30 1999-08-30 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤
PCT/EP2000/008421 WO2001016106A1 (en) 1999-08-30 2000-08-29 Benzamide formulation with histone deacetylase inhibitor activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0203330A2 true HUP0203330A2 (hu) 2003-02-28
HUP0203330A3 HUP0203330A3 (en) 2004-03-01

Family

ID=17089193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0203330A HUP0203330A3 (en) 1999-08-30 2000-08-29 Pharmaceutical compositions with improved solubility and oral absorptivity, containing benzamide derivatives

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6638530B1 (hu)
EP (1) EP1208086B1 (hu)
JP (2) JP2001081031A (hu)
KR (1) KR100712640B1 (hu)
CN (1) CN1147472C (hu)
AR (1) AR025434A1 (hu)
AT (1) ATE318258T1 (hu)
AU (1) AU773617B2 (hu)
BG (1) BG65544B1 (hu)
BR (1) BR0013648A (hu)
CA (1) CA2382886C (hu)
CZ (1) CZ301737B6 (hu)
DE (1) DE60026144T2 (hu)
DK (1) DK1208086T3 (hu)
EE (1) EE05063B1 (hu)
ES (1) ES2259289T3 (hu)
HK (1) HK1046277B (hu)
HR (1) HRP20020182B1 (hu)
HU (1) HUP0203330A3 (hu)
IL (2) IL148357A0 (hu)
MX (1) MXPA02002090A (hu)
NO (1) NO322532B1 (hu)
NZ (1) NZ517520A (hu)
PL (1) PL201274B1 (hu)
PT (1) PT1208086E (hu)
RU (1) RU2260428C2 (hu)
SI (1) SI1208086T1 (hu)
SK (1) SK287252B6 (hu)
TW (1) TWI268778B (hu)
UA (1) UA72541C2 (hu)
WO (1) WO2001016106A1 (hu)
ZA (1) ZA200201424B (hu)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) * 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20040116522A1 (en) * 2001-03-30 2004-06-17 Yutaka Yamagata Medicinal solutions
US7868204B2 (en) 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
EP1429765A2 (en) 2001-09-14 2004-06-23 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AU2006252047B2 (en) * 2001-09-14 2010-02-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6706686B2 (en) 2001-09-27 2004-03-16 The Regents Of The University Of Colorado Inhibition of histone deacetylase as a treatment for cardiac hypertrophy
EP1443928B1 (en) 2001-10-16 2011-07-27 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain
JPWO2003070691A1 (ja) * 2002-02-21 2005-06-09 財団法人大阪産業振興機構 Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体
MXPA04008577A (es) 2002-03-04 2005-07-13 Aton Pharma Inc Metodos para inducir diferenciacion terminal.
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
US7456219B2 (en) 2002-03-04 2008-11-25 Merck Hdac Research, Llc Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid
EP1490013B1 (en) 2002-03-07 2010-02-17 University Of Delaware Methods for enhancing oligonucleotide-mediated nucleic acid sequence alteration using compositions comprising hydroxyurea
GB0209715D0 (en) * 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10233412A1 (de) * 2002-07-23 2004-02-12 4Sc Ag Neue Verbindungen als Histondeacetylase-Inhibitoren
US7154002B1 (en) 2002-10-08 2006-12-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
US7250514B1 (en) 2002-10-21 2007-07-31 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0226855D0 (en) * 2002-11-18 2002-12-24 Queen Mary & Westfield College Histone deacetylase inhibitors
US7244751B2 (en) * 2003-02-14 2007-07-17 Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd. Histone deacetylase inhibitors of novel benzamide derivatives with potent differentiation and anti-proliferation activity
EP1608628A2 (en) 2003-03-17 2005-12-28 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
CN100455564C (zh) * 2003-09-12 2009-01-28 深圳微芯生物科技有限责任公司 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其药用制剂的制备和应用
EP1663953A1 (en) * 2003-09-24 2006-06-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
CN101445469B (zh) * 2003-09-24 2013-02-13 梅特希尔基因公司 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
US9115090B2 (en) 2003-12-02 2015-08-25 The Ohio State University Research Foundation Zn2+-chelating motif-tethered short-chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors
EP1697538A1 (en) * 2003-12-18 2006-09-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Method for identifying histone deacetylase inhibitors
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2006066133A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2006094068A2 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 The Regents Of The University Of Michigan Hdac inhibitors that promote brm expression and brm related diagnostics
US20100087328A1 (en) * 2005-03-01 2010-04-08 The Regents Of The University Of Michigan Brm expression and related diagnostics
WO2006122319A2 (en) 2005-05-11 2006-11-16 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
TWI365068B (en) 2005-05-20 2012-06-01 Merck Sharp & Dohme Formulations of suberoylanilide hydroxamic acid and methods for producing same
US7732475B2 (en) 2005-07-14 2010-06-08 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2007017728A2 (en) * 2005-08-05 2007-02-15 Orchid Research Laboratories Limited Novel heterocyclic compounds
CA2648804C (en) 2006-04-07 2014-05-27 Methylgene Inc. Benzamide derivatives as inhibitors of histone deacetylase
EP2007397B1 (en) * 2006-04-07 2013-07-24 Merrion Research III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20070292512A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-20 Merrion Research Ii Limited Solid Oral Dosage Form Containing an Enhancer
EP2135620A4 (en) 2007-03-28 2010-12-29 Santen Pharmaceutical Co Ltd AGAINST OKULAR HYPOTONIA CONNECTED TO HISTONE DEACETYLASE INHIBITION AS AN ACTIVE SUBSTANCE
CA2706750A1 (en) * 2007-11-27 2009-06-04 Ottawa Health Research Institute Amplification of cancer-specific oncolytic viral infection by histone deacetylase inhibitors
US20110182888A1 (en) * 2008-04-08 2011-07-28 Peter Ordentlich Administration of an Inhibitor of HDAC, an Inhibitor of HER-2, and a Selective Estrogen Receptor Modulator
AU2009244799B2 (en) * 2008-05-07 2014-11-20 Merrion Research Iii Limited Compositions of GnRH related compounds and processes of preparation
WO2009140164A1 (en) * 2008-05-16 2009-11-19 Chipscreen Biosciences Ltd. 6-aminonicotinamide derivatives as potent and selective histone deacetylase inhibitors
US8623853B2 (en) 2008-07-23 2014-01-07 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of cancers characterized by chromosomal rearrangement of the NUT gene
WO2010099255A1 (en) * 2009-02-25 2010-09-02 Merrion Research Iii Limited Composition and drug delivery of bisphosphonates
US9089484B2 (en) 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
WO2012094598A2 (en) 2011-01-07 2012-07-12 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of iron for oral administration
CN103172540B (zh) * 2013-03-18 2015-07-01 潍坊博创国际生物医药研究院 苯甘氨酸类组蛋白去乙酰酶抑制剂及其制备方法和应用
WO2015051035A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 The J. David Gladstone Institutes Compositions, systems and methods for gene expression noise drug screening and uses thereof
JP7211704B2 (ja) 2015-01-29 2023-01-24 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤
MX2020014163A (es) 2015-07-02 2022-09-29 Acerta Pharma Bv Formas solidas y formulaciones de (s)-4-(8-amino-3-(1-(but-2-inoil )pirrolidin-2-il)imidazo [1,5-a]pirazin-1-il)-n-(piridin-2-il)benz amida.
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
CA3030142A1 (en) * 2016-07-08 2018-01-11 Ranedis Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods of treating and/or preventing lysosomal storage diseases and other monogenetic metabolic diseases
WO2018222572A1 (en) * 2017-06-01 2018-12-06 Warner Babcock Institute For Green Chemistry, Llc Non-covalent derivatives and methods of treatment
WO2018226939A1 (en) * 2017-06-07 2018-12-13 Ranedis Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods of treating and/or preventing cancer
TWI829920B (zh) 2019-04-25 2024-01-21 日商基諾製藥股份有限公司 醫藥製劑及其之製造方法
CN112294810B (zh) * 2019-07-29 2024-03-01 深圳微芯生物科技股份有限公司 含有西达本胺和表面活性剂的药物组合物
JP7606239B2 (ja) 2020-10-28 2024-12-25 株式会社キノファーマ ウイルス性腟周辺部疾患の予防又は治療のための医薬組成物

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0956865B2 (en) * 1996-08-12 2010-08-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation MEDICINES COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR
US6174905B1 (en) 1996-09-30 2001-01-16 Mitsui Chemicals, Inc. Cell differentiation inducer
JP3354090B2 (ja) * 1996-09-30 2002-12-09 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 分化誘導剤
EE04094B1 (et) * 1997-02-17 2003-08-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh N-(3,5-dikloro-4-püridinüül)-3-tsüklopropüülmetoksü-4-(difluorometoksü)bensamiidi ja kopsusurfaktanti sisaldavad kompositsioonid ARDS'i või IRDS'i ravimiseks
JP4405602B2 (ja) * 1998-04-16 2010-01-27 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
JP2000256194A (ja) * 1999-01-06 2000-09-19 Mitsui Chemicals Inc 核内レセプタ作動薬およびその効果増強剤
JP2001064177A (ja) * 1999-08-16 2001-03-13 Schering Ag ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤

Also Published As

Publication number Publication date
BG65544B1 (bg) 2008-11-28
HUP0203330A3 (en) 2004-03-01
DE60026144D1 (de) 2006-04-27
SI1208086T1 (sl) 2006-08-31
NZ517520A (en) 2003-05-30
EP1208086B1 (en) 2006-02-22
HRP20020182B1 (en) 2007-08-31
DK1208086T3 (da) 2006-06-19
NO322532B1 (no) 2006-10-23
BR0013648A (pt) 2002-05-07
ES2259289T3 (es) 2006-10-01
AR025434A1 (es) 2002-11-27
PL201274B1 (pl) 2009-03-31
CA2382886A1 (en) 2001-03-08
EE05063B1 (et) 2008-08-15
BG106439A (en) 2002-11-29
JP2001081031A (ja) 2001-03-27
KR100712640B1 (ko) 2007-05-02
CN1371366A (zh) 2002-09-25
SK287252B6 (sk) 2010-04-07
JP2003508386A (ja) 2003-03-04
IL148357A (en) 2006-12-10
UA72541C2 (en) 2005-03-15
IL148357A0 (en) 2002-09-12
HK1046277A1 (en) 2003-01-03
NO20020952L (no) 2002-03-20
AU773617B2 (en) 2004-05-27
HK1046277B (zh) 2004-11-26
EE200200097A (et) 2003-04-15
SK2612002A3 (en) 2002-09-10
EP1208086A1 (en) 2002-05-29
CN1147472C (zh) 2004-04-28
DE60026144T2 (de) 2006-11-16
MXPA02002090A (es) 2003-08-20
CZ2002724A3 (cs) 2002-07-17
WO2001016106A1 (en) 2001-03-08
CA2382886C (en) 2009-06-09
CZ301737B6 (cs) 2010-06-09
ATE318258T1 (de) 2006-03-15
TWI268778B (en) 2006-12-21
RU2260428C2 (ru) 2005-09-20
HRP20020182A2 (en) 2004-02-29
KR20020023424A (ko) 2002-03-28
US6638530B1 (en) 2003-10-28
ZA200201424B (en) 2002-11-27
PL353063A1 (en) 2003-10-06
AU6841600A (en) 2001-03-26
PT1208086E (pt) 2006-07-31
NO20020952D0 (no) 2002-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0203330A2 (hu) Benzamidszármazékot tartalmazó javított oldhatóságú és orális felszívódású gyógyszerkészítmények
EP0498069B1 (en) New use of peptide derivative
EP1683524B1 (en) Solid dispersion or medicinal solid dispersion preparation of phenylalanine derivative
SK279645B6 (sk) Použitie karbamazepínu a oxkarbazepínu na prípravu
WO1999002158A1 (fr) Compositions medicinales stables, contenant des derives de 4,5-epoxymorphinane
US20070116770A1 (en) Tazobactam/piperacillin lyophilizate
JPH04360833A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体を含有する製剤
EP1092431B1 (en) Lasofoxifene compositions
JPH08325145A (ja) 安定なイソプロピルアンチピリン含有製剤
EP4272732A1 (en) Efinaconazole oral composition
GB2061111A (en) Long acting pharmaceutical composition
SE465751B (sv) Farmaceutiskt preparat innehaallande co-dergocrin och en kalciumantagonist
US20070014875A1 (en) Novel drug delivery system for proton pump inhibitors and process thereof
JP2816227B2 (ja) 抗潰瘍薬
KR0184350B1 (ko) 오메프라졸 구강점막 부착 정제 조성물
HK1023509B (en) Pharmaceutical formulations in dry form for the oral administration of a cyclic quaternary ammonium compound
HK1023509A1 (en) Pharmaceutical formulations in dry form for the oral administration of a cyclic quaternary ammonium compound

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Change of name, address

Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT, DE

FA9A Lapse of provisional patent protection due to relinquishment or protection considered relinquished