HRP20050375A2

HRP20050375A2 - Fused azole-pyrimidine derivatives

Info

Publication number: HRP20050375A2
Application number: HR20050375A
Authority: HR
Inventors: Shimada Mitsuyuki; Murata Toshiki; Fuchikami Kinji; Tsujishita Hideki; Omori Naoki; Kato Issei; Miura Mami; Urbahns Klaus; Gantner Florian; Bacon Kevin
Original assignee: Bayer Pharmaceuticals Corporation
Priority date: 2002-09-30
Filing date: 2005-04-27
Publication date: 2006-05-31
Also published as: BR0314830A; CY1112174T1; JP2006508063A; WO2004029055A1; PT1549652E; DE60324296D1; ATE511510T1; ZA200503306B; US8129386B2; SI1549652T1; US7511041B2; EP1549652A1; ES2312843T3; CN100384846C; EP2042504B1; EP2042504A1; RU2005113165A; DK1549652T3; RU2326881C2; AR072458A2

Abstract

Ovaj izum se odnosi na nove taljene azolpirimidinderivate, procese pripreme njega i farmaceutske pripravke koji sadržavaju takve derivate. Taljeni azolpirimidin derivati ovog izuma izlažu povećanje jakosti za fosfotidilinositol-3-kinas (PI3K) inhibiciju, posebno za PI3K-γ inhibiciju i može seupotrijebiti za profilaksis i liječenje bolesti povezanih sa PI3K i naročito sa PI3K-γ aktivnosti. Specifičnije, taljeni azolpirimidin derivati ovog izuma su korisni za liječenje i profilaksisbolesti kao što slijedi: razdražljivi i imunoregulatorni poremećaji, kao astma, atopični dermatitis, rinitis, alergične bolesti, kronične smetnje plućne bolesti (COPD), septični šok, bolesti zgloba, autoimune patologije kao reumatoidni artritis, i Gravesova bolest, rak, miokardialni kontrakcijski poremećaji, zakazivanje srca, tromboembolizam, išemija, i ateroskleroza. Spojevi ovog izuma su također korisni za plućni visoki tlak, zakazivanje bubrega, srčanu hipertrofiju, kao i neurodegenerative poremećaje kao Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest, dijabetes i žarišnu išemiju, budući da su bolesti također povezane sa PI3K aktivnost u ljudskiili životinjski predmet.

Description

Tehničko polje

Ovaj izum se odnosi na nove taljene azolpirimidin derivate, procese pripreme njega i farmaceutske pripravke koji sadržavaju takve derivate. Taljeni azolpirimidin derivati ovog izuma izlažu povećanje jakosti za fosfotidilinositol-3-kinas (PI3K) inhibiciju, posebno za PI3K-� inhibiciju i može se upotrijebiti za profilaksis i liječenje bolesti povezanih sa PI3K� i naročito sa PI3K-��aktivnosti.

Specifičnije, taljeni azolpirimidin derivati ovog izuma su korisni za liječenje i profilaksis bolesti kao što slijedi: razdražljivi i imunoregulatorni poremećaji, kao astma, atopični dermatitis, rinitis, alergične bolesti, kronične smetnje plućne bolesti (COPD), septični šok, bolesti zgloba, autoimune patologije kao reumatoidni artritis, i Gravesova bolest, rak, miokardialni kontrakcijski poremećaji, zakazivanje srca, tromboembolizam, išemija, i ateroskleroza.

Spojevi ovog izuma su također korisni za plućni visoki tlak, zakazivanje bubrega, srčanu hipertrofiju, kao i neurodegenerative poremećaje kao Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest, dijabetes i žarišnu išemiju, budući da su bolesti također povezane sa PI3K aktivnost u ljudski ili životinjski predmet.

Opis stanja tehnike

Signal transdukcijskih staza pokrenuti iz kemoatrakcijskih receptora su razmatrani da budu važni ciljevi u kontroli pokretnosti leukocita kod razdražljivih bolesti. Trgovina leukocita je kontrolirana sa kemoatrakcijskim faktorima koji aktiviraju heterotrimerični G-protein spojenih receptora (GPCRs) i time pokretaju složenu raznolikost nizvodne unutarstanične događaje. Signal transdukcijski kod jedne od staza, koji rezultira u mobilizaciju unutarstanične slobodne Ca2+, citoskeletal reorganizacija, i smjer kretanja ovisi o lipid-derivaciji drugih glasnika proizvedenim sa fosfoinositid 3-kinas (PI3K) aktivnost [1,2].

PI3K fosforilati D3-hidroksil položaj membrane fosfolipida fosfatidilinositol-4,5-bisfosfat (PtdIns(4,5)P2) da proizvodi fosfatidilinositol-3,4,5-trisfosfat (PtdIns(3,4,5)P3). Temeljenjem na specifičnost supstrata i strukturu proteina, PI3K porodice sadrži tri klase [4-6]. Naročit interest u migraciji leukocita je klasa I PI3Ks, gdje su svi angažirani u receptor-potaknutom razdražljivim staničnim odgovorima i koji su dalje podjeljeni u subklase IA (p110��) i IB (p110�).

Klasa IA enzima (p110��) udružena sa p85 adapter subunit, koji sadrži dvije SH2 domene, da tvore heterodimeričan kompleks. Ovaj kompleks je sposoban da prepozna fosfotirosin YxxM motifs, rezultirajući u udruženje sa receptor tirosin kinas i slijedeća aktivacija enzima kroz receptor tirosin kinas [1, 2]. Klasa IA podtipovi su razmatrani da budu udruženi sa stanicom razmožavanja i karcinogenesis. IA podtipovi vezani da aktiviraju ras onkogen, koji je pronađen kod većine rakova, da izraze njihovu enzim aktivnost. Također je pronađeno da oba p110�� i ��igraju važnu ulogu kod rasta ljudskog raka [3].

Klasa IB (p110�) enzima, čija ekspresija je uglavnom ograničena leukocitima, je aktivirana pomoću G protein �� kompleksa, i nizvodne funkcije od sedam transmembrana kemoatraktant receptora [7-9]. p101 adapter protein, koji snosi ne sličnost bilo kojem drugom poznatom proteinu, je bitan za G protein �� prijemljiviji od p110� (PI3K��. [10-12].

Nedavne studije kod miševa s pomanjkanjem funkcionalnog PI3K� (PI3K�-/- miševi), koji su vitalan, plodan, i pokazani normalni životni vijek kod spretnosti konvencionalnog miša, imaju otkriveno da neutrofili su nesposobni da proizvedu PtdIns(3,4,5)P3 kad stimulira sa GPCR agonistima kao fMLP, C5a ili IL-8. Ovo demostratira da PI3K� je dno PI3K da je spojen ovim GPCR u ovim stanicama [13-16]. Nadalje, PtdIns(3,4,5)P3-ovisna aktivacija proteina kinas B (PKB) je također odsutna u ovim neutrofilima, dok PKB još može biti aktiviran pomoću GM-CSF ili IgG/C3b-presvučen zimosanom putem bilo p110�, � ili �. U isto vrijeme, G-protein-posredni odgovori kao PLC� aktivacija su čitavi. PI3K�-/- miševi pokazuju oštećenje razvoja timocita i porast u neutrofili, monociti, i eosinofili populaciji [14]. Nadalje, neutrofili i makrofagi izolirani iz PI3K�-/- miševi izlažu ozbiljne defekte kod migracija i dišna prsnuća u odgovoru GPCR agonistima i kemotaktičnim agentima [14,16]. Ekspresija PI3K� je također ispitivana kod transgeničnih miševa ekspresijom zeleno svjetlucavog proteina (GFP) pod kontrolom endogenousa PI3K� promotera. GFP je otkriven u slezeni i stanicama kosti s moždinom, i neutrofili, sugeriraju da ekspresija PI3K� je ograničena hematopoietičnim stanicama [15]. Kolektivno, klasa IB fosfoinositid 3-kinas PI3K� doima se da pivotal u kontroli trgovine leukocita i prema tome razvoj izotip-selektivnog inhibitora PI3K� treba biti zanimljiva anti-razdražljiva strategija.

Hipertrofični odgovori mogu biti inicirani pomoću PI3K signaliziranja staza. Trenutačno nova objavljena istaživanja koja identificiraju funkciju za PTEN- PI3K��stazu u modulaciji mišića srca kontrakcije. Međutim PI3K� posreduje prepravak u veličinama stanica viđenim za vrijeme srčane hipertrofije sve do zakazivanja srca, PI3K� djeluju kao negativan regulator srčane kontrakcije.

PTEN je dvostruki-specifični protein fosfatas nedavno impliciran kao fosfoinositid fosfatas u signaliziranju umnožavanja stanica. Tumor supresor PTEN je pokazan defosforilatu fosfatidilinositolu 3,4,5-trifosfata (PIP3) koji je važan drugi glasnik specifičnog stvaranja pomoću djelovanja PI3K. PTEN reducira razine PIP3 unutar stanica i antagonize PI3K signalizira posredne stanice. Ovo je također izvještava da ekspresija dominantnog-negativnog PTEN u kardiomiocitima štakora u tkivo kulture rezultira u hipertrofiju.

PI3K��modulira polaznu liniju cAMP razina i kontrolira kontrakciju u stanicama. Ova studija također pokazuju da prepravci u polaznoj liniji cAMP razine pridonose porastu kontrakcije kod mutant miševa [17].

Zato, ovi rezultati istraživanja pokazuju da PI3K� je upleten u miokardialnim kontrakcijama i zato će inhibitori biti moguća liječenja zakrčenosti zakazivanja srca, išemije, plućnog visokog tlaka, zakazivanja bubrega, srčane hipertrofije, ateroskleroze, tromboembolizma, i dijabetesa.

Inhibitor od PI3K, koji je očekivan da blokira signaltrandukciju iz GPCR i aktivaciju raznolikih imunih stanica, treba imati široki anti-razdražljivi profil sa mogućnošću za liječenje razdražljivih i imunoregulatorniih poremećaja, [2] uključujući astmu, atopični dermatitis, rinitis, alergične bolesti, kronične smetnje plućne bolesti (COPD), septični šok, bolesti zgloba, autoimuna patologija kao reumatoidni arthritis, i Gravesova bolest, dijabetes, rak, miokardialni kontrakcijski poremećaji, tromboembolizam [18], i ateroskleroza.

Neki PI3-kinas inhibitori su identificirani: wortmannin, originalno izoliran kao fungalni toksin iz Penicillium wortmannii [19], blizu povezan sa ali manje dobro karakteriziran demetoksiviridin i LY294002, morfolino derivativ od širokog-spektra kinas inhibitor kvercetin [20].

US 3644354 otkriva 5-supstituirani 2,3, dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolini prikazivani pomoću generalne formule:

[image]

u kojem R i R0 su nezavisni, vodik, sniženi alkil, sniženi alkenil; R‘ i R‘‘ su nezavisni, vodik, halogen, sniženi alkil, sniženi alkoksi

ili

[image]

kao hipotensivni agenti i koronarni dilatori

Međutim, nijedna od otkrivenih referenci taljenog azolpirimidina kao, ali ni limitirana na, azol-kuinazolin, azol-piridopirimidin, azol-pirimidopirimidin, azol-pirimidopiridazin, azol-pirimidotriazin, azol-pteridin, azol-pirimidotetrazin i drugi derivati imajući acilatni amin ili -CR5R6-C(O)- (R5je vodik ili C1-6 alkil i R6 je halogen, vodik, ili C1-6 alkil) linker kod 5 ili 6 položaja od taljenog azolpirimidina također imajući PI3K inhibitor aktivnosti.

Razvoj spoja koji je koristan za liječenje i profilaksis razdražljivosti, raka i/ili miokardialne kontrakcijske poremećaje udružene sa PI3K aktivnosti su još željeni.

Sažetak izuma

Kao rezultat opsežnih studija na kemijskim modifikacijama taljenog azolpirimidin derivata, sadašnji izumitelji su pronašli da spojevi nove kemijske strukture koji se odnose na ovaj izum imaju PI3K inhibitor aktivnosti i naročito imaju PI3K-� inhibitor aktivnosti. Ovaj izum je izvršen temeljenjem na ovim otkrićima.

Ovaj izum osigurava novost taljenog azolpirimidin derivata formule (I) njihove tautomerične i stereoizomerične forme, i soli od toga.

[image]

u kojem

X predstavlja CR5R6ili NH;

Y1 predstavlja CR3ili N;

Kemijska veza između Y2------Y3predstavlja pojedinačnu vezu ili dvostruku vezu,

sa uvjetom da kad Y2------Y3predstavlja dvostruku vezu,

Y2 i Y3 nezavisno predstavlja CR4 ili N, i

kad Y2------Y3predstavlja pojedinačnu vezu, Y2 i Y3 nezavisno predstavlja CR3R4 ili NR4;

Z1, Z2, Z3 i Z4 nezavisno predstavlja CH , CR2 ili N;

R1 predstavlja aril izborno ima 1 do 3 supstituenta izabranih iz R11, C3-8 cikloalkil izborno ima 1 do 3 supstituenta izabranih iz R11,

C1-6 alkil izborno supstituiran sa aril, heteroaril, C1-6 alkoksiaril, ariloksi, heteroariloksi ili jedan ili više halogena,

C1-6 alkoksi izborno supstituiran sa karboksi, aril, heteroaril, C1-6 alkoksiaril, ariloksi, heteroariloksi ili jedan ili više halogena,

ili

3 do 15 član mono- ili bi-cikličnog heterocikličnog prstena koji je zasićen ili nezasićen, i ima ima 1 do 3 heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od N, O i S, i izborno ima 1 do 3 supstituenta izabranih iz R11

u kojem

R11 predstavlja

halogen, nitro, hidroksi, ciano, karboksi, amino, N-(C16alkil)amino, N-(hidroksiC1-6alkil)amino, N,N-di(C16alkil)amino, N-(C1-6acil)amino, N-(formil)-N-(C1-6alkil)amino, N-(C16alkansulfonil) amino, N-(karboksiC16-alkil)-N-(C1-6alkil)amino, N-(C1-6alkoksikabonil)amino, N-[N,N-di(C1-6alkil)amino metilen]amino, N-[N,N-di(C1-6alkil)amino (C1-6alkil)metilen]amino, N-[N,N-di(C1-6alkil)amino C2-6alkenil]amino, aminokarbonil, N-(C16alkil)aminokarbonil, N,N-di(C1-6alkil)aminokarbonil, C38cikloalkil, C1-6 alkiltio, C16alkansulfonil, sulfamoil, C16alkoksikarbonil, N-arilamino u kojem navedeni dio arila izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrani iz R101, N-(aril C1-6alkil)amino u kojem navedeni dio arila izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrani iz R101, aril C1-6alkoksikarbonil u kojem navedeni dio arila izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrani iz R101,

C1-6alkil izborno supstituiran sa mono-, di- ili tri- halogen, amino, N-(C1-6alkil)amino ili N,N-di(C1-6alkil)amino,

C1-6alkoksi izborno supstituiran sa mono-, di- ili tri- halogen, N-(C16alkil)sulfonamid, ili N-(aril)sulfonamid,

ili

5 do 7 član zasićenog ili nezasićenog prstena imajući 1 do 3 heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od O, S i N, i izborno imaju 1 do 3 supstituenta izabrani iz R101

u kojem

R101 predstavlja halogen, karboksi, amino, N-(C1-6 alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, aminokarbonil, N-(C1-6alkil)aminokarbonil, N,N-di(C1-6alkil)aminokarbonil, piridil,

C1-6 alkil izborno supstituiran sa ciano ili mono- di- ili tri- halogen,

ili

C1-6alkoksi izborno supstituiran sa ciano, karboksi, amino, N-(C1-6 alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, aminokarbonil, N-(C1-6alkil)aminokarbonil, N,N-di(C1-6alkil)aminokarbonil ili mono-, di- ili tri- halogen;

R2 predstavlja hidroksi, halogen, nitro, ciano, amino, N-(C1-6alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N-(hidroksiC1-6alkil)amino, N-(hidroksiC16alkil)-N-(C1-6alkil)amino, C1-6aciloksi, aminoC1-6aciloksi, C2-6alkenil, aril,

5-7 član zasićenog ili nezasićenog heterocikličnog prstena imajući 1 do 3 heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od O, S i N, i izborno supstituiran sa

hidroksi, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, okso, amino, amino C1-6alkil, N-(C16alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N-(C1-6 acil)amino, N-(C16alkil)carbonilamino, fenil, fenil C1-6 alkil, karboksi, C16alkoksikarbonil, aminokarbonil, N-(C1-6alkil)aminokarbonil, ili N,N-di(C1-6alkil)amino,

-C(O)- R20

u kojem

R20predstavlja C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, amino, N-(C1-6alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N-(C1-6 acil)amino, ili 5-7 član zasićenog ili nezasićenog heterocikličnog prstena imajući 1 do 3 heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od O, S i N, i izborno supstituiran sa C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, okso, amino, N-(C1-6alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N-(C1-6 acil)amino, fenil, ili benzil,

C1-6 alkil izborno supstituiran sa R21,

ili

C1-6 alkoksi izborno supstituiran sa R21,

u kojem

R21predstavlja ciano, mono-, di ili tri- halogen, hidroksi, amino, N-(C1-6alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N-(hidroksiC1-6 alkil) amino, N- (halofenilC1-6 alkil) amino, amino C2-6 alkilenil, C1-6 alkoksi, hidroksiC1-6 alkoksi, -C(O)- R201, -NHC(O)- R201, C3-8cikloalkil, izoindolino, ftalimidil, 2-okso-1,3-oksazolidinil, aril ili 5 ili 6 član zasićenog ili nezasićenog heterocikličnog prstena imajući 1 do 4 heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od O, S i N, i izborno supstituiran sa hidroksi, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, hidroksi C1-6 alkoksi, okso, amino, aminoC1-6alkil, N-(C1-6alkil)amino, N,N-di(C16alkil)amino, N-(C1-6 acil)amino, ili benzil,

u kojem

R201 predstavlja hidroksi, amino, N-(C1-6alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N- (halofenilC1-6 alkil) amino, C1-6alkil, aminoC1-6 alkil, aminoC2-6 alkilenil, C1-6 alkoksi, 5 ili 6 član zasićenog ili nezasićenog heterocikličnog prstena imajući 1 do 4 heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od O, S i N, i izborno supstituiran sa hidroksi, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, hidroksiC1-6 alkoksi, okso, amino, N-(C1-6alkil)amino, N,N-di(C16alkil)amino, N-(C1-6 acil)amino ili benzil;

R3predstavlja vodik, halogen, aminocarbonil, ili C1-6 alkil izborno supstituiran sa aril C1-6 alkoksi ili mono-, di- ili tri- halogen;

R4predstavlja vodik ili C1-6 alkil;

R5 predstavlja vodik ili C1-6 alkil; i

R6 predstavlja halogen, vodik ili C1-6 alkil.

Spojevi ovog izuma prikazuju PI3K inhibitor aktivnosti i PI3K-� inhibitor aktivnosti. Oni su, dakle, odgovarajući za proizvodnju lijeka ili medicinskog sastava, što može biti korisno za liječenje i profilaksis PI3K i/ili PI3K-� povezanih bolesti za primjer, razdražljivi i imunoregulatorni poremećaji, kao astma, atopični dermatitis, rinitis, alergične bolesti, kronična smetnja plućne bolest (COPD), septični šok, bolesti zgloba, autoimune patologije kao reumatoidni artritis, i Gravesova bolest, miokardialne kontrakcijske poremećaje, zakazivanje srca, tromboembolizam, išemija, srčani hipertrofiju, ateroskleroza i rak kao rak kože, rak mjehura, rak dojki, rak maternice, rak jajnika, rak prostate, rak pluća, rak debelog crijeva, rak gušterača, bubrežni rak, želučani rak, tumor mozga, leukemija, itd.

Spojevi ovog izuma su također korisni za liječenje plućnog visokog tlaka, zakazivanje bubrega, Huntingtonsova korea i srčana hipertrofija, kao i neurodegenerativi poremećaji kao Parkinsonsova bolest, Alzheimerova bolest, dijabetes i žarišna išemija, budući da bolesti također povezanih sa PI3K�aktivnosti kod ljudskih ili životinjskih subjekata.

Ovaj izum također osigurava metodu za liječenje ili sprečavanje poremećaja ili bolesti udružene sa PI3K aktivnosti, posebno sa PI3K-� aktivnosti, u ljudskih ili životinjskih subjekata, sadržavajući davanje navedenim subjektima terapeutskih djelotvorne količine taljenih azolpirimidin derivativa prikazanih u formuli (I), njihove tautomerične i stereoizomerične forme, ili fiziološki prihvatljive soli od toga.

Nadalje ovaj izum osigurava uporabu taljeni azolpirimidin derivativa pokazanih u formuli (I), njihove tautomerične i stereoizomerične forme, ili fiziološki prihvatljive soli od toga kod pripreme lijeka.

U jednom utjelovljenju, ovaj izum osigurava taljeni azolpirimidin derivat formule (I), njihove tautomerične i stereoizomerične forme, ili soli od toga ;

u kojem

X predstavlja CR5R6ili NH;

Y1 predstavlja CR3ili N;

sa uvjetom da kadY2------Y3predstavlja dvostruku vezu,

Y2 i Y3 nezavisno predstavlja CR4 ili N, i

Z1, Z2, Z3 i Z4 nezavisno predstavlja CH, CR2ili N;

R1 predstavlja

C1-6 alkil izborno supstituiran sa mono-, di- ili tri- halogen, fenil, metoksifenil, fenoksi, ili tienil,

C1-6 alkoksi izborno supstituiran sa mono-, di- ili tri- halogen, fenil, metoksifenil, fenoksi, ili tienil,

Ili

jednu od slijedećih karbocikličnih i heterocikličnih prstenova izabranih iz grupe koja se sastoji od ciklopropil, cikloheksil, piperidinil, piperazinil, pirolil, pirazolil, furil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, izoimidazolil, pirazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,2,5-triazole, 1,3,4-triazole, fenil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, 1-benzotiofenil, benzotiazolil, benzimidazolil, 3H-imidazo[4,5-b]piridinil, benzotriazolil, indolil, indazolil, imidazo[1,2-a]piridinil, kuinolinil, i 1,8- naftiridinil,

u kojem

navedeni karbociklični i heterociklični prstenovi izborno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogen, nitro, ciano, karboksi, amino, N-(C1-6alkil)amino, N,N-di(C16alkil)amino, N-(C1-6acil)amino, N-(C1-6alkoksikarbonil)amino, N-(formil)-N-(C1-6alkil)amino, N[N,N-di(C1-6alkil)amino metilen]amino, N[N,N-di(C1-6alkil)amino (C16alkilen)metilen]amino, N-[N,N-di(C1-6alkil)amino C2-6alkenil]amino, C1-6 alkiltio, C16alkansulfonil, sulfamoil, C16alkoksi, C16alkoksikarbonil, pirolil, imidazolil, pirazolil, pirolidinil, piridil, fenil C16alkoksikarbonil,

tiazolil izborno supstituiran sa piridil,

piperazinil izborno supstituiran sa C16 alkil ili C1-6alkoksi

i

C1-6alkil izborno supstituiran sa mono-, di- ili tri- halogen;

R2 predstavlja hidroksi, halogen, nitro, ciano, karboksi, amino, N-(C16-alkil)amino, N-(hidroksi C1-6alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N-(hidroksi C16-alkil)-N-(C16alkil)amino, C2-6alkenil, C16alkoksikarbonil, aminokaronil, C1-6aciloksi, aminoC1-6aciloksi, furil, morfolino, fenil, piperidino, aril,

pirolidinil izborno supstituiran sa C16acilamino,

piperidino izborno supstituiran sa hidroksi, C1-6 alkil, karboksi, aminokarbonil, N-(C1-6alkil)aminokarbonil, ili N,N-di(C1-6alkil)aminokarbonil,

piperazinil izborno supstituiran sa

C1-6 alkil,

C1-6 alkil izborno supstituiran sa ciano, mono-, di- ili tri- halogen, hidroksi, amino, N-(C16-alkil)amino, N-(hidroksi C16alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, C3-6 cikloalkil, tetrazolil, tetrahidropiranil, morfolino, ftalimidil, 2-okso-1,3oksazolidinil, fenil, -C(O)- R201,

pirolidinil izborno supstituiran sa C16acilamino,

piperidino izborno supstituiran sa hidroksi, C1-6 alkil, karboksi, aminokarbonil, N-(C1-6alkil)aminokarbonil, ili N,N-di(C16alkil)aminokarbonil,

ili piperazinil izborno supstituiran sa C1-6 alkil,

u kojem

R201 predstavlja hidroksi, amino, N-(C16-alkil)amino, N,N-di(C16alkil)amino, N-(halobenzil)amino, C1-6alkil, C1-6 alkoksi, tetrazolil, tetrahidropiranil, morfolino,

pirolidinil izborno supstituiran sa C16acilamino, piperidino izborno supstituiran sa

hidroksi, C1-6 alkil, karboksi, aminokarbonil, N-(C16alkil)aminokarbonil, ili N,N-di(C1-6alkil)aminokarbonil,

ili

piperazinil izborno supstituiran sa C1-6 alkil, C1-6 alkoksi izborno supstituiran sa ciano, mono-, di- ili tri- halogen, hidroksi, C16alkoksi, hidroksi C1-6 alkoksi, amino, N-(C16-alkil)amino, N,N-di(C16alkil)amino, pirolil, tetrazolil, tetrahidropiranil, morfolino, ftalimidil, 2-okso-1,3oksazolidinil, fenil, -C(O)- R201,

pirolidinil izborno supstituiran sa C16acilamino, piperidino izborno supstituiran sa hidroksi, C1-6 alkil, karboksi, aminokarbonil, N-(C1-6-alkil)aminokarbonil, ili N,N-di(C1-6alkil)aminokarbonil,

ili

piperazinil izborno supstituiran sa C1-6 alkil,

u kojem

R201 predstavlja hidroksi, amino, N-(C16alkil)amino, N,N-di(C16alkil)amino, N-(halobenzil)amino, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, amino C2-6 alkilenil, tetrazolil, tetrahidropiranil, morfolino, pirolidinil izborno supstituiran sa C16acilamino, piperidino izborno supstituiran sa hidroksi, C1-6 alkil, karboksi, aminokarbonil, N-(C1-6alkil)aminokarbonil, ili N,N-di(C1-6alkil)aminokarbonil,

ili

piperazinil izborno supstituiran sa C1-6alkil;

R3predstavlja vodik, halogen, C1-6 alkil izborno supstituiran sa aminokarbonil, arilC1-6 alkoksi, ili mono-, di- ili tri-halogen;

R4predstavlja vodik ili C1-6 alkil;

R5 predstavlja vodik ili C1-6 alkil; i

R6 predstavlja vodik, halogen ili C1-6 alkil.

U drugom utjelovljenju, ovaj izum osigurava taljeni azolpirimidin derivat formule (I), njihove tautomerične i stereoizomerične forme, ili soli od toga ;

u kojem

X predstavlja CR5R6ili NH;

Y1 predstavlja N;

Y2 i Y3 predstavlja CR3R4;

Kemijska veza između Y2------Y3 predstavlja pojedinačnu vezu.

Z4 predstavlja CH;

Z1, Z2 i Z3 nezavisno predstavlja CH, CR2ili N;

R1 predstavlja ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, 2-furil, 3-furil, imidazolil, pirimidinil, piridazinil, piperazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,3-benzotiazolil, kuinolil, 3H-imidazo[4,5-b]piridinil, 1H-pirol-2-il izborno supstituiran sa C1-6alkil, 1H-pirol-3-il izborno supstituiran sa C1-6alkil, pirazolil izborno supstituiran sa 1 ili 2 C1-6alkil, izoksazolil izborno supstituiran sa 1 ili 2 C1-6alkil, 2-tienil izborno supstituiran sa kloro, nitro, ciano, ili C1-6 alkil, 3-tienil izborno supstituiran sa kloro, nitro, ciano, ili C1-6 alkil, piperidinil izborno supstituiran sa C1-6alkoksikarbonil, ili benzil-oksi-karbonil, fenil izborno supstituiran sa 1 do 3 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od fluoro, kloro, hidroksi, nitro, ciano, karboksi, C1-6 alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksikarbonil, amino, N-(C16alkil)-amino, N-(C1-6acil)amino, N-(C1-6alkoksikabonil)amino, N,N-di(C16alkil)-amino, N-(formil)-N-C1-6alkil amino, C1-6 alkiltio, C1-6alkansulfonil, sulfamoil, pirolil, imidazolil, pirazolil, i piperazinil izborno supstituiran sa C1-6alkil,

piridil izborno supstituiran sa 1 ili 2 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od kloro, hidroksi, karboksi, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, amino, N-(C1-6alkil)amino, N-(hidroksiC1-6alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N-(C1-6acil)amino, N-(C16alkane)sulfonil amino, N[N,N-di(C1-6alkil)amino metilen]amino, i C16alkil izborno supstituiran sa tri halogen,

pirazinil izborno supstituiran sa C1-6alkil, 1,3-tiazolil izborno supstituiran sa 1 ili 2 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-6alkil, piridil i N-(C16-alkoksikarbonil)amino,

indolil izborno supstituiran sa C1-6alkil,

benzimidazolil izborno supstituiran sa C1-6alkil ili tri-halo C16alkil,

1,2,3-benzotriazolil izborno supstituiran sa C1-6alkil,

1,8-naftiridinil izborno supstituiran sa C1-6alkil izborno supstituiran sa tri halogen,

C1-6 alkil izborno supstituiran sa tri- halogen, fenil, fenoksi, ili tienil,

ili

C16alkoksi izborno supstituiran sa fenil, fenoksi, ili tienil;

R2 predstavlja fluoro, kloro, bromo, hidroksi, nitro, vinil, ciano, amino, aminoacetoksi, N-(C16alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N-(hidroksiC16alkil)-N-(C16alkil)amino, 2-furil, piperidino, morfolino, fenil, pirolidinil izborno supstituiran sa acetamido, piperidino izborno supstituiran sa hidroksi, piperazinil izborno supstituiran sa metil, benzil, C1-6alkoksikarbonil, ili aminokarbonil,

C1-6 alkil izborno supstituiran sa ciano, tri-fluoro, karboksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, tert-butoksikarbonil, tetrahidropiranil, ili morfolino,

C1-6 alkoksi izborno supstituiran sa hidroksi, ciano, metoksi, metoksikarbonil, tert-butoksikarbonil, karboksi, aminoacetil, dimetilamino, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, isopropilaminokarbonil, fluorobenzilaminokarbonil, ciklo-propil, pirolidinil, piperidino, tetrahidropiranil, morfolino, morfolinokarbonil, 2-okso-1,3-oksazolidin-4-il, ftalimid-N-il, ili hidroksi C1-6 alkileneoksi,

R3predstavlja vodik;

R4predstavlja vodik;

R5predstavlja vodik; i

R6predstavlja vodik.

X predstavlja CR5R6ili NH;

Y1 predstavlja N;

Y2 i Y3 predstavlja CR3R4;

Kemijska veza između Y2------Y3 predstavlja pojedinačnu vezu:

Z3 i Z4 predstavlja CH;

Z1 i Z2 nezavisno predstavlja CH ili CR2;

R1 predstavlja 3H-imidazo[4,5-b]piridinil, benzimidazolil piridil izborno supstituiran sa hidroksi, amino, acetamido, metoksibenziloksi ili metilsulfonilamino,

ili

1,3-tiazolil izborno supstituiran sa 1 ili 2 metil;

R2 predstavlja fluoro, kloro, bromo, morfolino, piperazinil, metilpiperazinil, metil, tri-fluoro metil, ili C1-6 alkoksi izborno supstituiran sa hidroksi, ciano, karboksi, dimetilaminokarbonil, tetrahidropiranil, morfolino, morfolinokarbonil, tetrazolil, ili ftalimid-N-il;

R3predstavlja vodik;

R4predstavlja vodik;

R5predstavlja vodik; i

R6predstavlja vodik.

u kojem

X predstavlja CR5R6ili NH;

Y1 predstavlja N;

Y2 i Y3 predstavlja CR3R4;

Kemijska veza između Y2------Y3 predstavlja pojedinačnu vezu

Z3 i Z4 predstavlja CH;

Z1 i Z2 nezavisno predstavlja CH ili CR2;

X predstavlja CR5R6ili NH;

Y1 predstavlja N;

Y2 i Y3 predstavlja CR3R4;

Kemijska veza između Y2------Y3 predstavlja pojedinačnu vezu；

Z1 i Z4 predstavlja CH;

Z2 i Z3 nezavisno predstavlja CH ili CR2;

X predstavlja CR5R6ili NH;

Y1 predstavlja N;

Y2 i Y3 predstavlja CR3R4;

Kemijska veza između Y2------Y3 predstavlja pojedinačnu vezu

Z1,Z3 i Z4 predstavlja CH;

Z2 predstavlja CR2;

Preferirani spojevi ovog izuma su kao što slijedi:

N-(7,8-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid;

2-(7,8-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1-piridin-3-iletilenol;

N-(7,8-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-karboksamid;

6-(acetamido)-N-(7,8-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid;

N-{5-[2-(7,8-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1-hidroksivinil]piridin-2-il}acetamid;

2-({5-[2-hidroksi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-8-il}oksi)-N,N-dimetilacetamid;

2-[7-metoksi-8-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoksi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;

2-[8-(2-hidroksiethoksi)-7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;

({5-[2-hidroksi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-8-il}oksi)acetična kiselina;

4-({5-[2-hidroksi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-8-il}oksi)butanoična kiselina;

({5-[2-hidroksi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-8-il}oksi)acetonitril;

2-[7-metoksi-8-(2H-tetrazol-5-ilmetoksi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;

2-[7-metoksi-8-(4-morfolin-4-il-4-oksobutoksi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol;

5-[1-hidroksi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)vinil]piridin-3-ol ;

N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-5-hidroksinikotinamid;

6-(acetamido)-N-(7,9-dimetoksi-8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid;

N-(8,9-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-5-hidroksinikotinamid;

5-hidroksi-N-(7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid;

N-(7,8-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-5-[(4-metoksibenzil)oksi]nikotinamid;

N-(7,8-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-5-hidroksinikotinamid;

5-hidroksi-N-[8-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]nikotinamid;

N-{8-[3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoksi]-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il}nikotinamid;

N-(7-bromo-8-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid;

6-amino-N-(8-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid;

1-(1H-benzimidazol-5-il)-2-(8,9-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)etilenol;

2-(8,9-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)etilenol;

N-(9-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-karboksamid;

N-(8-bromo-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid;

N-(8-bromo-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-karboksamid;

N-(8-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-karboksamid;

N-(8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-karboksamid;

N-[8-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]-1H-benzimidazol-5-karboksamid;

N-(7-fluoro-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-karboksamid;

N-(7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid;

N-(8-chloro-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-karboksamid;

6-(acetamido)-N-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid;

1-(1H-benzimidazol-5-il)-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)etilenol;

N-{5-[1-hidroksi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)vinil]piridin-2-il}acetamid;

6-metil-N-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid;

1-(1H-benzimidazol-5-il)-2-[8-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]etilenol;

N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksamid;

N-(7,8-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksamid;

N-[7-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]-1H-benzimidazol-5-karboksamid;

N-(7,9-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-karboksamid;

N-{5-[2-(7,9-dimetoksi-8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1-hidroksivinil]piridin-2-il}acetamid;

N-{5-[2-(7-bromo-9-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1-hidroksivinil]piridin-2-il}acetamid; i

2-(8,9-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1-piridin-3-iletilenol;

i njihove tautomerične i stereoizomerične forme, farmaceutski prihvatljive soli od toga.

Nadalje, ovaj izum osigurava lijek, koji uključuje jedan od spojeva, opisanih gore i izborno farmeceutski prihvatljive ekscipijente.

Alkil po se i “alk” i “alkil” u alkan, alkoksi, alkanoil, alkilamino, alkilaminokarbonil, alkilaminosulfonil, alkilsulfonilamino, alkoksikarbonil, alkoksikarbonilamino i alkanoilamino prikazuje linearan ili razgranat alkil radikal imajući općenito 1 do 6, radije 1 do 4 i pogotovo radije 1 do 3 ugljik atoma, prikazuje ilustrativno i radije metil, etil, propil, izopropil, izobutil, tert-butil, sec-butil, pentil, n-heksil, i slično.

Alkilen prikazuje divalentno linearan ili razgranat zasićen hidrokarbon radikal, sastojan jedino od ugljik i vodik atoma, imajući općenito 1 do 6 ugljik radije 1 do 4 i naročito radije 1 do 3 ugljik atoma, prikazuje ilustrativno i radije metilen, etilen, 2-metil-propilen, butilen, 2-etilbutilen i slično.

Alkoksi ilustrativno i radije prikazuje metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, tert-butoksi, n-pentoksi, n-heksoksi i slično.

Alkilamino prikazuje alkilamino radikal imajući jedan ili dva (nezavisno izabran) alkil supstituente, ilustrativno i radije prikazuje metilamino, etilamino, n-propilamino, izopropilamino, tert-butilamino, n-pentilamino, n-heksil-amino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-etil-N-metilamino, N-metil-N-n-propilamino, N-izopropil-N-n-propilamino, N-t-butil-N-metilamino, N-etil-N-n-pentilamino, N-n-heksil-N-metilamino i slično.

Alkilaminokarbonil prikazuje radikal imajući jedan ili dva (nezavisno izabran) alkil supstituente, ilustrativno i radije prikazuje metilaminokarbonil, etilaminokarbonil, n-propilaminokarbonil, izopropilamino-karbonil, tert-butilaminokarbonil, n-pentilaminokarbonil, n-heksilaminokarbonil, N,N-dimetilaminokarbonil, N,N-dietilaminokarbonil, N-etil-N-metilaminokarbonil, N-metil-N-n-propilaminokarbonil, N-izopropil-N-n-propilaminokarbonil, N-t-butil-N-metilaminokarbonil, N-etil-N-n-pentilamino-karbonil, N-n-heksil-N-metilaminokarbonil i slično.

Alkilaminosulfonil prikazuje alkilaminosulfonil radikal imajući jedan ili dva (nezavisno izabran) alkil supstituente, ilustrativno i radije prikazuje metilaminosulfonil, etilaminosulfonil, n-propilaminosulfonil, izopropilaminosulfonil, tert-butilaminosulfonil, n-pentilaminosulfonil, n-heksil-aminosulfonil, N,N-dimetilaminosulfonil, N,N-dietilaminosulfonil, N-etil-N-metilamino-sulfonil, N-metil-N-n-propilaminosulfonil, N-izopropil-N-n-propilaminosulfonil, N-t-butil-N-metilaminosulfonil, N-etil-N-n-pentilaminosulfonil, N-n-heksil-N-metilaminosulfonil i slično.

Alkilsulfonil ilustrativno i radije prikazuje metilsulfonil, etilsulfonil, n-propilsulfonil, izopropilsulfonil, tert-butil-sulfonil, n-pentilsulfonil, n-heksilsulfonil i slično.

Alkoksikarbonil ilustrativno i radije prikazuje metoksikarbonil, etoskikarbonil, n-propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, tert-butoksikarbonil, n-pentoksikarbonil, n-heksoksikarbonil i slično.

Alkoksikarbonilamino ilustrativno i radije prikazuje metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, n-propoksikarbonilamino, izopropoksikarbonilamino, tert-butoksikarbonilamino, n-pentoksikarbonilamino, n-hexoxycarbonilamino i slično.

Alkanoilamino ilustrativno i radije prikazuje acetamido, etilkarbonilamino i slično.

Cikloalkil po se i u cikloalkilamino i u cikloalkilkarbonil prikazuje cikloalkil grupu imajući općenito 3 do 8 i radije 5 do 7 ugljik atoma, ilustrativno i radije prikazuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i slično.

Aril po se i “aril” u arilamino, arilkarbonil, alkoksiaril, prikazuje mono- do triciklik aromatični karbociklik radikal imajući općenito 6 do 14 ugljik atoma, ilustrativno i radije prikazuje fenil, naftil, fenantrenil i slično.

Arilamino prikazuje arilamino radikal imajući jedan ili dva (nezavisno izabran) aril supstituente, ilustrativno i radije prikazuje fenilamino, difenilamino, naftilamino i slično.

Heteroaril po se i “heteroaril” u heteroarilamino i heteroarilkarbonil prikazuje aromatični mono- ili biciklik radikal imajući općenito 5 do 15 i radije 5 ili 6 prstena atoma i sve do 5 i radije sve do 4 hetero atoma izabranih iz grupa sadržavajući S, O i N, ilustrativno i radije prikazuje tienil, furil, pirolil, tiazolil, oksazolil, imidazolil, tiazolil, pirazinil, piridinil, pirimidinil, piridazinil, tiofenil, indolil, izoindolil, indazolil, benzofuranil, benzotiofenil, kuinolinil, izokuinolinil, 1,3 benzodioksol, benzofuranil, benzofuran-2,5-diil, benzofuran-3,5-diil, i slično.

Heterociklik po se i heterociklik prsten po se prikazuje mono- ili policiklik, radije mono- ili biciklik, nearomatični heterociklik radikal imajući općenito 4 do 10 i radije 5 do 8 prstena atoma i sve do 3 i radije sve do 2 hetero atoma i/ili hetero grupa izabranih iz grupa sadržavajući N, O, S, SO i SO2. Heterociklil radikali mogu biti zasićeni ili djelomično nezasićeni. Prednost je dana 5- do 8-član monociklik zasićene heterociklil radikale imajući sve do dva hetero atoma izabranih iz grupe sadržavajući O, N i S, kao ilustrativno i radije tetrahidrofuran-2-il, pirolidin-2-il, pirolidin-3-il, pirolinil, piperidinil, morfolino, perhidroazepinil.

Heterociklilkarbonil ilustrativno i radije prikazuje tetrahidrofuran-2-karbonil, pirolidine-2-karbonil, pirolidine-3-karbonil, pirolinekarbonil, piperidinekarbonil, morfolinekarbonil, perhidroazepinekarbonil.

Halogen i Halo prikazuju fluoro, kloro, bromo i/ili iodo.

Nadalje, ovaj izum osigurava lijek koji uključuje jedan od spojeva opisanih gore i izborno farmaceutski prihvatljive ekscipijente.

Utjelovljenje izuma

Spoj formule (I) ovog izuma može biti, ali ne limitiran da bude, pripremljen pomoću reakcije opisane dolje. U nekim utjelovljenjima, jedan ili više supstituenata, kao amino grupa, karboksil grupa, i hidroksil grupa spojeva upotrebljenih kao startni materijali ili međuprodukti su korisno zaštićeni pomoću zaštitnih grupa poznate tim vještinama u tehnici. Primjeri zaštitnih grupa su opisane u “Protective Groups in Organic Synthesis (3nd Edition)” od Greene i Wuts.

Spoj formule (I) ovog izuma može biti, ali nije limitiran da bude, pripremljen pomoću Metode [A], i [B] dolje.

Spoj formule (I-a):

[image]

(u kojem R1, R5, R6, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 i Z4 su isti kao što je opisano gore) može biti, ali nije limitiran da bude, pripremljen prateći Metodu A.

[image]

Spoj formule (I-a) može biti pripremljen, za primjer, pomoću reakcije spoja formule (II) (u kojem Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 i Z4 su isti kao što je opisano gore) sa spojem formule (III) (u kojem R1, R5 i R6 su isti kao što je opisano gore, i L prikazuje C1-6 alkil).

Reakcija može biti iznesena bez otapala, ili u otapalu uključujući, na primjer, eteri kao dietil eter, izopropil eter, dioksan i tetrahidrofuran (THF) i 1,2-dimetoksietan; aromatični hidrokarboni kao benzen, toluen i ksilen; amidi kao N, N-dimetilformamid (DMF), N, N-dimetilacetamid i N-metilpirolidon; sulfoksidi kao dimetilsulfoksid (DMSO); alkoholi kao metanol, etanol, 1-propanol, izopropanol i tert-butanol; voda, i drugi. Izborno, dva ili više otapala izabranih iz gornje liste mogu biti pomiješani i upotrebljeni.

Reakcijska temperatura može biti izborno postavljena ovisno o spojevima da budu reagirani. Reakcijska temperatura je obično, ali nije limitirana na, otprilike 10 ̊C do 200 ̊C i radije otprilike 50 ̊C do 160 ̊C. Reakcija može biti vođena za, obično, 10 minuta do 48 sati i radije 30minuta do 24 sata.

Priprema međuprodukta

Spoj formule (II’) (u kojem Y1, Z1, Z2, Z3 i Z4su isti kao što je opisano gore, Y2 i Y3 nezavisno prikazuje CR3R4 ili NR4 i povezane su pomoću pojedinačne veze) i spoj formule (II”) (u kojem Y1, Z1, Z2, Z3 i Z4su isti kao što je opisano gore, Y2 i Y3 nezavisno prikazuje CH ili N i povezane su pomoću dvostruke veze) može biti, ali nije limitiran da bude, pripremljen pomoću slijeđenja Metode [A-i].

[image]

U koraku 1, spoj formule (II’) (u kojem Y1, Z1, Z2, Z3 i Z4su isti kao što je opisano gore, Y2 i Y3 nezavisno prikazuju CR3R4 ili NR4 i povezane su pomoću pojedinačne veze) može biti pripremljen, za primjer, pomoću reakcije spoja formule (VI) (u kojem Z1, Z2, Z3 i Z4su isti kao što je opisano gore) sa diaminoalkan derivativima kao etilenediamin.

Reakcija može biti korisno iznesena uporabom odgovarajućih dehidriranih agenata kao SOCl2, POCl3, P2O5, P2S5, CS2 i drugi.

Reakcija može biti iznesena bez otapala, ili u otapalu uključujući na primjer, eteri kao dietil eter, izopropil eter, dioksan i tetrahidrofuran (THF) i 1,2-dimetoksietan; aromatične hidrokarbone kao benzen, toluen i ksilen i drugi. Izborno, dva ili više otapala izabranih iz gornje liste mogu biti pomiješana i upotrebljena.

Reakcija temperature je obično, ali nije limitirana na, otprilike 10 ̊C do 200 ̊C i radije otprilike 50 ̊C do 200 ̊C. Reakcija može biti vođena za, obično, 10 minuta do 48 sata i radije 30 minuta do 24 sata.

U koraku 2, spoj formule (II’’) (u kojem Y1, Z1, Z2, Z3 i Z4 su isti kao što je opisano gore, Y2 i Y3 nezavisno prikazuju CH ili N i povezane su pomoću dvostuke veze) može biti pripremljen, za primjer, iz spoja formule (II’) (u kojem Y1, Z1, Z2, Z3 i Z4 su isti kao što je opisano gore, Y2 i Y3 nezavisno prikazuju CR3R4 ili NR4 i povezane su pomoću pojedinačne veze) pomoću oksidacije reakcija uporabom agenta kao MnO2, KMnO4 i drugi, ili pomoću dehidrogenacije reakcija uporabom paladjiuma na ugljik.

Reakcija može biti izvedena u otapalu uključujući, na primjer, eteri kao dietil eter, izopropil eter, dioksan i tetrahidrofuran (THF) i 1,2-dimetoksietan; aromatični hidrokarboni kao benzen, toluen i ksilen; dimetilformamid (DMF), dimetilacetamid(DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinon (DMI), N-metilpirolidinon (NMP), i drugi. Izborno, dva ili više otapala izabranih iz gornje liste mogu biti pomiješana i upotrebljena.

Reakcija temperature je obično, ali nije limitirana na, otprilike 0 ̊C do 200 ̊C i radije otprilike 50 ̊C do 200 ̊C. Reakcija može biti vođena za, obično, 30 minuta do 48 sata i radije 2 sata do 24 sata.

Spoj formule (VI) je komercijalno raspoloživ ili može biti sintetiziran pomoću konvencionalne metode.

Spoj formule (III) može biti pripremljen, za primjer, pomoću slijeće Metode [A-ii].

[image]

Spoj formule (III) (u kojem L, R1, R5 i R6 su isti kao što je opisano gore) može biti pripremljena pomoću reakcija spoja formule (VII) (u kojem R1, R5 i R6 su isti kao što je opisano gore) sa spojem formule (VIII) (u kojem L je isti kao što je opisano gore) u prisutnosti baze kao kalij hidrid, kalij heksametildisilazid, i drugi.

Reakcija može biti izvedena u otapalu uključujući, na primjer, eteri kao dietil eter, izopropil eter, dioksan i tetrahidrofuran (THF) i 1,2-dimetoksietan; aromatični hidrokarboni kao benzen, toluen i ksilen, dimetilformamid (DMF), dimetilacetamid(DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinon (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinon (DMI), N-metilpirolidinon (NMP), idrugi. Izborno, dva ili više otapala izabranih iz gornje liste mogu biti pomiješana i upotrebljena.

Reakcija temperature je obično, ali nije limitirana na, otprilike -100 ̊C do 100 ̊C. Reakcija može biti vođena za, obično, 30 minuta do 48 sata i radije 2 sata do 12 sata.

Alternativno, spoj formule (III) može biti pripremljen, za primjer, pomoću slijedeće Metode [A-iii].

[image]

Spoj formule (III) (u kojem L, R1, R5 i R6 su isti kao što je opisano gore) može biti pripremljen pomoću reakcija spoja formule (IX) (u kojem R1 je isti kao što je opisano gore i L’ je napuštajuća grupa kao halogen atom t.j., klorin ili bromin atom, ili imidazol) sa spojem formule (X) (u kojem u kojem L, R5 i R6 su isti kao što je opisano gore) ili njegove soli, za primjer, kalij sol.

Reakcija može biti izvedena u prisutnosti Lewis kiselina uključujući magnezij soli, kao magnezij bromid, magnezij klorid, magnezij iodid, magnezij acetat, i drugi ili baze kao n-butil litijum, sec-butil litijum, i drugi. Reakcija može biti izvedena u otapalu uključujući, na primjer, eteri kao dietil eter, izopropil eter, diokaan i tetrahidrofuran (THF) i 1,2-dimetoksietan; aromatični hidrokarboni kao benzen, toluen i ksilen, i drugi. Izborno, dva ili više otapala izabranih iz gornje liste mogu biti pomiješana i upotrebljena.

Priprema spoja formule (I-b):

[image]

(u kojem R1, Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 i Z4su isti kao što je opisano gore) može biti, ali nije limitirana da bude, pripremljena pomoću slijedeće Metode B.

[image]

Spoj formule (I-b) može biti pripremljen, za primjer, pomoću reakcija spoja formule (IV) (u kojem Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 i Z4su isti kao što je opisano gore) sa spojem formule (V) (u kojem R1 je isti kao što je opisano gore i L” je napuštajuća grupa, kao hidroksi; halogen atom t.j., klorin, bromin, ili iodin

atom; imidazol ili, [image] u kojem R1 je isti kao što je opisano gore). U slučaju L” je hidroksi, reakcija može biti korisno izvedena pomoću uporabe spojenih agenata kao benzotriazol-1-il-oksi-tris-pirolidino-fosfonium heksafluorofosfat (PyBOP), 1,1’-karbonildi(1,3-imiazol)(CDI), 1,1’-karbonildi(1,2,4-triazol)(CDT) i drugi.

U slučaju L” je halogen atom, imidazol, ili [image] reakcija može biti korisno izvedena u prisutnosti baze, uključujući, na primjer, kao piridin, trietilamin i N,N-dizopropiletilamin, dimetilanilin, dietilanilin, i drugi.

Reakcija može biti izvedena bez otapala, ili u otapalu uključujući, na primjer, eteri kao dietil eter, izopropil eter, dioksan i tetrahidrofuran (THF) i 1,2-dimetoksietan; aromatični hidrokarboni kao benzen, toluen i ksilen; nitrili kao acetonitril; amidi kao N, N-dimetilformamid (DMF), N, N-dimetilacetamid (DMAC) i N-metilpirolidon (NMP); urea kao 1,3-dimetil-2-imidazolidinon (DMI); sulfoksidi kao dimetilsulfoksid (DMSO); i drugi. Izborno, dva ili više otapala izabranih iz gornje liste mogu biti pomiješana i upotrebljena.

Reakcija temperature je obično, ali nije limitirana na, otprilike 40 ̊C do 200 ̊C i radije otprilike 20 ̊C do 180 ̊C. Reakcija može biti vođena za, obično, 30 minuta do 48 sata i radije 2 sata do 12 sata.

Priprema međuprodukta

Spoj formule (IV) može biti, ali nije limitiran da bude, pripremljen pomoću slijedeće Metode [B-i]:

[image]

Spoj formule (IV) (u kojem Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 i Z4 su isti kao što je opisano gore) može biti pripremljen pomoću reakcija spoja formule (II) (u kojem Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 i Z4 su isti kao što je opisano gore) sa cianogen halidi kao cianogen bromid.

Reakcija može biti izvedena u otapalu uključujući, na primjer, eteri kao dietil eter, izopropil eter, dioksan i tetrahidrofuran (THF) i 1,2-dimetoksietan; aromatični hidrokarboni kao benzen, toluen i ksilen; amidi kao N, N-dimetilformamid (DMF), N, N-dimetilacetamid i N-metilpirolidon; alkoholi kao metanol, etanol, 1-propanol, izopropanol i tert-butanol; i drugi. Izborno, dva ili više otapala izabranih iz gornje liste mogu biti pomiješana i upotrebljena.

Reakcija temperature je obično, ali nije limitirana na, otprilike -10ºC do 200ºC. Reakcija može biti vođena za, obično, 30 minuta do 48 sata i radije 1 sat do 24 sata.

Spoj formule (II) (u kojem Y1, Y2, Y3, Z1, Z2, Z3 i Z4su isti kao što je opisano gore) može biti dobiven na isti način opisan u Metodi [A-i].

Spoj formula (VII), (VIII), (IX) i (X) je komercijalno raspoloživ ili može biti sintetiziran pomoću konvencionalne metode.

Kad je spoj prikazan pomoću formule (I) ili soli njegove ima asimmetrični ugljik(e) u strukturi, njegov izborni aktivni spojevi i racemične mješavine su također uključene u polje ovog izuma.

Tipične soli spoja prikazane pomoću formule (I) uključuju soli pripremljene pomoću reakcija spoja ovog izuma sa mineralnom ili organskom kiselinom, ili organskom ili neorganskom bazom. Takve soli su poznate kao kiselina dodatka i baza dodatka soli, respektivno.

Kiseline da formiraju kiselina dodatka soli uključuju neorganske kiseline kao, bez limita, sulfurična kiselina, fosforična kiselina, hidroklorična kiselina, hidrobromična kiselina, hidroiodična kiselina i slično, i organska kiseline, kao, bez limita, p-toluensulfonična kiselina, metansulfonična kiselina, oksalična kiselina, p-bromofenilsulfonična kiselina, karbonična kiselina, sukcinična kiselina, citrična kiselina, benzoična kiselina, acetična kiselina, i slično.

Baze dodatka soli uključuju one derivacije iz neorganskih baza, kao, bez limita, amonijum hidroksid, alkalin metal hidroksid, alkalin zemljani metal hidroksidi, karbonati, bikarbonati,i slično, i organske baze, kao, bez limita, etanolamin, trietilamin, tri(hidroksimetil)aminometan, i slično. Primjeri neorganskih baza uključuju, natrij hidroksid, kalij hidroksid, kalij karbonat, natrij karbonat, natrij bikarbonat, kalij bikarbonat, kalcijum hidroksid, kalcijum karbonat, i slično.

Spoj ovog izuma ili soli njegove, ovisi o svojim supstituentima, može biti modificiran da formira sniženi alkilesteri ili drugi poznati esteri; i/ili hidrati ili drugi solvati. Ovi esteri, hidrati, i solvati uključeni su u polje ovog izuma.

Spoj ovog izuma mogu biti davani u oralnoj formi, kao, bez limita normalne i crijevne presvučene tablete, kapsule, pilule, prašci, granule, eliksiri, tinkture, otopine, suspenzije, sirupi, krutine i tekući sprejevi i emulzije. Također mogu biti davani u parenteralnoj formi, kao, bez limita, intravenozno, intraperitonealno, subkutano, intramuskularno i sličnim formama, dobro poznatim onim uobičajenim vještinama u farmaceutskim tehnikama. Spojevi ovog izuma mogu biti davani u intranasalnoj formi putem aktualne uporabe odgovarajućih intranasalnih posrednika, ili putem transdermalnih ruta, uporabom transdermalnih dostavnih sistema dobro poznatim onim uobičajenim vještinama u farmaceutskim tehnikama.

Dozirani režima sa uporabom spojeva ovoga izuma je izabran pomoću jedne uobičajene vještine u tehnikama, u pogledu raznolikosti faktora, uključujući, bez limita, godine, težinu, spol, i medicinsko stanje primatelja, oštrinu stanja da bude tretirana, ruta davanja, razina metaboličke i izlučivane funkcije primatelja, upotrebljena forma doziranje, naročito spoj i sol njegovi upotrebljeni.

Spojevi ovog izuma su radije ranije formulirani za davanje zajedno sa jednim ili više farmaceutski-prihvatljivih ekscipijenata. Ekscipijenti su inertne tvari kao, bez limita nosilaca, razblaživača, začinjenih agenata, zaslađivača, maziva, solubilizera, agenata za suspendiranje, bindera, tableta rastavljajućih agenata i sažetih materijala.

Ipak drugo utjelovljenje ovog izuma je farmaceutska formulacija sadržavajući spoj izuma i jedan ili više farmaceutski-prihvatljivih ekscipijenata koji su uskladivi sa drugim sastojcima formulacije i nisu štetni primatelju, od toga. Farmaceutske formulacije izuma su pripremljene pomoću kombiniranja terapeutski djelotvorne količine spojeva izuma zajedno sa jednim ili više farmaceutski-prihvatljivih ekscipijenata. Kod pripravljanja sastava ovog izuma, aktivni sastojak može biti pomiješan sa razblaživačom, ili priložen unutar nosioca, koji može biti u formi kapsule, male vrećice, papira, ili druge ambalaže. Nosilac može poslužiti kao razblaživač, koji može biti krutina, polu-krutina, ili tekući materijal koji djeluje kao posrednik, ili može biti u formi tablete, pilule, praška, pastile, eliksira, suspenzije, emulzije, otopine, sirupa, sprejeva, masti, sadržavajući, za primjer, sve do 10% težine aktivnog spoja, mekane i tvrde želatin kapsule, supozitorije, sterilne injekcirane otopine i sterilne pakirane praške.

Za oralno davanje, aktivni sastojak može biti kombiniran sa oralnim, i ne-toksičnim, farmaceutski-prihvatljivim nosiocem, kao, bez limita, laktoza, škrob, saharoza, glukoza, natrij karbonat, manitol, sorbitol, kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, metil celuloze, i slično; zajedno sa, opcionalno, rastavljajući agenti, kao, bez limita, kukuruz, škrob, metil celuloza, agar bentonit, ksantan guma, alginična kiselina, i slično; i opcionalno, vezivni agenti, za primjer, bez limita, želatin, prirodni šećeri, beta-laktoza, kukuruzni zaslađivači, prirodne i sintetične gume, bagrem, tragacant, natrij alginat, karboksimetilceluloza, polietilen glicol, voskovi, i slično; i, opcionalno, agenti za podmazivanje, za primjer, bez limita, magnezij stearat, natrij stearat, stearična kiselina, natrij oleat, natrij benzoat, natrij acetat, natrij klorid, talk, i slično.

Kod praškave forme, nosilac može biti finalno podjeljena krutina koja je u primjesi sa finalno podjeljenim aktivnim sastojkom. Aktivni sastojak može biti pomješan sa nosiocem imajući vezivna svojstva u odgovarajućim proporcijama i kompaktirano u oblike i veličine poželjene da proizvede tablete. Prašci i tablete radije sadrže od otprilike 1 do otprilike 99 postotka težine aktivnog sastojka koji je novi sastav ovog izuma. Odgovarajuća krutina nosilaca su magnezij karboksimetil celuloza, nisko taljeni voskovi, i kakao maslac.

Sterilne tekuće formulacije uključuju suspenzije, emulzije, sirupe i eliksire. Aktivni sastojak može biti otopljen ili suspendiran u farmaceutski prihvatljiv nosilac, kao sterilna voda, sterilno organska otapalo, ili mješavinu oba sterilne vode i sterilnog organskog otapala.

Aktivni sastojak također može biti otopljen u odgovarajuće organsko otapalo, za primjer, vodeni propilen glicol. Drugi sastojci mogu biti napravljeni pomoću raspršivanja finalno podjeljenog aktivnog sastojka u vodeni škrob ili natrij karboksimetil celuloza otopinu ili u odgovarajuće ulje.

Formulacija može biti u jedinici forme doziranje, koja je fizički zasebna jedinica sadržavajući jedinicu doze, odgovarajuće za davanje kod čovjeka ili drugih sisavaca. Jedinica forme doziranja može biti kapsula ili tableta, ili broj kapsula ili tableta. “Jedinica doza” je preodređena količina aktivnog spoja ovog izuma, izračunata da proizvodi željeni terapeutički učinak, zajedno sa jednim ili više ekscipijenata. Količina aktivnog sastojka u jedinica doza može biti raznolika ili prilagođena od otprilike 0.1 do otprilike 1000 milligrama ili više u skladu sa naročitim uključenim liječenjem.

Tipična oralna doziranja ovog izuma, kod uporabe za pokazivane učinke, doseći će od otprilike 0.01mg/kg/dan do otprilike 100mg/kg/dan, radije od 0.1 mg/kg/dan do 30 mg/kg/dan, i još radije od otprilike 0.5 mg/kg/dan do otprilike 10 mg/kg/dan. U slučaju parenteralnog davanja, ima općenito dokazano korisno da daje količine od otprilike 0.001 do 100 mg/kg/dan, radije od 0.01 mg/kg/dan do 1mg/kg/dan. Spojevi ovog izuma mogu biti davani u pojedinačnoj dnevnoj dozi, ili totalna dnevna doza može biti davana u podjeljene doze, dva, tri, ili više puta po danu. Gdje je dostava putem transdermalnih formi, naravno, davanje je neprekidno.

PRIMJERI

Ovaj izum bit će opisan detaljno dolje u formi primjera, ali oni trebaju pomoću nijednog načina biti konstruirani kao definirati granice ovog izuma.

U primjerima dolje, svi kvantitativni podaci, ako nije drukčije navedeno, odnose se na postotke pomoću težine.

1H NMR spektre su zabilježene uporabom bilo Bruker DRX-300 (300 MHz za 1H) spektrometra ili Brucker 500 UltraShieledTM (500 MHz za 1H). Kemijski prebacivači su reportirani u dijelove prema milijunu (ppm) sa tetrametilsilanom (TMS) kao unutrašnje mjerilo kod ništice ppm. Spojene konstante (J) su dani u hertzima i kratice s, d, t, q, m, i br odnosi se na singlet, duplikat, trojac, kvartet, multiplet, i opće, odnosno. Mase određenja su iznesena pomoću MAT95 (Finnigan MAT).

Tekuća Kromatografija - Masa spektroskopije (LC-MS) podataka su zabilježene na Mikromasa Platformi LC sa Shimadzu Phenomenex ODS kolona(4.6 mm�� X 30 mm) brizganjem mješavine od acetonitril-vode (9:1 to 1:9) kod 1 ml/min strujane mjere. Mase spektra su dobivene uporabom elektrospreja (ES) ionizacijskim tehnikama (Micromasa Platform LC). TLC je izvođen na prije presvučenoj silika gel pločici (Merck silica gel 60 F-254). Silika gel (WAKO-gel C-200 (75-150 �m)) je uporebljena za sve kolone kromatografije rastavljanja. Sve kemikalije su reagens stupnjevi i nabavljeni su iz Sigma-Aldrich, Wako pure chemical industries, Ltd., Tokyo kasei kogyo Co., Ltd., Nacalai tesque, Inc., Watanabe Chemical Ind. Ltd., Maybridge plc, Lancaster Synthesis Ltd., Merck KgaA, Kanto Chemical Co., Ltd.

Učinci spojeva ovog izuma su ispitani sa slijedećim analizama.

[Određenje od IC50 vrijednosti spojeva u kinas analiza od PI3K�]

Kemikalije i analiza materijala

Fosfatidilinositol (PtdIns) i fosfatidilserin (PtdSer) su nabavljeni iz Doosan Serdary Research Laboratories (Toronto, Canada). Rekombinant humani PI3K� (cijela duljina humani PI3K p110� taljena sa His6-tag kod C-terminus ekspresiranim u S. frugiperda 9 insekt stanice) je dobiven iz Alexis Biokemikalije (#201-055-C010; San Diego, CA). [�33P]ATP i bez natpisa ATP su nabavljeni iz Amersham Pharmacia Biotech (Buckinghamshire, UK) i Roche Diagnostics (Mannheim, Germany), odnosno. Svjetlucati kokteli i MicroScint PSTM su nabavljeni iz Packard (Meriden, CT). MaxisorpTM pločice su nabavljene iz Nalge Nunc International K.K. (Tokyo, Japan). Sve druge kemikalije koje nisu dalje specificirane su iz Wako Pure Kemikalije (Osaka, Japan).

Krutina-Faza Lipid Kinas Analiza

Da ocijene inhibiciju od PI3K� pomoću spojeva, MaxisorpTM pločice su presvučene sa 50 �l/valjane otopine sadržavajući 50 �g/ml PtdIns i 50 mg/ml PtdSer otopljene u kloroform:etanol (3:7). Pločice su kasnije zrakom osušene pomoću inkubacije za kod najmanje 2 sata u isparini pod pokrovom. Reakcija je postavljana pomoću mješanja 25 ml/valjane analize bafera 2x (100 mM MOPSO/NaOH, 0.2 M NaCl, pH 7.0, 8 mM MgCl2, 2 mg/ml BSA (masna kiselina-slobodna)) i 50 ng/valjane PI3K� u lipidu prije-presvučena pločica i 10x test spojeva su dodani u 2% DMSO. Reakcija je započeta pomoću dodavanja 20 ml/valjane od ATP mješavine (final 10 mM ATP; 0.05 mCi/valjane [�33P]ATP). Poslije inkubacije kod RT za 2 sata, reakcija je okončana pomoću dodavanja 50 ml/valjane stop otopine (50 mM EDTA, pH 8.0). Pločica je zatim dvaputa oprana sa Tris–bafer salinom (TBS, pH 7.4). MicroScint PSTM (Packard) svjetlucata mješavina je dodana kod 100 ml/valjane, i radioaktivnost je zbrojana pomoću uporabe TopCountTM (Packard) svjetlucatog zbrojača.

Inhibicija postotka kod svake koncentracije spoja je izračunata, i IC50 vrijednosti su određene iz inhibicija krivulje.

[Isozim test selektivnosti u PI3K]

{Određenje od IC50 vrijednosti spojeva u kinas analizi PI3K�}

Rekombinant bakulovirus od PI3K� p110� i GST-p85� su dobiveni iz Dr. Katada (University of Tokyo). Rekombinant PI3K heterosloženi od p110� i GST-p85� su ko-istisnute u insekt stanice u skladu sa proizvođačevim instrukcijama (Pharmingen, San Diego, CA), i očišćen sa glutation afinitet kolonom. Kinas analiza PI3K� je pripremljena na sličnim načinima kao što je opisano u dijelu od [Određenje od IC50 vrijednosti spojeva u kinas analizi od PI3K�].

[Selektivnost testa sa drugim kinas]

Kinas selektivnost spojeva je procjenjeno pomoću uporabe nekoliko kinas analiza kao kinas analize Syk.

{Syk tirosin kinas inhibitor analiza za selektivnost}

(1) Priprema Syk protein

cDNA fragment kodirani humani Syk otvorenočitajuća građa je klonirana iz totalno RNA humanog Burkitt limfoma B stanica niza, Raji (American Type Culture Collection), sa uporabom RT-PCR metode. cDNA fragment je umetnut u pAcG2T (Pharmingen, San Diego, CA) da konstruira bakulovirus prijenos vektora. Zatim vektor, zajedno sa linearnim bakulovirusom (BaculoGoldTM, Pharmingen), je upotrebljen da transfekt Sf21 stanice (Invitrogen, San Diego, CA).

Stvoreni rekombinant bakulovirus je kloniran i povećan u Sf21 stanice. Sf21 stanice su inficirane sa ovim povećanjem visokog titar virusa da proizvodi himerični protein Syk kinasa taljenog pomoću glutation-S-transferas (GST).

Rezultirajuća GST-Syk je očišćena sa uporabom glutation kolona (Amersham Pharmacia Biotech AB, Uppsala, Sweden) u skladu sa proizvođačevim instrukcijama. Čistoća proteina je potvrđena da bude više od 90% pomoću SDS-PAGE.

(2) Spajanje peptida

Slijedeći, peptid fragment od 30 ostataka uključujući dva tirosin ostatka, KISDFGLSKALRADENYYKAQTHGKWPVKW, je spojen pomoću peptid sintetizatora. N-terminal fragmenta je zatim biotinilaciran da postigne biotinilaciju aktivacije petlje peptida (AL).

(3) Mjerenje Syk tirosin kinas aktivnosti

Svi reagenti su razrijeđeni sa Syk kinas analizom bafera (50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 10 mM MgCl2, 0.1 mM Na3VO4, 0.1% BSA, 1 mM DTT). Prvo, mješavina (35 μl) uključujući 3.2 μg od GST-Syk i 0.5 μg od AL je stavljena u svaku valjane u 96-valjane pločice. Zatim 5μl od test spoja u prisutnosti 2.5% dimetil sulfoksid (DMSO) je dodano u svaki valjane. U ovu mješavinu je dodano 300 μM ATP (10 μl) da pokrene kinas reakciju. Finalna reakcijska mješavine (50 μl) sastoji se od 0.65 nM GST-Syk, 3 μM AL, 30 μM ATP, test spoja, 0.25% DMSO, i Syk kinas analize bafera.

Mješavina je inkubirana za 1 sat kod sobne temperature (RT), i reakcija je okončana pomoću dodatka od 120 μl završnog bafera (50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 10 mM EDTA, 500 mM NaCl, 0.1% BSA). Mješavina je prenesena streptavidin-presvučenim pločicama i inkubirana za 30 minuta. kod sobne temperature da spaja biotin-AL pločicama. Poslije pranja pločica sa Tris-bafered salinom (TBS) (50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 138 mM NaCl, 2.7 mM KCl) sadržavajući 0.05% Između-20 za 3 puta, 100 μl antitijela otopine sastoji se od 50 mM Tris-HCl (pH 8.0), 138 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1% BSA, 60 ng/ml anti-fosfotirosin monoklonal antitijela, 4G10 (Upstate Biotechnology), koji je označen sa europijum pomoću Amersham Pharmacia pribora je unaprijed dodan i inkubiran kod sobne temperature za 60 minuta. Poslije pranja, 100 μl pojačanja otopine (Amersham Pharmacia Biotech) je dodano i zatim vremenski-otapana svjetlucajuća je mjerena pomoću multi-etiketa zbrojača ARVO (Wallac Oy, Finland) kod 340 nm za podraživanje i 615 nm za emisiju sa 400 msec odgađanja i 400 msec prozora.

[Određenje od IC50 vrijednosti spojeva u superoksid stvaranje iz humani periferalno mononuklearnih stanica]

Krv (100 ml/darivatelj) je uzeta iz zdravih ljudskih volontera pomoću venepunkture sa 50 ml šprica sadržavajući 50 jedinica heparina. Crvene krvne stanice su otklonjene pomoću inkubacije sa 1% (w/v) dekstrana i 0.45% (w/v) glukoze za 30 minuta kod sobne temperature. Poslije centrifugacije kod 350 xg za 10 minuta, stanica kuglice je nanovo suspendirana u 10 ml PBS. Stanica suspenzija je nježno naslagana na 20 ml od 60% i 20ml od 80% Percoll (Amersham Pharmacia Biotech, Sweden) gradijent u PBS u 50 ml cijevi (#2335-050, Iwaki, Japan). Poslije centrifugacije kod 400 xg za 30 minuta kod sobne temperature, periferal polimorfonuklear leukociti (PMNs) su dobiveni iz ometanja između 60% i 80% Percoll faza. Poslije dva pranja u PBS, PMNs su suspendirani kod gustoće od 107 stanice/ml u Hankovu Izbalansiranu Sol Otopinu (HBSS: Nissui, Japan) nadopunjeni pomoću 10 mM Na-Hepes (pH 7.6), 0.1% BSA i čuvane na ledu do daljnje uporabe.

Da test inhibicija od formil-metionil-leucil-fenilalanin (fMLP)-potaknuti superoksid stvaranje pomoću spojeva, PMNs (2 x 105 stanice/valjane) su zasijane u HBSS, 10 mM Na-Hepes (pH 7.6), 0.1% BSA u 96-valjane čisto dno crne pločice (Cat.#3904, Costar) i prethodno tretirane sa luminolom (1 �g/valjane; Sigma) i test spojeva za 10 minuta kod 37°C. fMLP peptid (Cat.#4066; Peptide Institute Inc, Japan) je pripremljen u 10 mM u istom baferu i pripremljene u polipropilen pločicama (Cat.#3365, Coster). Kemiluminescenc (CL) je mjeren pomoću FDSS-6000 (Hamamatsu Photonics) preko 15 minuta poslije stimulacije sa 1 mM fMLP. Postotak inhibicije kod svake koncentracije spoja je izračunat baziran na prvom vrhu od CL kod približno 1 minute poslije dodatka podražaja i IC50 vrijednosti su određene iz inhibicije krivulje.

Za opsonizirani zimosan (OZ) i forbol 12-miristat 13-acetat (PMA) stimulacija, Zimosan A (Sigma) je suspendiran u HBSS kod koncentracije od 1 mg/ml i inkubiran sa humani udruženim serumom kod finalne koncentracije dosegnut od 9 do 80% kod 37°C za 30 minuta da opsonizira zimosan, praćen pomoću centrifugacije kod 500×g za 10 minuta kod 4°C. Zatim su sedimenti dvaput oprani u HBSS i konačno nanovo suspendiran u HBSS u koncentraciju između 1 i 10 mg/ml. Opsonizirani zimosan (OZ) je upotrebljen kod 5 mg/ml za stimulaciju. Forbol12-miristat 13-acetat (PMA) je inicijalno otopljen kod koncentracije od 0.1 mg/ml u DMSO kao podloga otopine i spremljen zamrznut kod -20°C. PMA otopina je pripremljena iz podloge otopine pomoću daljnjeg razrjeđivanja u HBSS do koncentracije od 100 ng/ml. PMNs (2 x 105 stanice/valjane) su zasijane u HBSS, 10 mM Na-Hepes (pH 7.6), 0.1% BSA u 96-valjane bijela pločica (Packard) i prethodno tretirane sa luminolom (1 �g/valjane; Sigma) i test spojeva za 10 minuta kod 37°C. CL je mjeren pomoću Arvo counter (Wallac)) kod 30 minuta poslije stimulacije sa OZ ili PMA. Postotak inhibicije kod svake koncentracije spoja je izračunat i IC50 vrijednosti su određene iz inhibicija krivulje.

[Određenje od IC50 vrijednosti spojeva u elastaz oslobađanje iz humani periferal mononuklear stanice]

Da test inhibicije elastaze oslobađanje pomoću spojeva, PMNs (5 x 105 stanice/valjane) su zasijani u HBSS nadopunjene sa 10 mM Na-Hepes (pH 7.6), 0.1% BSA u 96-valjane pločice. Stanice su prethodno tretirane sa citokalasinom B (0.1 mg/valjane; Nakarai, Japan) i test spojevi u 90 ml/valjane za 10 minuta kod 37°C. Stanice su stimulirane sa 1 mM fMLP za 15 minuta kod 37°C. Supernatanti (40 ml/valjane) su sakupljeni u 384 valjane crne pločice (Packard) da izmjere elastaz aktivnosti. Svjetlucajućo-bazirana elastaz reakcija je startovana pomoću dodatka od 10 ml of 0.5 mM Suc-Ala-Ala-Ala-MCA (Cat. #3133v; Peptide Institute Inc, Japan) u 384 valjane pločice kod sobne temperature. Svjetlucajuća emisija je mjerena kod 460 nm (λex, 360 nm) pomoću uporabe Wallac-Arvo zbrojača (PerkinElmer, Boston, MA) svjetlucajuća pločica lider za 120 minuta. IC50 vrijednosti spojeva su određene kod početne brzine reakcije.

[Određenje od IC50 vrijednosti spojeva u analizi kemotaksija sa uporabom humani PMNs]

Svježe pripremljene PMNs (1.1 x 107 stanice/ml) su inkubirane sa spojevima u polipropilen 96 valjane pločica (Cat.#3365, Coster) za 10 minuta u HBSS nadopunjene sa 10 mM Na-Hepes (pH 7.6), 0.1% BSA. Stanice (100 �l) su inkubirani sa testom spojeva ili posrednika za 30 minuta i prenesene su u Multiwell insert (Cat.# 351183; Falcon) 24w pločica. FMLP (10 nM, 0.5 ml) je dodan u sniženu odaju pločice, i kemotaksija je mjerena u CO2 inkubatoru kod 37°C 1 sat. Migrirane stanice su zbrojene uporabom FACScan (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ). Postotak inhibicije kod svake koncentracije spoja je izračunat, i IC50 vrijednosti su određene iz inhibicija krivulje.

[Određenje od IC50 vrijednosti spojeva u analizi kemotaksija sa uporabom transfektanata]

(1) stanica

Humani CCR3-transformirani L1.2 stanice su upotrebljene. Humani CCR3-ekspresija L1.2 stalan transformant je ustanovljen pomoću elektroporacije, odnosi se metodama opisanim u J. Exp. Med. 183:2437-2448, 1996. Humani CCR3-transformirani L1.2 stanice su održavane u RPMI-1640 nadopunjene sa 10% FCS, 100 jedinicas/ml od penicilin G i 100 mg/ml od streptomicin, i 0.4 mg/ml od Geneticin. Jedan dan prije analize kemotaksije, stanice su prethodno tretirane sa 5 mM natrij butirata –sadržavajući sredstva kulture (5 x 105stanice/ml) za 20-24 sata za porast ekspresije od CCR3.

(2) Analiza kemotaksije

Butirat-prethodno tretirane stanice su isključene u bafer kemotaksije (Hanksova otopina Cat.#05906 Nissui, 20 mM HEPES pH 7.6, 0.1% humani serumski albumin Cat.#A-1887 Sigma) kod stanica gustoće od 1.1 x 107 stanice/ml. Mješavina od 90 ml stanične suspenzije i 10 ml spoja otopine razrijeđene sa bafer kemotaksijom (10-puta koncentracija finalne koncentracije) su prethodno inkubirane 10 minuta kod 37oC. Mješavina stanica i spojeva je dodana u gornje odaje od 24-valjane odaje kemotaksije (TranswellTM, Cat.#3421, Costar, pore size;5 mm). 0.5 ml od 10 nM od humani rekombinant eotaksin (Cat.#23209, Genzyme Techne) otopine, razrijeđene sa bafer kemotaksijom, je dodana u sniženu odaju kemotaksije pločica. Zatim, kemotaksija je izvođena u CO2 inkubatoru kod 37oC 4 sata. Poslije 4sata inkubacije, migrirane stanice su zbrojene uporabom FACScan (Becton Dickinson). Postotak inhibicije kod svake koncentracije spoja je izračunat, i IC50 vrijednosti su određene iz inhibicija krivulje.

[Miš fMLP-potaknuta upala pluća Model]

Sedam tjedana stari BALB/c ženski miševi su podjeljeni u 3 grupe, neliječena grupa, posrednik grupa i liječena grupa. Miševi u liječenoj grupi su prvo injekcirani intravenozno sa spojevima ovog izuma kod raznolikih doza. Miševi u posrednik grupi su injekcirani sa posrednikom sadržavajući 10% Cremofor EL (Nacalai Tesque) u salinu. Tri minute poslije liječenja, otopina sadržavajući 1 mg/miš od fMLP u 3.3% DMSO u PBS je davana intrapleuralno u posrednik grupu i liječenu grupu miševa. Četiri sata poslije fMLP-injekcije, miševi su žrtvovani i pleuralna tekućina je sakupljena pomoću pranja pleuralne šupljine dvaput sa 2 ml PBS. Totalne stanice po mililitru od pleuralna tekućina su zbrojene uporabom hemacitometra. Stanica diferenciranja pleuralne tekućine je određena pomoću brojenja minimuma od 200 stanica iz Giemsa-obojene citospin kliznih priprema. Statistička analiza je izvođena pomoću načina od Student t-test za udružene podatke ili analize od različitosti sa Dunnett Post testom, uporabom GraphPadPRISM za Windowe, verzija 2.01.

Za praktične razloge, spojevi su grupirani u neke klase aktivnosti kao što slijedi:

In vitro IC50= A (= ili <) 0.1µM < B (= ili <) 0.5 µM < C (= ili<) 2 µM < D

Spojevi ovog izuma također pokazuju čvrstu aktivnost in vivo analizama.

(dec.) u slijedećim tabelama prikazuje raspadanje.

Primjer 1-1:

Z)-2-(8,9-Dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1-(3- piridinil)etenol

(1) Metil 3-okso-3-(3-piridinil)propanoat

[image]

0.5 M otopina od kalij heksametildisilazid u toluenu (22 ml, 11 mmol) je pomješan sa tetrahidrofuranom (5 ml), i mješavina je ohlađena kod -78°C. U hladnu (-78°C) mješavinu je dodano kapljičasto otopina od 3-acetilpiridin (1.0 g, 8.26 mmol) u tetrahidrofuranu (5 ml). Mješavina je ugrijana do sobne temperature i promješana 3 sata. Mješavina je ohlađena kod -78°C, i zatim dimetil karbonat (1.2 ml, 14.3 mmol) je dodan kapljičasto. Rezultirajućoj otopini je dopušteno da zagrije do sobne temperature i promješa cijelu noć. Reakcija otopina je ugašena pomoću dodavanja vodene 1N HCl otopine, i izlučena tri puta sa etil acetatom. Kombinirane organske naslage su oprane sa vodom i rasolom, osušene preko magnezij sulfatom, filtrirane, i koncentrirane pod reduciranim tlakom. Ostatak je očišćen pomoću kolona kromatografije na silika-gelu (heksan/ etil acetat, 1/1) da daje metil 3-okso-3-(3-piridinil)propanoat (1.0 g, 68% proizvod) kao ulje.

(2) 2-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)-4,5-dimetoksianilin:

[image]

2-Amino-4,5-dimetoksibenzonitril (5.0 g, 28 mmol) je dodan u etilenediamin (7.9 g, 131 mmol) na sobnoj temperaturi. Rezultirajuća otopina je ugrijana do 40., i katalitički iznos difosforus pentasulfida (50 mg) je dodan. Mješavina je zagrijana do 80-90, i mješanje je nastavljeno cijelu noć. Reakcijska mješavina je razrijeđena sa vodom, i rezultirajući talog je sakupljen pomoću filtracije da daje 2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-4,5-dimetoksianilin (5.1 g, 82 %) kao krutinu.

(3) (Z)-2-(8,9-Dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol

[image]

Mješavina od 2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-4,5-dimetoksianilin (0.15 g, 0.68 mmol) i metil-3-okso-3(3-piridinil)propanoat (0.20 g, 1.12 mmol) je promješana kod 155oC 1 sat. Reakcijska mješavina je očišćena sa kolonom kromatografije na silika-gelu (diklorometan/methanol, 25/1) da daje (Z)-2-(8,9-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1-(3-piridinil) etenol (66.9mg, 28%) kao žutu krutinu.

Talište: 275°C

Masa spektrometrije: 351

In vitro PI3K-� inhibitor aktivnost: C

In vitro PI3K-� inhibitor aktivnost: A

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): d 3.79 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.98-4.08 (4H, m), 5.63 (1H, s), 7.13 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J = 4.7, 7.8 Hz), 8.27 (1H, dt, J = 1.6, 7.8 Hz), 8.67 (1H, dd, J = 1.6, 4.7 Hz), 9.13 (1H, d, J = 1.6 Hz), 13.9 (1H, bs).

Primjer 1-2:

(Z)-2-(8,9-Dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol hidroklorid

[image]

U otopinu (Z)-2-(8,9-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol (16.8 mg, 0.05 mmol)) u dioksanu (15 ml) na sobnoj temperaturi je dodana vodena 6N HCl otopina (0.05 ml). Poslije mješanja 30 minuta, mješavina je osušena pod reduciranim tlakom da daje (Z)-2-(8,9-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1-(3-piridinil)etenol hidroklorid (18.5 mg, quantitative) kao žutu krutinu.

Talište: >300°C

Masa spektrometrije: 351

In vitro PI3K-� inhibitor aktivnost: C

In vitro PI3K-� inhibitor aktivnost: A

1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): � 3.88 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 9.1 Hz), 4.55 (2H, t, J = 9.1 Hz), 6.21 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 4.7, 8.2 Hz), 7.90 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.79 (1H, d, J = 4.7 Hz), 9.28 (1H, s), 14.9 (1H, bs).

Primjer 1-3:

2-[7-Metoksi-8-(metoksimetoksi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol

(1) 4-Formil-2-metoksi-3-nitrofenil acetat

[image]

Pomoću procedure opisane u US Patentu 4287341 ili J. Chem. Soc. 376 (1948), vanilin acetat 5.00g daje naslovni spoj 4.54g kao žutu krutinu. Proizvod 73.6%.

H-NMR (500MHz, DMSO-d6)��: 2.40(s 3H), 3.87(s 3H), 7.75(d 1H J=8.4Hz), 7.94(d 1H J=8.4Hz), 9.90(s 1H)

(2) 4-Hidroksi-3-metoksi-2-nitrobenzaldehid

[image]

Mješavina od 4-formil-2-metoksi-3-nitrofenil acetat 4.54g (19.0mmol) i kalij karbonat 5.24g (37.9mmol) u metanolu 40mL je promješano na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcijska mješavina je lijevana u vodu, ukiseljena pomoću 1N HCl otopine i izlučena u AcOEt. Organska naslaga je oprana sa rasolom, osušena preko MgSO4, filtrirana i otapalo je ispareno. Ostatak je opran sa n-heksanom da daje naslovni spoj 3.60g kao bijelu krutinu. Proizvod 96.3%.

(3) 4-Hidroksi-3-metoksi-2-nitrobenzonitril

[image]

U mješavinu od 4-hidroksi-3-metoksi-2-nitrobenzaldehid 14.5g (73.5mmol) u 28% amonijak otopini 150mL i tetrahidrofuranu 15mL je dodan iodin 22.4g (88.2mmol) i promješan na sobnoj temperaturi cijelu noć. Reakcijska mješavina je koncentrirana in vacuo. Ostatak je ukiseljen sa 2H HCl otopinom i izlučen u dietil eter. Organska naslaga je oprana sa rasolom, osušena preko MgSO4, filtrirana i otapalo je ispareno. Ostatak je opran sa dizopropil eterom da daje naslovni spoj 12.1g kao smeđu krutinu. Proizvod 84.5%

(4) 3-Metoksi-4-(metoksimetoksi)-2-nitrobenzonitril

[image]

Mješavina od 4-hidroksi-3-metoksi-2-nitrobenzonitril 1.00g, klorometil metil eter 0.47mL (6.18mmol) i kalij karbonat 3.56g (25.8mmol) u N,N-dimetilformamidu 10mL je promješano kod 50°C 2 sata. Reakcijska mješavina je lijevana u vodu i izlučena u dietil eter. Organska naslaga je oprana sa rasolom, osušena preko MgSO4, filtrirana i otapalo je ispareno. Silika gel kromatografije (n-heksan / AcOEt = 4/1) daje naslovni spoj 1.03g kao bezbojnu krutinu. Proizvod 83.5%.

(5) 2-Amino-3-metoksi-4-(metoksimetoksi)benzonitril

[image]

U 5% paladijuma na aktiviranom ugljiku 6.00g pod argon atmosferom je dodana otopina od 3-metoksi-4-(metoksimetoksi)-2-nitrobenzonitril 6.00g (25.2mmol) u etanolu 50mL i promješana pod vodik atmosferom na sobnoj temperaturi 8 sati. Reakcijska mješavina je filtrirana i filtrat je koncentriran in vacuo. Silika gel kromatografije (n-heksan / AcOEt = 4/1) daje naslovni spoj 2.83g kao bijelu krutinu. Proizvod 53.9%.

(6) [6-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-metoksi-3-(metoksimetoksi)fenil]amin

[image]

Otopina od 2-amino-3-metoksi-4-(metoksimetoksi)benzonitril 475mg (2.28mmol) i fosforus pentasulfid 25.4mg (0.11mmol) u etilenediaminu 2.75g je promješana kod 120°C cijelu noć. Reakcijska mješavina je ohlađena do sobne temperature i lijevana u vodu. Talog je sakupljen i opran sa vodom da daje naslovni spoj 293mg kao bijelu krutinu. Proizvod 51.1%.

(7) Etil 3-okso-3-(piridin-3-il)propanoat

[image]

U suspenziju od nikotinične kiseline 5.00g (40.6mmol) u tetrahidrofuranu 50mL je dodan karbonil dimidazol 9.76g (60.9mmol) kod 5°C i promješan na sobnoj temperaturi 1 sat. U razdvojenoj tikvici, suspenzija od MgCl2 4.64g (48.7mmol) i etil malonat kalij sol 10.37g (60.92mmol) u tetrahidrofuranu 50mL je promješano kod 50°C 4 sata. U ovu suspenziju je dodana gore ranije spomenuta imidazolid otopina na sobnoj temperaturi i promješana 12 sati. Reakcija je ugašena pomoću dodatka vode i izlučena u etil acetat. Organska naslaga je oprana pomoću rasola, osušena preko MgSO4, filtrirana i otapalo je ispareno. Silika gel kromatografije (n-heksan / AcOEt = 2/1) daje naslovni spoj 3.89g kao blijedo žuto ulje. Proizvod 49.5%.

(8) 2-[7-Metoksi-8-(metoksimetoksi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol

[image]

Otopina od [6-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-metoksi-3-(metoksimetoksi)fenil]amin 1.31g (5.20mmol) i etil 3-okso-3-(piridin-3-il)propanoat 1.00g (5.20mmol) u toluenu 30mL je otjecala cijelu noć. Talog je sakupljen i opran sa dietil eterom da daje naslovni spoj 1.52g kao žutu krutinu. Proizvod 76.9%.

Talište: 215-216°C

Masa spektrometrije: 381

In vitro PI3K-� inhibitor aktivnost:

In vitro PI3K-� inhibitor aktivnost: B

H-NMR (500MHz, CDCl3��: 3.54(s 3H), 3.95(t 2H J=9.5Hz), 4.08(s 3H), 4.22(t 2H J=9.5Hz), 5.30(s 2H), 5.38(s 1H), 6.98(d 1H J=8.8Hz), 7.37(dd 1H J=8.0Hz, 4.9Hz), 7.64(d 1H J=8.8Hz), 8.21(dt 1H J=8.0Hz, 1.7Hz), 8.67(dd 1H J=4.9Hz, 1.7Hz), 9.09(d 1H J=1.7Hz), 13.75(s 1H)

Primjer 1-4:

5-(2-Hidroksi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-8-ol hidroklorid

[image]

Suspenzija od 2-[7-metoksi-8-(metoksimetoksi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol (Primjer 1-3) 1.52g (4.00mmol) u 4N HCl u 1,4-dioksanu 30mL i vodi 0.3mL je promješano na sobnoj temperaturi cijelu noć. Reakcijska mješavina je razrijeđena sa dietil eterom. Talog je sakupljen i opran sa dietil eterom da daje naslovni spoj 1.23g kao žutu krutinu. Proizvod 82.4%

Talište: 245°C

Masa spektrometrije: 337

In vitro PI3K-��inhibitor aktivnost: C

In vitro PI3K-� inhibitor aktivnost: A

H-NMR (500MHz, DMSO-d6)��: 3.97(s 3H), 4.22(dd 2H J=12.3Hz, 9.0Hz), 4.43(dd 2H J=12.3Hz, J=9.0Hz), 6.17(s 1H), 7.10(d 1H J=9.0Hz), 7.71(dd 1H J=7.7Hz, 4.7Hz), 7.98(d 1H J=9.0Hz), 8.57(br d 1H J=7.7Hz), 8.82 (dd 1H J=4.7Hz, 1.4Hz), 9.34(d 1H J=1.4Hz), 11.79(s 1H), 14.60(s 1H)

Primjer 1-5:

Metil 4-{[5-(2-hidroksi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-8-il]oksi}butanoat

[image]

Mješavina od 5-(2-hidroksi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-8-ol hidroklorid (Primjer 1-4) 50.4mg (0.14mmol), metil klorobutirat 22.2mg (0.16mmmol) i kalij karbonat 186.9mg (1.35mmmol) u N,N-dimetilformamidu 1mL je promješano kod 120°C 4 sata. Reakcijska mješavina je lijevana u vodu i izlučena u diklorometan. Organska naslaga je oprana sa rasolom, osušena preko MgSO4, filtrirana i otapalo je ispareno. Ostatak je opran pomoću dietil etera da daje naslovni spoj 35.0mg kao žutu krutinu. Proizvod 59.3%.

Talište: 199-200°C

Masa spektrometrije: 437

In vitro PI3K-��inhibitor aktivnost: C

In vitro PI3K-� inhibitor aktivnost: A

H-NMR (500MHz, CDCl3)��: 2.20(quint 2H J=7.1Hz), 2.58(t 2H J=7.09Hz), 3.71(s 3H), 3.94(t 2H J=9.5Hz), 4.06(s 3H), 4.15(t 2H J=7.1Hz), 4.21(t 2H J=9.5Hz), 5.38(s 1H), 6.76(d 1H J=8.8Hz), 7.37(dd 1H J=8.2Hz, 5.2Hz), 7.65(d 1H J=8.8Hz), 8.21(dt J=8.2Hz, 2.1Hz), 8.67(d 1H J=5.2Hz), 9.09(s 1H), 13.70(s 1H)

Primjer 1-6:

Primjer 3-4; 4-{[5-(2-Hidroksi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-8-il]oksi}butanoična kiselina

[image]

Otopina od metil 4-{[5-(2-hidroksi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-8-il]oksi}butanoat (primjer 1-5) 20.0mg (0.05mmol) u 1N LiOH otopini 0.1mL i etanolu 1.0mL je promješano na sobnoj temperaturi cijelu noć. Reakcijska mješavina je neutralizirana sa 1N HCl otopinom i koncentrirana in vacuo. Ostatak je trituiran u vodu. Talog je sakupljen da daje naslovni spoj 10.0mg kao bijela krutina. Proizvod 51.7%.

Talište: 257-258°C

Masa spektrometrije: 423

In vitro PI3K-��inhibitor aktivnost: B

In vitro PI3K-� inhibitor aktivnost: A

H-NMR (500MHz, DMSO-d6)��: 2.02(quint 2H J=6.2Hz), 2.45(t 2H J=6.2Hz), 3.94(s 3H), 3.98(br t 2H J=8.5Hz), 4.06(br t 2H J=8.5Hz), 4.14(t 2H J=6.2Hz), 5.67(s 1H), 6.97(d 1H J=8.7Hz), 7.49(dd 1H J=8.2Hz, 4.4Hz), 7.57(d 1H J=8.7Hz), 8.29(d 1H J=8.2Hz), 8.67(d 1H J=4.4Hz), 9.14(s 1H), 12.15(s 1H), 13.76(s 1H)

Primjer 1-7:

4-{[5-(2-Hidroksi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-8-il]oksi}butanoična kiselina hidroklorid

[image]

Mješavina od 4-{[5-(2-hidroksi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-8-il]oksi}butanoična kiselina (Primjer 1-6) 4.0mg (9.5micromol) u 4N HCl u 1,4-dioksanu 2.0mL je promješano na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcijska mješavina je razrijeđena sa dietil eterom. Talog je sakupljen da daje naslovni spoj 4.00mg kao žuta krutina. Proizvod 92.0%.

Talište: 249-251°C

Masa spektrometrije: 423

In vitro PI3K-��inhibitor aktivnost: B

In vitro PI3K-� inhibitor aktivnost: A

H-NMR (500MHz, DMSO-d6��: 2.06(quint 2H J=7.3Hz), 2.46(t 2H J=7.3Hz), 4.01(s 3H), 4.24(t 2H J=9.0Hz), 4.29(t 2H J=7.3Hz), 4.45(t 2H J=9.0Hz), 6.18(s 1H), 7.36(d 1H J=9.1Hz), 7.70(dd 1H J=7.9Hz, 5.0Hz), 8.14(d 1H J=9.1Hz), 8.56(br d 1H J=7.9Hz), 8.82(br d 1H J=5.0Hz), 9.34(s 1H), 12.34(s 1H), 14.57(s 1H)

Primjer 1-8:

2-[7-Metoksi-8-(4-morfolin-4-il-4-oksobutoksi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol

[image]

U otopinu od 4-{[5-(2-hidroksi-2-piridin-3-ilvinil)-7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-8-il]oksi}butanoična kiselina (Primjer 1-6) 20.0mg (0.044mmol), morfolin 19.0mg (0.22mmol) i N,N-dizopropiletilamin 0.038mL (0.22mmol) u N,N-dimetilformamidu 2.0mL je dodano PyBOP((1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloksi)(tripirolidin-1-il)fosfonium heksafluorofosfat) 34.0mg (0.065mmol) I mješano kod 80°C cijelu noć. Poslije hlađenja do sobne temperature, reakcijska mješavina je lijevana u vodu. Talog je sakupljen i opran sa vodom da daje naslovni spoj 13.0mg kao bijelu krutinu. Proizvod 60.7%.

Talište: 234-235°C

Masa spektrometrije: 492

In vitro PI3K-��inhibitor aktivnost: B

In vitro PI3K-� inhibitor aktivnost: A

H-NMR (500MHz, DMSO-d6)��:2.03(quint 2H J=6.6Hz), 3.46(m 4H), 3.56(m 4H), 3.96(s 3H), 3.99(br d 2H J=8.2Hz), 4.05(br d 2H J=8.2Hz), 4.15(t 2H J=6.6Hz), 5.66(s 1H), 6.98(d J=8.8Hz), 7.50(dd 1H J=7.7Hz, 4.7Hz), 7.57(d 1H J=8.8Hz), 8.29(br d 1H J=7.7Hz), 8.67(br d 1H J=4.7Hz), 9.14(s 1H), 13.76(s 1H)

U sličnoj metodi u skladu sa Primjerima 1-1 do 1-8 gore, spojevi u Primjerima 1-9 do 1-210 su sintezirani.

Tablica 1

[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]

Primjer 2-1:

N-(2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid

(1) 2-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)anilin

[image]

2-Aminobenzonitril (9.00 g, 76.2 mmol) je dodan kod 0°C u etilenediamin (25.5 ml, 381 mmol) u manjim udjelima sa mješanjem. Nakon fosforus pentasulfid (200 mg, 0.900 mmol) je dodan, mješavina je promješana kod 100°C cijelu noć. Poslije hlađenja do 0°C, reakcija je razrijeđena sa vodom. Rezultirajući bijeli talog je sakupljen pomoću filtracije, opran sa vodom i dietil eterom, i osušen pod reduciranim tlakom da daje 2-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)anilin (10.0 g, 81% proizvod).

(2) 2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-ilamin hidrobromid

[image]

U suspenziju od 2-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)anilin (5.00 g, 31.0 mmol) u 85% metanolu (60 ml) kod 0°C je dodan cianogen bromid (3.61 g, 34.1 mmol) pomoću udjela. Ova mješavina je promješana na sobnoj temperaturi cijelu noć. Poslije mješavina je koncentrirana pod reduciranim tlakom, rezultirajući talog je sakupljen pomoću filtracije. Ova blijedo zelena krutina je oprana sa vodom, metanolom i dietil eterom postupno, i osušena pod reduciranim tlakom da daje 2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-ilamin hidrobromid (4.94 g, 60% proizvod).

(3) N-(2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid

[image]

U suspenziju od 2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-ilamin hidrobromid (500 mg, 1.87 mmol) i nikotiničnu kiselinu (346 mg, 2.81 mmol) u N,N-dimetilformamid (25 ml) kod sobne temperature je dodano benzotriazol-1-il-oksi-tris-pirolidino-fosfonium heksafluorofosfat (1.46 g, 2.81 mmol) praćen sa N,N-dizopropiletilamin (1.30 ml, 7.49 mmol). Mješavina je zagrijana kod 80°C 4 sata. Poslije hlađenja do sobne temperature, mješavina je ugašena sa vodeno zasićenom NaHCO3 otopinom. Rezultirajući talog je sakupljen pomoću filtracije, opran sa vodom i dietil eterom, i osušen pod reduciranim tlakom da daje N-(2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid (450 mg, 83% proizvod).

Talište: 238-239°C (raspadanje)

Masa spektrometrije: 292

In vitro PI3K-�� inhibitora aktivnosti:B

In vitro PI3K-� inhibitora aktivnosti:A

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 4.00 - 4.11 (2H, m), 4.11 - 4.21 (2H, m), 7.29 (1H, ddd, J = 3.0, 5.3, 7.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 4.9, 7.9 Hz), 7.57 - 7.66 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.42 - 8.48 (1H, m), 8.73 (1H, dd, J = 1.9, 4.9 Hz), 9.32 (1H, d, J = 1.1 Hz), 12.36 (1H, s).

Primjer 2-2:

N-(2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid hidroklorid

[image]

U suspenziju od N-(2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid (150 mg, 0.515 mmol) u tetrahidrofuranu (4 ml) kod 0°C je dodana 4N otopina od hidroklorične kiseline u 1,4-dioksanu (2 ml, 8 mmol). Mješavina je promješana na sobnoj temperaturi 1 h, i koncentrirana pod reduciranim tlakom. Rezultirajući ostatak je trituiran sa dietol eterom. Rezultirajući talog je sakupljen pomoću filtracije, opran sa etil eterom, i osušen pod reduciranim tlakom da daje N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid hidroklorid (192 mg, kvantitativan).

Talište: 289°C (raspadanje)

Masa spektrometrije: 292

In vitro PI3K-�� inhibitora aktivnosti:B

In vitro PI3K-� inhibitora aktivnosti:A

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): � 4.18 - 4.30 (2H, m), 4.54 - 4.65 (2H, m), 7.56 - 7.65 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J = 4.9, 7.9 Hz), 7.97 - 8.10 (2H, m), 8.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 1.5, 5.3 Hz), 9.43 (1H, d, J = 1.1 Hz), 12.7 - 13.3 (1H, br).

Primjer 2-3:

6-(Acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il)-2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]nikotinamid

(1) 4-(Morfolin-4-il)-2-nitrobenzonitril

[image]

Mješavina od 2,4-dinitrobenzonitril 4.20g (21.75mmol) i morfolin 5.7mL (66.0mmol) u N,N-dimetiformamid 20mL je promješana kod sobne temperature 20 sati. Reakcijska mješavina je lijevana u vodu. Talog je sakupljen i opran sa vodom da daje naslovni spoj 4.20g kao narančastu krutinu. Proizvod 74.5%.

(2) 2-Amino-4-(morfolin-4-il)benzonitril

[image]

U ohlađenu mješavinu od kositar(II) klorid dihidrat 12.8g (56.7mmol) u konc. HCl 40mL sa ledenom kupkom je dodan 4-(morfolin-4-il)-2-nitrobenzonitril 4.20 g (16.09mmol) i promješan kod sobne temperature 2 sata. Reakcijska mješavina je lijevana u razrijeđenu NaOH otopinu i izlučena u etil acetat. Organska naslaga je oprana sa vodom i rasolom, osušena preko MgSO4 i otapalo je ispareno. Sirovi produkt je opran sa dietil eterom da daje naslovni spoj3.13g kao prljavobijelu krutinu. Proizvod 95.0%.

(3) [2-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)-5-(morfolin-4-il)fenil]amin

[image]

U otopinu od 2-amino-4-(morfolin-4-il)benzonitril 3.65g (18.0 mmol) u etilenediamin 20mL je dodan fosforus pentasulfid 4.00mg (0.018 mmol) i promješan kod 140°C 16 sati. Poslije hlađenja do sobne temperature, otapalo je ispareno. Ostatak je opran sa vodom i dietil eterom da daje naslovni spoj 3.70g kao prljavobijelu krutinu. Proizvod 83.5%.

(4) 8-(Morfolin-4-il)-2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-amin hidrobromid

[image]

U suspenziju od [2-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)-5-(morfolin-4-il)fenil]amin 3.60g (14.6mmol) u 2-propanolu 20mL je dodan cianogen bromid 2.32g (21.9mmol) udjelima kod 0°C i promješan kod 100°C 2 sata. Poslije hlađenja do sobne temperature, talog je sakupljen i opran sa dietil eterom da daje naslovni spoj 1.20g kao žutu krutinu. Proizvod 77.5%.

(5) 6-(Acetamido)nikotična kiselina

[image]

Mješavina od 6-aminonikotinične kiseline 5.00g (36.5mmol) i octeni anhidrid 3.80mL (40.2mmol) u piridinu 30mL je promješano kod 140°C 24 sata. U reakcijsku mješavina je dodan etil acetat i ukiseljena sa razrijeđenom HCl otopinom do pH 2. Organska naslaga je oprana sa vodom i rasolom, osušena preko MgSO4, filtrirana i otapalo je ispareno. Ostatak je opran sa dizopropil eterom da daje naslovni spoj 1.70g kao prljavobijelu krutinu. Proizvod 26%.

(6) 6-(Acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il)-2,3-Dihidroimidazo[1,2- c]kuinazolin-5-il]nikotinamid

[image]

U mješavinu od 8-(morfolin-4-il)-2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-amin hidrobromid 105.7mg (0.30mmol), 6-(acetamido)nikotinična kiselina 81.1mg (0.45mmol) i N,N-dizopropiletilamin 0.26mL (1.50mmol) u N,N-dimetilformamidu 2 mL je dodano PyBOP((1H-1,2,3-benzotriazol-1-iloksi)(tripirolidin-1-il)-fosfonium heksafluorofosfat) 234.2mg (0.45mmol) i promješano kod 90°C 16 sati. Poslije hlađenja do sobne temperature, zasićena NaHCO3 otopina je dodana. Talog je sakupljen i opran sa vodom, metanolom, i dietil eterom da daje naslovni spoj 41.1mg kao žutu krutinu. Proizvod 31.6%.

Talište: 228°C

Masa spektrometrije: 434

In vitro PI3K-�� inhibitora aktivnosti:C

In vitro PI3K-� inhibitora aktivnosti:A

H-NMR (500MHz, DMSO-d6)��: 3.22-3.30 (m 4H), 3.74 (s 3H), 3.86 (m 2H), 3.97 (m 2H), 6.77 (br s 1H), 7.60 (m 1H), 8.07 (m 1H), 8.32 (m 1H), 8.95 (br s 1H), 10.60 (s 1H)

Primjer 2-4:

6-(Acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il)-2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]nikotinamid hidroklorid

[image]

U mješavinu od 6-(acetamido)-N-[8-(morfolin-4-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]nikotinamid (Primjer 2-3) 20.0mg (0.046mmol) u 1,4-dioksan 1.5mL je dodano 4N HCl u 1,4-dioksan 0.5mL i promješano na sobnoj temperaturi 40 minuta. Talog je sakupljen i opran sa dietil eterom da daje naslovni spoj 17.0mg kao žutu krutinu. Proizvod 78%.

Talište: 237°C

Masa spektrometrije: 434

In vitro PI3K-�� inhibitora aktivnosti:B

In vitro PI3K-� inhibitora aktivnosti:A

H-NMR (500MHz, DMSO-d6) �: 3.41-3.76 (m 7H), 3.86 (m 2H), 4.10 (m 2H), 7.20 (m 1H), 7.39 (m 1H), 8.19 (m 1H), 8.45 (m 1H), 9.09 (br s 1H), 10.86 (s 1H)

Primjer 2-5:

N-(8-Hidroksi-2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid

[image]

Suspenzija od N-(8-metoksi-2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid (Primjer 2-22) 3.50g (10.9mmol) i natrij sulfid 4.25g (54.5mmol) u 1-metil-2-pirolidinon 10mL je grijano do 160°C 4 sata (LC-MS pokazuje potpunu potrošnju startnog matrijala). Mješavina je ohlađena do sobne temperature i ishlapivi produkti sa strane su ispareni. Mješavina je podjeljena između kloroforma i 0.5N NaOH otopine. Vodena naslaga je neutralizirana i formirani talog je sakupljen da daje naslovni spoj 2.34g kao prljavobijelu krutinu. Proizvod 69.9%.

Talište: 289°C

Masa spektrometrije: 308

In vitro PI3K-�� inhibitora aktivnosti:C

In vitro PI3K-� inhibitora aktivnosti:B

H-NMR (500MHz, DMSO-d6) �: 4.01(m 2H), 4.15(m 2H), 6.75(dd 1H J=8Hz, 2Hz), 6.91(s 1H), 7.52(dd 1H J=8Hz, 5Hz), 7.75(d 1H J=8Hz), 8.44(d 1H J=8Hz), 8.73(dd 1H J=5Hz, 2Hz), 9.31(s 1H), 10.61(br s 1H), 12.24(br s 1H)

Primjer 2-6:

N-{8-[2-(1-pirolil)etoksi]-2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il}nikotinamid

[image]

Suspenzija od N-(8-Hidroksi-2,3-Dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid (Primjer 2-1) 70.0mg (0.23mmol), N-(2-bromoetil)pirol 47.6mg (0.27mmol) i kalij karbonat 126mg (0.91mmol) u N,N-dimetilformamidu 5mL je grijano u zapečaćenoj tubi do 120°C 3 sata. Reakcijska mješavina je koncentrirana i podjeljena između diklorometana i vode. Organska naslaga je oprana sa 0.1N NaOH otopinom i rasolom, osušena preko Na2SO4 i otapalo je ispareno da daje naslovni spoj 49.0mg kao prljavobijelu krutinu. Proizvod 54%.

Talište: 209°C

Masa spektrometrije: 401

In vitro PI3K-�� inhibitora aktivnosti:B

In vitro PI3K-� inhibitora aktivnosti:B

H-NMR (500MHz, DMSO-d6) �: 4.00(m 2H), 4.12(m 2H), 4.30(s 4H), 6.00(m 2H), 6.84(m 2H), 6.85(dd 1H J=6Hz, 2Hz), 7.27(d 1H J=2Hz), 7.52(dd 1H J=6Hz), 7.76(d 1H J=8Hz), 8.44(dd 1H J=8Hz, 2Hz), 8.72(dd 1H J=5Hz, 2Hz), 9.31(s 1H), 12.32(s 1H)

U sličnoj metodi u skladu sa Primjerima 2-1 do 2-6 gore, spojevi u Primjerima 2-7 do 2-368 su sintezirani.

Tablica 2

[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]

Primjer 3-1:

(Z)-2-Imidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol

(1) 2-(1H-Imidazol-2-il)anilin

[image]

Mješavina od 2-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)anilin hidrobromida (50.0 mg, 0.207 mmol) i mangan dioksida (170 mg, 1.96 mmol) u N,N'-dimetilpropilenureu (2.0 mL) je zagrijana kod 150°C (temp. kupelji). Poslije 1 sata, reakcijska mješavina je ohlađena do sobne temperature, lijevana u otopinu od hidroksilamin hidroklorida (0.5 g) u vodu (50 mL), i rezultirajuća mješavina je izlučena sa etil acetatom. Razdvojena organska naslaga je opran sa rasolom, osušen preko magnezij sulfatom, filtriran, koncentriran po reduciranim tlakom. Sirovi ostatak je trituiran sa izopropileterom, i talog je otklonjen pomoću filtracije. Filtrat je koncentriran pod reduciranim tlakom, i ostatak je očišćen pomoću pripremne tanke naslage kromatografije (silika-gel, etil acetat kao eluent) da daje 2-(1H-imidazol-2-il)anilin (20 mg, 61% proizvod).

(2) Etil 3-okso-3-(2-tienil)propanoat

[image]

U suspenziju od 2-tiofenekarboksilične kiseline (6.48 g, 50.57 mmol) u tetrahidrofuranu (100 ml) kod 5°C je dodano 1,1’-karbonildimidazol (8.61 g, 53.09 mmol) pomoću udjela. Mješavini je dopušteno da se zagrije do sobne temperature, i mješanje je nastavljeno za 1 sat. Reakcijska mješavina je dodana u suspenziju mješavine od magnezij klorida (4.86 g, 51.07 mmol) i kalija 3-etoksi-3-oksopropanoat (12.91 g, 75.85 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml). Poslije mješanja kod 50°C 2 sata i kod sobne temperature cijelu noć, reakcijska mješavina je lijevana u vodu, i zatim izlučena sa etil acetatom. Izlučina je oprana sa rasolom, osušena preko magnezij sulfatom, filtrirana, i koncentrirana pod reduciranim tlakom. Ostatak je očišćen sa kolonom kromatorafije na silika-gelu (etil acetat/ heksan, 15/85) da daje etil 3-okso-3-(2-tienil)propanoat (7.83 g, 78% proizvod) kao žuto ulje.

(3) (Z)-2-Imidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol

[image]

Mješavina od 2-(1H-imidazol-2-il)anilin (60.0 mg, 0.38 mmol), etil3-okso-3-(2-tienil)propanoat (74.7 mg, 0.38 mmol) i p-tolenesulfonična kiselina monohidrat (36.1 mg, 0.19 mmol) u toluenu (30 ml) je zagrijana kod otjecanja 2 sata. Poslije hlađenja do sobne temperature, reakcijska mješavina je lijevana u vodenu zasićenu NaHCO3 otopinu, i rezultirajuća mješavina je izlučena sa etil acetatom. Izlučina je oprana sa rasolom, osušena preko magnezij sulfatom, filtrirana, i koncentrirana pod reduciranim tlakom. Ostatak je očišćen sa kolonom kromatografije na silika-gelu (etil acetat/ heksan, 2/3 - 1/1) da daje (Z)-2-imidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol (37.0 mg, 33% proizvod) kao žuti prašak.

Talište: 128°C

Masa spektrometrije: 294

In vitro PI3K-��inhibitora aktivnosti:

In vitro PI3K-� inhibitora aktivnosti: D

1H-NMR (300 MHz, CDCl3): d 6.11 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 3.8, 4.9 Hz), 7.34 - 7.41 (2H, m), 7.53 - 7.60 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.1, 3.8 Hz), 8.34 (1H, dd, J = 0.9, 7.8 Hz), 14.70 (1H, bs).

Primjer 3-2

(Z)-2-Imidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol hidroklorid

[image]

U otopinu od (Z)-2-imidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol (0.06 g, 0.07 mmol) u kloroformu (1.0 ml) je dodano 4N otopina od HCl u 1,4-dioksanu (0.5 ml). Mješavina je razrijeđena sa etil eterom, i rezultirajući talog je sakupljen pomoću filtracije, opran sa etil eterom, i osušen pod reduciranim tlakom da daje (Z)-2-imidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il-1-(2-tienil)etenol hidroklorid (0.07 g, kvantativan) kao žutu krutinu.

Talište: 263°C (raspadanje)

Masa spektrometrije: 294

In vitro PI3K-��inhibitora aktivnosti:

In vitro PI3K-� inhibitora aktivnosti: D

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): � 6.79 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 3.8, 4.9 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.66 - 7.77 (2H, m), 7.82 (1H, d, 1.7), 7.91 (1H, dd, J = 1.1, 5.0 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 1.1, 3.8 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 1.0, 8.0 Hz), 8.62 (1H, d, J = 1.7 Hz), 14.36 (1H, br).

Primjer 4-1:

N-Imidazo[1,2-c]kuinazolin-5-ilnikotinamid

(1) Imidazo[1,2-c]kuinazolin-5-amin

[image]

U otopinu od 2-(1H-imidazol-2-il)anilin (0.06 g. 0.38 mmol) u metanolu (3 ml) je dodano cianogen bromid (0.05 g, 0.45 mmol). Rezultirajuća mješavina je promješana na sobnoj temperaturi cijelu noć. Reakcijska mješavina je lijevana u vodu, i rezultirajući talog je sakupljen pomoću filtracije, opran sa acetonom, i osušen pod reduciranim tlakom da daje imidazo[1,2-c]kuinazolin-5-amin hidrobromid (0.06 g, 61% proizvod) kao bijelu krutinu.

(2) N-Imidazo[1,2-c]kuinazolin-5-ilnikotinamid

[image]

U mješavinu od imidazo[1,2-c]kuinazolin-5-amin hidrobromid (93 mg, 0.35 mmol) i nikotinične kiseline (124 mg, 1.01 mmol) i DMF (2.5 ml) kod sobne temperature je dodano benzotriazol-l-il-oksi-tris-pirolidino-fosfonium heksafluorofosfat (525 mg, 1.01 mmol) praćen sa N,N-diizopropiletil amin (0.264 ml, 1.51 mmol), i mješavina je promješana kod 80°C 6 sati. Poslije hlađenja do sobne temperature, reakcijska mješavina je lijevana u vodenu zasićenu NaHCO3 otopinu. Rezultirajući talog je sakupljen pomoću filtracije, opran sa acetonom, i osušen pod reduciranim tlakom da daje N-imidazo[1,2-c]kuinazolin-5-ilnikotinamid (40 mg, 39% proizvod) kao bijelu krutinu.

Talište: 223-224 °C (raspadanje)

Masa spektrometrije: 290

In vitro PI3K-��inhibitora aktivnosti:

In vitro PI3K-� inhibitora aktivnosti: C

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 7.53 - 7.62 (3 H , m), 7.70 (1H, t, J = 7.34 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.10 Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.91 Hz), 8.44 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 7.72 Hz), 8.81 (1H, dd, J = 1.5, 4.7 Hz), 9.49 (1H, s), 13.49 (1H, br).

Primjer 4-2

N-Imidazo[1,2-c]kuinazolin-5-ilnikotinamid hidroklorid

[image]

U otopinu N-imidazo[1,2-c]kuinazolin-5-ilnikotinamid (40 mg, 0.14 mmol) u metanolu (20 ml) je dodana 4N otopina HCl u 1,4-dioksanu (0.5 ml). Mješavina je koncentrirana pod reduciranim tlakom. Rezultirajuća krutina je sakupljena pomoću filtracije, oprana sa tetrahidrofuranom i osušena pod reduciranim tlakom da daje N-imidazo[1,2-c]kuinazolin-5-ilnikotinamid hidroklorid (40 mg, 89% proizvod) kao bijelu krutinu.

Talište: 228 °C (raspadanje)

Masa spektrometrije: 290

In vitro PI3K-��inhibitora aktivnosti:

In vitro PI3K-� inhibitora aktivnosti: C

1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): � 7.60 (2H, br), 7.65 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.3, 8.1 Hz), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 5.5, 7.9 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.73 (1H, s), 9.02 (1H, dd, J = 1.3, 5.3 Hz), 9.07 (1H, d, J = 7.53 Hz), 9.67 (1H, s).

Reference

[1] Wymann MP, Sozzani S, Altruda F, Mantovani A, Hirsch E: Lipids on the move: phosphoinositide 3-kinases in leukocyte function. Immunol. Today 2000; 6: 260-264.

[2] Stein RC, Waterfield MD: PI3-kinase inhibition: a target for drug razvoj? Mol. Med. Today. 2000; 6: 347-357.

[3] Sean A. Weaver, Stephen G. Ward: Phosphoinositide 3-kinases in the gut: a link između inflammation and rak? Trends in Molecular Medicine 2001;7:455-462.

[4] Vanhaesebroeck B, Leevers SJ, Panayotou G., Waterfield MD: Phosphoinositide 3-kinases: a conserved family of signal transducers. Trends Biochem. Sci. 1997; 22: 267-272.

[5] Fruman DA, Meyers RE, Cantley LC: Phosphoinositide kinases. Annu. Rev. Biochem. 1998; 67: 481-507.

[6] Wymann MP, Pirola L: Structure and function of phosphoinositide 3-kinases. Biochim. Biophys. Acta 1998; 1436: 127-150.

[7] Sotsios Y, Ward SG: Phosphoinositide 3-kinase: a key biokemijska signal for stanica migration in response to chemokines. Immunol. Rev. 2000; 177: 217-235.

[8] Toker A, Cantley LC: Signalling through the lipid products of phosphoinositide-3-OH kinase. Nature 1997; 387: 673-676.

[9] Stephens LR, Jackson TR, Hawkins PT: Agonist-stimulated synthesis of phosphatidilinositol(3,4,5)-trisphosphate: a new intrastanicaular signalling system? Biochim. Biophys. Acta. 1993; 1179: 27-75.

[10] Stephens LR, Eguinoa A, Erdjumentbromage H, Lui M, Cooke F, Coadwell J, Smrcka AS, Thelen M, Cadwallader K, Tempst P, Hawkins PT: The G beta gamma sensitivity of a PI3K is dependent upon a tightly pridruženih adaptor, p101. Stanica 1997; 89: 105-114.

[11] Stoyanov B, Volinia S, Hanck T, Rubio I, Loubtchenkov M, Malek D, Stoyanova S, Van-Haesebroeck B, Dhand R, Nurnberg B, Gierschik P, Seedorf K, Hsuan JJ, Waterfield MD, Wetzker R: Cloning and characterization of a G protein-activated humani phosphoinositide-3 kinase. Science 1995; 269: 690-693.

[12] Krugmann S, Hawkins PT, Pryer N, Braselmann S: Characterizing the interactions između the two subunits of the p101/p110gamma phosphoinositide 3-kinase and their role in the activation of this enzyme by G beta gamma subunits. J. Biol. Chem. 1999; 274: 17152-17158.

[13] Sasaki T, Suzuki A, Sasaki J, Penninger JM: Phosphoinositide 3-kinases in immunity: lessons from knockout miševi. J. Biochem. 2002; 131: 495-501.

[14] Sasaki T, Irie-Sasaki J, Jones RG, Oliveira-dos-Santos AJ, Stanford WL, Bolon B, Wakeham A, Itie A, Bouchard D, Kozieradzki I, Joza N, Mak TW, Ohashi PS, Suzuki A, Penninger JM: Function of PI3K� in thymocyte razvoj, T stanica activation, and neutrophil migration. Science 2000; 287: 1040-1046.

[15] Li Z, Jiang H, Xie W, Zhang Z, Smrcka AV, Wu D: Roles of PLC-beta2 and -beta3 and PI3K� in chemoattractant-mediated signal transduction. Science 2000; 287: 1046-1049.

[16] Hirsch E, Katanaev VL, Garlanda C, Azzolino O, Pirola L, Silengo L, Sozzani S, Mantovani A, Altruda F, Wymann MP: Central role for G protein-coupled phosphoinositide 3-kinase � in inflammation. Science 2000; 287: 1049-1053.

[17] Michael A. Crackower, Gravin Y. Oudit, Ivona Kozieradzki, Renu Sarao et al: Regulation of miokardialni kontrakcijski and stanica size by distinct PI3K-PTEN signaling pathways. Stanica. 2002; 110: 737-749.

[18] Emilio Hirsch, Ornella Bosco et al: Resistance to thromboembolism in PI3K��deficient miševi.The FASEB Journal. 2001; 15: 2019-2021.

[19] Ui M, Okada T, Hazeki K, Hazeki O: Wortmannin as a unique probe for an intrastanicaular signalling protein, phosphoinositide 3-kinase. Trends Biochem. Sci. 1995; 20: 303-307.

[20] Vlahos CJ, Matter WF, Hui KY, Brown RF: A specific inhibitor of phosphatidilinositol 3-kinase, 2-(4-morfolino)-8-fenil-4H-1-benzopiran-4-one (LY294002). J. Biol. Chem. 1994; 269: 5241-5248.

Claims

1. Taljeni azolpirimidin derivat formule (I), što njegov tautomerični ili stereoizomerični oblik, ili soli od toga: [image] naznačen time, što X predstavlja CR5R6ili NH; Y1 predstavlja CR3ili N; Kemijska veza između Y2------Y3predstavlja pojedinačnu vezu ili dvostruku vezu,sa uvjetom da kad Y2------Y3predstavlja dvostruku vezu, Y2 i Y3 nezavisno predstavlja CR4 ili N, i kad Y2------Y3predstavlja pojedinačnu vezu, Y2 i Y3 nezavisno predstavlja CR3R4 ili NR4; Z1, Z2, Z3 i Z4 nezavisno predstavlja CH , CR2 ili N; R1 predstavlja aril izborno ima 1 do 3 supstituenta izabranih iz R11, C3-8 cikloalkil izborno ima 1 do 3 supstituenta izabranih iz R11, C1-6 alkil izborno supstituiran sa aril, heteroaril, C1-6 alkoksiaril, ariloksi, heteroariloksi ili jedan ili više halogena, C1-6 alkoksi izborno supstituiran sa karboksi, aril, heteroaril, C1-6 alkoksiaril, ariloksi, heteroariloksi ili jedan ili više halogena, ili 3 do 15 član mono- ili bi-cikličnog heterocikličnog prstena koji je zasićen ili nezasićen, izborno ima 1 do 3 supstituenta izabranih iz R11, i sadrži 1 do 3 heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od N, O i S, u kojem R11 predstavlja halogen, nitro, hidroksi, ciano, karboksi, amino, N-(C16alkil)amino, N-(hidroksiC1-6alkil)amino, N,N-di(C16alkil)amino, N-(C1-6acil)amino, N-(formil)-N-(C16alkil)amino, N-(C16alkansulfonil) amino, N-(karboksiC16-alkil)-N-(C1-6alkil)amino, N-(C1-6alkoksikabonil)amino, N-[N,N-di(C1-6alkil)amino metilen]amino, N-[N,N-di(C1-6alkil)amino (C1-6alkil)metilen]amino, N-[N,N-di(C1-6alkil)amino C2-6alkenil]amino, aminokarbonil, N-(C16alkil)aminokarbonil, N,N-di(C1-6alkil)aminokarbonil, C38cikloalkil, C1-6 alkiltio, C16alkansulfonil, sulfamoil, C16alkoksikarbonil, N-arilamino u kojem navedeni dio arila izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrani iz R101, N-(aril C1-6alkil)amino u kojem navedeni dio arila izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrani iz R101, aril C1-6alkoksikarbonil u kojem navedeni dio arila izborno ima 1 do 3 supstituenta izabrani iz R101, C1-6alkil izborno supstituiran sa mono-, di- ili tri- halogen, amino, N-(C1-6alkil)amino ili N,N-di(C1-6alkil)amino, C1-6alkoksi izborno supstituiran sa mono-, di- ili tri- halogen, N-(C16alkil)sulfonamid, ili N-(aril)sulfonamid, ili 5 do 7 član zasićenog ili nezasićenog prstena imajući 1 do 3 heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od O, S i N, i izborno imaju 1 do 3 supstituenta izabrani iz R101 u kojem R101 predstavlja halogen, karboksi, amino, N-(C1-6 alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, aminokarbonil, N-(C1-6alkil)aminokarbonil, N,N-di(C1-6alkil)aminokarbonil, piridil, C1-6 alkil izborno supstituiran sa ciano ili mono- di- ili tri- halogen, i C1-6alkoksi izborno supstituiran sa ciano, carboksi, amino, N-(C1-6 alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, aminokarbonil, N-(C1-6alkil)aminokarbonil, N,N-di(C1-6alkil)aminokarbonil ili mono-, di- ili tri- halogen; R2 predstavlja hidroksi, halogen, nitro, ciano, amino, N-(C1-6alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N-(hidroksiC1-6alkil)amino, N-(hidroksiC16alkil)-N-(C1-6alkil)amino, C1-6aciloksi, aminoC1-6aciloksi, C2-6alkenil, aril, 5-7 član zasićenog ili nezasićenog heterocikličnog prstena imajući 1 do 3 heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od O, S i N, i izborno supstituiran sa hidroksi, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, okso, amino, amino C1-6alkil, N-(C16alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N-(C1-6 acil)amino, N-(C16alkil)carbonilamino, fenil, fenil C1-6 alkil, karboksi, C16alkoksikarbonil, aminokarbonil, N-(C1-6alkil)aminokarbonil, ili N,N-di(C1-6alkil)amino, -C(O)- R20 u kojem R20predstavlja C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, amino, N-(C1-6alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N-(C1-6 acil)amino, ili 5-7 član zasićenog ili nezasićenog heterocikličnog prstena imajući 1 do 3 heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od O, S i N, i izborno supstituiran sa C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, okso, amino, N-(C1-6alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N-(C1-6 acil)amino, fenil, ili benzil, C1-6 alkil izborno supstituiran sa R21, ili C1-6 alkoksi izborno supstituiran sa R21, u kojem R21predstavlja ciano, mono-, di ili tri- halogen, hidroksi, amino, N-(C1-6alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N- (hidroksiC1-6 alkil) amino, N- (halofenilC1-6 alkil) amino, amino C2-6 alkilenil, C1-6 alkoksi, hidroksiC1-6 alkoksi, -C(O)- R201, -NHC(O)- R201, C3-8cikloalkil, izoindolino, ftalimidil, 2-okso-1,3-oksazolidinil, aril ili 5 ili 6 član zasićenog ili nezasićenog heterocikličnog prstena imajući 1 do 4 heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od O, S i N, i izborno supstituiran sa hidroksi, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, hidroksi C1-6 alkoksi, okso, amino, aminoC1-6alkil, N-(C1-6alkil)amino, N,N-di(C16alkil)amino, N-(C1-6 acil)amino, ili benzil, u kojem R201 predstavlja hidroksi, amino, N-(C1-6alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N- (halofenilC1-6 alkil) amino, C1-6alkil, aminoC1-6 alkil, aminoC2-6 alkilenil, C1-6 alkoksi, 5 ili 6 član zasićenog ili nezasićenog heterocikličnog prstena imajući 1 do 4 heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od O, S i N, i izborno supstituiran sa hidroksi, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonil, hidroksiC1-6 alkoksi, okso, amino, N-(C1-6alkil)amino, N,N-di(C16alkil)amino, N-(C1-6 acil)amino ili benzil; R3predstavlja vodik, halogen, aminocarbonil, ili C1-6 alkil izborno supstituiran sa aril C1-6 alkoksi ili mono-, di- ili tri- halogen; R4predstavlja vodik ili C1-6 alkil; R5 predstavlja vodik ili C1-6 alkil; i R6 predstavlja halogen, vodik ili C1-6 alkil.

2. Taljeni azolpirimidin derivat formule (I), što njegov tautomerični ili stereoizomerični oblik, ili soli od toga kao što je zahtjevano u zahtjevu 1, naznačen time, što X predstavlja CR5R6ili NH; Y1 predstavlja CR3ili N; Kemijska veza između Y2------Y3predstavlja pojedinačnu vezu ili dvostruku vezu, sa uvjetom da kadY2------Y3predstavlja dvostruku vezu, Y2 i Y3 nezavisno predstavlja CR4 ili N, i kad Y2------Y3predstavlja pojedinačnu vezu, Y2 i Y3 nezavisno predstavlja CR3R4 ili NR4; Z1, Z2, Z3 i Z4 nezavisno predstavlja CH, CR2ili N; R1 predstavlja C1-6 alkil izborno supstituiran sa mono-, di- ili tri- halogen, fenil, metoksifenil, fenoksi, ili tienil, C1-6 alkoksi izborno supstituiran sa mono-, di- ili tri- halogen, fenil, metoksifenil, fenoksi, ili tienil, ili jednu od slijedećih karbocikličnih i heterocikličnih prstenova izabranih iz grupe koja se sastoji od ciklopropil, cikloheksil, piperidinil, piperazinil, pirolil, pirazolil, furil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, izoimidazolil, pirazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,2,5-triazole, 1,3,4-triazole, fenil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, 1-benzotiofenil, benzotiazolil, benzimidazolil, 3H-imidazo[4,5-b]piridinil, benzotriazolil, indolil, indazolil, imidazo[1,2-a]piridinil, kuinolinil, i 1,8- naftiridinil, u kojem navedeni karbociklični i heterociklični prstenovi izborno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogen, nitro, ciano, karboksi, amino, N-(C1-6alkil)amino, N,N-di(C16alkil)amino, N-(C1-6acil)amino, N-(C1-6alkoksikarbonil)amino, N-(formil)-N-(C1-6alkil)amino, N[N,N-di(C1-6alkil)amino metilen]amino, N[N,N-di(C1-6alkil)amino (C16alkilen)metilen]amino, N-[N,N-di(C1-6alkil)amino C2-6alkenil]amino, C1-6 alkiltio, C16alkansulfonil, sulfamoil, C16alkoksi, C16alkoksikarbonil, pirolil, imidazolil, pirazolil, pirolidinil, piridil, fenil C16alkoksikarbonil, tiazolil izborno supstituiran sa piridil, piperazinil izborno supstituiran sa C16 alkil ili C1-6alkoksi i C1-6alkil izborno supstituiran sa mono-, di- ili tri- halogen; R2 predstavlja hidroksi, halogen, nitro, ciano, carboksi, amino, N-(C16alkil)amino, N-(hidroksi C1-6alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N-(hidroksi C16alkil)-N-(C16alkil)amino, C2-6alkenil, C16alkoksikarbonil, aminokaronil, C1-6aciloksi, aminoC1-6aciloksi, furil, morfolino, fenil, piperidino, aril, pirolidinil izborno supstituiran sa C16acilamino, piperidino izborno supstituiran sa hidroksi, C1-6 alkil, karboksi, aminokarbonil, N-(C1-6alkil)aminokarbonil, ili N,N-di(C1-6alkil)aminokarbonil, piperazinil izborno supstituiran sa C1-6 alkil, C1-6 alkil izborno supstituiran bsa ciano, mono-, di- ili tri- halogen, hidroksi, amino, N-(C16alkil)amino, N-(hidroksi C16alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, C3-6 cikloalkil, tetrazolil, tetrahidropiranil, morfolino, ftalimidil, 2-okso-1,3oksazolidinil, fenil, -C(O)- R201, pirolidinil izborno supstituiran sa C16acilamino, piperidino izborno supstituiran sa hidroksi, C1-6 alkil, karboksi, aminokarbonil, N-(C1-6alkil)aminokarbonil, ili N,N-di(C16alkil)aminokarbonil, ili piperazinil izborno supstituiran sa C1-6 alkil, u kojem R201 predstavlja hidroksi, amino, N-(C16alkil)amino, N,N-di(C16alkil)amino, N-(halobenzil)amino, C1-6alkil, C1-6 alkoksi, tetrazolil, tetrahidropiranil, morfolino, pirolidinil izborno supstituiran sa C16acilamino, piperidino izborno supstituiran sa hidroksi, C1-6 alkil, karboksi, aminokarbonil, N-(C16alkil)aminokarbonil, ili N,N-di(C1-6alkil)aminokarbonil, ili piperazinil izborno supstituiran sa C1-6 alkil, C1-6 alkoksi izborno supstituiran sa ciano, mono-, di- ili tri- halogen, hidroksi, C16alkoksi, hidroksi C1-6 alkoksi, amino, N-(C16alkil)amino, N,N-di(C16alkil)amino, pirolil, tetrazolil, tetrahidropiranil, morfolino, ftalimidil, 2-okso-1,3oksazolidinil, fenil, -C(O)- R201, pirolidinil izborno supstituiran sa C16acilamino, piperidino izborno supstituiran sa hidroksi, C1-6 alkil, karboksi, aminokarbonil, N-(C1-6-alkil)aminokarbonil, ili N,N-di(C1-6alkil)aminokarbonil, ili piperazinil izborno supstituiran sa C1-6 alkil, u kojem R201 predstavlja hidroksi, amino, N-(C16alkil)amino, N,N-di(C16alkil)amino, N-(halobenzil)amino, C1-6 alkil, C1-6 alkoksi, amino C2-6 alkilenil, tetrazolil, tetrahidropiranil, morfolino, pirolidinil izborno supstituiran sa C16acilamino, piperidino izborno supstituiran sa hidroksi, C1-6 alkil, karboksi, aminokarbonil, N-(C1-6alkil)aminokarbonil, ili N,N-di(C1-6alkil)aminokarbonil, ili piperazinil izborno supstituiran sa C1-6alkil; R3predstavlja vodik, halogen, C1-6 alkil izborno supstituiran sa aminokarbonil, arilC1-6 alkoksi, ili mono-, di- ili tri-halogen; R4predstavlja vodik ili C1-6 alkil; R5 predstavlja vodik ili C1-6 alkil; i R6 predstavlja vodik, halogen ili C1-6 alkil.

3. Taljeni azolpirimidin derivat formule (I), što njegov tautomerični ili stereoizomerični oblik, ili soli od toga kao što je zahtjevano u zahtjevu 1, naznačen time, što X predstavlja CR5R6ili NH; Y1 predstavlja N; Y2 i Y3 predstavlja CR3R4; Kemijska veza između Y2------Y3 predstavlja pojedinačnu vezu. Z4 predstavlja CH; Z1, Z2 i Z3 nezavisno predstavlja CH, CR2ili N; R1 predstavlja C1-6 alkil izborno supstituiran sa mono-, di- ili tri- halogen, fenil, metoksifenil, fenoksi, ili tienil, C1-6 alkoksi izborno supstituiran sa fenil fenoksi, tienil ili mono-, di- ili tri- halogen, ili jedan od slijedećih karbocikličnih i heterocikličnih prstenova izabranih iz grupe koja se sastoji od ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, piperidinil, piperazinil, pirolil, pirazolil, furil, tienil, tiazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, imidazolil, izoimidazolil, pirazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,5-triazolil, 1,3,4-triazolil, fenil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, 1-benzotiofenil, benzotiazolil, benzimidazolil, 3H-imidazo[4,5-b]piridinil, benzotriazolil, indolil, indazolil, imidazo[1,2-a]piridinil, kuinolinil, i 1,8- naftiridinil, u kojima navedeni karbociklični i heterociklični prstenovi izborno supstituirani sa 1 do 3 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od hidroksi, halogen, nitro, ciano, karboksi, amino, N-(C1-6alkil)amino, N-(hidroksi C1-6alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N-(C1-6acil)amino, N-(C1-6alkoksikarbonil)amino, N-(formil)-N- (C1-6alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil) amino (C2-6alkenil) amino, N-(C16alkane)sulfonil amino, N[N,N-di(C1-6alkil)amino metilen]amino, C1-6 alkiltio, C16alkansulfonil, sulfamoil, C16alkoksi, C16alkoksikarbonil, pirolil, imidazolil, pirazolil, pirolidinil, piridil, fenil C16alkoksikarbonil, tiazolil izborno supstituiran sa piridil, piperazinil izborno supstituiran sa C16 alkil ili C1-6alkoksi i C1-6alkil izborno supstituiran sa mono-, di- ili tri- halogen; R2 predstavlja halogen, hidroksi, nitro, ciano, amino, N-(C16alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N-(hidroksiC16alkil)-N-(C16alkil)amino, (C2-6)alkenil, C1-6alkoksikarbonil, aminokarbonil, furil, piperidino, morfolino, fenil, pirolidinil izborno supstituiran sa N-(C16 acil)amino, ili N-(C16alkil)karbonilamino, piperidino izborno supstituiran sa hidroksi, piperazinil izborno supstituiran sa C1-6alkil, fenilC16alkil, C1-6alkoksikarbonil, ili aminokarbonil; C1-6 alkil izborno supstituiran sa amino, ciano, C1-6alkoksikarbonil, morfolino, ili mono-, di- ili tri- halogen, ili C1-6 alkoksi izborno supstituiran sa hidroksi, ciano, karboksi, C1-6 alkoksi, C16 acil, C1-6alkoksikarbonil, amino, N-(C16alkil)amino, N-(C16alkil)aminokarbonil, N,N-di(C16alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)aminokarbonil, aminokarbonil, aminoC1-6 alkilkarbonil, N-(halobenzil)aminokarbonil, hidroksi C1-6 alkoksi, C3-6 cikloalkil, morfolino, morfolinokarbonil, pirolidinil, pirolil, piperidino, ftalimidil, ili piperazinil izborno supstituiran sa benzil; R3 predstavlja vodik; R4predstavlja vodik; R5 predstavlja vodik; i R6 predstavlja vodik.

4. Taljeni azolpirimidin derivat formule (I), što njegov tautomerični ili stereoizomerični oblik, ili soli od toga kao što je zahtjevano u zahtjevu 1, naznačen time, što X predstavlja CR5R6ili NH; Y1 predstavlja N; Y2 i Y3 predstavlja CR3R4; Kemijska veza između Y2------Y3 predstavlja pojedinačnu vezu: Z4 predstavlja CH; Z1, Z2 i Z3 nezavisno predstavlja N, CH ili CR2; R1 predstavlja ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, 2-furil, 3-furil, imidazolil, pirimidinil, piridazinil, piperazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,3-benzotiazolil, kuinolil, 3H-imidazo[4,5-b]piridinil, 1H-pirol-2-il izborno supstituiran sa C1-6alkil, 1H-pirol-3-il izborno supstituiran bsa C1-6alkil, pirazolil izborno supstituiran sa 1 ili 2 C1-6alkil, izoksazolil izborno supstituiran sa 1 ili 2 C1-6alkil, 2-tienil izborno supstituiran sa kloro, nitro, ciano, ili C1-6 alkil, 3-tienil izborno supstituiran sa kloro, nitro, ciano, ili C1-6 alkil, piperidinil izborno supstituiran sa C1-6alkoksikarbonil, ili benziloksikarbonil, fenil izborno supstituiran sa 1 do 3 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od fluoro, kloro, hidroksi, nitro, ciano, karboksi, C1-6 alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksikarbonil, amino, N-(C16alkil)amino, N-(C1-6acil)amino, N-(C1-6alkoksikabonil)amino, N,N-di(C16alkil)amino, N-(formil)-N-C1-6alkil amino, C1-6 alkiltio, C1-6alkansulfonil, sulfamoil, pirolil, imidazolil, pirazolil, i piperazinil izborno supstituiran sa C1-6alkil, piridil izborno supstituiran sa 1 ili 2 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od kloro, hidroksi, karboksi, C1-6alkoksi, C1-6alkiltio, amino, N-(C1-6alkil)amino, N-(hidroksiC1-6alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N-(C1-6acil)amino, N-(C16alkane)sulfonil amino, N[N,N-di(C1-6alkil)amino metilen]amino, i C16alkil izborno supstituiran sa tri halogen, pirazinil izborno supstituiran sa C1-6alkil, 1,3-tiazolil izborno supstituiran sa 1 ili 2 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-6alkil, piridil i N-(C16alkoksikarbonil)amino, indolil izborno supstituiran sa C1-6alkil, benzimidazolil izborno supstituiran sa C1-6alkil ili tri-halo C16alkil, 1,2,3-benzotriazolil izborno supstituiran sa C1-6alkil, 1,8-naftiridinil izborno supstituiran sa C1-6alkil izborno supstituiran sa tri halogen, C1-6 alkil izborno supstituiran sa tri- halogen, fenil, fenoksi, ili tienil, ili C16alkoksi izborno supstituiran sa fenil, fenoksi, ili tienil; R2 predstavlja fluoro, kloro, bromo, hidroksi, nitro, vinil, ciano, amino, aminoacetoksi, N-(C16alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N-(hidroksiC16alkil)-N-(C16alkil)amino, 2-furil, piperidino, morfolino, fenil, pirolidinil izborno supstituiran sa acetamido, piperidino izborno supstituiran sa hidroksi, piperazinil izborno supstituiran sa metil, benzil, C1-6alkoksikarbonil, ili aminokarbonil, C1-6 alkil izborno supstituiran sa ciano, tri-fluoro, karboksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, tert-butoksikarbonil, tetrahidropiranil, ili morfolino, C1-6 alkoksi izborno supstituiran sa hidroksi, ciano, metoksi, metoksikarbonil, tert-butoksikarbonil, karboksi, aminoacetil, dimetilamino, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, isopropilaminokarbonil, fluorobenzilaminokarbonil, ciklopropil, pirolidinil, piperidino, tetrahidropiranil, morfolino, morfolinokarbonil, 2-okso-1,3-oksazolidin-4-il, ftalimid-N-il, ili hidroksi C1-6 alkileneoksi, R3predstavlja vodik; R4predstavlja vodik; R5predstavlja vodik; i R6predstavlja vodik.

5. Taljeni azolpirimidin derivat formule (I), što njegov tautomerični ili stereoizomerični oblik, ili soli od toga kao što je zahtjevano u zahtjevu 1, naznačen time, što X predstavlja CR5R6ili NH; Y1 predstavlja N; Y2 i Y3 predstavlja CR3R4; Kemijska veza između Y2------Y3 predstavlja pojedinačnu vezu； Z3 i Z4 predstavlja CH; Z1 i Z2 nezavisno predstavlja CH ili CR2; R1 predstavlja ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, 2-furil, 3-furil, imidazolil, 1H-pirol-2-il, 1H-pirol-3-il, pirimidinil, piridazinil, piperazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,3-benzotiazolil, kuinolil, 3H-imidazo[4,5-b]piridinil, pirolil izborno supstituiran sa C1-6alkil, pirazolil izborno supstituiran sa 1 ili 2 C1-6alkil, izoksazolil izborno supstituiran sa 1 ili 2 C1-6alkil, 2-tienil izborno supstituiran sa kloro, nitro, ciano, ili C1-6 alkil, 3-tienil izborno supstituiran sa kloro, nitro, ciano, ili C1-6 alkil, piperidinil izborno supstituiran sa C1-6alkoksikarbonil, ili benziloksikarbonil, fenil izborno supstituiran sa 1 do 3 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od fluoro, kloro, hidroksi, nitro, ciano, karboksi, C1-6 alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksickarbonil, amino, N-(C16alkil)amino, N-(C1-6acil)amino, N-(C1-6alkoksikabonil)amino, N,N-di(C16alkil)-amino, N-(formil)-N-C1-6alkil amino, C1-6 alkiltio, C16alkanesulfonil, sulfamoil, pirolil, imidazolil, pirazolil, i piperazinil izborno supstituiran sa C1-6alkil, piridil izborno supstituiran sa 1 ili 2 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od kloro, hidroksi, karboksi, C1-6alkoksi, C16alkiltio, amino, N-(C1-6alkil)amino, N-(hidroksiC1-6alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N-(C1-6acil)amino, N-(C16alkane)sulfonil amino, N[N,N-di(C1-6alkil)amino metilen]amino, i C16alkil izborno supstituiran sa tri halogen, pirazinil izborno supstituiran sa C1-6alkil, 1,3-tiazolil izborno supstituiran sa 1 ili 2 supstituenata izabranih iz grupe koja se sastoji od C1-6alkil, piridil i N-(C16alkoksikarbonil)amino, indolil izborno supstituiran sa C1-6alkil, benzimidazolil izborno supstituiran sa C16alkil ili tri-halo C1-6alkil, 1,2,3-benzotriazolil izborno supstituiran sa C1-6alkil, 1,8-naftiridinil izborno supstituiran sa C1-6alkil izborno supstituiran sa tri halogen, C1-6 alkil izborno supstituiran sa tri- halogen, fenil, fenoksi, ili tienil, ili C16alkoksi supstituiran sa fenil, fenoksi, ili tienil; R2 predstavlja fluoro, kloro, bromo, hidroksi, nitro, vinil, ciano, amino, aminoacetoksi, N-(C16alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N-(hidroksiC16alkil)-N-(C16alkil)amino, 2-furil, piperidino, morfolino, fenil, pirolidinil izborno supstituiran sa acetamido, piperidino izborno supstituiran sa hidroksi, piperazinil izborno supstituiran sa metil, benzil, C16alkoksikarbonil, ili aminokarbonil, C1-6 alkil izborno supstituiran sa ciano tri-fluoro, karboksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, tert-butoksikarbonil, tetrahidropiranil, ili morfolino, ili C1-6 alkoksi izborno supstituiran sa hidroksi, ciano, metoksi, metoksikarbonil, tert-butoksikarbonil, karboksi, aminoacetil, dimetilamino, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, izopropilaminokarbonil, fluorobenzilaminokarbonil, ciklopropil, pirolidinil, piperidino, tetrahidropiranil, morfolino, morfolinokarbonil, 2-okso-1,3-oksazolidin-4-il, ftalimid-N-il, ili hidroksi C1-6 alkileneoksi; R3predstavlja vodik; R4predstavlja vodik; R5predstavlja vodik; i R6predstavlja vodik.

6. Taljeni azolpirimidin derivat formule (I), što njegov tautomerični ili stereoizomerični oblik, ili soli od toga kao što je zahtjevano u zahtjevu 1, naznačen time, što X predstavlja CR5R6ili NH; Y1 predstavlja N; Y2 i Y3 predstavlja CR3R4; Kemijska veza između Y2------Y3 predstavlja pojedinačnu vezu; Z1 i Z4 predstavlja CH; Z2 i Z3 nezavisno predstavlja CH ili CR2; R1 predstavlja ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, 2-furil, 3-furil, imidazolil, 1H-pirol-2-il, 1H-pirol-3-il, pirimidinil, piperazinil, piridazinil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,3-benzotiazolil, kuinolil, 3H-imidazo[4,5-b]piridinil, pirolil izborno supstituiran sa C1-6alkil, pirazolil izborno supstituiran sa 1 ili 2 C1-6alkil, izoksazolil izborno supstituiran sa 1 ili 2 C1-6alkil, 2-tienil izborno supstituiran sa kloro, nitro, ciano, ili C1-6 alkil, 3-tienil izborno supstituiran sa kloro, nitro, ciano, ili C1-6 alkil, piperidinil izborno supstituiran sa C1-6alkoksikarbonil, ili benziloksikarbonil, fenil izborno supstituiran sa 1 do 3 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od fluoro, kloro, hidroksi, nitro, ciano, karboksi, C1-6 alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkoksikarbonil, amino, N-(C16alkil)amino, N-(C1-6acil)amino, N-(C1-6alkoksikabonil)amino, N,N-di(C16alkil)amino, N-(formil)-N-C1-6alkil amino, C1-6 alkiltio, C16alkansulfonil, sulfamoil, pirolil, imidazolil, pirazolil, i piperazinil izborno supstituiran sa C1-6alkil, piridil izborno supstituiran sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od kloro, hidroksi, karboksi, C1-6alkoksi, C16alkiltio, amino, N-(C1-6alkil)amino, N-(hidroksiC1-6alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N-(C1-6acil)amino, N-(C16alkan)sulfonil amino, N[N,N-di(C1-6alkil)amino metilen]amino, C16alkoksifenilC16alkoksi, i C16alkil izborno supstituiran sa tri halogen, pirazinil izborno supstituiran sa C1-6alkil, 1,3-tiazolil izborno supstituiran sa 1 ili 2 supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od C1-6alkil, piridil i N-(C16-alkoksikarbonil)amino, indolil izborno supstituiran sa C1-6alkil, benzimidazolil izborno supstituiran sa C1-6alkil ili tri-halo C16alkil, 1,2,3-benzotriazolil izborno supstituiran sa C1-6alkil, 1,8-naftiridinil izborno supstituiran by C1-6alkil izborno supstituiran sa tri halogen, C1-6 alkil izborno supstituiran sa tri- halogen, fenil, fenoksi, ili tienil, ili C16alkoksi supstituiran sa fenil, fenoksi, ili tienil; R2 predstavlja fluoro, kloro, bromo, hidroksi, nitro, vinil, ciano, amino, aminoacetoksi, N-(C16alkil)amino, N,N-di(C1-6alkil)amino, N-(hidroksiC16alkil)-N-(C16alkil)amino, 2-furil, piperidino, morfolino, fenil, pirolidinil izborno supstituiran sa acetamido, piperidino izborno supstituiran sa hidroksi, piperazinil izborno supstituiran sa metil, benzil, C1-6alkoksikarbonil, ili aminokarbonil, C1-6 alkil izborno supstituiran sa ciano, tri-fluoro, karboksi, metoksikarbonil, aminokarbonil, tert-butoksikarbonil, tetrahidropiranil, ili morfolino, ili C1-6 alkoksi izborno supstituiran sa hidroksi, ciano, metoksi, metoksikarbonil, tert-butoksikarbonil, karboksi, aminoacetil, dimetilamino, aminokarbonil, metilaminokarbonil, dimetilaminokarbonil, izopropilaminokarbonil, fluorobenzilaminokarbonil, ciklopropil, pirolidinil, piperidino, tetrahidropiranil, morfolino, morfolinokarbonil, tetrazolil, 2-okso-1,3-oksazolidin-4il, ftalimid-N-il, ili hidroksi C1-6 alkileneoksi; R3predstavlja vodik; R4predstavlja vodik; R5predstavlja vodik; i R6predstavlja vodik.

7. Taljeni azolpirimidin derivat formule (I), što njegov tautomerični ili stereoizomerični oblik, ili soli od toga kao što je zahtjevano u zahtjevu 1, naznačen time, što X predstavlja CR5R6ili NH; Y1 predstavlja N; Y2 i Y3 predstavlja CR3R4; Kemijska veza između Y2------Y3 predstavlja pojedinačna vezu； u Z3 i Z4 predstavlja CH; Z1 i Z2 nezavisno predstavlja CH ili CR2; R1 predstavlja 3H-imidazo[4,5-b]piridinil, benzimidazolil piridil izborno supstituiran sa hidroksi, amino, acetamido, metoksibenziloksi ili metilsulfonilamino, ili 1,3-tiazolil izborno supstituiran sa 1 ili 2 metil; R2 predstavlja fluoro, kloro, bromo, morfolino, piperazinil, metilpiperazinil, metil, tri-fluoro metil, or C1-6 alkoksi izborno supstituiran sa hidroksi, ciano, karboksi, dimetilaminokarbonil, tetrahidropiranil, morfolino, morfolinokarbonil, tetrazolil, ili ftalimid-N-il; R3predstavlja vodik; R4predstavlja vodik; R5predstavlja vodik; i R6predstavlja vodik.

8. Taljeni azolpirimidin derivat formule (I), što njegov tautomerični ili stereoizomerični oblik, ili soli od toga kao što je zahtjevano u zahtjevu 1, naznačen time, što X predstavlja CR5R6ili NH; Y1 predstavlja N; Y2 i Y3 predstavlja CR3R4; Kemijska veza između Y2------Y3 predstavlja pojedinačnu vezu; Z1, Z3 i Z4 predstavlja CH; Z2 predstavlja CR2; R1 predstavlja 3H-imidazo[4,5-b]piridinil, benzimidazolil pyridil izborno supstituiran sa hidroksi, amino, acetamido, metoksibenziloksi ili metilsulfonilamino, ili 1,3-tiazolil izborno supstituiran sa 1 ili 2 metil, R2 predstavlja fluoro, kloro, bromo, morfolino, piperazinil, metilpiperazinil, metil, tri-fluoro metil, C1-6 alkoksi izborno supstituiran sa hidroksi, ciano, karboksi, dimetilaminokarbonil, tetrahidropiranil, morfolino, morfolinokarbonil, tetrazolil, ili ftalimid-N-il; R3predstavlja vodik; R4predstavlja vodik; R5predstavlja vodik; i R6predstavlja vodik.

9. Taljeni azolpirimidin derivat formule (I), što njegov tautomerični ili stereoizomerični oblik, ili soli od toga kao što je zahtjevano u zahtjevu 1, naznačen time, što navedeni derivat je izabran iz grupe koja se sastoji od slijedećih spojeva: N-(7,8-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid; 2-(7,8-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1-piridin-3-iletilenol; N-(7,8-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-karboksamid; 6-(acetamido)-N-(7,8-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid; N-{5-[2-(7,8-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1-hidroksivinil]piridin-2-il}acetamid; 2-({5-[2-hidroksi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-8-il}oksi)-N,N-dimetilacetamid; 2-[7-metoksi-8-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetoksi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol; 2-[8-(2-hidroksiethoksi)-7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol; ({5-[2-hidroksi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-8-il}oksi)acetična kiselina; 4-({5-[2-hidroksi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-8-il}oksi)butanoična kiselina; ({5-[2-hidroksi-2-piridin-3-ilvinil]-7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-8-il}oksi)acetonitril; 2-[7-metoksi-8-(2H-tetrazol-5-ilmetoksi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol; 2-[7-metoksi-8-(4-morfolin-4-il-4-oksobutoksi)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]-1-piridin-3-iletilenol; 5-[1-hidroksi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)vinil]piridin-3-ol ; N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-5-hidroksinikotinamid; 6-(acetamido)-N-(7,9-dimetoksi-8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid; N-(8,9-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-5-hidroksinikotinamid; 5-hidroksi-N-(7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid; N-(7,8-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-5-[(4-metoksibenzil)oksi]nikotinamid; N-(7,8-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-5-hidroksinikotinamid; 5-hidroksi-N-[8-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]nikotinamid; N-{8-[3-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)propoksi]-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il}nikotinamid; N-(7-bromo-8-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid; 6-amino-N-(8-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid; 1-(1H-benzimidazol-5-il)-2-(8,9-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)etilenol; 2-(8,9-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)etilenol; N-(9-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-karboksamid; N-(8-bromo-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid; N-(8-bromo-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-karboksamid; N-(8-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-karboksamid; N-(8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-karboksamid; N-[8-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]-1H-benzimidazol-5-karboksamid; N-(7-fluoro-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-karboksamid; N-(7-metoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid; N-(8-kloro-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-karboksamid; 6-(acetamido)-N-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid; 1-(1H-benzimidazol-5-il)-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)etilenol; N-{5-[1-hidroksi-2-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)vinil]piridin-2-il}acetamid; 6-metil-N-(8-morfolin-4-il-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)nikotinamid; 1-(1H-benzimidazol-5-il)-2-[8-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]etilenol; N-(2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksamid; N-(7,8-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-karboksamid; N-[7-(trifluorometil)-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il]-1H-benzimidazol-5-karboksamid; N-(7,9-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1H-benzimidazol-5-karboksamid; N-{5-[2-(7,9-dimetoksi-8-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1-hidroksivinil]piridin-2-il}acetamid; N-{5-[2-(7-bromo-9-metil-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1-hidroksivinil]piridin-2-il}acetamid; i 2-(8,9-dimetoksi-2,3-dihidroimidazo[1,2-c]kuinazolin-5-il)-1-piridin-3-iletilenol;

10. Lijek, naznačen time, što sadrži taljeni azolpirimidin derivat, njegov tautomerični ili stereoizomerični oblik, ili fiziološki prihvatljive soli od toga kao što je zahtjevano u zahtjevu 1 kao aktivni sastojak.

11. Lijek kao što je zahtjevano u zahtjevu 10, naznačen time, što dalje sadrži jedan ili više farmaceutskih prihvatljivih ekscipijenata.

12. Lijek kao što je zahtjevano u zahtjevu 10, naznačen time, što taljeni azolpirimidin derivat, njegov tautomerični ili stereoizomerični oblik, ili fiziološki prihvatljive soli od toga je PI3K�inhibitor.

13. Lijek kao što je zahtjevano u zahtjevu 10, naznačen time, što taljeni azolpirimidin derivat, njegov tautomerični ili stereoizomerični oblik, ili fiziološki prihvatljive soli od toga je PI3K-��inhibitor.

14. Lijek kao što je zahtjevano u zahtjevu 10, naznačen time, što za profilaksis i/ili liječenje razdražljivih ili imunoregulatornih poremećaja.

15. Lijek kao što je zahtjevano u zahtjevu 14, naznačen time, što za profilaksis i/ili liječenje astme, rinitisa, alergičnih bolesti, autoimune patologije, reumatoidnog artritisa, Graveove bolesti, i ateroskleroze.

16. Lijek kao što je zahtjevano u zahtjevu 10, naznačen time, što za profilaksis i/ili liječenje neurodegenerativnih poremećaja, Alzheimerove bolesti, ili žarišne išemije.

17. Lijek kao što je zahtjevano u zahtjevu 10, naznačen time, što za profilaksis i/ili liječenje dijabetesa, raka, miokardialnih kontrakcijskih poremećaja, zakazivanja srca, išemije, plućnog visokog tlaka, zakazivanje bubrega, ili srčanu hipertrofiju.

18. Uporaba taljenog azolpirimidin derivata, naznačena time, što njegov tautomerični ili stereoizomerični oblik, ili fiziološki prihvatljivih soli od toga kao što je zahtjevano u zahtjevu 1 za proizvodnju lijeka za liječenje i/ili prevenciju razdražljivih poremećaja ili bolesti.

19. Uporaba taljenog azolpirimidin derivata, naznačena time, što njegov tautomerični ili stereoizomerični oblik, ili fiziološki prihvatljivih soli od toga kao što je zahtjevano u zahtjevu 1 za proizvodnju lijeka za liječenje i/ili prevenciju astme, rinitisa, alergičnih bolesti, ili autoimune patologije.

20. Uporaba taljenog azolpirimidin derivata, naznačena time, što njegov tautomerični ili stereoizomerični oblik, ili fiziološki prihvatljivih soli od toga kao što je zahtjevano u zahtjevu 1 za proizvodnju lijeka za liječenje i/ili prevenciju dijabetesa, raka, miokardialnih kontrakcijskih poremećaja, zakazivanja srca, išemije, plućnog visokog tlaka, zakazivanje bubrega, i srčanu hipertrofiju.

21. Uporaba taljenog azolpirimidin derivata, naznačena time, što njegov tautomerični ili stereoizomerični oblik, ili fiziološki prihvatljivih soli od toga kao što je zahtjevano u zahtjevu 1 za proizvodnju lijeka za liječenje i/ili prevenciju poremećaja ili bolesti pridruženih sa PI3K�aktivnosti.

22. Uporaba taljenog azolpirimidin derivata, naznačena time, što njegov tautomerični ili stereoizomerični oblik, ili fiziološki prihvatljivih soli od toga kao što je zahtjevano u zahtjevu 1 za proizvodnju lijeka za liječenje i/ili prevenciju poremećaja ili bolesti pridruženih sa PI3K-��aktivnosti.

23. Proces za kontrolu razdražljivog poremećaja ili bolesti kod ljudi i životinja, naznačen time, što pomoću davanja PI3K�inhibitora djelotvornog iznosa spoja prema zahtjevu 1.

24. Proces za kontrolu razdražljivog poremećaja ili bolesti kod ljudi i životinja, naznačen time, što pomoću davanja PI3K-��inhibitora djelotvornog iznosa spoja prema zahtjevu 1.

25. Proces za kontrolu astme, rinitisa, alergične bolesti, ili autoimune patologije, kod ljudi i životinja, naznačen time, što pomoću davanja PI3K-��inhibitora djelotvornog iznosa spoja prema zahtjevu 1.

26. Proces za kontrolu dijabetesa, raka, miokardialnih kontrakcijskih poremećaja, zakazivanja srca, išemije, plućnog visokog tlaka, zakazivanje bubrega, i srčanu hipertrofiju, kod ljudi i životinja, naznačen time, što pomoću davanja PI3K-��inhibitora djelotvornog iznosa spoja prema zahtjevu 1.