ES2563735T3 - Forma de dosificación farmacéutica que comprende 6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina - Google Patents

Abstract

Forma de dosificación farmacéutica para la administración oral dos veces al día, una vez al día o con menos frecuencia, que contiene un agente farmacológicamente activo de acuerdo con la fórmula general (I) **Fórmula** donde R es -H o -CH3, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y un agente tensioactivo, teniendo el agente tensioactivo un valor HLB de al menos 10.

Description

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Forma de dosificacion farmaceutica que comprende 6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil-)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H- espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina.

CAMPO DE LA INVENCION

La invencion se refiere a una forma de dosificacion farmaceutica para la administracion oral dos veces al dfa, una vez al dfa o con menos frecuencia, que contiene un agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I)

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donde R es -H o -CH3,

o una sal fisiologicamente aceptable del mismo,

y un agente tensioactivo, teniendo el agente tensioactivo un valor HLB de al menos 10.

Los agentes farmacologicamente activos de acuerdo con la formula general (I) tambien se pueden denominar 6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina. A no ser que se indique expresamente otra cosa, este termino tambien incluye las sales fisiologicamente aceptables.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Los agentes farmacologicamente activos de acuerdo con la invencion son conocidos del estado anterior de la tecnica y pueden administrarse via oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradermica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo en la piel, en las membranas mucosas o en los ojos. Los compuestos tienen propiedades analgesicas y son particularmente adecuados para el tratamiento del dolor agudo, visceral, neuropatico o cronico (veanse, por ejemplo, los documentos WO 2004/043967 y WO 2008/040481).

La WO 2006/082099 se refiere a una forma de administracion que se proporciona con una resistencia a la rotura minima de 400 N a la vez que libera la sustancia fisiologicamente efectiva (A) al menos parcialmente de forma retardada en condiciones fisiologicas.

Los analgesicos convencionales estan disponibles normalmente como formulaciones que proporcionan una liberacion inmediata o como formulaciones que proporcionan una liberacion prolongada.

Por un lado, las formulaciones que proporcionan una liberacion inmediata tras la administracion oral tienen la ventaja de que conducen a una liberacion rapida del analgesico en el tracto gastrointestinal. Como resultado, se absorbe rapidamente una dosis relativamente alta del analgesico, lo que conduce a altos niveles plasmaticos en un corto perfodo de tiempo y a un rapido comienzo del alivio del dolor, esto es el efecto analgesico comienza poco despues de la administracion. Esto es particularmente deseable en caso de dolor agudo.

Sin embargo, al mismo tiempo normalmente se observa una rapida disminucion del efecto analgesico, ya que la metabolizacion y/o excrecion del analgesico provocan una disminucion de sus niveles plasmaticos. Por este motivo, las formulaciones que proporcionan una liberacion inmediata de analgesicos normalmente deben administrarse con frecuencia, por ejemplo ocho veces al dfa. Esto no solo es perjudicial en cuanto a la observancia del paciente, sino que ademas puede provocar concentraciones plasmaticas maximas del farmaco relativamente altas y grandes fluctuaciones entre los valores maximos y mfnimos de la concentracion de farmaco, lo que a su vez puede deteriorar la tolerabilidad.

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Por otro lado, las formulaciones que proporcionan una liberacion prolongada tras la administracion oral tienen la ventaja de que deben administrate con menor frecuencia, normalmente una o dos veces al dfa. Esto mejora la observancia del paciente y ademas puede reducir las concentraciones plasmaticas maximas del farmaco y las fluctuaciones entre los valores maximos y mmimos de la concentracion de farmaco, lo que a su vez puede mejorar la tolerabilidad.

Sin embargo, al mismo tiempo, la liberacion del analgesico en el tracto gastrointestinal se prolonga. Como resultado, se absorbe rapidamente una dosis relativamente baja del analgesico, lo que conduce a bajos niveles plasmaticos y un comienzo retardado del alivio del dolor, esto es el efecto analgesico comienza bastante despues de la primera administracion.

Ademas, dado que las formulaciones que proporcionan una liberacion prolongada normalmente contienen dosis de analgesicos mas altas que las formulaciones que proporcionan una liberacion inmediata, implican un mayor riesgo de abuso. Los pacientes mayores en particular con frecuencia tienen dificultades para ingerirlas formas de dosificacion farmaceutica solidas. Para hacer frente a este problema se han desarrollado aparatos que permiten desmenuzar o pulverizar las formas de dosificacion farmaceutica solidas ("trituradores de pastillas"). Estos aparatos son utilizados, por ejemplo, por el personal sanitario en residencias de ancianos. Las formas de dosificacion farmaceutica no se administran entonces a las personas asistidas en forma de pastillas, etc., sino en forma de polvo, por ejemplo para evitar las dificultades que implica el tragar pastillas. Sin embargo, el desmenuzamiento de las formas de dosificacion farmaceutica con estos aparatos resulta problematico cuandoestas son formulaciones de liberacion prolongada. En general, el desmenuzamiento conduce a la destruccion de la estructura interna de la forma de dosificacion farmaceutica, que es responsable de la liberacion prolongada, eliminando asf el efecto de liberacion prolongada. Por consiguiente, despues de la administracion con frecuencia toda la sustancia fisiologicamente activa contenida originalmente en la forma de dosificacion farmaceutica se libera en un tiempo relativamente corto, con lo que la concentracion plasmatica de la sustancia alcanza bruscamente un valor comparativamente muy alto durante un penodo relativamente corto (descarga abrupta de la dosis). De este modo, las formulaciones de liberacion prolongada originales se convierten en formulaciones de liberacion inmediata. Sin embargo, dependiendo de la actividad fisiologica de la sustancia, esto puede provocar unos efectos secundarios considerables y en casos extremos puede conducir incluso al fallecimiento del paciente (vease, por ejemplo, J. E. Mitchell, Oral Pharmaceutical dosage forms That Should Not Be Crushed: 2000 Update, Hospital Pharmacy, 2000; H. Miller y col., To Crush or Not to Crush, Nursing 2000; R. Griffith y col., Tablet Crushing and thelaw: the implications for nursing; Prof. Nurse 2003). Una masticacion intencionada de las formulaciones de liberacion prolongada tambien puede conducir a una sobredosis de la sustancia contenida en las mismas. A veces los pacientes mastican deliberadamente las formas de dosificacion farmaceutica, aunque frecuentemente ignorando el tipo y el objetivo de una formulacion de liberacion prolongada, porque esperan un efecto mas rapido.

Tambien se conocen formulaciones que proporcionan un modo de liberacion doble, es decir, una combinacion de liberacion inmediata y liberacion prolongada (vease, por ejemplo, CM. Lopez y col., Compressed Matrix Core Tablet as a Quick/Slow Dual-Component Delivery System Containing Ibuprofen, AAPS Pharm Sci Tech 2007; 8(3), E1-E8). Sin embargo, estas formulaciones normalmente se basan en unidades de liberacion inmediata y unidades de liberacion prolongada que estan dispuestas separadas entre sf y, en consecuencia, estas formas de dosificacion farmaceutica solo se pueden preparar mediante metodos espedficos y costosos.

Un objeto de la invencion es proporcionar formas de dosificacion farmaceutica que contienen 6'-fluor-(N-metil- o- N,N-dimetil)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina y que tienen ventajas en comparacion con las formas de dosificacion farmaceutica del estado anterior de la tecnica. En particular, las formas de dosificacion farmaceutica deben proporcionar una buena biodisponibilidad y un alivio rapido del dolor ya despues de la primera administracion, pero tambien deben tener una alta tolerabilidad, buena observancia del paciente y seguridad.

Este objeto se logrado mediante el contenido de las reivindicaciones.

Sorprendentemente se ha comprobado que la 6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H- espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina tiene una solubilidad en agua relativamente baja. Ademas, tambien se ha comprobado sorprendentemente que, a pesar de dicha escasa solubilidad en agua, se pueden preparar formas de dosificacion farmaceutica que proporcionan una liberacion inmediata de 6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro-[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina y buena biodisponibilidad. Por otro lado tambien se ha comprobado sorprendentemente que la 6'-fluor-(N-metil- o N,N- dimetil)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina tiene una semivida farmacocinetica (L/2) relativamente grande y, por tanto, proporciona una actividad farmacologica durante un penodo de tiempo relativamente prolongado despues de la administracion.

Asf, sorprendentemente se ha comprobado que despues de la administracion oral de la forma de dosificacion farmaceutica que contiene el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la invencion se puede lograr

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un rapido comienzo del alivio del dolor aunque, o incluso cuando, la forma de dosificacion farmaceutica proporciona una liberacion inmediata. En consecuencia, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion combina las propiedades ventajosas de las formulaciones convencionales que proporcionan una liberacion inmediata (alivio rapido del dolor debido a una concentracion adecuadamente alta de ingrediente activo justo despues de la administracion de la composicion farmaceutica) con las propiedades ventajosas de las formulaciones convencionales que proporcionan una liberacion prolongada (efecto analgesico duradero debido a un nivel adecuadamente alto de ingrediente activo a lo largo de un perfodo de tiempo prolongado), y al mismo tiempo incluso supera las desventajas de dichas formulaciones convencionales. Tomando el agente farmacologicamente activo en la formulacion de acuerdo con la invencion, el paciente puede combatir eficazmente su dolor con rapidez y, al mismo tiempo, tratarlo eficazmente a lo largo de un perfodo prolongado sin medidas adicionales y simplemente mediante una administracion regular a intervalos de 12 (o por ejemplo 24) horas.

Resulta particularmente sorprendente que la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion no solo permita que el agente farmacologicamente activo comience a fluir rapidamente en el plasma cuando la forma de dosificacion farmaceutica se administra por primera vez, lo que conduce a un rapido comienzo del alivio del dolor en el paciente por la liberacion inmediata, sino que al mismo tiempo asegura una eficacia terapeutica de larga duracion a lo largo de un perfodo relativamente grande (al menos 12 horas). Por consiguiente, la administracion de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion permite aliviar con rapidez el dolor sufrido por un paciente, sin que el efecto analgesico desaparezca rapidamente.

La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion presenta buena observancia por parte del paciente y seguridad. Incluso aunque se manipule la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion, por ejemplocon un triturador de pastillas, no se puede producir una descarga abrupta de la dosis: la trituracion de la forma de dosificacion farmaceutica no acelera el perfil de liberacion inmediata.

La Figura 1 muestra los valores medios de la escala de valoracion numerica (numerical rating scale - NRS) medidos a lo largo de un perfodo de 24 horas despues de la administracion de diferentes dosis individuales del compuesto de acuerdo con la formula (I'b) (200, 400, 600 pg) en comparacion con morfina y placebo en pacientes con dolor postoperatorio agudo despues de cirugfa ortopedica (bunionectomfa).

La invencion se refiere a una forma de dosificacion farmaceutica para la administracion oral dos veces al dfa, una vez al dfa o con menos frecuencia, que contiene un agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I)

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donde R es -H o -CH3,

o una sal fisiologicamente aceptable del mismo,

y un agente tensioactivo, teniendo el agente tensioactivo un valor HLB de al menos 10.

Los agentes farmacologicamente activos de acuerdo con la formula general (I) tambien se pueden denominar "6'-fluor-N-metil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina", cuando R es -H, y como "6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b] indol]-4-amina", cuando R es -CH3; para los fines de la especificacion, el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula (I) tambien se puede designar como "6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H- espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina".

En una realizacion preferente, el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) tiene una estereoqufmica de acuerdo con la formula general (I')

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donde R es -H o -CH3, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo.

En otra realizacion de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion, el compuesto de formula (I) se selecciona entre

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en forma de base libre o de sal fisiologicamente aceptable del mismo.

La base libre de acuerdo con la formula general (I'a) se puede designar sistematicamente como "1,1-(3- metilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (trans)" o como "(1r,4r)-6'-fluor-N- metil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina", respectivamente.

La base libre de acuerdo con la formula general (I'b) se puede designar sistematicamente como "1,1-(3- dimetilamino-3-fenilpentametilen)-6-fluor-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (trans)" o como "(1r,4r)-6'-fluor- N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina", respectivamente.

La definicion del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) tal como se utiliza aquf incluye 6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]- 4-amina, derivados y estereoisomeros de los mismos en cualquier forma posible, incluyendo en particular solvatos y polimorfos, sales, en particular sales de adicion de acido, y solvatos y polimorfos correspondientes.

En una realizacion preferente, el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) esta presente como el diastereoisomero unico de acuerdo con la formula general (I').

En otra realizacion preferente, el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) esta presente en forma de una mezcla de diastereoisomeros. Esta mezcla puede contener los diastereoisomeros en cualquier proporcion. Por ejemplo, una mezcla diastereoisomerica podrfa contener los diastereoisomeros en una proporcion 60+5:40+5, 70+5:30+5, 80+5:20+5, 90+5:10+5. Preferentemente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion contiene el diastereoisomero de acuerdo con la formula general (I') en un exceso diastereoisomerico (ed) de al menos un 50%ed, preferiblemente al menos un 60%ed, de forma todavfa mas preferente al menos un 70%ed, de forma especialmente preferente al menos un 80%ed, de forma incluso mas preferente al menos un 90%ed, de forma totalmente preferente al menos un 95%ed, y en particular al menos un 98%ed, con respecto al otro diastereoisomero (es decir, trans frente a cis y anti frente a syn, respectivamente).

La 6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-amina puede estar presente en la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion en forma de base libre o en forma de una sal de adicion de acido, pudiendo utilizarse cualquier acido adecuado capaz de formar dicha sal de adicion de acido.

La conversion de la 6'-fluor-(N-metil- o N,N-dimetil)-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'- pirano[3,4,b]indol]-4-amina en una sal de adicion correspondiente, por ejemplo por reaccion con un acido

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adecuado, se puede llevar a cabo de modo bien conocido por los expertos en la tecnica. Los acidos adecuados incluyen, de forma no exclusiva, acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido formico, acido acetico, acido oxalico, acido succfnico, acido tartarico, acido mandelico, acido fumarico, acido lactico, acido cftrico, acido glutamico y/o acido aspartico. La salificacion se efectua preferentemente en un disolvente, por ejemplo dietileter, diisopropileter, acetatos de alquilo, acetona y/o 2- butanona. Ademas, el trimetilclorosilano en solucion acuosa tambien es adecuado para la preparacion de clorhidratos.

La forma de dosificacion farmaceutica contiene el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en una cantidad terapeuticamente eficaz. La cantidad que constituye una cantidad terapeuticamente eficaz varfa en funcion del compuesto, la enfermedad tratada, la gravedad de dicha enfermedad, el paciente tratado y si la forma de dosificacion farmaceutica esta concebida para una liberacion inmediata o retardada.

En una realizacion preferente, el contenido de agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en la forma de dosificacion farmaceutica segun la invencion es de como maximo un 95% en peso, preferiblemente como maximoun 50% en peso, de forma todavfa mas preferente como maximoun 25% en peso, de forma especialmente preferente como maximoun 10% en peso, de forma incluso mas preferente como maximoun 5% en peso, de forma totalmente preferente como maximoun 1,0% en peso, y en particular como maximoun 0,5% en peso.

En otra realizacion preferente, el contenido de agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en la forma de dosificacion farmaceutica segun la invencion es de al menos un 0,001% en peso, preferiblemente al menos un 0,005% en peso, de forma todavfa mas preferente al menos un 0,01% en peso, de forma especialmente preferente al menos un 0,05% en peso, de forma incluso mas preferente al menos un 0,1% en peso, de forma totalmente preferente al menos un 0,5% en peso, y en particular al menos un 1,0% en peso.

En otra realizacion preferente, el contenido de agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en la forma de dosificacion farmaceutica segun la invencion esta dentro del intervalo del 0,320+0,315% en peso, preferiblemente del 0,320+0,310% en peso, de forma todavfa mas preferente del 0,320+0,305% en peso, de forma especialmente preferente del 0,320+0,300% en peso, de forma incluso mas preferente del 0,320+0,295% en peso, de forma totalmente preferente del 0,320+0,290% en peso y en particular del 0,320+0,285% en peso.

En otra realizacion preferente, el contenido del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en la forma de dosificacion farmaceutica segun la invencion esta dentro del intervalo del 0,040+0,035% en peso, preferiblemente del 0,040+0,030% en peso, de forma todavfa mas preferente del 0,040+0,025% en peso, de forma especialmente preferente del 0,040+0,020% en peso, de forma incluso mas preferente del 0,040+0,015% en peso, de forma totalmente preferente del 0,040+0,010% en peso y en particular del 0,040+0,005% en peso.

En otra realizacion preferente, el contenido del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en la forma de dosificacion farmaceutica segun la invencion esta dentro del intervalo del 0,6+0,35% en peso, preferiblemente del 0,6+0,30% en peso, de forma todavfa mas preferente del 0,6+0,25% en peso, de forma especialmente preferente del 0,6+0,20% en peso, de forma incluso mas preferente del 0,6+0,15% en peso, de forma totalmente preferente del 0,6+0,10% en peso y en particular del 0,6+0,05% en peso.

A no ser que se indique explfcitamente otra cosa, en el sentido de la presente invencion la indicacion "% en peso" significa peso del ingrediente respetivo por peso total de la forma de dosificacion farmaceutica. Si la forma de dosificacion farmaceutica esta revestida con una pelfcula o encapsulada con un medio de encapsulado que no contiene el agente farmacologicamente activo segun la formula general (I) y rodea un nucleo que a su vez contiene la cantidad total del agente farmacologicamente activo segun la formula general (I), la indicacion "% en peso" significa el peso del ingrediente respectivo con respecto al peso total de la composicion que forma dicho nucleo.

Preferentemente, cuando la forma de dosificacion farmaceutica esta encapsulada o revestida con una pelfcula, el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) esta distribuido homogeneamente en el nucleo de la forma de dosificacion farmaceutica. Preferiblemente, el medio de encapsulado o el revestimiento de pelfcula no contienen agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I).La dosis del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) oscila preferentemente entre 0,1 pg y 5.000 pg, de forma especialmente preferente entre 0,1 pg y 1.000 pg, y de forma totalmente preferente entre 1,0 pg y 100 pg o entre 30 pg y 600 pg.

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En una realizacion preferente, el contenido de agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en la forma de dosificacion farmaceutica esta dentro del intervalo de 25+20 pg, preferiblemente 25+15 pg, de forma especialmente preferente 25+10 pg, y de forma totalmente preferente 25+5 pg.

En otra realizacion preferente, el contenido de agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en la forma de dosificacion farmaceutica esta dentro del intervalo de 40+35 pg, preferiblemente 40+30 pg, de forma todavfa mas preferente 40+25 pg, de forma especialmente preferente 40+20 pg, de forma incluso mas preferente 40+15 pg, de forma totalmente preferente 40+10 pg y en particular 40+5 pg.

En otra realizacion preferente, el contenido de agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en la forma de dosificacion farmaceutica esta dentro del intervalo de 50+35 pg, preferiblemente 50+30 pg, de forma todavfa mas preferente 50+25 pg, de forma especialmente preferente 50+20 pg, de forma incluso mas preferente 50+15 pg, de forma totalmente preferente 50+10 pg y en particular 50+5 pg.

En otra realizacion preferente, el contenido de agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en la forma de dosificacion farmaceutica esta dentro del intervalo de 60+35 pg, preferiblemente 60+30 pg, de forma todavfa mas preferente 60+25 pg, de forma especialmente preferente 60+20 pg, de forma incluso mas preferente 60+15 pg, de forma totalmente preferente 60+10 pg y en particular 60+5 pg.

En otra realizacion preferente, el contenido de agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en la forma de dosificacion farmaceutica esta dentro del intervalo de 100+90 pg, preferiblemente 100+80 pg, de forma todavfa mas preferente 100+60 pg, de forma especialmente preferente 100+40 pg, de forma incluso mas preferente 100+20 pg, de forma totalmente preferente 100+10 pg y en particular 100+5 pg.

En otra realizacion preferente, el contenido de agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en la forma de dosificacion farmaceutica esta dentro del intervalo de 200±175 pg, preferiblemente 200±150 pg, de forma todavfa mas preferente 200±125 pg, de forma especialmente preferente 200±100 pg, de forma incluso mas preferente 200±75 pg, de forma totalmente preferente 200±50 pg, y en particular 200±25 pg.

En otra realizacion preferente, el contenido de agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en la forma de dosificacion farmaceutica esta dentro del intervalo de 400±350 pg, preferiblemente 400±300 pg, de forma todavfa mas preferente 400±250 pg, de forma especialmente preferente 400±200 pg, de forma incluso mas preferente 400±150 pg, de forma totalmente preferente 400±100 pg, y en particular 400±50 pg.

En una realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica esta prevista para su uso en el tratamiento del dolor agudo, oscilando la dosis del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) preferiblemente entre 50 pg y 3.000 pg, de forma especialmente preferente entre 100 pg y 1.000 pg, de forma todavfa mas preferente entre 300 pg y 500 pg y de forma totalmente preferente entre 350 pg y 450 pg.

En otra realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica esta prevista para su uso en el tratamiento del dolor agudo, oscilando la dosis del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) preferiblemente entre 200 pg y 400 pg y en particular entre 250 pg y 350 pg.

Para los fines de esta especificacion, la expresion "estar previsto para su uso en el tratamiento del dolor" es equivalente a "estar adaptado para su uso en el tratamiento del dolor".

En una realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica esta prevista para su uso en el tratamiento del dolor agudo, oscilando la dosis del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) preferiblemente entre 200 pg y 400 pg y en particular entre 250 pg y 350 pg.

En una realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica esta prevista para su uso en el tratamiento del dolor agudo, oscilando la dosis del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) preferiblemente entre 250 pg y 450 pg y en particular entre 300 pg y 400 pg.

En otra realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica esta prevista para su uso en el tratamiento del dolor agudo, oscilando la dosis del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) preferiblemente entre 300 pg y 500 pg y en particular entre 350 pg y 450 pg.

En otra realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica esta prevista para su uso en el tratamiento del dolor agudo, oscilando la dosis del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) preferiblemente entre 350 pg y 550 pg y en particular entre 400 pg y 500 pg.

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En otra realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica esta prevista para su uso en el tratamiento del dolor agudo, oscilando la dosis del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) preferiblemente entre 400 pg y 600 pg y en particular entre 450 pg y 550 pg.

En otra realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica esta prevista para su uso en el tratamiento del dolor cronico, oscilando la dosis del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) preferiblemente entre 0,1 pg y 500 pg, de forma especialmente preferente entre 1 pg y 250 pg, de forma todavfa mas preferente entre 5 pg y 100 p y de forma totalmente preferente entre 10 pg y 50 pg.

La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion esta prevista para ser administrada via oral, es decir, la forma de dosificacion farmaceutica esta adaptada para ser administrada via oral.

La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion esta prevista para ser administrada dos veces al dfa, una vez al dfa o menos frecuentemente, es decir, la forma de dosificacion farmaceutica esta adaptada para ser administrada dos veces al dfa, una vez al dfa o menos frecuentemente.

En una realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion esta prevista para ser administrada dos veces al dfa.

Para los fines de la especificacion, la expresion "administracion dos veces al dfa" (bid) significa preferiblemente que la forma de dosificacion farmaceutica esta adaptada para ser administrada de acuerdo con un regimen que comprende la administracion de una primera forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion y la administracion posterior de una segunda forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion, siendo administradas ambas, la primera y la segunda forma de dosificacion farmaceutica, durante un intervalo de tiempo de aproximadamente 24 horas, pero siendo administrada la segunda forma de dosificacion farmaceutica no antes de 6 horas, preferiblemente no antes de 8 horas, de forma especialmente preferente no antes de 10 horas y en particular aproximadamente 12 horas despues de la administracion de la primera forma de dosificacion farmaceutica.

En otra realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion esta prevista para ser administrada una vez al dfa.

Para los fines de la especificacion, la expresion "administracion una vez al dfa" (sid) significa preferiblemente que la forma de dosificacion farmaceutica esta adaptada para ser administrada de acuerdo con un regimen que comprende la administracion de una primera forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion y la administracion posterior de una segunda forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion, siendo administradas ambas, la primera y la segunda forma de dosificacion farmaceutica, durante un intervalo de tiempo de aproximadamente 48 horas, pero siendo administrada la segunda forma de dosificacion farmaceutica no antes de 18 horas, preferiblemente no antes de 20 horas, de forma especialmente preferente no antes de 22 horas y en particular aproximadamente 24 horas despues de la administracion de la primera forma de dosificacion farmaceutica.

En otra realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion esta prevista para ser administrada una vez al dfa o menos frecuentemente.

En otra realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion esta prevista para ser administrada con una frecuencia inferior a vez al dfa, preferiblemente tres veces cada cuatro dfas (3/4), dos veces cada tres dfas (2/3), tres veces cada cinco dfas (3/5), una vez cada dos dfas (1/2), tres veces por semana (3/7), dos veces cada cinco dfas (2/5), una vez cada tres dfas (1/3), dos veces por semana (2/7), una vez cada cuatro dfas (1/4), una vez cada cinco dfas (1/5), una vez cada seis dfas (1/6), o una vez por semana (1/7). De acuerdo con esta realizacion, la administracion una vez cada dos dfas (1/2) es particularmente preferente.

Los especialistas saben perfectamente que los regfmenes de administracion "dos veces al dfa, una vez al dfa o menos frecuentemente" se pueden realizar administrando una sola forma de dosificacion farmaceutica que contiene la cantidad total del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) que se debe administrar en un momento particular o, alternativamente, administrando multiples unidades de dosis, es decir, tres o mas unidades de dosis, conteniendo la suma de dichas multiples unidades de dosis la cantidad total del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) a administrar en dicho momento particular, estando previstas las unidades de dosis individuales para ser administradas simultaneamente o durante un breve perfodo de tiempo, por ejemplo en un plazo de 5, 10 o 15 minutos.

Preferentemente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion proporciona una liberacion inmediata del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I). Preferiblemente, la forma de dosificacion farmaceutica esta concebida especfficamente para proporcionar una liberacion inmediata del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) in vitro de

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acuerdo con Ph. Eur. Cuando la forma de dosificacion farmaceutica esta revestida, por ejemplo con un revestimiento soluble en los jugos gastricos, la cinetica de liberacion se controla preferentemente despues de la disolucion de dicho revestimiento.

Para los fines de la especificacion, el concepto "liberacion inmediata" se refiere a cualquier perfil de liberacion que cumpla al menos uno de los dos siguientes requisitos, preferentemente ambos. En primer lugar, la forma de dosificacion farmaceutica se debe desintegrar en 10 minutos o menos despues de quedar expuesta a un medio de desintegracion. Los expertos en la tecnica conocen metodos para determinar el tiempo de desintegracion. Por ejemplo, se puede determinar de acuerdo con el procedimiento de analisis de desintegracion USO XXIV, utilizando, por ejemplo, un analizador de desintegracion Erweka ZT-71. En segundo lugar, la forma de dosificacion farmaceutica debe liberar al menos un 70% en peso del farmaco en un plazo de 15 minutos despues de la exposicion a un medio de disolucion. Preferentemente, las propiedades de liberacion in vitro de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion se determinan de acuerdo con el metodo de paletas con plomada a 50, 75 o 100 rpm, preferentemente bajo condiciones in vitro a 37+0,5°C en 900 ml de jugos gastricos artificiales, pH 1,2, o bajo las mismas condiciones en jugos gastricos no artificiales.

En una realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica libera bajo condiciones in vitro en 900 ml de jugos gastricos artificiales, pH 1,2 y 37+0,5°C, despues de 30 minutos de acuerdo con el metodo de paletas con plomada a 100 rpm, al menos un 50% en peso, preferiblemente al menos un 60% en peso, de forma especialmente preferente al menos un 70% en peso, de forma todavfa mas preferente al menos un 80% en peso, de forma totalmente preferente al menos un 90% en peso y en particular al menos un 95% en peso del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I), con respecto a la cantidad total del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (l) contenido originalmente en la forma de dosificacion farmaceutica.

La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion tiene un excelente perfodo de validez y estabilidad de almacenamiento, es decir, ni la composicion qufmica, ni las caracterfsticas ffsicas, ni el perfil de disolucion de la forma de dosificacion farmaceutica se alteran significativamente con el almacenamiento.

En una realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion proporciona suficiente estabilidad al agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) contenido en la misma, de forma que, despues de almacenar la forma de dosificacion farmaceutica a 40+2°C con una HR del 75%+5%, durante un perfodo de tiempo mfnimo de 6 semanas, preferentemente 3 meses, las concentraciones de productos de la degradacion e impurezas no deseables respectivamente resultantes preferentemente de una degradacion o descomposicion del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) como tal es de como maximo un 1,0% en peso, preferiblemente como maximo un 0,8% en peso, de forma especialmente preferente como maximoun 0,6%, de forma todavfa mas preferente como maximoun 0,4%, de forma incluso mas preferente como maximoun 0,2% en peso, de forma totalmente preferente como maximo un 0,1% en peso y en particular como maximoun 0,05% en peso, con respecto al contenido original del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en la forma de dosificacion farmaceutica, es decir, su contenido antes de someter la forma de dosificacion farmaceutica a almacenamiento.

Se ha comprobado que el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) se puede descomponer por eliminacion del grupo -NRCH3, resultando en 6'-fluor-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H- espiro[ciclohex-3-eno-1,1'-pirano[3,4-b]indol], que parece ser farmacologicamente inactivo. Preferentemente, despues de almacenar la forma de dosificacion farmaceutica a 40+2°C con una HR del 75%+5%, o a 25+2°C con una HR del 60%+5%, durante un perfodo de tiempo mfnimo de 6 semanas, preferentemente 3 meses, la concentracion de 6'-fluor-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohex-3-eno-1,1'-pirano[3,4-b]indol] es de como maximoun 1,0% en peso, preferiblemente como maximoun 0,8% en peso, de forma especialmente preferente como maximoun 0,6%, de forma todavfa mas preferente como maximoun 0,4%, de forma incluso mas preferente como maximoun 0,2% en peso, de forma totalmente preferente como maximoun 0,1% en peso y en particular como maximoun 0,05% en peso, con respecto al contenido original del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en la forma de dosificacion farmaceutica, es decir, su contenido antes de someter la forma de dosificacion farmaceutica a almacenamiento.

Un ensayo acelerado generalmente aceptado para determinar la estabilidad de un farmaco de acuerdo con las directrices de la ICH y la FDA se refiere al almacenamiento de una formulacion farmaceutica que contiene el farmaco (por ejemplo en su recipiente y embalaje). De acuerdo con las directrices de la ICH, el llamado ensayo de almacenamiento acelerado para formulaciones farmaceuticas se deberfa realizar a 40+2°C con una HR del 75%+5% durante un perfodo de tiempo mfnimo de 6 meses. Ademas, el llamado ensayo de almacenamiento a largo plazo para formulaciones farmaceuticas se deberfa realizar a 25 +2°C con una HR no inferior al 60%+5% durante un perfodo de tiempo mfnimo de 12 meses. Si se han cumplido todos los criterios de las condiciones de ensayo de almacenamiento acelerado y de ensayo de almacenamiento a largo plazo

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durante el perfodo de 6 meses, el ensayo de almacenamiento a largo plazo se puede acortar a 6 meses y los datos correspondientes se pueden doblar para obtener los datos estimados para el perfodo de 12 meses.

Durante el almacenamiento se toman muestras de la formulacion farmaceutica a intervalos de tiempo especfficos y se analizan en cuanto a su contenido de farmaco, presencia de impurezas, perfil de liberacion y en caso aplicable otros parametros. De acuerdo con las directrices de la ICH, en todas las muestras la pureza del farmaco deberfa ser >98%, el contenido de farmaco deberfa ser del 95-105% (directriz de la FDA: 90110%). Ademas, la formulacion farmaceutica deberfa liberar >80% del farmaco en un plazo de 30 minutos.

En caso de pastillas y capsulas que contienen menos de 50 mg de farmaco, ademas se debe realizar un ensayo de uniformidad de contenido con 10 formas de dosificacion elegidas aleatoriamente. La formulacion farmaceutica cumple los requisitos si ningun contenido individual esta fuera de los lfmites del 85% al 115% del contenido medio. Si un contenido individual esta fuera de estos lfmites, entonces se deben analizar otras 30 capsulas. La preparacion no cumple los requisitos del ensayo si mas de 3 contenidos individuales estan fuera de los lfmites del 85 al 115% del contenido medio, o si uno o mas contenidos individuales estan fuera de los lfmites del 75% al 125% del contenido medio.

En una realizacion preferente, despues de almacenar la forma de dosificacion farmaceutica durante 6 meses bajo condiciones de almacenamiento a largo plazo (25°C y una humedad relativa del 60%) en un recipiente de vidrio cerrado hermeticamente, la degradacion del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) no es superior al 2,0%, preferiblemente al 1,5%, de forma especialmente preferente al 1,0% y de forma totalmente preferente al 0,5%.

En otra realizacion preferente, despues de almacenar la forma de dosificacion farmaceutica durante 6 meses bajo condiciones de almacenamiento acelerado (40°C y una humedad relativa del 75%) en un recipiente de vidrio cerrado hermeticamente, la degradacion del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) no es superior al 4%, preferiblemente al 3%, de forma especialmente preferente al 2%, de forma todavfa mas preferente al 1% y de forma totalmente preferente al 0,5%.

Preferentemente, despues de almacenar la forma de dosificacion farmaceutica durante 6 meses bajo condiciones de almacenamiento a largo plazo (25°C y una humedad relativa del 60%), la forma de dosificacion farmaceutica libera bajo condiciones in vitro en 900 ml de jugos gastricos artificiales, pH 1,2 y 37+0,5°C, despues de 30 minutos de acuerdo con el metodo de paletas con plomada a 100 rpm al menos un 50% en peso, preferiblemente al menos un 60% en peso, de forma especialmente preferente al menos un 70% en peso y de forma totalmente preferente al menos un 80% en peso del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I), con respecto a la cantidad total del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) contenido originalmente en la forma de dosificacion farmaceutica.

Preferentemente, despues de almacenar la forma de dosificacion farmaceutica durante 6 meses bajo condiciones de almacenamiento acelerado (40°C y una humedad relativa del 75%), la forma de dosificacion farmaceutica libera, bajo condiciones in vitro en 900 ml de jugos gastricos artificiales, pH 1,2 y 37+0,5°C, despues de 30 minutos de acuerdo con el metodo de paletas con plomada a 100 rpm, al menos un 50% en peso, preferiblemente al menos un 60% en peso, de forma especialmente preferente al menos un 70% en peso, y de forma totalmente preferente al menos un 80% en peso del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I), con respecto a la cantidad total del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) contenido originalmente en la forma de dosificacion farmaceutica.

Las propiedades de absorcion de un agente farmacologicamente activo mediante una forma de dosificacion farmaceutica se pueden describir mediante los parametros farmacocineticos Cmax, tmax y AUC0-t. La determinacion de Cmax y tmax y el calculo de una AUC son bien conocidos por los especialistas y se describen, por ejemplo, en Bauer, Fromming, Fuhrer, "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie", 6a Edicion (1999), y en Shargel, Wu-Pong, Yu, "Applied Biopharmaceuticals & Pharmacokinetics", 5a Edicion (2005).

Existen pruebas experimentales que indican que la AUC0-t y la Cmax del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) son proporcionales a la dosis.

Para los fines de la especificacion, Cmax es la concentracion plasmatica maxima del agente farmacologicamente activo alcanzada despues de una unica administracion de la forma de dosificacion farmaceutica.

Para los fines de la especificacion, tmax es el tiempo necesario para alcanzar Cmax.

Para los fines de la especificacion, AUC0-t es el area bajo la curva desde una unica administracion hasta el tiempo t de la ultima muestra que contenfa una concentracion analfticamente cuantificable del agente farmacologicamente activo.

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Para los fines de la especificacion, AUCo-72h es el area bajo la linea de base de la curva desde despues de una unica administracion hasta 72 horas despues.

Preferentemente, la relacion Cmax/dosis esta dentro del intervalo de 0,01 m-3a 3,00 m-3, preferiblemente dentro del intervalo de 0,02 a 2,50 m-3, de forma especialmente preferente dentro del intervalo de 0,04 a 2,00 m-3, y de forma totalmente preferente dentro del intervalo de 0,06 a 1,69 m-3. En una realizacion preferente, la relacion Cmax/dosis esta dentro del intervalo de 0,40 + 0,35 m-3, preferiblemente 0,40 + 0,30 m-3, de forma especialmente preferente 0,40 + 0,25 m-3, de forma todavfa mas preferente 0,40 + 0,20 m-3, de forma incluso mas preferente 0,40 + 0,15 m-3, de forma totalmente preferente 0,40 + 0,10 m-3 y en particular 0,40 + 0,05 m-3. En otra realizacion preferente, la relacion Cmax/dosis esta dentro del intervalo de 0,80 + 0,70 m-3, preferiblemente 0,80 + 0,60 m-3, de forma especialmente preferente 0,80 + 0,50 m-3, de forma todavfa mas preferente 0,80 + 0,40 m-3, de forma incluso mas preferente 0,80 + 0,30 m-3, de forma totalmente preferente 0,80 + 0,20 m-3 y en particular 0,80 + 0,10 m-3. En otra realizacion preferente, la relacion Cmax/dosis esta dentro del intervalo de 1,20 + 1,05 m-3, preferiblemente 1,20 + 0,90 m-3, de forma especialmente preferente 1,20 + 0,75 m-3, de forma todavfa mas preferente 1,20 + 0,60 m-3, de forma incluso mas preferente 1,20 + 0,45 m-3, de forma totalmente preferente 1,20 + 0,30 m-3 y en particular 1,20 + 0,15 m-3.

Preferentemente, tmax esta dentro del intervalo entre 15 minutos y 24 horas, preferiblemente dentro del intervalo entre 20 minutos y 20 horas, de forma especialmente preferente dentro del intervalo entre 0,5 y 16 horas, de forma totalmente preferente dentro del intervalo entre 1 y 12 horas, y en particular dentro del intervalo entre 2 y 10 horas. En una realizacion preferente, tmax esta dentro del intervalo de 4 + 3,5 horas, preferiblemente 4 + 3 horas, de forma especialmente preferente 4 + 2,5 horas, de forma todavfa mas preferente 4 + 2 horas, de forma incluso mas preferente 4 + 1,5 horas, de forma totalmente preferente 4 + 1 horas, y en particular 4 + 0,5 horas. En otra realizacion preferente, tmax esta dentro del intervalo de 8 + 7 horas, preferiblemente 8 + 6 horas, de forma especialmente preferente 8 + 5 horas, de forma todavfa mas preferente 8 + 4 horas, de forma incluso mas preferente 8 + 3 horas, de forma totalmente preferente 8 + 2 horas, y en particular 8 + 1 horas. En otra realizacion preferente, tmax esta dentro del intervalo de 12 + 11 horas, preferiblemente 12 + 9 horas, de forma especialmente preferente 12 + 7 horas, de forma todavfa mas preferente 12 + 5 horas, de forma incluso mas preferente 12 + 3 horas, de forma totalmente preferente 12 + 2 horas, y en particular 12 + 1 horas.

Preferentemente, la relacion AUC0-t/dosis esta dentro del intervalo de 0,3 a 20 h/m3, preferiblemente dentro del intervalo de 0,4 a 18 h/m3, de forma especialmente preferente dentro del intervalo de 0,5 a 16,5 h/m3, y de forma totalmente preferente dentro del intervalo de 0,55 a 12,5 h/m3. En una realizacion preferente, la relacion AUC0-t / dosis esta dentro del intervalo de 3 + 2,5 h/m3, preferiblemente 3 + 2 h/m3, de forma especialmente preferente 3 + 1,5 h/m3, de forma todavfa mas preferente 3 + 1 h/m3, de forma incluso mas preferente 3 + 0,75 h/m3, de forma totalmente preferente 3 + 0,5 h/m3, y en particular 3 + 0,25 h/m3. En otra realizacion preferente, la relacion AUC0-t/dosis esta dentro del intervalo de 6 + 5 h/m3, preferiblemente 6 + 4 h/m3, de forma especialmente preferente 6 + 3 h/m3, de forma todavfa mas preferente 6 + 2 h/m3, de forma incluso mas preferente 6 + 1,5 h/m3, de forma totalmente preferente 6 + 1 h/m3, y en particular 6 + 0,5 h/m3. En otra realizacion preferente, la relacion AUC0-t/dosis esta dentro del intervalo de 9 + 8 h/m3, preferiblemente 9 + 7 h/m3, de forma especialmente preferente 9 + 5 h/m3, de forma todavfa mas preferente 9 + 4 h/m3, de forma incluso mas preferente 9 + 3 h/m3, de forma totalmente preferente 9 + 2 h/m3, y en particular 9 + 1 h/m3.

En una realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion es monolftica.

En otra forma de realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion comprende un nucleo rodeado por un revestimiento o por un material de encapsulado. En una realizacion preferente, el nucleo es lfquido y el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) esta disperso, preferentemente disuelto, en el lfquido.

Preferentemente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion proporciona el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en forma de sistemas de suministro de farmaco auto(micro)emulsionante, soluciones solidas, nanopartfculas, complejos de ciclodextrina, liposomas, micelas, estados micronizados y/o amorfos.

En terminos generales, las opciones para la formulacion de farmacos poco solubles en agua incluyen formulaciones solidas cristalinas, amorfas y lipfdicas.

La velocidad de disolucion del agente farmacologicamente activo de las formulaciones cristalinas se puede aumentar reduciendo el tamano de partfcula, incrementando asf el area superficial para la disolucion, por ejemplo mediante micronizacion convencional del agente farmacologicamente activo hasta tamanos de partfcula de aproximadamente 2-5 pm. En algunos casos esto no es suficiente y se aplica tecnologfa de

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nanocristales. Los nanocristales tienen un tamano de partfcula de 100-250 nm, que se puede obtener mediante molienda con bolas o mediante tecnologfa de gas denso o de fluido supercrftico.

Las soluciones solidas proporcionan y mantienen el agente farmacologicamente activo en un estado amorfo inmovilizado en un polfmero. Las soluciones amorfas pueden contener agentes tensioactivos y polfmeros, proporcionando asf actividad superficial durante la dispersion al entrar en contacto con agua. Las soluciones solidas se pueden formar utilizando diversas tecnologfas, como secado por pulverizacion y extrusion en fusion.

Pueden emplearse formulaciones lipfdicas de diferentes caracterfsticas para dispersar y formar soluciones micelares, incluyendo soluciones simples y sistemas de suministro de farmacos autoemulsionantes (self- emulsifyingdrugdeliverysystems - SEDDS). Dependiendo de los excipientes, algunos requieren digestion (por ejemplo, lfquidos oleaginosos simples), otros pueden ser absorbidos facilmente sin digestion. Las formulaciones lipfdicas estan clasificadas de acuerdo con el sistema de clasificacion de formulaciones lipfdicas (lipidformulationclassificationsystem - LFCS) de la siguiente manera:

Excipientes en formulacion

Contenido de formulacion (% en peso) Tipo I Tipo II Tipo IIIA T'p° T'po IIIB IV

Aceite: trigliceridos o mezcla de monogliceridos y digliceridos Tensioactivos insolubles en agua (HLB < 12) Tensioactivos solubles en agua (HLB > 12) Codisolvente hidrofilo

100 40-80 40-80 < 20 - - 20-60 - - 0-20 - - 20-42 20-50 30-80 - - 0-40 20-50 0-50

Otra opcion es la formacion de complejos de ciclodextrina donde el agente farmacologicamente activo esta localizado en la cavidad de la ciclodextrina y de este modo esta presente molecularmente en una forma mas soluble en presencia de medios acuosos. El exito de la instalacion depende en gran medida de la calidad de las ciclodextrinas y de las propiedades fisicoqufmicas y del tamano del agente farmacologicamente activo.

En una realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion se puede considerar como un sistema de suministro de farmaco autoemulsionante (SEDDS).

Con este fin, el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) preferentemente esta incorporado en una formulacion autoemulsionante. Un, asf llamado, sistema de suministro de farmacos autoemulsionantes (SEDDS) es un sistema de suministro de farmacos que utiliza una emulsion obtenida pormedios qufmicos mas que por medios mecanicos. Es decir, mediante una propiedad intrfnseca de la formulacion de farmaco, mas que mediante un mezclado y una manipulacion especiales. Dicha formulacion se diluye en medios acuosos y resulta en una emulsion. Si el tamano de gota medio es menor o igual a 50 nm, el sistema de suministro de farmacos autoemulsionantes (SEDDS) se designa como sistema de suministro de farmacos automicroemulsionantes (self-micro emulsifyingdrugdeliverysystem - SMEDDS). De acuerdo con el sistema de clasificacion de formulaciones lipfdicas, estas formulaciones se asignan tfpicamente al grupo de formulaciones de tipo III.

Un subgrupo preferente de SEDDS son las formulaciones oleosas autoemulsionantes (self- emulsifyingoilyformulations - SEOF). Las SEOF comprenden normalmente un aceite natural o sintetico, agente tensioactivo y disolvente hidrofilo, y a veces codisolventes. La caracterfstica principal de las SEOF es su capacidad para formar emulsiones finas de aceite en agua o microemulsiones despues de una agitacion suave tras dilucion mediante fases acuosas. Estas formulaciones se pueden dispersar en el lumen gastrointestinal para formar microemulsiones o emulsiones finas despues de su dilucion con fluidos gastrointestinales.

En otra realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica contiene el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en forma de una solucion solida, es decir, dispersada molecularmente en una matriz solida. La solucion solida preferentemente comprende el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en una forma molecular dispersa y una matriz polimerica amorfa con una superficie especffica comparativamente grande. El agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) esta presente preferentemente en una forma molecular dispersa, es decir, el compuesto esta realmente disuelto y uniformemente disperso en la solucion solidificada. El tamano de partfcula del compuesto no es microcristalino ni cristalino fino. El tamano de partfcula tfpico oscila preferentemente entre 0,1 y 1 pm.

En otra realizacion preferente, el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) se proporciona mediante una formulacion nanotecnologica con un tamano medio de nanopartfcula preferentemente inferior a 1 pm. En una realizacion preferente, el agente farmacologicamente activo de

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acuerdo con la formula general (I) se proporciona en forma nanonizada. En otra realizacion preferente, el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) se mezcla con nanopartfculas, preferentemente seleccionadas entre nanopartfculas organicas y nanopartfculas inorganicas, y por tanto es adsorbido en la superficie de dichas partfculas.

Las nanopartfculas organicas contienen preferentemente protefnas pequenas que estan presentes en forma de un racimo o un aglomerado de pequenas protefnas, oligopeptidos o lfpidos.

Las nanopartfculas inorganicas contienen preferentemente silicatos cristalinos. Estos silicatos son de origen mineral o silicatos artificiales, como metalosilicatos (por ejemplo zeolitas). En una realizacion preferente, las nanopartfculas se modifican de modo que portan una carga electrostatica. Las nanopartfculas consisten preferiblemente en silicatos molidos de forma ultrafina y el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) preferiblemente esta unido a la superficie microporosa de las nanopartfculas.

Los especialistas en la tecnica conocen la formacion de nanopartfculas. Un metodo consiste en producir nanopartfculas coloidales como soportes para la liberacion de farmacos orales mediante pulverizacion del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) bajo presion, a una temperatura definida, junto con un material de soporte adecuado como protamina, a traves de toberas equipadas con filtros perforados, en torres muy refrigeradas. El resultado del enfriamiento rapido es una fase amorfa de nanopartfculas. Otro metodo consiste en mezclar el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) con macromoleculas adecuadas en solucion. Mediante la adicion de compuestos hidrofobos se eliminan las moleculas de disolvente de la solucion y se produce una desolvatacion. Por ello se forman partfculas minusculas en las que esta integrado el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I). Tambien se puede anadir un reticulante a la solucion para endurecer las nanopartfculas formadas.

Para producir por ejemplo una nanopartfcula lipfdica solida se puede utilizar el metodo de homogeneizacion a alta presion y enfriamiento por pulverizacion posterior. Preferentemente, el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) se disuelve en un disolvente adecuado o en forma de partfculas submicronicas. En caso aplicable tambien se pueden anadir a la solucion un vehfculo lipfdico y un agente tensioactivo. Por ultimo, tambien es posible anadir materiales de carga finos como fase exterior y como fluidificantes y otros agentes tensioactivos para rellenar la formulacion obtenida por ejemplo en capsulas, como capsulas de gelatina dura.

En otra realizacion preferente, el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) se proporciona en forma de complejos (de inclusion) de ciclodextrina.

Las ciclodextrinas estan compuestas por moleculas de azucar que forman un anillo y normalmente incluyen 5 o mas unidades de a-D-piranosido unidas en la posicion 1-4. La cantidad normal de monomeros de azucar conectados oscila entre 6 y 8 unidades. Una molecula de anillo de azucar de seis miembros se denomina a- ciclodextrina. Una molecula de anillo de azucar de siete miembros se denomina p-ciclodextrina y una molecula de anillo de azucar de ocho miembros se denomina y-ciclodextrina. La forma de estos compuestos ces un toroide con las aberturas mayor y menor expuestas al disolvente. Debido a esta formacion, la parte interior del toroide no es hidrofoba, pero es considerablemente menos hidrofila que el entorno acuoso y, en consecuencia, puede alojar moleculas hidrofobas. La parte exterior del toroide es suficientemente hidrofila para hacer que las ciclodextrinas sean solubles en agua.

La inclusion del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en ciclodextrinas modifica en gran medida las propiedades ffsicas y qufmicas. En la mayorfa de los casos, el mecanismo de degradacion controlada de estos complejos y la liberacion del farmaco resultante se basan en un cambio del pH de soluciones acuosas, que conduce a la disociacion de hidrogeno o enlaces ionicos entre las ciclodextrinas y las moleculas incluidas. Otros medios alternativos para la ruptura de los complejos aprovechan el calentamiento o la accion de enzimas capaces de disociar los enlaces a1-4 entre los a-D- glicopiranosidos.

En otra realizacion preferente, el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) se proporciona en forma de liposomas. Los liposomas estan compuestos preferiblemente por fosfolfpidos y tienen preferiblemente forma esferica. La envoltura de esta forma consiste preferentemente en una estructura laminar o bicapa. Otro tipo de estructura de fosfolfpidos consiste en una monocapa.

Los fosfolfpidos comprenden moleculas con caracter anfffilo, es decir, las moleculas tienen una parte hidrofoba (lipofila) y una parte hidrofila (lipofoba). En presencia de agua, la parte hidrofila es atrafda hacia el agua y forma una superficie frente al agua, mientras que la parte hidrofoba es repelida por el agua y forma una superficie lejos del agua. Por tanto, las moleculas anfffilas se disponen por sf mismas en uno de los tipos mencionados.

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Las estructuras bicapa se disponen preferentemente en una forma esferica, cuya parte interior esta llena de una solucion acuosa. Este tipo se llama "liposoma". Las partes hidrofobas de las moleculas estan enfrentadas entre si en el centro de la capa y las partes hidrofilas de las moleculas estan situadas frente a las moleculas de agua fuera del liposoma. La solucion acuosa dentro del liposoma es la misma que fuera del liposoma. De este modo, los ingredientes disueltos en esta solucion acuosa, por ejemplo los agentes farmacologicamente activos de acuerdo con la formula general (I), estan dentro del liposoma. El diametro normal de los liposomas oscila entre 25 nm y 1 pm. Los mas pequenos (25 nm - 200 nm) estan formados por una sola bicapa, mientras que los mas grandes (200 nm - 1 pm) incluyen mas envolturas bicapa una sobre otra.

Las estructuras monocapa tambien se disponen en formas esfericas. Debido al caracter anfffilo de las moleculas y la forma esferica de las estructuras monocapa, la parte interior de las estructuras esfericas esta llena de/formada por las partes hidrofobas de las moleculas. Estos tipos se llaman micelas. Dentro de la estructura no hay disolvente. En una realizacion preferente, las partes interiores de las micelas contienen los agentes farmacologicamente activos de acuerdo con la formula general (I).

En otra realizacion preferente, el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) se proporciona en un estado micronizado. Mediante una tecnica de micronizacion se pueden preparar partfculas del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) con un diametro a escala nanometrica. Estas partfculas tienen una gran relacion superficie-volumen.

La molienda y trituracion es un metodo util para obtener partfculas a escala nanometrica. Tecnicas sofisticadas para la micronizacion incluyen RESS (rapidexpansion of supercriticalsolutions - expansion rapida de soluciones supercrfticas), SAS (supercritical anti solvent - antidisolvente supercrftico) y PGSS (particlesfrom gas saturatedsolutions - partfculas de soluciones saturadas de gases).

El metodo RESS utiliza un fluido supercrftico donde se disuelve el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) bajo alta presion y temperatura, produciendo asf una fase supercrftica homogenea. Despues de expandir la solucion a traves de una boquilla se forman pequenas partfculas. Debido a la expansion al final de la boquilla, el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) disuelto precipita en forma de cristales y encierra pequenas cantidades del disolvente. El disolvente cambia del estado de fluido supercrftico al estado normal, preferentemente la fase gaseosa, y rompe los cristales de adentro hacia afuera. De este modo y debido al hecho de que los cristales chocan entre sf, se forman partfculas con un diametro a escala nanometrica.

En el metodo SAS, el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) se disuelve en un disolvente preferiblemente organico. A la solucion se anade un fluido supercrftico a presion y se asf fuerza tambien su disolucion en el disolvente. En consecuencia, el volumen del sistema completo aumenta y la solubilidad del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) disminuye. Debido a esta disminucion de la solubilidad, el compuesto de acuerdo con la formula general (I) precipita y forma partfculas de pequeno diametro.El metodo PGSS es similar al metodo SAS. En este caso, el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) se funde y en la masa fundida se disuelve un fluido supercrftico. Debido a la expansion a traves de una boquilla, el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) precipita y forma partfculas a escala nanometrica.

En una realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion contiene

ffis ffis ffis

- un agente tensioactivo no ionico (por ejemplo Cremophor EL, Cremophor RH 40, Cremophor RH 60, succinato de d-alfa-tocoferol polietilenglicol 1000, polisorbato 20, polisorbato 80, Solutol® HS 15, monooleato de sorbitano, poloxamero 407, Labrafil® M-1944CS, Labrafil® M-2125CS, Labrasol®, Gelucire® 44/14, Softigen® 767, y monoesteres y diesteres de acido graso de PEG 300, 400 o 1750); y/o

- un agente tensioactivo anionico, como lauril sulfato de sodio (dodecil sulfato de sodio, por ejemplo Texapon® K12), cetil sulfato de sodio (por ejemplo Lanette E®), cetilestearil sulfato de sodio, estearil sulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio (docusato de sodio); y/o

- un lfpido insoluble en agua (por ejemplo aceite de ricino, aceite de mafz, aceite de semilla de algodon, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de menta, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de soja, aceites vegetales hidrogenados, aceite de soja hidrogenado, y trigliceridos de cadena media de aceite de coco y aceite de palma); y/o

- un lfquido/semisolido organico (por ejemplo cera de abejas, d-alfa-tocoferol, acido oleico, monogliceridos y digliceridos de cadena media); y/o

- una ciclodextrina (por ejemplo alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina, hidroxipropil-beta-ciclodextrinas, y sulfobutileter-beta-ciclodextrina); y/o

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- un fosfolfpido (por ejemplo fosfatidilcolina de soja hidrogenada, diestearoilfosfatidil-glicerol, L-alfa- dimiristoilfosfatidilcolina, y L-alfa-dimiristoilfosfatidil-glicerol.

Preferentemente, el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) esta dispersado molecularmente en una matriz.

En una realizacion preferente, el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) esta dispersado molecularmente en una matriz no cristalina.

En otra realizacion preferente, el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) esta dispersado molecularmente en una matriz no amorfa.

Preferentemente, el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) esta distribuido homogeneamente en la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion. Los contenidos de agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) de dos segmentos de la forma de dosificacion farmaceutica con un volumen de 1,0 mm3 cada uno preferiblemente se diferencian entre si no mas del + 10%, de forma especialmente preferente no mas del + 7,5%, de forma todavfa mas preferente no mas del + 5,0%, de forma totalmente preferente no mas del 2,5% y en particular no mas del + 1,0%. Cuando la forma de dosificacion farmaceutica esta encapsulada o revestida con una pelfcula, dichos dos segmentos de la forma de dosificacion farmaceutica con un volumen de 1,0 mm3 cada uno consisten preferentemente en segmentos del nucleo, es decir, no contienen medio de encapsulado ni revestimiento de pelfcula, respectivamente.

Preferentemente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion se caracteriza por una distribucion relativamente homogenea de la densidad. Preferentemente, las densidades de dos segmentos de la forma de dosificacion farmaceutica con un volumen de 1,0 mm3 cada uno se diferencian entre si no mas del + 10%, de forma especialmente preferente no mas del + 7,5%, de forma todavfa mas preferente no mas del + 5,0%, de forma totalmente preferente no mas del 2,5% y en particular no mas del + 1,0%. Cuando la forma de dosificacion farmaceutica esta encapsulada, dichos dos segmentos de la forma de dosificacion farmaceutica con un volumen de 1,0 mm3 cada uno consisten preferentemente en segmentos del nucleo, es decir, no contienen medio de encapsulado ni revestimiento de pelfcula, respectivamente.

La forma de dosificacion farmaceutica contiene ademas un agente tensioactivo.

Para los fines de la especificacion, el concepto "agente tensioactivo" se refiere a cualquier compuesto que contenga al menos un grupo hidrofobo y al menos un grupo hidrofilo. Preferentemente, el agente tensioactivo contiene al menos un grupo hidrofobo terminal (cola) y al menos un grupo terminal hidrofilo (cabeza).

El grupo hidrofobo se selecciona preferentemente entre el grupo consistente en los grupos hidrocarburo, alquileter, fluorocarburo y siloxano.

En una realizacion preferente, el agente tensioactivo contiene al menos un grupo alifatico con al menos 3 atomos de carbono, de forma especialmente preferente al menos 4 atomos de carbono, de forma todavfa mas preferente al menos 6 atomos de carbono, de forma incluso mas preferente de 6 a 30 atomos de carbono y de forma totalmente preferente de 8 a 24 atomos de carbono. El grupo alifatico puede ser un grupo alifatico saturado o insaturado, ramificado o no ramificado (lineal), terminal o interior.

Preferentemente, el agente tensioactivo contiene al menos un grupo derivable de un acido graso saturado o insaturado o de un alcohol graso saturado o insaturado, consistiendo dicho grupo preferentemente en un grupo eter, ester de acido carboxflico o ester de acido sulfurico. Preferiblemente, el acido graso o alcohol graso saturado o insaturado incluye al menos 6 atomos de carbono, de forma especialmente preferente de 6 a 30 atomos de carbono y de forma totalmente preferente de 8 a 24 atomos de carbono.

En una realizacion preferente, el agente tensioactivo contiene al menos un grupo derivable de un acido graso saturado o insaturado, preferiblemente un acido graso C8 a C30, de forma especialmente preferente un acido graso C8 a C24, y de forma totalmente preferente un acido graso C12 a C22. Ejemplos de acidos grasos adecuados sonlos acidos laurico, mirfstico, palmftico, estearico, araqufdico, behenico, lignocerico, 12- hidroxiestearico, oleico y ricinoleico.

En otra realizacion preferente, el agente tensioactivo contiene al menos un grupo derivable de un alcohol graso saturado o insaturado, preferiblemente un alcohol graso C8 a C30, de forma especialmente preferente un alcohol graso C8 a C24, y de forma totalmente preferente un alcohol graso C12 a C22. Ejemplos de alcoholes grasos adecuados son alcohol cetflico, alcohol estearflico, 2-octildodecan-1-ol y 2-hexildecan-1-ol.

Preferentemente, el agente tensioactivo tiene un peso molecular de como maximo 20.000 g/mol, preferiblemente como maximo15.000 g/mol, de forma especialmente preferente como maximo10.000 g/mol,

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de forma todavfa mas preferente como maximo5.000 g/mol, de forma incluso mas preferente como maximo4.000 g/mol, de forma totalmente preferente como maximo3.000 g/mol, y en particular dentro del intervalo de 100 g/mol a 2.500 g/mol.

Preferentemente, el agente tensioactivo esta contenido en una matriz donde el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) esta dispersado, preferentemente de forma molecular.

En una realizacion preferente, el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) y el agente tensioactivo estan distribuidos homogeneamente de forma fntima en una matriz, de modo que la matriz no contiene ningun segmento en el que el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) esta presente en ausencia del agente tensioactivo o en el que el agente tensioactivo esta presente en ausencia del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I).

La forma de dosificacion farmaceutica contiene un agente tensioactivo. En una realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica contiene una mezcla de dos o mas agentes tensioactivos.

En una realizacion preferente, el agente tensioactivo actua como un emulsionante de aceite/agua (O/W). En otra realizacion preferente, el agente tensioactivo actua como un emulsionante de agua/aceite (W/O).

La forma de dosificacion farmaceutica contiene un agente tensioactivo con un balance hidrofilo-lipofilo (hydrophilic-lipophilic balance - HLB) de al menos 10 o preferentemente al menos 11. De forma especialmente preferente, el balance hidrofilo-lipofilo (HLB) es de al menos 12 o al menos 13. De forma totalmente preferente, el balance hidrofilo-lipofilo (HLB) oscila entre 14 y 16.

En otra realizacion preferente, el balance hidrofilo-lipofilo (HLB) del agente tensioactivo es de al menos 27, preferiblemente al menos 29, de forma especialmente preferente al menos 31, de forma todavfa mas preferente al menos 33, de forma incluso mas preferente al menos 35, de forma totalmente preferente al menos 37 y en particular al menos 39. Un agente tensioactivo especialmente preferente de este tipo es el lauril sulfato de sodio con un valor HLB de aproximadamente 40.

En una realizacion preferente, el valor HLB del agente tensioactivo esta dentro del intervalo de 12 + 2, de forma especialmente preferente 12 + 1,5, de forma totalmente preferente 12 + 1, y en particular 12 + 0,5. En otra realizacion preferente el valor HLB del agente tensioactivo esta dentro del intervalo de 14 + 3,5, preferiblemente 14 + 3, de forma especialmente preferente 14 + 2,5, de forma todavfa mas preferente 14 + 2, de forma incluso mas preferente 14 + 1,5, de forma totalmente preferente 14 + 1, y en particular 14 + 0,5. En otra realizacion preferente el valor HLB del agente tensioactivo esta dentro del intervalo de 15 + 3,5, preferiblemente 15 + 3, de forma especialmente preferente 15 + 2,5, de forma todavfa mas preferente 15 + 2, de forma incluso mas preferente 15 + 1,5, de forma totalmente preferente 15 + 1, y en particular 15 + 0,5. En otra realizacion preferente el valor HLB del agente tensioactivo esta dentro del intervalo de 16 + 3,5, preferiblemente 16 + 3, de forma especialmente preferente 16 + 2,5, de forma todavfa mas preferente 16 + 2, de forma incluso mas preferente 16 + 1,5, de forma totalmente preferente 16 + 1, y en particular 16 + 0,5. En otra realizacion preferente el valor HLB del agente tensioactivo esta dentro del intervalo de 18 + 3,5, preferiblemente 18 + 3, de forma especialmente preferente 18 + 2,5, de forma todavfa mas preferente 18 + 2, de forma incluso mas preferente 18 + 1,5, de forma totalmente preferente 18 + 1, y en particular 18 + 0,5.

En otra realizacion preferente el valor HLB del agente tensioactivo esta dentro del intervalo de 30 + 3,5, preferiblemente 30 + 3, de forma especialmente preferente 30 + 2,5, de forma todavfa mas preferente 30 + 2, de forma incluso mas preferente 30 + 1,5, de forma totalmente preferente 30 + 1, y en particular 30 + 0,5. En otra realizacion preferente el valor HLB del agente tensioactivo esta dentro del intervalo de 32 + 3,5, preferiblemente 32 + 3, de forma especialmente preferente 32 + 2,5, de forma todavfa mas preferente 32 + 2, de forma incluso mas preferente 32 + 1,5, de forma totalmente preferente 32 + 1, y en particular 32 + 0,5. En otra realizacion preferente el valor HLB del agente tensioactivo esta dentro del intervalo de 34 + 3,5, preferiblemente 34 + 3, de forma especialmente preferente 34 + 2,5, de forma todavfa mas preferente 34 + 2, de forma incluso mas preferente 34 + 1,5, de forma totalmente preferente 34 + 1, y en particular 34 + 0,5. En otra realizacion preferente el valor HLB del agente tensioactivo esta dentro del intervalo de 36 + 3,5, preferiblemente 36 + 3, de forma especialmente preferente 36 + 2,5, de forma todavfa mas preferente 36 + 2, de forma incluso mas preferente 36 + 1,5, de forma totalmente preferente 36 + 1, y en particular 36 + 0,5. En otra realizacion preferente el valor HLB del agente tensioactivo esta dentro del intervalo de 38 + 3,5, preferiblemente 38 + 3, de forma especialmente preferente 38 + 2,5, de forma todavfa mas preferente 38 + 2, de forma incluso mas preferente 38 + 1,5, de forma totalmente preferente 38 + 1, y en particular 38 + 0,5. En otra realizacion preferente el valor HLB del agente tensioactivo esta dentro del intervalo de 40 + 3,5, preferiblemente 40 + 3, de forma especialmente preferente 40 + 2,5, de forma todavfa mas preferente 40 + 2, de forma incluso mas preferente 40 + 1,5, de forma totalmente preferente 40 + 1, y en particular 40 + 0,5.

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El agente tensioactivo puede ser ionico, anfotero o no ionico.

Agentes tensioactivos anfoteros adecuados incluyen fosfolfpidos, en particular lecitinas como lecitinas de soja.

En una realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica contiene un agente tensioactivo ionico, en particular un agente tensioactivo anionico.

Agentes tensioactivos anionicos adecuados incluyen, de forma no limitativa, esteres de acido sulfurico tales como lauril sulfato de sodio (dodecil sulfato de sodio, por ejemplo Texapon® K12), cetil sulfato de sodio (por ejemplo Lanette E®), cetilestearil sulfato de sodio, estearil sulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio (docusato sodico); y las sales potasicas o calcicas correspondientes de los mismos.

Preferentemente, el agente tensioactivo anionico tiene la formula general (Il-a)

CnH2n+iO-SO3'M+ (ll-a),

donde n es un numero entero de 8 a 30, preferentemente de 10 a 24, de forma especialmente preferente de 12 a 18; y M se selecciona entre Li , Na , K , NH4 , 1/2 Mg y 1/2 Ca2 .

Otros agentes tensioactivos anionicos adecuados incluyen sales de acido colico, incluyendo glicolato de sodio (por ejemplo Konakion® MM, Cernevit®), taurocolato de sodio y las sales potasicas o amonicas correspondientes.

En otra realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica contiene un agente tensioactivo no ionico. Agentes tensioactivos no ionicos adecuados incluyen, de forma no limitativa,

alcoholes grasos que pueden ser lineales o ramificados, como alcohol cetflico, alcohol esterarflico, alcohol cetilestearflico, 2-octildodecan-1-ol y 2-hexildecan-1-ol;

esteroles, como colesterol;

esteres parciales de acido graso de sorbitano tales como monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, tristearato de sorbitano, monooleato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano y trioleato de sorbitano;

esteres parciales de acido graso de polioxietilenosorbitano (esteres de acido graso de polioxietileno- sorbitano), preferentemente un monoester de acido graso de polioxietilenosorbitano, un diester de acido graso de polioxietilenosorbitano, o un triester de acido graso de polioxietilenosorbitano; por ejemplo esteres mono- y trilauricos, palmitflicos, estearflicos y oleflicos, como los del tipo conocido por el nombre de "polisorbato" y comercialmente disponibles bajo el nombre comercial "Tween" incluyendo Tween® 20 [monolaurato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween® 21 [monolaurato de polioxietileno(4)sorbitano], Tween® 40 [monopalmitato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween® 60 [monoestearato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween® 65 [triestearato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween® 80 [monooleato de polioxietileno(20)sorbitano], Tween 81 [monooleato de polioxietileno(5)sorbitano], y Tween® 85 [trioleato de polioxietileno(20)sorbitano]; preferentemente un monoester de acido graso de polioxietilenosorbitano de acuerdo con la formula general (ll-b)

imagen5

ch3

(ll-b)

donde (w + x + y + z) esta dentro del intervalo de 15 a 100, preferentemente de 16 a 80, de forma especialmente preferente de 17 a 60, de forma todavfa mas preferente de 18 a 40 y de forma totalmente preferente de 19 a 21;y el alquileno es un grupo alquileno opcionalmente insaturado que comprende de

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6 a 30 atomos de carbono, de forma especialmente preferente de 8 a 24 atomos de carbono y de forma totalmente preferente de 10 a 16 atomos de carbono;

esteres de acido graso de polioxietilenoglicerol, como mezclas de mono-, di- y triesteres de glicerol y diy monoesteres de macrogoles con pesos moleculares dentro del intervalo de 200 a 4000 g/mol, por ejemplo caprilocaprato de macrogolglicerol, laurato de macrogolglicerol, cocoato de macrogolglicerol, linoleato de macrogolglicerol, monoestearato de macrogol-20-glicerol, caprilocaprato de macrogol-6- glicerol, oleato de macrogolglicerol; estearato de macrogolglicerol, hidroxiestearato de macrogolglicerol (por ejemplo Cremophor® RH 40), y ricinoleato de macrogolglicerol (por ejemplo Cremophor® EL);

esteres de acido graso de polioxietileno, teniendo el acido graso preferentemente entre aproximadamente 8 y aproximadamente 18 atomos de carbono, por ejemplo oleato de macrogol, estearato de macrogol, 15-hidroxiestearato de macrogol, esteres de polioxietileno de acido 12- hidroxiestearico, tales como los del tipo conocido y comercialmente disponible bajo el nombre comercial "Solutol HS 15"; preferentemente de acuerdo con la formula general (ll-c)

CH3CH2-(OCH2CH3)n-O-CO-(CH2)mCH3 (ll-c)

donde n es un numero entero de 6 a 500, preferentemente de 7 a 250, de forma especialmente preferente de 8 a 100, de forma todavfa mas preferente de 9 a 75, de forma aun mas preferente de 10 a 50, de forma incluso mas preferente de 11 a 30, de forma totalmente preferente de 12 a 25 y en particular de 13 a 20; y m es un numero entero de 6 a 28, de forma especialmente preferente de 6 a 26, de forma todavfa mas preferente de 8 a 24, de forma aun mas preferente de 10 a 22, de forma incluso mas preferente de 12 a 20, de forma totalmente preferente de 14 a 18 y en particular 16;

eteres de alcohol graso de polioxietileno, por ejemplo eter macrogolcetilestearflico, eter macrogolarflico, eter macrogololeflico, eter macrogolestearflico;

copolfmeros en bloque de polioxipropileno-polioxietileno (poloxameros);

esteres de acido graso de sacarosa, por ejemplodiestearato de sacarosa, dioleato de sacarosa, dipalmitato de sacarosa, monoestearato de sacarosa, monooleato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, monomiristato de sacarosa y monolaurato de sacarosa;

esteres de acido graso de poliglicerol, por ejemplo oleato de poliglicerol;

esteres polioxietilenicos de succinato de alfa-tocoferilo, por ejemplo D-alfa-tocoferil-PEG-1000-succinato (TPGS);

gliceridos poliglicolizados, como los de los tipos conocidos y comercialmente disponibles bajo los nombres comerciales "Gelucire 44/14", "Gelucire 50/13" y "Labrasol";

productos de reaccion de aceite de ricino natural o hidrogenado y oxido de etileno, como los diversos agentes tensioactivos lfquidos conocidos y comercialmente disponibles bajo el nombre comercial "Cremophor"; y

esteres parciales de acido graso de alcoholes multifuncionales, como esteres de acido graso de glicerol, por ejemplo los esteres mono- y trilaurico, palmitflico, estearflico y oleflico, por ejemplo monoestearato de glicerol, monooleato de glicerol, por ejemplo monooleato de glicerilo 40, conocido y comercialmente disponible bajo el nombre comercial "Peceol"; dibehenato de glicerol, diestearato de glicerol, monolinoleato de glicerol; monoestearato de etilenglicol, monopalmitoestearato de etilenglicol, monoestearato de pentaeritritol.

Los agentes tensioactivos de esta clase especialmente preferentes que estan incluidos en la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion son agentes tensioactivos no ionicos con un balance hidrofilo-lipofilo (HLB) de al menos 10, en particular agentes tensioactivos no ionicos con un valor HLB de al menos 12, mas particularmente agentes tensioactivos no ionicos que tienen un valor HLB entre 14 y 16. Algunos ejemplos de este tipo de agentes tensioactivos son los agentes tensioactivos "Tween® 80" y "Solutol® HS 15" arriba mencionados.

El Solutol® HS-15 es una mezcla de polietileneglicol 660 12-hidroxiestearato y polietilenglicol. Se trata de una pasta blanca a temperatura ambiente que se vuelve lfquida a aproximadamente 30°C y un HLB de aproximadamente 15.

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El Tween® 80 [monooleato de polioxietileno(20)sorbitano] es lfquido a temperatura ambiente, tiene una viscosidad de 375-480 mPas y un HLB de aproximadamente 15.

En una realizacion preferente, el contenido del agente tensioactivo es de al menos un 0,001% en peso o al menos un 0,005% en peso, de forma especialmente preferente al menos un 0,01% en peso o al menos un 0,05% en peso, de forma todavfa mas preferente al menos un 0,1% en peso, al menos un 0,2% en peso, o al menos un 0,3% en peso, de forma aun mas preferente al menos un 0,4% en peso, al menos un 0,5% en peso, o al menos un 0,6% en peso, y en particular al menos un 0,7% en peso, al menos un 0,8% en peso, al menos un 0,9% en peso, o al menos un 1,0% en peso, basado en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica.

En otra realizacion preferente, en particular cuando la forma de dosificacion farmaceutica contiene un nucleo encapsulado, el contenido del agente tensioactivo es de al menos un 10% en peso, de forma especialmente preferente al menos un 15% en peso, de forma todavfa mas preferente al menos un 20% en peso, de forma aun mas preferente al menos un 25% en peso y en particular al menos un 30% en peso, basado en el peso total de la composicion que forma el nucleo. En una realizacion preferente, el contenido del agente tensioactivo oscila preferentemente entre el 0,1% en peso y el 95% en peso, de forma especialmente preferente entre el 1% en peso y el 95% en peso, de forma todavfa mas preferente entre el 5% en peso y el 90% en peso, de forma aun mas preferente entre el 10% en peso y el 80% en peso, de forma totalmente preferente entre el 20% en peso y el 70% en peso, y en particular entre el 30% en peso y el 75% en peso, basado en el peso total de la composicion que forma el nucleo.

En otra realizacion preferente, en particular cuando la forma de dosificacion farmaceutica consiste en una pastilla, el contenido del agente tensioactivo oscila preferentemente entre el 0,001% en peso y el 95% en peso, de forma especialmente preferente entre el 0,01% en peso y el 50% en peso, de forma todavfa mas preferente entre el 0,1% en peso y el 20% en peso, de forma aun mas preferente entre el 0,15% en peso y el 15% en peso, de forma totalmente preferente entre el 0,20% en peso y el 10% en peso, y en particular entre el 0,25% en peso y el 5% en peso, basado en el peso total de la forma de dosificacion. En una realizacion preferente, el contenido del agente tensioactivo es de como maximo el 25% en peso, de forma especialmente preferente como maximo el 20% en peso, de forma todavfa mas preferente como maximo el 15% en peso, de forma incluso mas preferente como maximo el 10% en peso, y en particular como maximo el 5% en peso, basado en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica. Si la forma de dosificacion esta revestida, la indicacion "% en peso" se refiere preferentemente al peso del agente tensioactivo por el peso total de la composicion que forma el nucleo, es decir, la forma de dosificacion farmaceutica sin su revestimiento.

En una realizacion preferente, el contenido del agente tensioactivo esta dentro del intervalo del 1,00 + 0,70% en peso, preferiblemente del 1,00 + 0,60% en peso, de forma especialmente preferente del 1,00 + 0,50% en peso, de forma todavfa mas preferente del 1,00 + 0,40% en peso, de forma incluso mas preferente del 1,00 + 0,30% en peso, de forma totalmente preferente del 1,00 + 0,20% en peso, y en particular del 1,00 + 0,10% en peso.

En la siguiente tabla se resumen realizaciones preferentes A1 a A20 de la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion:

Realizacion

A'1 A2 A3 A*

Inqrediente

Nat. Contenido Nat. Contenido Nat. Contenido Nat. Contenido

Agente farmacologicamente activo de formula general (1)

Y1 0,04+0,035 Y1 0,04+0,025 Y2 0,04+0,02 Y3 0,04+0,01

Agente tensioactivo

Z1 2,75+2,50 Z2 1,00+0,50 Z3 1,00+0,20 Z4 1,00+0,10

Realizacion

A3 A° A' ab

Inqrediente

Nat. Contenido Nat. Contenido Nat. Contenido Nat. Contenido

Agente farmacologicamente activo de formula general (1)

Y1 0,32+0,30 Y1 0,32+0,25 Y2 0,32+0,20 Y3 0,32+0,10

Agente tensioactivo

Z1 2,75+2,50 Zl 1,00+0,50 Z3 1,00+0,20 Z4 1,00+0,10

Realizacion

Aa Alu A" A12

Inqrediente

Nat. Contenido Nat. Contenido Nat. Contenido Nat. Contenido

Agente farmacologicamente activo de formula general (1)

Y1 0,50+0,45 Y1 0,50+0,30 Y2 0,50+0,20 Y3 0,50+0,10

Agente tensioactivo

Z1 2,75+2,50 Z2 1,00+0,50 Z3 1,00+0,20 Z4 1,00+0,10

Realizacion

A13 A™ A13 A10

Inqrediente

Nat. Contenido Nat. Contenido Nat. Contenido Nat. Contenido

Agente farmacologicamente activo de formula general (1)

Y1 0,60+0,55 Y1 0,60+0,40 Y2 0,60+0,20 Y3 0,60+0,10

Agente tensioactivo

Z1 2,75+2,50 Zl 1,00+0,50 Z3 1,00+0,20 Z4 1,00+0,10

5

10

15

20

25

30

35

40

donde

nat. se refiere a la naturaleza qufmica del ingrediente;

contenido se refiere al contenido del ingrediente en % en peso con respecto al peso total del nucleo;

Y1 representa el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) o una sal

fisiologicamente aceptable del mismo;

Y2 representa el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I') o una sal

fisiologicamente aceptable del mismo;

Y3 representa (1r,4r)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro [ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-

4-amina, o (1r,4r)-6'-fluor-N-metil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4- amina, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo;

Z1 representa un agente tensioactivo con un valor HLB de al menos 10;

Z2 representa un agente tensioactivo no ionico con un valor HLB de al menos 30;

Z3 representa un agente tensioactivoanionico seleccionado entre el grupo consistente en lauril sulfato de sodio (dodecil sulfato de sodio, por ejemploTexapon® K12), cetil sulfato de sodio (por ejemplo Lanette E®), cetilestearil sulfato de sodio, estearil sulfato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio (docusato de sodio), di-[2-etilhexil]-succinato; y las sales potasicas o calcicas correspondientes de los mismos;

Z4 representa lauril sulfato de sodio.

Por ejemplo, de acuerdo con la tabla arriba mostrada, la realizacion A9 se refiere a una forma de dosificacion farmaceutica segun la invencion que contiene el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en una cantidad del 0,50 + 0,45% en peso y un agente tensioactivo que tiene un valor HLB de al menos 10 en una cantidad del 2,75 + 2,50% en peso, basado en el peso total de la forma de dosificacion.

En una realizacion particularmente preferente,

- la forma de dosificacion farmaceutica contiene un agente tensioactivo con un valor HLB de al menos 10 en una cantidad de al menos un 0,01% en peso, basado en el peso total de la forma de dosificacion farmaceutica; y/o

- la forma de dosificacion farmaceutica contiene entre un 0,01% y un 95% del agente farmacologicamente activo (A); y/o

- la forma de dosificacion farmaceutica tiene un peso entre 0,1 mg y 2.000 mg; y/o

- la forma de dosificacion farmaceutica contiene un polfmero con un peso molecular entre 1.000 g/mol y 15 millones de g/mol; y/o

- la forma de dosificacion farmaceutica consiste en una pastilla; y/o

- la forma de dosificacion farmaceutica se preparar por medio de granulacion en humedo o formacion directa de pastillas; y/o

- la forma de dosificacion farmaceutica contiene el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en una dosis entre 10 pg y 50 pg o entre 300 pg y 500 pg; y/o

- la forma de dosificacion farmaceutica proporciona una liberacion inmediata del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) in vitro de acuerdo con Ph. Eur.; y/o

- tmax esta dentro del intervalo de 0,5 a 16 horas; y/o

- la relacion AUC0-t/dosis esta dentro del intervalo de 0,5 a 16,5 h/m3; y/o

- la relacion Cmax/dosis esta dentro del intervalo de 0,06 a 1,69 m-3.

En una realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion es una pastilla, pastilla masticable, chicle, pastilla revestida o polvo, opcionalmente rellenado en una capsula, pero de forma particularmente preferente una pastilla.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

En otra realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion esta presente en forma multiparticulada, preferentemente en forma de una micropastilla, microcapsula, granulado o pfldora, opcionalmente rellenado en una capsula o comprimido formando una pastilla.

En una realizacion especialmente preferente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion es una pastilla, preferiblemente con un diametro de 6 + 3,0 mm, preferiblemente 6 + 2,5 mm, de forma especialmente preferente 6 + 2,0 mm, de forma todavfa mas preferente 6 + 1,5 mm, de forma totalmente preferente 6 + 1,0 mm, y en particular 6 + 0,5 mm.

La forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion puede contener excipientes farmaceuticos, incluyendo antiadherentes, aglutinantes, disgregantes, materiales de carga, diluyentes, fluidificantes, lubricantes y conservantes convencionales, conocidos por los expertos en la tecnica.

Un antiadherente adecuado que puede estar contenido en la forma de dosificacion farmaceutica es estearato de magnesio. En una realizacion preferente, el contenido de antiadherente esta dentro del intervalo entre el 0,001 y el 5,0% en peso.

En una realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion contiene ademas un aglutinante. Los aglutinantes adecuados incluyen, de forma no exclusiva, gelatina, celulosa, celulosa modificada como celulosa microcristalina, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidon, sacarosa y polietilenglicol; la polivinilpirrolidona y/o la celulosa microcristalina son especialmente preferentes. En una realizacion preferente, el contenido de aglutinante esta dentro del intervalo entre el 0,001 y el 30% en peso, de forma especialmente preferente entre el 0,1 y el 25% en peso.

En una realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion contiene ademas un material de carga y/o diluyente, preferentemente, pero no de forma exclusiva, seleccionado entre el grupo consistente en celulosa, difosfato de calcio, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol y carbonato de calcio. La celulosa microcristalina y la lactosa son especialmente preferentes. En una realizacion preferente, el contenido de material de relleno y/o diluyente esta dentro del intervalo entre el 0,001 y el 90% en peso, de forma especialmente preferente entre el 0,1 y el 80% en peso, de forma totalmente preferente entre el 10 y el 75% en peso.

En una realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion contiene ademas un lubricante como estearato de magnesio, acido estearico y estearina. En una realizacion preferente, el contenido de lubricante esta dentro del intervalo entre el 0,001 y el 5,0% en peso.

En una realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion contiene ademas un disgregante, como carboximetilcelulosa de sodio reticulada (croscarmelosa sodica), polivinilpirrolidona reticulada y glicolato de almidon sodico. En una realizacion preferente, el contenido del disgregante esta dentro del intervalo del 0,001 al 5,0% en peso.

La forma de dosificacion farmaceutica puede contener ademas al menos un conservante. Los conservantes adecuados incluyen, de forma no exclusiva, antoxidantes, como vitamina A, vitamina E, vitamina C, retinil palmitato y selenio; cistefna, metionina, acido cftrico, citrato sodico, metilparabeno y propilparabeno.

En una realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica contiene ademas un revestimiento, en particular un revestimiento basado en polfmero, mas particularmente un revestimiento basado en alcohol polivinflico, como los comercialmente disponibles bajo el nombre comercial "Opadry".

Preferentemente, el revestimiento protege la forma de dosificacion farmaceutica frente a la humedad, pero se disuelve rapidamente en los jugos gastricos. Preferiblemente, la forma de dosificacion revestida tiene un tiempo de desintegracion de menos de 5 minutos en jugos gastricos, de forma especialmente preferente como maximo 4,5 minutos, de forma todavfa mas preferente como maximo 4 minutos, de forma aun mas preferente como maximo 3,5 minutos, de forma incluso mas preferente como maximo 3 minutos, de forma totalmente preferente como maximo 2,5 minutos y en particular como maximo 2 minutos.

Para la produccion de las formas de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion, las diversas sustancias auxiliares solidas y el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) preferiblemente se homogeneizan, se procesan por granulacion en humedo, en seco o en fusion para formar granulados, y se comprimen para formar pastillas. Alternativamente se producen mediante formacion directa de pastillas a partir de las sustancias auxiliares y el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I).

En una realizacion preferente, la forma de dosificacion farmaceutica se prepara por granulacion en humedo a partir de un fluido de granulacion que contiene el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I), en particular a partir de un fluido de granulacion acuoso que contiene dicho agente

farmacologicamente activo y el agente tensioactivo. Preferentemente, el fluido de granulacion resultante se pulveriza desde arriba o se pulveriza desde abajo sobre una formulacion solida que contiene al menos una sustancia auxiliar para producir granulos compresibles, que opcionalmente se pueden mezclar con otras sustancias auxiliares antes de comprimirlos formando pastillas.

5 Otro aspecto de la invencion se refiere a la forma de dosificacion farmaceutica de acuerdo con la invencion tal como se describe mas arriba para su uso en el tratamiento del dolor.

Otro aspecto de la invencion se refiere a un metodo para el tratamiento del dolor que consiste en administrar via oral dos veces al dfa, una vez al dfa o con menos frecuencia la forma de dosificacion farmaceutica de 10 acuerdo con la invencion a un sujeto que la necesita.

Preferentemente, el dolor se selecciona entre dolor agudo, visceral, neuropatico o cronico.

EJEMPLOS

Ejemplos profeticos:

Mas abajo, en la Tabla 1, se proporcionan ejemplos profeticos de formas de dosificacion farmaceutica de 15 acuerdo con la invencion. Sus composiciones se dan a modo de ejemplo y se debe entender que los ingredientes, la cantidad de los mismos y el procedimiento para obtener la forma de dosificacion pueden variar.

Por ejemplo, los ingredientes de los siguientes ejemplos se pueden dividir en ingredientes intragranulares y extragranulares, asf como ingredientes a partir de los cuales se forma una solucion granulada con el fin de 20 procesar las formas de dosificacion mediante granulacion en lecho fluidizado de acuerdo con el ejemplo inventivo 1; o las formas de dosificacion se pueden procesar mediante un proceso alternativo, como granulacion en seco o compresion directa.

Tabla 1

Ingredientes [mg]

PE-1 PE-2 PE-3 PE-4 PE-5 PE-6

Lactosa monohidrato

69,65 69,65 64,00 64,00 59,65 59,65

Avicel® (PH 101 o PH 102)

20,00 20,00 25,00 25,00 30,00 30,00

Croscarmelosa sodica

3,00 3,00 2,50 2,50 3,00 3,00

Compuesto (I'b)

0,60 0,60 0,30 0,30 0,60 0,60

Polivinilpirrolidona

5,00 5,00 5,50 5,50 5,00 5,00

Cetilestearil sulfato de sodio

1,00 - 2,00 - 1,00 -

Dioctilsulfosuccinato de sodio

- 1,00 - 2,00 - 1,00

Estearato de magnesio

0,75 0,75 0,70 0,70 0,75 0,75

25 Ejemplos no profeticos:

Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invencion, pero no estan concebidos para limitar el alcance de la misma.

Ejemplo 1:

30 Se produjeron formas de dosificacion farmaceutica mediante granulacion en lecho fluidizado de acuerdo con las siguientes composiciones:

Tabla 2

Ingredientes

Cont. (dosis 40 pg) Cont. (dosis 600 pg)

% en peso

Cantidad por pastilla [mg] % en peso Cantidad por pastilla [mg]

Intergranular

Monohidrato de lactosa (200 M)

50,21 50,21 49,65 49,65

Monohidrato de lactosa (100 M)

20,00 20,00 20,00 20,00

Avicel® PH101

10,00 10,00 10,00 10,00

Croscarmelosa sodica

1,50 1,50 1,50 1,50

Solucion de granulacion

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Ingredientes

Cont. (dosis 40 pg) Cont. (dosis 600 pg)

% en peso

Cantidad por pastilla [mg] % en peso Cantidad por pastilla [mg]

Compuesto (I'b)

0,04 0,04 0,6 0,6

Polivinilpirrolidona

5,00 5,00 5,00 5,00

Lauril sulfato de sodio

1,00 1,00 1,00 1,00

Agua purificada

- - - -

Extragranular

Croscarmelosa sodica

1,50 1,50 1,50 1,50

Avicel® PH102

10,00 10,00 10,00 10,00

Estearato de magnesio

0,75 0,75 0,75 0,75

Los ingredientes Avicel® PH101 y Avicel® PH102 son celulosas microcristalinas con diferentes tamanos medios de partfcula (50 y 100 micras). El agua purificada se utilizo como parte del fluido de granulacion, pero se retiro durante el proceso de granulacion.

Procedimiento general

Para el proceso de granulacion en lecho fluidificado, todos los ingredientes intergranulares [monohidrato de lactosa (200M y 100M), Avicel® PH101, croscarmelosa sodica] pesaron y se tamizaron a traves de un tamiz de 710 micras en una cuba Pharmatech de 5 l. Despues, el material se mezclo durante 10 minutos a 25 rpm utilizando una mezcladora Pharmatech. La solucion de granulacion se preparo disolviendo lauril sulfato de sodio en 600 g de agua depurada. Despues se utilizaron 400 g de la solucion correspondiente para disolver el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula (I') (1,1-(3-metilamino-3-fenilpentametileno)-6- fluor-1,3,4,9-tetrahidropirano[3,4-b]indol (trans)) y el aglutinante (polivinilpirrolidona) para formar una suspension de farmaco. La suspension de farmaco se pulverizo desde arriba sobre el material intragranular a una velocidad adecuada utilizando la maquina Diosnaminilab para obtener granulos compresibles. Los granulos compresibles se anadieron despues a los ingredientes extragranulares (croscarmelosa sodica, Avicel® PH102, estearato de magnesio) y se mezclaron. Despues se llevo a cabo la compresion en pastillas en una maquina de compresion Manesty F3 de troquel simple utilizando una herramienta NCCP de 6,00 mm. Las pastillas se revistieron por medio del sistema de revestimiento basado en alcohol polivinflico OPADRY® AMB.

Para la dosificacion de 50 pg, el contenido determinado del producto de descomposicion 6'-fluor-4-fenil-4',9'- dihidro-3'H-espiro[ciclohex-3-eno-1,1'-pirano[3,4,b]indol] despues de almacenamiento a 25°C y una HR del 60%, y despues de almacenamiento a 40°C y una HR del 75%, era < 0,1% despues de 6 meses.

Ejemplo2 (no correspondiente a la invencion):

Se llevaron a cabo estudios clfnicos para determinar la eficacia analgesica y la tolerabilidad de dosis simples del compuesto de acuerdo con la formula (I'b) (200 pg, 400 pg y 600 pg, basado en el contenido de la base libre; solucion oral de hemicitrato del compuesto (I'b) en Macrogol 400) en comparacion con las de la morfina (60 mg, forma de liberacion controlada) y placebo en pacientes con dolor postoperatorio agudo despues de cirugfa ortopedica (bunionectomfa).

Con este fin, 258 pacientes de ambos sexos fueron incluidos en grupos en un ensayo clfnico doble ciego, aleatorizado y controlado por placebo en grupos paralelos. Los grupos de tratamiento estaban bien equilibrados con respecto a la demograffa y las caracterfsticas de la lfnea base, con un ligero desequilibrio en la lfnea base de dolor y etnicidad.

Despues de la cirugfa, todos los pacientes fueron tratados inicialmente con anestesia postoperatoria local a traves de un bloqueo poplfteo. Debido a las cineticas diferentes del compuesto de acuerdo con la formula (I'b) y la morfina, los pacientes fueron tratados con uno de los dos farmacos o con placebo en momentos ligeramente diferentes:

Una hora antes de interrumpir el bloqueo poplfteo, los pacientes fueron aleatorizados y a parte de ellos se les administro una dosis simple del compuesto de acuerdo con la formula (I'b) (200 pg, 400 pg o 600 pg) o placebo, mientras que los otros recibieron morfina o placebo 2 horas despues de la interrupcion del bloqueo poplfteo.

El parametro final de la evaluacion de la eficacia primaria fue la intensidad absoluta del dolor a lo largo de un perfodo de 24 horas. La intensidad del dolor se midio utilizando una escala de valoracion numerica (NRS - numerical rating scale) de 11 puntos. En cada momento se indico a los pacientes que evaluaran la intensidad actual de su dolor en relacion con una escala de valoracion numerica de 11 puntos. Una puntuacion de cero representaba ausencia de dolor y una puntuacion de 10 representaba el peor dolor posible. Las evaluaciones

del dolor programadas que faltaban para los pacientes se imputaron a la ultima observacion realizada (LOCF - lastobservationcarried forward). La Figura 1 muestra los promedios de los valores NRS resultantes a lo largo de un perfodo de 24 horas.

La suma de las diferencias en la intensidad del dolor a lo largo de diferentes perfodos de tiempo se analizo 5 utilizando un modelo de analisis de covarianza (ANCOVA) con factores para el tratamiento y el lugar y la puntuacion de la lfnea base de la intensidad del dolor (utilizando la puntuacion NPRS de intensidad del dolor). Unicamente se incluyeron sujetos para los que no faltaba la intensidad de dolor de la lfnea base. La Tabla 3 muestra un resumen de los analisis correspondientes al perfodo de 2 a 10 horas. Los valores p resultantes estan resumidos en la Tabla 4.

10 Tabla 3

n media MC EE media MC Aplacebo EE Valor p

Placebo

45 49,13 2,85

Compuesto (I'b) 200 pg

52 46,05 2,78 -3,08 3,49 0,3776

Compuesto (i'b) 400 pg

47 35,28 2,81 -13,85 3,57 0,0001

Compuesto (I'b) 600 pg

55 35,15 2,67 -13,98 3,45 < 0,0001

Morfina, liberacion controlada 60 mg

49 42,01 2,83 -7,12 3,54 0,0454

Media MC: medias de mfnimos cuadrados: EE: error estadfstico

Tabla 4

Valores p (suma de dif. de intensidad de dolor)

2-6 h 2-10 h 2-12 h 2-14 h 2-18 h 2-24 h

Compuesto (I'b) 200 pg

0,4514 0,3776 0,3387 0,3427 0,3205 0,2923

Compuesto (I'b) 400 pg

0,0009 0,0001 < 0,0001 0,0001 0,0005 0,0008

Compuesto (I'b) 600 pg

0,0009 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 0,0001

Morfina, liberacion controlada 60 mg

0,4664 0,0454 0,0084 0,0036 0,0014 0,0005

15

Por consiguiente, en el parametro primario se observo una diferencia estadfsticamente significativa entre los grupos que recibieron una dosis de 400 pg o 600 pg del compuesto (I'b) y los grupos de placebo. En cambio, no se observo ninguna diferencia significativa en el caso de los grupos que recibieron una dosis de 200 pg del compuesto (I'b).

20 Las Tablas 5 y 6 resumen los acontecimientos adversos emergentes del tratamiento (TEAE(s) - treatmentemergent adverse events) experimentados por los cinco grupos de tratamiento.

Tabla 5

Placebo Comp. (I'b) 200 pg Comp. (I'b) 400 pg Comp. (I'b) 600 pg Morfina 60 mg

Sujetos TEAE(s) (n(%)) Relacionados (n(%)) Graves (n(%))

32 (68,1) 17 (36,2) 1 (2,1) 37 (67,3) 24 (43,6) 0 38 (77,6) 32 (65,3) 0 48 (84,2) 43 (75,4) 0 46 (92,0) 42 (84,0) 0

Cantidad total TEAE (n)

74 75 125 198 144

Relacionados (n (%))

32 (43,2) 37 (49,3) 74 (59,2) 146 (73,7) 99 (68,8)

Sujetos con AAG

1 (2,1) 0 0 0 0

Fallecimientos

0 0 0 0 0

TEAE: acontecimiento adverso emergente del tratamiento: AAG: acontecimiento adverso grave

Tabla 6

Placebo Comp.(I'b) 200 pg Comp.(I'b) 400 pg Comp.(I'b) 600 pg Morfina 60 mg

Nauseas

17,0 29,1 49,0 64,9 66,0

Vomitos

2,1 9,1 20,4 49,1 40,0

Mareos

6,4 20,0 22,4 26,3 24,0

Somnolencia

2,1 1,8 10,2 14,0 16,0

Aumento de ASAT

2,1 1,8 6,1 1,8 2,0

Sofocos

0 1,8 4,1 7,0 4,0

Prurito

0 0 6,1 3,5 2,0

Hiperhidrosis

0 0 0 5,3 6,0

100% = cantidad total de sujetos en el grupo de tratamiento correspondiente ASAT: aspartatoaminotransferasa

5 A partir de las Tablas 5 y 6 es evidente que los cuatro tratamientos activos eran bien tolerados bajo estas circunstancias y que los acontecimientos adversos que aparecfan con mayor frecuencia estan en lfnea con lo esperable de los agonistas de los receptores opioides-p. En el grupo de pacientes tratados con el compuesto (I'b), la incidencia de acontecimientos adversos aumentaba con la dosis, y en el caso de la dosis de 600 pg la incidencia de acontecimientos adversos era comparable a la del grupo de pacientes tratados con morfina.

10 Ejemplo 3:

Se llevaron a cabo estudios clfnicos para determinar la biodisponibilidad de una formulacion de pastilla que contiene el compuesto (I'b) en una dosis de 400 pg en comparacion con una solucion oral de hemicitrato del compuesto (I'b) (400 pg, 400 pg/ml solucion oral) en una formulacion de Macrogol 400 despues de una administracion oral simple. Veinticuatro sujetos varones blancos sanos fueron incluidos en un ensayo clfnico 15 aleatorizado, abierto, cruzado de tres vfas en un solo centro. Los principales parametros farmacocineticos fueron AUC0-t, AUC0-72h y Cmax.

Los resultados se resumen en las Tablas 7 a 9.

Tabla 7

Parametro farmacocinetico

tmax [h] Cmax [pg/ml] AUC0-72h [hpg/ml] AUC0-t [hpg/ml]

400 pg/ml solucion oral

6,00 (2,08; 6,00) 120 + 45,9 (38,3%) 2861 +1251 (43,7%) 4148+2773 (66,8%)

400 pg pastilla

6,00 (3,50; 10,0) 135 + 52,5 (38,8%) 3066+1225 (40,0%) 4501+2658 (59,1%)

N = 22; la tabla presenta la media aritmetica ± la desviacion estandar (coeficiente de variacion).

20 Tabla 8

Comparacion pastillas/solucion oral

Cmax AUC0-72h AUC0-t

400 pg pastilla/400 pg/ml solucion oral

108% (101 %-118%) 108% (102%-115%) 110% (103%-118%)

Tabla 9

N° total de sujetos (N) Sujetos conTEAE(s) TEAE(S)

n % e

400 pg pastilla

23* 14 60,9 21

400 pg/ml solucion oral

24 19 79,2 40

n: numero de sujetos con al menos un TEAE (acontecimiento adverso emergente del tratamiento); %: proporcion correspondiente de sujetos que experimentan TEAE(s); e: numero de TEAE(s); *: 1 abandono 25 debido a un acontecimiento adverso no relacionado.

Asf, la biodisponibilidad relativa de la pastilla de 400 pg y 400 pg/ml de solucion oral basada en AUC0-72h fue del 108%, con un 90% CI dentro del rango del 80% al 125% utilizado para evaluar la bioequivalencia.

La biodisponibilidad relativa de la pastilla de 400 pg y 400 pg/ml de solucion oral basada en Cmax tambien fue del 108%, con un 90% CI dentro del rango del 80% al 125% utilizado para evaluar la bioequivalencia.

30 Las administraciones de dosis orales simples de 400 pg del compuesto (I'b) fueron seguras y bien toleradas independientemente de la formulacion galenica. No se produjo ningun acontecimiento adverso grave.

Claims (9)

1. 5
2. 2.

   10 3.
3. 4.

   15
4. 5.

   20
5. 6.

   25 7.

   30 8.

   Forma de dosificacion farmaceutica para la administracion oral dos veces al dfa, una vez al dfa o con menos frecuencia, que contiene un agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I)

   imagen1

   donde R es -H o -CH3,

   o una sal fisiologicamente aceptable del mismo,

   y un agente tensioactivo, teniendo el agente tensioactivo un valor HLB de al menos 10.

   Forma de dosificacion farmaceutica segun la reivindicacion 1, caracterizada porque es una pastilla.

   Forma de dosificacion farmaceutica segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizada porque que adicionalmente contiene uno o mas excipientes farmaceuticos seleccionados entre el grupo consistente en antiadherentes, aglutinantes, disgregantes, materiales de carga, diluyentes, fluidificantes, lubricantes y conservantes.

   Forma de dosificacion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

   caracterizada porque el contenido de agente tensioactivo es de al menos el 0,001% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificacion farmaceutica.

   Forma de dosificacion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

   caracterizada porque se prepara mediante granulacion en humedo a partir de un fluido de granulacion acuoso que contiene el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) y el agente tensioactivo.

   Forma de dosificacion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

   caracterizada porque el agente tensioactivo se selecciona entre el grupo consistente en esteres de acido graso de polioxietileno, esteres parciales de acido graso de polioxietileno-sorbitano y esteres de acido sulfurico.

   Forma de dosificacion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

   caracterizada porque el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I)

   imagen2

   donde R tiene el significado definido en la reivindicacion 1.

   Forma de dosificacion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) es (1r,4r)-6'-fluor-N,N-dimetil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro [ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]indol]-4-

   10

   15

   amina, (1r,4r)-6'-fluor-N-metil-4-fenil-4',9'-dihidro-3'H-espiro[ciclohexano-1,1'-pirano[3,4,b]-indol]-4- amina, o una sal fisiologicamente aceptable del mismo.
6. 9. Forma de dosificacion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

   caracterizada porque libera despues de 30 minutos bajo condiciones in vitro en 900 ml de jugos gastricos artificiales, pH 1,2, al menos un 80% en peso del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I), basado en la cantidad total del agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) contenido originalmente en la forma de dosificacion.
7. 10. Forma de dosificacion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores,

   caracterizada porque contiene el agente farmacologicamente activo de acuerdo con la formula general (I) en una dosis de 10 pg a 50 pg o de 300 pg a 500 pg.
8. 11. Forma de dosificacion farmaceutica segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento del dolor.
9. 12. Forma de dosificacion farmaceutica segun la reivindicacion 11, caracterizada porque el dolor se selecciona entre dolor agudo visceral, neuropatico o cronico.