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HK1121737A1 - Piperidine derivatives useful as histamine h3 antagonists - Google Patents

Piperidine derivatives useful as histamine h3 antagonists Download PDF

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Publication number
HK1121737A1
HK1121737A1 HK08110560.1A HK08110560A HK1121737A1 HK 1121737 A1 HK1121737 A1 HK 1121737A1 HK 08110560 A HK08110560 A HK 08110560A HK 1121737 A1 HK1121737 A1 HK 1121737A1
Authority
HK
Hong Kong
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compound
alkyl
group
aryl
mmol
Prior art date
Application number
HK08110560.1A
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German (de)
English (en)
Chinese (zh)
Other versions
HK1121737B (en
Inventor
Robert G. Aslanian
Michael Y. Berlin
Christopher W. Boyce
Jianhua Chao
Manuel De Lera Ruiz
Pietro Mangiaracina
Kevin D. Mccormick
Mwangi W. Mutahi
Stuart B. Rosenblum
Neng-Yang Shih
Daniel M. Solomon
Wing C. Tom
Henry A. Vaccaro
Junying Zheng
Xiaohong Zhu
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of HK1121737A1 publication Critical patent/HK1121737A1/en
Publication of HK1121737B publication Critical patent/HK1121737B/en

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Claims (28)

  1. Composé représenté par la formule structurelle ou sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
    a vaut 0, 1 ou 2 ;
    b vaut 0, 1 ou 2 ;
    n vaut 2 ;
    p vaut 2 ;
    M1 est N ;
    M2 est CH ou CF ;
    M3 est N ;
    Y est -C(=O)-, -C(=S)-, -(CH2)q-, -C(=NOR7)- ou -SO1-2-,
    q vaut 1, 2. 3, 4 ou 5, à condition que lorsque M1 et M2 sont tous deux N, q vaut 2, 3, 4 ou 5 ;
    X est -N(R4)-, -N(R4)-CH(R19)-, -CH(R19)-N(R4)-,-CH(R19)CH(R19)N(R4)-, -(CH2),-C(O)-N(R4)- -O-(CH2)2-C(O)-N(R4)-, -CH2O-(CH2)3-C(O)-N(R4)-, -(CH2)t-N(R4)-C(O)-, -C(O)-N(R4)-CH2-, -(CH2)r-N(R19)C(O)N(R19)-, -N(R19)C(O)N(R19)-(CH2)r-, -(CH2)t-OC(O)N(R19)-, -N(R19)C(O)O-, -O-, -OCH2,-CH2O-, -OC(O)-, -C(O)O-, OCH(R19)-, -CH(R19)O- ou -S- ;
    r vaut 0,1,2 ou 3 ;
    t vaut 0 ou 1 ;
    Z est -CH2- ;
    R1 est H, un groupe R10-alkyle, R10-cycloalkyle, R10-aryle, R10-monohétéroaryle, R10-hétérocycloalkyle ou un groupe de formule : où le cycle A est un cycle monohétéroaryle, ledit cycle monohétéroaryle ou monohétéroaryle comportant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, lesdits hétéroatomes interrompant une structure de cycle carbocyclique aromatique comportant de 1 à 6 atomes de carbone ;
    R2 est un groupe R16-aryle, R16-hétéroaryle, R16-cycloalkyle ou R16-hétérocycloalkyle ;
    R3 est H, un groupe alkyle, R21-aryle, R22-cycloalkyle, R22-hétérocycloalkyle, R21-hétéroaryle ou -C(O)NH2 ;
    R4 est H, un groupe alkyle, halogénoalkyle, R18-aryle, R18-hétéroaryle, R18-arylalkyle, -C(O)R12 ou -SO2R13 ;
    R5 et R6 sont chacun indépendamment choisis dans le groupe consistant en un groupe halogéno, alkyle, -OH, alcoxy, halogénoalkyle et -CN ; ou deux substituants R5 sur le même atome de carbone ou deux substituants R6 sur le même atome de carbone forment =O ;
    R7 est H, un groupe alkyle, halogénoalkyle, R10-aryle ou R10-hétéroaryle ;
    chaque R9 est indépendamment choisi dans le groupe consistant en H et un groupe alkyle ;
    R10 est 1, 2, 3 ou 4 substituants indépendamment choisis dans le groupe consistant en H, un groupe halogéno, alkyle, R10'-cycloalkyle, -OH, alcoxy, R10'-aryle, R10'-arylakyle, R10'-hétéroaryle, R10'-hétéroarylalkyle, R10'-aryloxy, halogénoalkyle, halogénoalcoxy, -NO2, -C(O)-alkyle, -C(O)-hétérocycloalkyle, -CO2R11, -N(R11)2, -CON(R11)2, -NHC(O)R11, -NHC(O)-alcoxyalkyle-, -NHC(O)-CH2-NHC(O)CH3, -NHSO2R11, -CH(=NOR19), -SO2N(R11)2, -SO2CF3 et -CN ;
    chaque R10' est 1, 2, 3 ou 4 substituants indépendamment choisis dans le groupe consistant en H, un groupe halogéno, alkyle, cycloalkyle, -OH, alcoxy, aryle, arylalkyle, hérétoaryle, hétéroarylalkyle, aryloxy, halogénoalkyle, halogénoalcoxy, -NO2, -C(O)-alkyle, -C(O)-hétérocycloalkyle, -CO2R11, -N(R11)2, -CON(R11)2, -NHC(O)R11, -NHC(O)-alcoxyalkyle-, -NHC(O)-CH2-NHC(O)CH3, -NHSO2R11, -CH(=NOR19), -SO2N(R11)2, -SO2CF3 et -CN ;
    chaque R11 est indépendamment choisi dans le groupe consistant en H, un groupe alkyle, halogénoalkyle, R18-aryle, R18-hétéroaryle, R18-arylalkyle, R18-cycloalkyle et R18-hétérocycloalkyle ;
    R12 est un groupe alkyle, R18-cycloalkyle, R18-aryle, R18-hétéroaryle ou R18-hétérocycloalkyle ;
    R13 est un groupe alkyle, R18-aryle ou alkylsulfonylalkyle ;
    R16 est 1, 2 ou 3 substituants indépendamment choisis dans le groupe consistant en H, un groupe halogéno, alkyle, R10-cycloalkyle, -OH, alcoxy, hydroxyalkyle, R10-aryle, R10-hétéroaryle, R10-hétérocycloalkyle, R10-aryloxy, halogénoalkyle, halogénoalcoxy, -NO2, -CO2R17, -N(R17)2, -alkylène-N(R17)2, -CON(R17)2, -NHC(O)R17, -NHC(O)OR17, -NHSO2R17, -SO2N(R17)2 et -CN ;
    chaque R17 est indépendamment choisi dans le groupe consistant en H, un groupe alkyle, halogénoalkyle, R18-aryle, R18-hétéroaryle, R18-cycloalkyle et R18-hétérocycloalkyle ;
    R18 est 1, 2 ou 3 substituants indépendamment choisis dans le groupe consistant en H, un groupe alkyle, halogéno, alcoxy, halogénoalkyle, -NO2, -CN et -alkylène-N(R17')2 ;
    chaque R17' est indépendamment choisi dans le groupe consistant en H, un groupe alkyle, halogénoalkyle, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle et hétérocycloalkyle ;
    R19 est indépendamment choisi dans le groupe consistant en H et un groupe alkyle ;
    R21 est 1, 2, 3 ou 4 substituants indépendamment choisis dans le groupe consistant en H, un groupe halogéno, alkyle, -OH, alcoxy, halogénoalkyle, halogénoalcoxy, -NO2, -CN, -C(O)N(R19)2 et -N (R19)2 ; et
    R22 est 1, 2 ou 3 substituants indépendamment choisis dans le groupe consistant en un groupe halogéno, alkyle, -OH, alcoxy, halogénoalkyle, -NO2 et -CN.
  2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est un groupe R10-aryle ou R10-hétéroaryle.
  3. Composé selon la revendication 2, dans lequel R1 est un groupe R10-phényle ou R10-pyridyle et R10 est 1, 2 ou 3 substituants indépendamment choisis parmi H, un groupe alkyle, halogéno, -CF3, -CHF2 et -CN.
  4. Composé selon la revendication 1, dans lequel a et b valent chacun indépendamment 0 ou 1.
  5. Composé selon la revendication 1, dans lequel Y est -C(=O)-.
  6. Composé selon la revendication 1, dans lequel R2 est un groupe R16-hétéroaryle à 5 ou 6 chaînons ou un groupe R16-hétérocycloalkyle à 4, 5 ou 6 chaînons.
  7. Composé selon la revendication 6, dans lequel R2 est un groupe R16-pyridyle, R16-pyrimidyle, R16-pyradazinyle, R16-oxazolyle ou R16-thiazolyle et R16 est 1 ou 2 substituants indépendamment choisis parmi H, -NH2, -NHCH3 et CH3, ou R2 est un groupe R16-tétrahydropyranyle ou R16-azétidinyle et R16 est 1 ou 2 substituants indépendamment choisis parmi H et CH3.
  8. Composé selon la revendication 7, dans lequel R2 est un groupe 2-amino-pyridyle, 2-amino-oxazolyle, 2-amino-thiazolyle, 1-méthyl-azétidinyle ou tétrahydropyranyle.
  9. Composé selon la revendication 1, dans lequel X est -NR4, -NR4CH2-, -O-, -OCH2-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -S- ou -SO2-, et R4 est H, un groupe alkyle ou -C(O)R12 où R12 est un groupe alkyle ou aryle.
  10. Composé selon la revendication 9, dans lequel X est -O-, -NR4- ou -Set R4 est H ou un groupe alkyle.
  11. Composé selon la revendication 1, dans lequel R3 est H, un groupe aryle ou -C(O)NH2.
  12. Composé selon la revendication 1, choisi dans le groupe consistant en
  13. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace de composé de la revendication 1 et un support pharmaceutiquement efficace.
  14. Composé selon la revendication 1, pour une utilisation dans une méthode de traitement de : l'allergie, les réponses des voies aériennes induites par allergie, la congestion, l'hypotension, les maladies cardiovasculaires, les maladies du tractus gastro-intestinal, l'hyper- et hypo-motilité et la sécrétion acide du tractus gastro-intestinal, le syndrome métabolique, l'obésité, les troubles du sommeil, l'hypo- et hyper-activité du système nerveux central, les troubles de déficit cognitif, l'hépatite graisseuse non alcoolique, la stéatose hépatique, la stéatohépatite non alcoolique, la cirrhose, le carcinome hépatocellulaire et la migraine.
  15. Composé selon la revendication 14, dans lequel les réponses des voies aériennes induites par allergie, la congestion nasale, le syndrome métabolique, l'obésité ou un trouble de déficit cognitif sont traités.
  16. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé de la revendication 1, et une quantité efficace d'un antagoniste du récepteur H1, et un support pharmaceutiquement acceptable.
  17. Composé selon la revendication 1, en combinaison avec une quantité efficace d'un antagoniste du récepteur H1 pour une utilisation dans une méthode de traitement de : l'allergie, les réponses des voies aériennes induites par allergie et la congestion.
  18. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un composé de la revendication 1, et une quantité efficace d'au moins un autre composé utile pour traiter l'obésité, le syndrome métabolique, l'hépatite graisseuse non alcoolique, la stéatose hépatique, la stéatohépatite non alcoolique, la cirrhose, le carcinome hépatocellulaire ou un trouble de déficit cognitif et un support pharmaceutiquement efficace.
  19. Composition selon la revendication 18, dans laquelle au moins un autre composé utile pour traiter l'obésité ou le syndrome métabolique est choisi dans le groupe consistant en les anorexigènes, les amplificateurs de la vitesse du métabolisme, les inhibiteurs de l'absorption de nutriments, les inhibiteurs d'HMG-CoA réductase, les azétidinones substituées et les inhibiteurs de l'absorption de β-lactame stérol substitués, et l'autre composé utile pour traiter un trouble de déficit cognitif est choisi dans le groupe consistant en l'atomoxétine, le dexméthylphénidate, l'olanzapine, la rispéridone, l'aripiprazole, le donepézil, l'heptylphysostigmine, la tacrine, la rivastigmine et la galanthamine.
  20. Composition selon la revendication 18, qui comprend en plus d'un composé selon la revendication 1, un inhibiteur d'HMG-CoA réductase et un anorexigène.
  21. Composé selon la revendication 1, en combinaison avec une quantité efficace d'au moins un autre composé utile pour traiter l'obésité, le syndrome métabolique, l'hépatite graisseuse non alcoolique, la stéatose hépatique, la stéatohépatite non alcoolique, la cirrhose, le carcinome hépatocellulaire ou un trouble de déficit cognitif pour une utilisation dans une méthode de traitement de l'obésité, du syndrome métabolique ou d'un trouble de déficit cognitif.
  22. Composé selon la revendication 21, dans lequel le composé utile pour traiter l'obésité ou le syndrome métabolique est choisi dans le groupe consistant en les anorexigènes, les amplificateurs de la vitesse du métabolisme et les inhibiteurs d'absorption de nutriments.
  23. Composé selon la revendication 22, dans lequel les anorexigènes sont choisis dans le groupe consistant en les antagonistes ou agonistes inverses du récepteur 1 de cannabinoïde, les antagonistes du Neuropeptide Y, les antagonistes du récepteur de sous type 5 de glutamate métabotropique, les antagonistes du récepteur de l'hormone concentrant la mélanine, les agonistes du récepteur de mélanocortine, les inhibiteurs d'absorption de sérotonine, les inhibiteurs de transport de sérotonine, les inhibiteurs de transporteur de norépinephrine, les antagonistes de ghréline, la leptine ou ses dérivés, les antagonistes d'opioïde, les antagonistes d'orexine, les agonistes de sous-type 3 du récepteur de bombésine, les agonistes de Cholecystokinine-A, le facteur neurotrophique ciliaire ou ses dérivés, les inhibiteurs de réabsorption de monoamine, les agonistes de peptide 1 de type glucagon, le topiramate et le composé phytopharm 57 ; les amplificateurs de la vitesse du métabolisme sont choisis dans le groupe consistant en les inhibiteurs d'acétyl-CoA-carboxylase-2, les agonistes du récepteur 3 bêta adrénergique, les inhibiteurs de diacylglycérol acyltransférase, les inhibiteurs de synthase d'acide gras, les inhibiteurs de phosphodiestérase, les β agonistes d'hormone thyroïdienne ; les activateurs de protéine de découplage, les acyl-oestrogènes ; les antagonistes de glucocorticoïde ; les inhibiteurs de type 1 de 11-bêta hydroxyl stéroïde déshydrogénase, les agonistes de récepteur de mélanocortine-3 et les composés stéaroyl-CoA désaturase-1 ; et les inhibiteurs d'absorption de nutriments sont choisis dans le groupe consistant en les inhibiteurs de lipase, les inhibiteurs de transporteur d'acide gras, les inhibiteurs de transporteur de dicarboxylate, les inhibiteurs de transporteur de glucose et les inhibiteurs de transporteur de phosphate.
  24. Composé selon la revendication 23, dans lequel le composé utile pour traiter l'obésité ou le syndrome métabolique est choisi dans le groupe consistant en le rimonabant, la 2-méthyl-6-(phényléthynyl)-pyridine, la 3[(2-méthyl-1,4-thiazol-4-yl)éthynyl]pyridine, le Mélanotan-II, les agonistes de Mc4r, la dexfenfluramine, la fluoxétine, la paroxétine, la fluoxétine, la fenfluramine, la fluvoxamine, la sertaline, l'imipramine, la désipramine, le talsupram, la nomifensine, la leptine ou ses dérivés, le nalméfène, la 3-méthoxy-naltrexone, la naloxone, la nalterxone, le butabinoïde, l'axokine, la sibutramine, le topiramate, le composé phytopharm 57, la Cerulénine, la théophylline, la pentoxifylline, le zaprinast, le sildenafil, l'amrinone, la milrinone, le cilostamide, le rolipram, le cilomilast, l'acide phytanique, l'acide 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tétraméthyl-2-naphtalényl)-1-propényl]benzoïque, l'acide rétinoïque, l'oléoyl-estrone, l'orlistat, la lipstatine, la tétrahydrolipstatine, la téasaponine et le phosphate de diéthylumbelliféryle.
  25. Composé selon la revendication 21, dans lequel le composé utile pour traiter un trouble de déficit cognitif est choisi dans le groupe consistant en l'atomoxétine, le dexméthylphénidate, l'olanzapine, la rispéridone, l'aripiprazole, le donepézil, l'heptylphysostigmine, la tacrine, la rivastigmine et la galanthamine.
  26. Composé selon la revendication 21, pour le traitement du syndrome métabolique, de l'hépatite graisseuse non alcoolique, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite non alcoolique, de la cirrhose, du carcinome hépatocellulaire ou de l'obésité où le composé de la revendication 1 est administré en combinaison avec au moins un composé pour le traitement du syndrome métabolique ou de l'obésité choisi dans le groupe consistant en un inhibiteur d'HMG-CoA réductase ou une azétidinone substituée ou un inhibiteur d'absorption de β-lactame stérol substitué.
  27. Composé selon la revendication 26, dans lequel le composé de la revendication 1 est administré avec un composé choisi dans le groupe consistant en la lovastatine, la simvastatine, la pravastatine, l'atorvastatine, la fluvastatine, la résuvastatine, la cérivastatine, la rivastatine, la pitavastatine et l'ézétimibe.
  28. Composé selon la revendication 26, dans lequel le composé selon la revendication 1 est administré avec une HMG-CoA réductase et un anorexigène.
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