[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU180264B - Process for producing 6-aryl-piridasin-3-one derivatives - Google Patents

Process for producing 6-aryl-piridasin-3-one derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU180264B
HU180264B HU79ME2311A HUME002311A HU180264B HU 180264 B HU180264 B HU 180264B HU 79ME2311 A HU79ME2311 A HU 79ME2311A HU ME002311 A HUME002311 A HU ME002311A HU 180264 B HU180264 B HU 180264B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
methyl
derivatives
fluoro
Prior art date
Application number
HU79ME2311A
Other languages
English (en)
Inventor
Erich Schacht
Hans-Adolf Kurmeier
Joachim Gante
Reinhard Lissner
Guido Melzer
Dieter Orth
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of HU180264B publication Critical patent/HU180264B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás uj /1/ általános képletű 6-aril-piridazin.~3-on-származékok előállítására, ahol
Ί
R jelentese szubsztituálatlan vagy 4’-helyzetben halogénatommal helyettesített 4-bifeni.lil- vagy 4-fenoxi-fenil-csoport,
R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatoraos alkil-csoport,
1-4 szénatonos hidroxi-alkil-csoport vagy piridil-csoport,
R·7 és R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy R^ és ifi együttesen -/CH-A képletű csoport,
R és R jelentése hidrogénatom vagy együttesen egy C-C kötés,
36 azzal a feltétellel, hogy az R , R és R szubsztituensek közül legalább egy hidrogénatomtól eltérő.
A találmány célja értékes tulajdonságokkal rendelkező, uj vegyületek előállítása, különösen olyan vegyületek előállítása, amelyek felhasználhatók gyógyszerek készítéséhez. A kitűzött feladatot az /1/ általános képletű 6-aril-piridazin-3-on-származékok előállításával oldjuk meg.
Azt találtuk, hogy az /1/ általános képletű vegyületek jói elviselhetők, és ugyanakkor értékes farmakológia! tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen a vegyületek antiarterioszklero-y tikus és lipoidszint-csökkentő hatását emelhetjük ki. Csökkentik a vér koleszterinszintjét /ez patkányok vérszérumában mu
-1180.264 tatható ki Lavina és munkatársai módszerével, Automation in Analytical Chemistry, Technicon Svmposium 1967, Mediád, New York, 25.-28. oldal/ és trigliceridszintjét /ez Noble és Campbelí módszerével mutatható ki, Clin. Chem., 16 /1970/, 166-170/.
Emellett a vegyületeknél antitrombotikus, elsősorban a trombociták aggregációját gátló tulajdonságok is jelentkeznek. A trombociták aggregációjának gátlása nyulakon mutatható ki a Born-teszttel in vitro és ex vivő [Natúré, 194, 927-929 /1962/1 valamint a Jacobi-féle teszttel [Thrombos. Diathes. haemorrh., 26, 192-202 /1971/] .
Továbbá, a vegyületek gyulladásgátló, fibrinolitikus, vércukorcsökkentő és analgetikus tulajdonságokkal is rendelkeznek, valamint a központi idegrendszerre is hatást gyakorolnak. Ezek a hatások ismert módszerekkel mutathatók ki.
Ezért az /1/ általános képletű 6-aril-piridazin-J-on-származékok gyógyszerek hatóanyagaiként alkalmazhatók a humán gyógyászatban és az állatgyógyászatban. Emellett a vegyületek közbenső termékek is lehetnek további gyógyszer-hatóanyagok szintézisénél.
Az /1/ általános képletben R1 jelentése előnyösen 4-bifenilil-. 4’-fluor-4-bifenilil- vagy 4-/p-klór~fenoxi/-fenil-csoport, továbbá célszerűen 4,-klór-4-bifenílil-, 4,-bróm-4-bifenilií-, p-fenoxi-fenil-, 4-/p-fluor-fenoxi/-fenil- vagy 4-/p-bróm-fenoxi/-feni1-csoport.
3 6
Az R , R és R csoportoknál az alkil-csoport jelentése előnyösen metil-csoport, azonban etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil- vagy terc-butil-csoport is lehet. p
Az R^ szubsztituens hidroxi-alkil-csoport jelentésénél előnyös a 2-hidroxi-etil-csoport, továbbá például az 1-hidroxi·· -etil-, 1-, 2- vagy 3-hidroxi-propil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-hidroxi-butil-csoport. A piridil-csoport előnyösen 2-piridil-csoport, azonban 3- vagy 4-piridil-csoport is lehet.
R jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, 2-hidroxix6
-etil- vagy 2-piridil-csoport. R' és R jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metil-csoport, vagy együttesen egy -/CH^/^képletü csoport.
/1c
R és Ry jelentése előnyösen hidrogénatom.
36
Az R , Rés R szubsztituensek egyike hidrogénatomtól eltérő kell, hogy legyen. Előnyösek azok az /1/ általános képletü vegyületek, ahol a fenti csoportok közül egy vagy kettő hidrogénatomot jelent.
A találmány értelmében előnyösen azokat az /1/ általános képletű 6-aril-piridazin-3-on-származékokat állítjuk elő, ahol az említett szubsztituensek jelentése a fenti előnyös jelentések valamelyike.
Az /1/ általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely /11/ általános képletű karbonsavat, ahol r\ R^, /1 c C
R , R^ és R jelentése az /1/ általános képletnél megadott, vagy reakciókepes származékát egy /111/ általános képletű hidrazlnnal, ahol R jelentése az /1/ általános képletnél megadott,
-2180.264 reagáltatjuk, és adott esetben egy kapott /1/ általános képzi 5 letü tetrahidro-piridazinon-gzáx’mazekot, ahol R és R jelentése hidrogénatom, R^, R , RJ ég R jelentése a fenti, dehidráló szerrel a 4/5/-helyzetben kettőskötést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületté alakítunk.
Az /1/ általános képletű vegyületeket egyébként önmagukban ismert módszerekkel állítjuk elő, amelyeket a szakirodalom tárgyal /például Houben-Weyl, Methoden dér Organigchen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart/, az egyes módszereknél szokásos es alkalmas reakciókörülmények alkalmazásával, önmagukban ismert, itt azonban közelebbről nem említett reakcióváltozatokat is alkalmazhatunk.
A /11/ és /111/ általános képletű kiindulási anyagok rég&r ben ismert vegyületek. A /11/ általános képletű ketosavakat önmagában ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy R^-H 5 6 általános képletű bifenilt vagy difenilétert egy HOOC-CR R z zi
-CR R -COOH általános képletű karbonsavval reagáltatunk Friedel-Crafts-reakcióban, aluminiumtriklorid jelenlétében.
A /11/ általános képletű karbonsavak helyett azok reakcióképes származékait is alkalmazhatjuk a találmány szerinti eljárásnál. Alkalmas reakcióképes karbonsav-származékok például az észterek, igy az alkil-észter* ahol az alkil-csoport előnyösen 1-4 szénatomos. Különösen előnyös a metil- és az etil-észter. Továbbá savhalogenideket is használhatunk, például savkloridot vagy savbromidot.
A /11/ általános képletű karbonsavak további reakcióképes származékait a találmány szerinti eljárás során in situ is kialakíthatjuk, az elkülönitésük nélkül. Ilyen savszármazékok például az R1-C/=N-NHR2/-CR5R6-CR3R4-C00H általános képletű hidrazonok, az R^0-CR5R6-cA4-C0-NH-NHR2 általános képletű hidrazidok és ez utóbbiak hidrazidjai, amelyek az R1-C/=N-NHR2/-CR5R6-CR5R4-C0-NH-NHR2 általános képlettel jellemezhetők.
Kivánt esetben a többi kiindulási anyag is in situ képezhető, olyan módon, hogy nem különítjük el őket az előállítási reakcióelegyükben, hanem azonnal továbbalakitjuk őket az /1/ általános képletű termékké.
A /11/ általános képletű karbonsav és a /111/ általános képletű hidrazin-szérmazék reakciójánál ez utóbbit előnyösen feleslegben alkalmazzuk, és ekkor a hidrazin-származék egyidejűleg az oldószer szerepét is betölti. Célszerűbben járunk el azonban akkor, ha valamely közömbös oldószert is adunk a reakcióelegyhez. Közömbös oldószerként előnyösen következőket hasz>nálhatjuk: alkoholok, például metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, izoarailalkohol; glikolok és ezek éterei, például etilénglikol, dietilénglikol, atilénglikol-monómetiléter vagy etilénglikol-monoetiléter /metilglikol vagy etilglikol/; továbbá eterek, különösen vizben oldható éterek, igy tetrahidrofurán, dioxán vagy etilénglikol-dimetiléter /Diglyme/; valamint viz és a felsorolt oldószerek egymással alkotott elegyei, különösen a vizzel képezett elegyei, például vizes etanol.
A reakcióhőmérséklet célszerűen körülbelül 20 éa mintegy 200 °C között van, előnyösen 60-100 °C között. A reakcióidő
-380.264 körülbelül 1 óra és 48 óra között van. A reakcióhőmérséklet és a reakcióidő lényegében a felhasznált /111/ általános képletű hidrazin-származéktól függ. Ha hldrazint vagy hidrazin-hidrátot alkalmazunk, akkor elegendő 1-3 órás hevités 60-80 °0 között. Ha viszont szubsztituált hidrazlnnal dolgozunk, akkor rendszerint magasabb hőmérséklet és/vagy hosszabb reakcióidő szükséges.
Kívánt esetben egy kapott tetrahidropiridazinont, ahol az
5 /1/ általános képletben R es ír jelentése hidrogénatom, dehidrálással a megfelelő dihidropiridazinonná alakítunk, ahol 4 5 az /1/ általános képletben R és R jelentése együttesen vegyértékkötés.
A dehidrálást célszerűen brómmal végezzük, oldószerként előnyösen valamely karbonsavat, például ecetsavat alkalmazva, és magasabb hőmérsékleten^ körülbelül 40 -s 120 °C között dől— dozunk. Az először képződő brómozott terméket /ez valószínűleg az R vagy ír helyén brómatomot tartalmazó /1/ általános képletü vegyület/ nem különítjük el, hanem dehidrobrómozással közvetlenül a kívánt dihidropiridazinonná alakítjuk.
Az /1/ általános képletű 6-aril-piridazin-3-on-származékok egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazhatnak. Ezért a vegyületek szintézise során racémátokat kapunk, vagy abban az esetben, ha optikailag aktiv anyagokból indulunk ki, akkor közvetlenül az optikailag aktiv /1/ általános képletű vegyüle-7 tekhez jutunk.
Ha a vegyületek két vagy több aszimmetriacentrummal rendelkeznek, akkor az előállításnál racémátok elegyeit kapjuk, amelyekből az egyes racémátokat elkülöníthetjük, például közömbös oldószerekből történő átkristályositással. A kapott racemátokat kívánt esetben, önmagában ismert módon, fizikai vagy kémiai rezolválással az optikai entipódokra bonthatjuk fel.
A találmány szerint az /1/ általános képletű 6-aril-piri·1» dazin-3-on-származékokat gyógyszerkészítményekké alakíthatjuk. Ehhez legalább egy szilárd, folyékony vagy félig folyékony vivőanyagot vagy segédanyagot használunk fel. A gyógyszerkészit-* mény egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhat.
Az /1/ általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket a humán gyógyászatban vagy az állatgyógyászatban használhatjuk fel. Vivoanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek számításba, amelyek alkalmasak enterális /például orális/, parenterális vagy helyi alkalmazáshoz, és nem lépnek reakcióba az uj vegyületekkel. Ilyen anyagok például a következők: viz, növényi olajok, benzilalkohol, polietilén-glikolok, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, például laktóz vagy keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin.
Orális alkalmazásra tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok vagy cseppek, rektális alkalmazásra kúpok, parenterális alkalmazásra oldatok, előnyösen vizes vagy olajos oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók, végül helyi alkalmazásra kenőcsök, krémek vagy hintőporok'alakjában alkalmazzuk az /1/ általános képletű vegyületeket.
Ha a hatóanyagot meghatározott mennyiségű por alakjában kell beyenni, akkor a csomagolóanyagok, például papirtasak vagy papirkapszula, is alkalmas vivoanyagok lehetnek.
Az uj /1/ általános .képletű.vegyületeket liofilizálásnak
-4180.264 is alávethetjük, és a kapott, liofilizált terméket injekciós gyógyszerkészítmények előállításához használhatjuk fel.
A gyógyszerkészítményeket sterilizálhatjuk, ha szükséges', A készítmények segédanyagokat is tartalmazhatnak, például tartósítószereket , stabilizáló szereket és/vagy nedvesítő szereket, emulgeátorokat, az ozmózis nyomást befolyásoló sókat, pufr fér anyagokat, színező, Ízesítő és/vagy aroma anyagokat. Kivánt esetben a gyógyszerkészítmények egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak, például egy vagy több vitamint.
Az /1/ általános képletű 6-aril-piridazin-3-on-származékokat felhasználhatjuk az emberi vagy állati szervezet gyógyászati kezelésére, továbbá betegségek leküzdésére. Az /1/ általános képletű vegyületek különösen olyan betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmasak, amelyeknél jelentős a vérszérum lipoidszintje, nagy a trombózisra való hajlam, primer és szekunder hiperlipoproteinémia tapasztalható xantomatózissal vagy anélkül; megemlíthetjük mé^ e betegségek között ez ateroszklerózist /koszoruér-szklerozis, az agyi erek szklerózisa és a perifériás erek szklerózisa/ és a diabetikus angiopátiákat /diabetikus retinopátia/.
Az /1/ általános képletű 6-aril-piridazin-3-on-származékok adagolása rendszerint hasonló módon történik, mint a gyógyászatban alkalmazott ismert lipoidszint-csökkentőké, például a clofibráté, előnyösen 10-1000 mg dózisban, különösen előnyösen 50-500 mg dózisban. A napi dózis előnyösen 0,2-100 mg/kg testsúly. Az egyes betegeknél alkalmazott dózis azonban a legkülönbözőbb tényezőktől függj például a használt vegyület hatékonyságától, a kezelt szemelj életkorától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, a kezelés idejétől és módjától, a kiürülési sebességtől, a gyógyszerkombinációktól és a mindenkori betegség súlyosságától. Előnyös a gyógyszerkészítmények orálisan történő beadása.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük. A példákban megnevezett /1/ általános képletű vegyületek különösen előnyösek gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként .
Ι» példa a/ 28,6 g 4-/4’-fluor-4-bifenilil/-4-oxo-3-metil-vajsavat 4J0 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 9 ml 80 %-os hidrazin-hidrátot, és az elegyet 3 órán át forraljuk. Ezután lehűtjük, a kivált 5-meti1-6-/4’-fluor-4-bifenilil/-2,3,4,5-tetrahldro-pi
kapott termék 198-199 °C-on olvad.
b/ 28,2 g 5-metil-6-/4’-fluor-4-bifenilil/-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-on 500 ml ecetsavval készült, 100 °C hőmérsékletű oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 18 g brómot, a reakcióelegyet 15 percig tartjuk 100 °C-on, lehűtjük, és szűrjük. 5-Met i1-6-/4 *-fluor-4-bifeni1Í1/-2,3-dihidropirida zin-3-ont kapunk, op. 245-247 °C. ,
2±Z^J>élda.
Az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket a megfelelő 4-oxo-karbonsavak es a megfelelő hidrazin-származékok reakciójával:
2. 2-Metil-6-/p-bifenili1/-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-on, • op. 220-221 °C.
3. 2-/2-Hidroxi-etil/-6-/p-bif enil.il/-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-on, op. 171,5-172,5 °C·
-5180.264
4. 5-Meti 1-bVp-bifonllil/-2,3,0,5-tetrahidropiridazin-3-on, • op. 21?/θ.
6. 2-Mö t11 -6-/4 ’ -f luor-4-bif eni 1 i 1 /-2,3,4,5-tetrah.idr opir idazin-5-on, op. 165-166 nC.
6. 2,4-Dimeti1-6-/4’-fluor-4-bifenili1/-2,3,4,5-tetrahidropíridazin-3-on, op. 135-136 °0.
7. 2,5-D5meti1-6-/4’-fluor-4-bifenili1/-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-οη, op. 152,5-153,5 °0·
8. 2-Et i1-5-met i1-6-/4’-fluor-4-bifenili1/-2,3,4,5“t etrahidropiridazin-3-on, op. 128-129 °C.
9. 2-Izopropi1-5-meti 1-6-/4’-fluor-4-bifenili1/-2,3,4,5-tetrahidropirldazin-3-on, op. 85-86 °C.
10. 2-n-But i1-5-me ti 1-6-/4 *-fluor-4-bifeni1Í1/-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-on, op. 81-83 °C.
11. 2-/2-Hidroxi-et i1/-6-/4’-fluor-4-bif enili1/-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-on, op. 141-142 °C.
12. 2-/2-Hidroxi-e til/-5~meti1-6-/4’-fluor-4-bifenili1/-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-on, op. 147-149 °0.
13. 2-/2-Piridil/-5-metil-6-/4»-fluor-4-bifenilil/-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-on, 205 °C-on bomlik.
14. 4-Meti1-6-/4*-fluor-4-bifenili1/-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-on, op. 190-192 °0.
15. 2,5-Dimeti1-6-/4’-fluor-4-bifeni1Í1/-2,3-dihidropiridazin- • -3-on, op. 211-213 °C.
16. 2-/2-Hidroxi-etil/-5-metil-6-/4’-fluor-4-bifenili1/-2,3-dihidropiridazin-3-on, op. 176-178 °0.
17. 2-/2-Piridil/-4-metil-6-/4’-fluor-4-bifenilil/-2,3,4,5*-tetrahidropiridazin-3-on, op. 190-191 °C.
18. 4-Metil-6-/4*-fluor-4-bifenilil/-2,3-dihidropiridazin-3-on, op. 247-248 °C.
19. 5-Metil-6-/4’-fluor-4-bifenilil/-2,3-dihidropiridazin-3-on. op. 245-247 °C.
20. 4-/4 *-Fluor-4-bifenili1/-1,2,4a,5»6,7,8,8a-oktahidroftalazin-l-on, op. 184-186 °0.
21. 4-/4’-Fluor-4-bifenili1/-1,2,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-on, 25O °C-ig nem olvad meg.
22. 4-/4*-Klór-4-bifenili1/-1,2,4a,5,6,7,8,8a-o ktahidroftalazin-l-on, op. 236-237 ÖC.
23. 4-/4’-Klór-4-bifenili1/^1,2,5,6,7,8-hexahidroftalazin-l-on, 260 °C-ig nem olvad meg.
24. 2-Metil-6- [4-/p-klór-fenoxi/--fenil] -2,3,4,5-tetrahidro- piridazin-3-on, op. 131-133 °C. _
25. 2,4-Dimetil-6- t4-/p-klór-fenoxi/-fenil] -2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-on, op. 88-90 °C.
26. 2-/2-Hidroxi-etil/-6-Í4-/p-klór-fenóxi/-fenil]-2,3,4,5-
-tetrahidropiridazin-5-on, op. 132-133 °C. _
27. 2-/2-Hidroxi-et 11/-4-meti 1-6- [4-/p-klór-fenoxi/-feniO-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-on. op. 112-113 °0.
28. 4-Metil-6- |4-/p-klór-fenoxi/-feniíJ-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-on, op. 129-130 °C.
29. 5-Met i1-6-[4-/p-klór-fenoxi/-feni ÍJ -2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-on, op. 179-180 °C.
30. 4-Meti1-6-£^-/p-brómfenoxi/-fenilj-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-on, op. I56-I57 °C,
-6180.264
31. 4-Metil-6- R-/p-bróm-f enoxi/-f enil”]-2,3-dihidropiridazin-3-on, op. ^18-219 °C.
32. példa
31,2 g 2-metil-4-/4*-f luor-4-bifenilil/-4-oxo-2-buténsav-etilészter, 60 ml 24 %-os vizes hidrazinhidrát-oldat és 50 ml viz elegyét egy érén át forraljuk. Lehűlés után 25 ml tömény sósavat csepegtetünk az elegyhez, és további 30 percig forraljuk. Ismét lehűtjük, a kapott 4 metil-6-/4’-fluor-4-bifenilil/-2,3-dihidro-piridazin-3-ont szűrjük, vizzel mossuk. A termék 247-248 °C-on olvad.
33. példa
28,4 g 2-metil-4-/4*-fluor-4-bifenilil/-4-oxo-2-buténsavat 100 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 15,4 g káliumkarbonátot, és 6 órán át keverjük 20 °C-on. Ezután az elegyet sósavval megsavanyítjuk, 5j4 ml hidrazinhidrátot adunk hozzá, és 2 órán át forraljuk. Ismetelt megsavanyitás után az oldatot bepároljuk, a maradékot lehűtjük, a kivált 4-mebil-6-/4*-f luor-4-bif eniliV-2,3-dihidropiridazin-3“Ont szűrjük, vizzel mossuk. Op. 247-248 °0.
Az alábbi példákban az /1/ általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását ismertetjük.
A. példa
Tabletták kg 4-metÍ1-6-/4’-fluor-4-bifenilil/-2.3-dihidropiridazin-3-on, 4 kg laktóz, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnéziumsztearát keverékét a szokásos módon tablettázzuk. Egy-egy tabletta 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
B. példa
Drazsék
Az A. példában ismertetett módon tablettákat sajtolunk, majd a tablettákat ismert módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és egy színezékből készült bevonattal látjuk el.
C. példa
Kapszulák kg 5-metil-6-/4,-fluor-4-bifenilil/-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-3-ont ismert módon kemény zselatin kapszulákba töltünk. Egy-egy kapszula 20 mg hatóanyagot tartalmaz.
Hasonló módon olyan tablettákat, drazsékat és kapszulákat is készíthetünk, amelyek egy vagy több másmilyen /1/ általános képletű vegyületet tartalmaz.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok ·
    1. Eljárás /1/ általános képletű 6-aril-piridazin-3-on-űzármazékok előállítására, ahol R1 jelentése szubsztituálatlan vagy 4’-helyzetben halo- génatommal helyettesített 4-bifenilil- vagy 4-fenoxi-fenil-csoport,
    R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport,
    1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport vagy piridil-csoport,
    -7180.264
    R2 és R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-cso36 port vagy R^ ég R együttesen -/CH^/^- képletű csoport , η5
    R és R jelentése hidrogénatom vagy együttesen egy 0-C kötés, p x6 azzal a feltétellel, hogy az R , RJ és R szubsztituensek legalább egy hidrogénatomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy valamely /11/ általános képletű karbonsavat, ahol R , r\ R4, C G
    R és R jelentése a tárgyi körben megadott, vagy reakcióképes 2 származékát egy /111/ általános képletű hidrazinnal, ahol R jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatjuk, és adott esetben egy kapott /1/ általános képletű tetrahidro-piridazinon-származékot, ahol RH és R^ hidrogénatom, Rx, R, R^ és R° jelentése a fenti, dehidrogénező szerrel a 4/5/-helyzetben kettőskötést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületté alakítunk.
  2. 2. Eljárás antiarterioszklerotikus llpoidszintcsökkentő, antitrombotikus, gyulladásgátló, fibrinolitikus vagy vércukor csökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására; azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított /1/ általános képletű 6-aril-piridazin-J-on-szárniazékot, ahol R , R , R , R , R22 és R jelentése az 1. igénypontban megadott legalább egy, szilárd, folyékony vagy félig folyékony vivőanyaggal vagy segédanyaggal, és adott esetben egy további ismert, szinergetikus hatást nem mutató hatóanyaggal gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU79ME2311A 1978-10-19 1979-10-19 Process for producing 6-aryl-piridasin-3-one derivatives HU180264B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782845456 DE2845456A1 (de) 1978-10-19 1978-10-19 6-arylpyridazin-3-one und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180264B true HU180264B (en) 1983-02-28

Family

ID=6052528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79ME2311A HU180264B (en) 1978-10-19 1979-10-19 Process for producing 6-aryl-piridasin-3-one derivatives

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4289774A (hu)
EP (1) EP0010156B1 (hu)
JP (1) JPS5557570A (hu)
AT (1) ATE1624T1 (hu)
AU (1) AU532749B2 (hu)
CA (1) CA1134826A (hu)
DE (2) DE2845456A1 (hu)
ES (1) ES485153A1 (hu)
HU (1) HU180264B (hu)
IL (1) IL58473A (hu)
YU (1) YU252479A (hu)
ZA (1) ZA795561B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3124699A1 (de) * 1981-06-24 1983-01-13 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo(4.n.0.)alken-(2)-one-(5),verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3321012A1 (de) * 1983-06-10 1984-12-13 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Substituierte 4,5-dihydro-6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone und 6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinone sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4631279A (en) * 1984-10-15 1986-12-23 Eli Lilly And Company 6-(pyridinylphenyl)dihydropyridazinones as inotropic agents
EP0210530A1 (de) * 1985-07-27 1987-02-04 MERCK PATENT GmbH 6-Arylalkenylpyridazinone
US4806535A (en) * 1987-07-22 1989-02-21 Rorer Pharmaceutical Corporation Imidazolylphenyl and 1,2,4-triazolylphenyl benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds and their use for increasing cardiatonic contractility
GB8824458D0 (en) * 1988-10-19 1988-11-23 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
DE19514568A1 (de) 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-pyridazinone
EA002764B1 (ru) * 1997-01-15 2002-08-29 Бык Гульден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх Фталазиноны
US7074959B2 (en) * 2002-08-01 2006-07-11 New Mexico Highlands University Methods and systems for remediating hydrazine-contaminated equipment and/or surfaces
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
JP6215315B2 (ja) 2012-06-12 2017-10-18 アッヴィ・インコーポレイテッド ピリジノンおよびピリダジノン誘導体
MY190795A (en) 2016-04-15 2022-05-12 Abbvie Inc Bromodomain inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1670683A1 (de) * 1966-03-31 1970-01-02 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung neuartiger Arylaether
FR1604863A (hu) * 1967-11-22 1972-04-17
US3689652A (en) * 1970-10-09 1972-09-05 William Vincent Curran Method of lowering blood pressure in mammals
US3822260A (en) * 1970-10-09 1974-07-02 American Cyanamid Co 6-(cyanophenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones
US4088762A (en) * 1971-02-22 1978-05-09 Bdh Pharmaceuticals Limited 6-(P-PIPERAZINO)-PHENYL-4,5-DIHYDRO-3(2H)pyridazinones
GB1383906A (en) * 1971-02-22 1974-02-12 Bdh Pharmaceuticals Ltd Pyridazinones
US3812256A (en) * 1971-06-08 1974-05-21 American Cyanamid Co Novel method for lowering blood pressure in mammals
US3840662A (en) * 1971-08-05 1974-10-08 Shimamoto Takio Method of treating atherosclerosis using 4-hydroxymethyl-1-keto-1,2-dihydrophthalazine or acid salts thereof
GB1488330A (en) * 1973-12-19 1977-10-12 Smith Kline French Lab Dihydropyridazinones
JPS6037101B2 (ja) * 1977-03-09 1985-08-24 三共株式会社 フエニルピリダジノン誘導体の製法

Also Published As

Publication number Publication date
ES485153A1 (es) 1980-05-16
ATE1624T1 (de) 1982-10-15
CA1134826A (en) 1982-11-02
IL58473A0 (en) 1980-01-31
EP0010156A1 (de) 1980-04-30
AU532749B2 (en) 1983-10-13
US4289774A (en) 1981-09-15
AU5193379A (en) 1980-04-24
DE2845456A1 (de) 1980-08-14
IL58473A (en) 1985-07-31
DE2963814D1 (en) 1982-11-11
ZA795561B (en) 1980-09-24
EP0010156B1 (de) 1982-10-06
JPS5557570A (en) 1980-04-28
YU252479A (en) 1983-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0003901B1 (en) 3-(imidazol-1-ylalkyl)indoles as selective inhibitors of thromboxane synthetase,pharmaceutical compositions thereof, and methods for preparing them
JP2879910B2 (ja) 新規な４ｈ‐１‐ベンゾピラン‐４‐オン誘導体
JPH06506447A (ja) Ｅｇｆレセプターチロシンキナーゼを阻害するスチリル置換ヘテロアリール化合物
JPH0262532B2 (hu)
JP2001512118A (ja) オキシドスクアレン−シクラーゼを阻害するピリジル−およびピリミジル複素環式化合物
WO1991001306A1 (fr) Derive oxoindole
HU180264B (en) Process for producing 6-aryl-piridasin-3-one derivatives
JP2512656B2 (ja) トロポロン誘導体ならびに虚血性疾患を予防および治療するためのその薬剤組成物
US4423056A (en) 5(Aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro[d]thiazole containing compositions for and medical use in treating circulatory insufficiencies
EP0816338B1 (en) 3-(bis-substituted-phenylmethylene)oxindole derivatives
JPS62108814A (ja) 過酸化脂質生成抑制剤
JPH03176422A (ja) 離脱症候群関連障害治療用医薬製品
FR2521992A1 (fr) Nouveaux composes de pyridine utiles comme medicaments
US3920691A (en) 5-(3-substituted amino-2-hydroxypropoxy)-1,3-disubstituted pyrazoles and method of preparation
KR20110074574A (ko) 1-부틸-2-히드록시아르알킬 피페라진 유도체 및 항-우울증제로서의 그 용도
AU645929B1 (en) Method for inhibiting aromatase
FR2665160A1 (fr) Nouveaux derives de 1-diphenylmethylpiperazine, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
JPS62149617A (ja) 過酸化脂質生成抑制剤
JP3077046B2 (ja) 新規なキナゾリン誘導体
HU201082B (en) Enolethers of 6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carboxylic acid amide-1,1-dioxide, a process for their preparation and their use.
JPH01311064A (ja) サリチル酸誘導体
KR20050043962A (ko) Ｉ.ａ. ｈｉｖ의 치료에서 역전사효소 조절제로 사용하기위한 4-(3,5-디시아노페녹시) 피라졸 유도체
WO1996032945A1 (fr) Inhibiteur de neovascularisation
HU188170B (en) Process for producing 3-square bracket-2-bracket-tetra-or hexahydro.4-pyridyl-bracket closed-ethyl-s uare bracket closed-indola derivatives
HU193360B (en) Process for producing /amino-pyridinyl/- and /nitro-pyridinyl/-amino-phenyl/-aryl-methanone derivatives