FR2482104A1

FR2482104A1 - Procede de preparation de cefuroxime de sodium et solvate de cefuroxime de sodium et de tetrahydrofuranne obtenu par ce procede

Info

Publication number: FR2482104A1
Application number: FR8003269A
Authority: FR
Inventors: Eric Thompson; Christopher John Baalham
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1979-02-15
Filing date: 1980-02-14
Publication date: 1981-11-13
Also published as: AU542084B2; JPS55111490A; SE451724B; CH646706A5; IT1144037B; DE3005564C2; ZA80844B; NL191844C; AT366051B; ES488607A0; AU5556180A; DK159449C; KR830001952A; HU182068B; NL191844B; JPH0240676B2; FI75168C; NL8000925A; IT8047899A0; KR830001905B1

Abstract

PROCEDE DE PREPARATION DE CEFUROXIME DE SODIUM ET SOLVATE DE CEFUROXIME DE SODIUM ET DE SOLVANT OBTENU PAR CE PROCEDE. CE PROCEDE CONSISTE A SOUMETTRE UN COMPOSE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) (DANS LAQUELLE R EST UN GROUPE LABILE DE BASE) A UNE ALCOOLYSE DANS UN MILIEU SOLVANT SENSIBLEMENT ANHYDRE EN LA PRESENCE D'UN CATALYSEUR BASIQUE SOLUBLE DANS CE MILIEU, CE CATALYSEUR BASIQUE COMPRENANT LE SEL SODIQUE D'UN ACIDE AYANT UN PKQUI N'EST PAS INFERIEUR A 3,5, ET ENSUITE A RECUEILLIR LE CEFUROXIME DE SODIUM OU L'UN DE SES SOLVATES. INDUSTRIES PHARMACEUTIQUES.

Description

i482104 La présente invention est relative à un procédé nouveau

de préparation du sel sodique de l'acide (6R,7R)-3-carbamoyl-

oxyméthyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-cèph-3-èm-

4-carboxylique,antibiotique céphalosporinique dénommé "céfu-

roxime". Le céfuroximeytel que décrit et revendiqué au brevet du RoyaumeUni de Grande-Bretagne et d'Irlande No. 1.453.049, est un antibiotique précieux à large spectre, caractérisé par une

activité élevée vis-à-vis d'une palette étendue de micro-orga-

nismes gram-positif et gram-négatif, cette propriété étant améliorée par la stabilité très élevée du composé vis-à-vis des 0-lactamases produit par un certain nombre de micro-organismes qui ne gardent pas le gram. De plus, le composé est stable dans le corps en raison de sa résistance à l'action des estérases

mammifères et donne des taux sériques élevés après administra-

tion parentérale à l'homme et à l'animal, tout en se fixant peu

dans le sérum.

On peut administrer le céfuroxime,en médecine humaine

ou en médecine vétérinaire, comme un dérivé non toxique, c'est-

à-dire un dérivé qui est acceptable physiologiquement à la dose à laquelle il est administré. Parmi ces dérivés non toxiques, peuvent figurer les sels, notamment de métal alcalin, de métal alcalino-terreux et des sels de base organique qui, par mélange avec de l'eau stérile apyrogènegforment des solutions ou des suspensions aqueuses pouvant être injectées. Au brevet du Royaume-Uni de Grande-Bretagne et d'Irlande précité, on décrit

le sel sodique du céfuroxime comme étant une substance qui con-

vient bien pour être administrée par injection. Par commodité, on dénommera ci-après ce sel de sodium comme étant le céfuroxime

de sodium.

Un procédé décrit au brevet du Royaume-Uni de Grande-

Bretagne et d'Irlande précité, pour la préparation de l'anti-

biotique apparenté,le céfuroxime, met en jeu la carbamoylation O d'un composé 3-hydroxyméthylé convenable par inter alia un isocyanate de formule RNMO (R étant un substituant labile) et le clivage subséquent du groupe carmaboyloxyméthyle protégé sur

l'azote en la position 3 pour former le composé 3-carbamoyloxy-

méthylé souhaité. On peut ensuite traiter l'acide apparenté, par exemple par du 2-éthylhexanoate de sodium, pour obtenir le céfuroxime de sodium. La scission du groupe protégé sur l'azote

mentionné ci-dessus peut être effectuée par exemple par hydroly-

se aqueuse en la présence de méthanol et de bicarbonate de sodium.

Il y a des inconvénients à effectuer la scission men-

tionnée ci-dessus en milieu aqueux. On effectue de préférence la carbamoylation du composé 3-hydroxyméthylé approprié dans

des solvants non hydroxylés et il est donc nécessaire d'effec-

tuer une extraction pour transférer le produit dans le milieu

aqueux. A moins que l'extrait ne soit soumis à un autre traite-

ment, cet extraction de fournit pas en général une solution

aqueuse en une concentration convenable permettant d'isoler di-

rectement le céfuroxime sous la forme du sel sodique, notamment

en raison de la solubilité de ce sel dans l'eau.

On a maintenant trouvé que l'on peut effectuer la scission du groupe carbamoyloxyméthyle en 3 protégé sur l'azote de manière à obtenir directement du céfuroxime de sodium sans avoir besoin d'isoler l'acide apparenté. On peut ainsi obtenir le céfuroxime de sodium en un bon rendement et avec une bonne pureté et une bonne cristallinité. En outre, le céfuroxime de

sodium obtenu peut être cristallisé facilement dans des condi-

tions stériles.

L'-invention a donc pour objet un procédé de préparation de céfuroxime de sodium, le cas échéant sous la forme d'un solvate, qui consiste à soumettre un composé de formule H H

C.CO.NH = -

Il OCONHR1

O N N M1

"NOCH3.

COOH (dans laquelle R1 est un groupe labile de base) à une alcoolyse dans un milieu solvant sensiblement anhydre, en la présence d'un catalyseur basique soluble dans ce milieu, ce catalyseur basique comprenant le sel sodique d'un acide ayant un PKa qui n'est pas inférieur à 3,5, et ensuite à recueillir le céfuroxime de sodium ou un solvate de celui-ci. Parmi les groupes R1 labiles de base

4C qui peuvent être scindés facilement dans le procédé décrit ci-

dessus, figurent-des groupes alcanoyle inférieurs chlorés,

notamment en C1 à C4, tels que le dichloroacétyle ou le tri-

chloroacétyle. On peut choisir le sel sodique utilisé comme catalyseur basique dans le procédé ci-dessus parmi les sels sodiques d'acides ayant des pKa qui ne sont pas inférieurs à 3,5, pourvu que le sel ait une solubilité suffisante dans le milieu solvant anhydre pour conférer l'effet catalytique souhaité.-Le sel est de préférence un sel d'acide carboxylique, en particulier d'un acide alcanoIque en C2 à C1O, dont des exemples sont l'acétate de sodium, le propionate de sodium et le 2éthylhexanoate de sodium, ce dernier étant tout particulièrement préféré. On peut ajouter la base au milieu réactionnel sous la forme d'un solide ou sous la forme d'une solution alcoolique, l'alcool

étant par exemple celui qui est utilisé pour effectuer la réac-

tion d'alcoolyse mentionnée ci-dessus.

On effectue avantageusement la réaction d'alcoolyse en utilisant un alcanol inférieur (C1 à C4) tel que le méthanol,

l'éthanol ou l'isopropanol, le méthanol étant tout particuliè-

rement préféré; un glycol, par exemple un alcane glycol infO= rieur (en C2 à C6) tel que l'éthane-1,2-diol ou le propane-l, 2-diol, l'éthane-1,2diol étant tout particulièrement préféré, ou un glycol ayant des motifs répétitifs de 2 à 4 atomes de

carbone, tel que le diéthylêne glycol; ou un mélange d'un al-

canol inférieur et d'un glycol, le méthanol et/ou l'éthane-1,2-

diol étant tout particulièrement préféré comme constituant d'un

tel mélange.

Le milieu solvant anhydre comprend en général un ou plu-

sieurs solvants organiques inertes, par exemple des solvants aromatiques tels que le toluène; des hydrocarbures aliphatiques

tels que l'hexane; des hydrocarbures chlorés tels que le di-

chlorométhane; des esters tels que l'acétate d'éthyle et l'acé-

tate de méthyle; des cétones telles que l'acétone et la méthyl-

éthyl cétone; des éthers tels que le tétrahydrofuranne et le

dioxanne; et des nitriles tels que l'acétonitrile.

On choisit de préférence un milieu solvant de manière

à obtenir un milieu dans lequel le sel sodique du composé ci-

dessus de formule (I) soit bien soluble et dans lequel on peut

cristalliser facilement le céfuroxime de sodium.

Un milieu solvant préféré pour la réaction d'alcoolyse mentionnée cidessus est le têtrahydrofuranne ou un mélange de celui-ci à du dichlorométhane ou à de l'hexane, puisque ces systèmes solvants donnent du céfuroxime de sodium sous une forme cristalline particulièrement bonne pour ce qui concerne par exemple la couleur et la facilité de caractérisation. Un autre avantage à utiliser des systèmes solvants comprenant du tétrahydrofuranne est que le céfuroxime de sodium obtenu se

présente en général sous la forme d'un solvate de tétrahydro-

furanne ayant un degré de pureté élevé. Une proportion impor-

tante du tétrahydrofuranne dans un tel solvate peut être ensuite déplacée, au cours de toute filtration et/ou séchage du sel, par exemple en lavant le solvate filtré par de l'éthanol ou en le

séchant dans un courant d'air humide.

On effectue de préférence la réaction d'alcoolyse à un pH initial compris entre 6,0 et 8,0 et, en particulier, égal

à environ 7,0, bien que pendant la réaction le pH puisse s'éle-

ver jusqu'à io environ. On effectue commodément la réaction à une température comprise entre 5 et 60 C, de préférence entre

et 30 C, une température de 25 C environ étant tout particu-

lièrement préférée.

Le milieu solvant sensiblement anhydre mentionné ci-

dessus contient de préférence moins de 1 % et, en particulier,

moins de 0,2 % d'eau.

La réaction d'alcoolyse achevée, on peut séparer le céfuroxime de sodium précipité du milieu solvant par exemple par

filtration et, si on le souhaite, le laver par un solvant anhy-

dre du type décrit ci-dessus.

On peut préparer la substance de départ de formule (I) mentionnée cidessus par exemple en faisant réagir un composé 3-hydroxyméthylé correspondant sur un isocyanate convenable de

formule R1NCO (R1 étant tel que défini ci-dessus), par exemple -

comme décrit au brevet du Royaume-Uni de Grande-Bretagne et

d'Irlande mentionné ci-dessus.

Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures y sont exprimées en C. Le têtrahydrofuranne est représenté par le sigle THF,!tandis qu'une chromatographie

en phase gazeuse-liquide est représentée par le sigle G.L.C.

Hyflo Supercel est un adjuvant de filtration à base

de silice.

EXEMPLE 1

Sovamb céfuroxime de sodiumet de THF.

Dans un ballon, protégé de l'humidité par un tube en gel de silice, on verse 60 ml de THF, 25 ml de dichlorométhane et 6,2 ml d'isocyanate de trichloroacétyle. On refroidit la solution à -10 . En agitant d'une manière efficace, on ajoute en une fois

,O grammes d'acide (6R,7R)-[Z-2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacéta-

mido] -3-hydroxyméthyl-cèph-3èm=4-carboxylique, puis on fait suivre de 20 ml de THFo La temérature de la suspension s'élève rapidement et on agit sur le refroidissement pour obtenir une température finale de 5 0 Environ 30 secondes après, on obtient

une solution légèrement opaque. On l'agite à 5 pendant 10 minu-

tes. On interrompt alors le refroidissement et on ajoute en une fois 25 ml de méthanol. La température de la solution s'élève presque instantanément à 10 C. Après avoir encore agité pendant minutes, on filtre la solution. Apres séchage, on lave le lit

du filtre par 10 ml de THF et on sèche par succion.

On tiédit la solution à 22 et on y ajoute en une fois 17,5 grammes de 2éthylhexanoate de sodium. Tout le solide se disperse après 5 minutes d'agitation en laissant une solution légèrement trouble. La température s'élève à 25 o On filtre la

solution apres cristallisation pendant 2 heures sans refroidis-

sement. On lave le gâteau de filtre par déplacement par 2 x 50 ml d'un mélange équivolumique de THF et de dichlorométhane, puis on sèche. On sèche le produit pendant une nuit à 35 sous vide pour obtenir 12,41 grammes de solvate de céfuroxime de sodium et de THF. [a]20 + 54,6 ; E1 % 343. Par GoL.Co on montre que D 1 cm le produit isolé contient 12,4 % en poids/poids de THFo

EXEMPLE 2

Solvate de céfuroxime de sodium et de.THF.

Dans un ballon protégé de l'humidité par un tube en gel de silice, on verse 70 ml de THF, 25 ml de dichlorométhane et 6,2 ml d'isocyanate de trichloroacétyle. On refroidit la solution à -10 . Tout en agitant d'une manière efficace, on ajoute en

une seule fois 10 grammes d'acide (6R,7R)-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-

méthoxyiminoacétamido]-3-hydroxyméthyl-cèph-3-èm-4-carboxylique, puis on fait suivre de 20 ml de THF. On laisse la température

du mélange s'élever à 5 . On agite la solu-tion légèrement opa-

que à 5 pendant 10 minutes. On interrompt le refroidissement et l'on ajoute 2,5 ml de méthanol. Une minute après, on ajoute en une seule fois une solution préparée au préalable contenant

12,5 grammes de 2-&WlhexaIede sodium dans 20 ml de méthanol.

Lorsque l'on agite, la température de la solution s'élève à en 2 à 3 minutes. On fait cesser alors l'agitation et on abandonne pendant une heure à 25 . La cristallisation commence minutes environ après l'addition de la base. Une heure après, on agite la suspension épaisse pendant 1 minute, avant de la

laisser sans l'agiter pendant encore 1 heure à 25 .

On filtre et on lave le gâteau de filtre par 2 x 50 ml d'un mélange équivolumique de THF et de dichlorométhane. On

sèche le gâteau humide à 35 sous vide pour obtenir 12,25 gram-

mes d'un solvate de céfuroxime de sodium et de THF. []D0 + 53,80; E cm 343. Par G.L.C. on montre que le produit isolé 538 ; 1 cm

contient 10,7 % en poids/poids de THF.

EXEMPLE 3

Céfuroxime de sodium.

On protège de l'humidité un mélange de 130 ml de THF,

de 45 ml de dichlorométhane et de 9,3 ml d'isocyanate de tri-

chloroacétyle et on le refroidit à -10 . Au mélange agité, on

ajoute en une seule fois 20 grammes d'acide (6R,7R)-7-[Z-2-

(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-hydroxyméthylcèph-3-èm-

4-carboxylique, puis on fait suivre de 40 ml de THF. On agite le mélange pendant 10 minutes entre O et 5 , puis on le réchauffe à 22 . On ajoute alors, en une seule fois, une solution de 20 grammes de 2-éthylhexanoate de sodium dans 40 ml de méthanol et, après avoir agité pendant 1 minute, on laisse reposer le

mélange à 25 pendant 2 heures de manière à obtenir une cris-

tallisation. On recueille les cristaux par filtration, on lave par 2 x 100 ml d'éthanol, et on sèche sous vide à 35 pour obtenir 24,1 grammes de céfuroxime de sodium. Par G.L.C., on montre que le produit isolé contient 5,3 % en poids/poids d'éthanol, 0,6 % en poids/poids de THF, et 0,04 % en poids/

poids de méthanol.

EXEMPLE 4

Céfuroxime de sodium.

On protège de l'humidité un mélange de 60 ml de THF,

de 25 ml de dichlorométhane et de 6,2 ml d'isocyanate de tri-

chloroacétyle et on le refroidit à -10 . Au mélange agité, on

ajoute en une seule fois 10 grammes d'acide (6R,7R)-7-[Z-2-

(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-hydroxyméthylcèph-3-èm-

4-carboxylique, puis on fait suivre de 20 ml de THF. On agite le mélange pendant 10 minutes entre O et 5 pour obtenir une solution limpide. On ajoute 6,6 ml de méthanol, puis on fait suivre d'une addition par portions de 0,3 gramme d'acétate de sodium anhydre, de manière à élever le pH à 3,5. On ajoute 1 gramme de charbon de bois et 0,5 gramme d'Hyflo Supercel servant d'adjuvant de filtration, et on agite le mélange à pendant 20 minutes. On ajoute ensuite encore 5 grammes d'acétate de sodium anhydre et on agite le mélange 'entre 10 et

15 pendant 5 minutes, temps au bout duquel le pH atteint 7,2.

On enlève par filtration le charbon de bois, l'acétate de sodium non dissous et l'adjuvant de filtration et on lave le

lit du filtre par 23 ml de méthanol contenant 10 mi de dichloro-

méthane. On réunit le filtrat et les eaux de lavage, on réchauf-

fe à 25 et on laisse reposer à cette température0 La cristalli-

sation commence 11 minutes après. Une heure après, on agite brièvement le mélange et on le laisse reposerencore pendant 1 heure 1/2. On recueille les cristaux par filtration, on les lave par 2 x 50 ml de THF et on les sèche sous vide à 35 pour obtenir du céfuroxime de sodium en un rendement représentant 78,5 % de la théorie, corrige pour tenir compte du THF et de

l'acétate de sodium.

EXEMPLE 5

Solvate de cêfuroxime de sodium et de THF.

On protège de l'humidité un mélange de 60 ml de TEF, de

ml de dich!orométhane, et de 6,2 ml d'isocyanate de trichlo-

roacétyle et on le refroidit à -10 . Au mélange agité, on

ajoute en une seule fois 10 grammes d'acide (6R,7R)-7=-[Z-2-

(fur-2-yl) -2-méthoxyiminoacétamido]-3-hydroxyméthylcèph-3-èm=4-

carboxylique, puis l'on fait suivre de 20 ml de THF. On règle la température entre O et +50 et on agite le mélange pendant minutes. On ajoute 15 mi d'éthane-1,2-diol, puis on ajoute une solution de 10 grammes de 2-éthylhexanoate de sodium dans ml de THF, de manière à,élever le pH à 7,3. On réchauffe le mélange à 25 et on le laisse reposer pendant 1 heure. On l'agite ensuite brièvement et on le laisse reposer pendant encore 1 heure. On recueille par filtration les cristaux qui se sont

séparés dans lé mélange, on lave par 2 x 50 ml de THF et on sè-

che sous vide à 35 pour obtenir 10,76 grammes de solvate de céfuroxime de sodium et de THF. Par G.L.Co, on montre que le produit isolé contient 8,8 % en poids/poids de THF et 0,56 %

en poids/poids d'éthane-1,2-diol.

EXEMPLE 6

Céfuroxime de sodium.

On effectue la réaction et la cristallisation comme à l'exemple 5. On recueille par filtration les cristaux, on les

lave par 2 x 50 ml d'éthanol et on les sèche sous vide à tempé-

rature ambiante pour obtenir 10 grammes de céfuroxime de sodium.

Par G.L.C. on montre que le produit isolé contient 5,6 % en poids/poids d'éthanol, moins de 0,07 % en poids/poids de THF

et 0,47 % en poids/poids d'éthane-1,2-diol.

EXEMPLE 7

Céfuroxime de sodium.

On agite, avec 20 ml d'acétone, 1,0 gramme d'acide

(6R,7R)-[Z-2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-hydroxyméthyl-

cèph-3-èm-4-carboxylique et on refroidit le mélange à o0 . A ce mélange on ajoute 0,63 ml d'isocyanate de trichloroacétyle et on maintient la température entre O et 5 C tout en agitant d'une manière efficace. 20 minutes après, on ajoute 1 ml d'éthanol, puis une solution de 1,2 gramme de 2-éthylhexanoate de sodium dans 4 ml d'acétone, pour ajuster le pH du mélange à 6,5. On agite le mélange pendant 2 heures 1/4 sans refroidissement, puis on filtre. On lave le solide ainsi obtenu par de l'acétone,

et on le sèche sous vide à 35 pour obtenir 0,9 gramme de céfu-

roxime de sodium.

EXEMPLE 8

Céfuroxime de sodium.

A un mélange de 140 ml de 1,2-dichloroéthane et de 10 ml d'acétone, on ajoute 6,25 ml d'isocyarte itrichloroacétyle, puis

10,0 grammes d'acide (6R,7R)-[Z-2-(fur-2-yl)-2-méthoxyimino-

acétamido]-3-hydroxyméthyl-cèph-3-èm-4-carboxylique tout en agitant et en refroidissant pour maintenir la température entre O et 5 . On agite le mélange pendant 15 minutes et on y ajoute ml d'acétone. Apres avoir agité pendant encore 30 minutes, on ajoute 10 ml de méthanol, puis 6,2 grammes de 2-éthylhexanoate de sodium solide de manière à porter le pH du mélange à 7. On règle la température à 25 et on agite le mélange pendant 4 heures 1/2. On recueille par filtration le solide cristallin

qui se sépare du mélange, on le lave par une quantité de 1,2-

dichloroéthane égale à un volume du lit, puis par une quantité d'acétone égale à deux volumes du lit, et on le sèche sous vide

à 35 pour obtenir 10,24 grammes de céfuroxime de sodium.

EXEMPLE 9

Céfuroxime de sodium.

A 125 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute 6,25 ml d'is'o-

cyanate de trichloroacétyle, puis 10,0 grammes d'acide (6R,7R)-

[Z-2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-hydroxyméthylcèph-

3-èm-4-carboxylique, tout en agitant et en refroidissant pour

maintenir la température entre O et 5 . On ajoute 25 ml d'acé-

tate d'éthyle et on agite le mélange pendant 30 minutes. On ajoute 10 ml de méthanol et 1 gramme de charbon de bois et on agite le mélange pendant 5 minutes avant filtration sur un lit d'Hyflo Supercel. On lave le lit par 2 x 20 ml d'acétate d'éthyle et on réunit le filtrat incolore et les liqueurs de lavage. Aux liqueurs brutes d'acétate d'éthyle, on ajoute 12 grammes de 2-éthylhexanoate de sodium dans 40 ml d'acétate

d'éthyle, jusqu'à ce que le pH soit à 7,1. On réchauffe le mé-

lange à 25 et on le maintient à cette température pendant 4 heures 1/2 tout en agitant. On recueille par filtration les cristaux qui se séparent dans le mélange, on les lave par de l'acétate d'éthyle, puis par de l'acétone, et on les sèche sous

vide à 35 pour obtenir 11,49 grammes de céfuroxime de sodium.

EXEMPLE 10

Céfuroxime de sodium.

A 125 ml de 1,2-diméthoxyéthane on ajoute 6,25 ml d'isocyanate de trichloroacétyle, puis 10,0 grammes d'acide

(6R,7R)-[Z-2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol-3-hydroxy-

méthylcèph-3-èm-4-carboxylique tout en agitant et en refroidis-

sant pour maintenir la température entre O et 5 0 On ajoute 25 ml de 1,2diméthoxyéthane et on agite le mélange pendant minutes. On ajoute 3,1 ml d'isocyanate de trichloroacétyle et on agite le mélange pendant encore 40 minutes. On ajoute ml de méthanol puis 12 grammes de 2-éthylhexanoate de sodium

solide pour porter le pH du mélange à 6,9. On réchauffe le mé-

lange à 25 et on agite à cette température pendant 3 heures 1/2.

On recueille par filtration les cristaux qui se séparent dans le mélange, on les lave par une quantité de 1,2-diméthoxyéthane égale à un volume du lit, puis par une quantité d'acétone égale à deux volumes du lit, et on sèche sous vide à 35 pour obtenir

10,16 grammes de céfuroxime de sodium.

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de céfuroxime de sodium ou

de l'un de ses solvates, caractérisé en ce qu'il consiste à sou-

mettre un composé de formule

H H

X\.CO.NH

li COCH ONHR-11

OCH3 O- OCONHR

COOH (dans laquelle R est un groupe labile de base) à une alcoolyse dans un milieu solvant sensiblement anhydre en la présence d'un catalyseur basique soluble dans ce milieu, ce catalyseur basique comprenant le sel sodique d'un acide ayant un PKa qui n'est pas inférieur à 3,5, et ensuite à recueillir le céfuroxime de sodium

ou l'un de ses solvates.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en

ce que R1 est un groupe alcanoyle inférieur chloré.

3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en

ce que R1 est un groupe trichloroacétyle.

4. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 3, ca-

ractérisé en ce que le catalyseur basique comprend un sel sodique

d'un acide alcanoique en C2 à C10.

5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en

ce que le catalyseur basique comprend du 2-éthylhexanoate de sodium.

6. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 5, ca-

ractérisé en ce que l'alcoolyse est effectuée en utilisant du mé-

thanol et/ou de l'éthane-l,2-diol.

7. Procédé suivant l'une des revendications 1 à 6, ca-

ractérisé en ce que le milieu solvant est du tétrahydrofuranne ou

un mélange de celui-ci à du dichlorométhane ou à de l'hexane.

8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce qu'il est mis en oeuvre pour oréparer un solvate de céfuroxime de sodium et de tétrahydrofuranne

9. Un solvate de céfuroxime de sodium et de tétrahydro-

furanne. (10 Pages) in