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ES2468219T3 - Derivados de anillo condensado nitrogenados, composiciones medicinales que contienen los derivados y uso de los mismos como fármacos - Google Patents

Derivados de anillo condensado nitrogenados, composiciones medicinales que contienen los derivados y uso de los mismos como fármacos Download PDF

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ES2468219T3
ES2468219T3 ES05720416.6T ES05720416T ES2468219T3 ES 2468219 T3 ES2468219 T3 ES 2468219T3 ES 05720416 T ES05720416 T ES 05720416T ES 2468219 T3 ES2468219 T3 ES 2468219T3
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ES
Spain
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group
inhibitor
alkyl
hydroxy
alkoxy
Prior art date
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Active
Application number
ES05720416.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Nobuhiko Fushimi
Hirotaka Teranishi
Kazuo Shimizu
Shigeru Yonekubo
Fumiaki Ito
Masayuki Isaji
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno representado por la siguiente fórmula general (I): donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo halo(alquilo C1-6), un grupo hidroxi(alquilo C1-6), un grupo dihidroxi(alquilo C1-6), un grupo alcoxi C1-6(alquilo C1-6), un grupo alcoxicarbonil C2-7(alquilo C1-6), un grupo carboxi(alquilo C1-6), un grupo alquenilo C2-6, -J-H (R5) -Z1, -J-CON(R5)-Z1, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (a) a (d) que pueden tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes α en el anillo; (a) un grupo cicloalquilo C3-7, (b) un grupo cicloalquil C3-7(alquilo C1-6), (c) un grupo acilo C6-10 o (d) un grupo aril C6-10(alquilo C1-6), R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-5; R3 y R1 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-5, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alqueniloxi C2-5, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alqueniltio C2-6, un grupo halo(alquilo C1-6), un grupo halo (alcoxi C1-6), un grupo halo (alquiltio C1-6), un grupo hidroxi (alquilo C1-6), un grupo hidroxi (alquenilo C2-6), un grupo hidroxi (alcoxi C1-6), un grupo hidroxi (alquiltio C1-6), un grupo carboxi, un grupo carboxi (alquilo C1-6), un grupo carboxi (alquenilo C2- 6), un grupo carboxi (alcoxi C1-6), un grupo carboxi(alquiltio C1-6), un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo alcoxicarbonil C2-7 (alquilo C1-6), un grupo alcoxicarbonil C2-7 (alquenilo C2-6), un grupo alcoxicarbonil C2-7 (alcoxi C1-6), un grupo alcoxicarbonil C2-7 (alquiltio C1-6), un grupo alquilsulfinilo C1-6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, -U-VW- N(R6)-Z2, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (i) a (xxviii) que pueden tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes α en el anillo; (1) un grupo arilo C6-10, (ii) aril C6-10-O-, (iii) aril C6-10-S-, (iv) un grupo aril C6-10 (alquilo C1-6), (v) un grupo aril C6-10 (alcoxi C1-6), (vi) un grupo aril C6-10 (alquiltio C1-6), (vii) un grupo heteroarilo, (viii) heteroaril-O-, (ix) heteroaril-S-, (x) un grupo heteroaril (alquilo C1-6), (xi) un grupo heteroaril (alcoxi C1-6), (xii) un grupo heteroaril (alquiltio C1-6), (xiii) un grupo cicloalquilo C3-7, (xiv) cicloalquil C3-7-O-, (xv) cicloalquil C3-7-S-, (xvi) un grupo cicloalquil C3-7 (alquilo C1-6), (xvii) un grupo cicloalquil C3-7 (alcoxi C1-6), (xviii) un grupo cicloalquil C3-7 (alquiltio C1-6), (xix) un grupo heterocicloalquilo, (xx) heterocicloalquil-O-, (xxi) heterocicloalquil-S-, (xxii) un grupo heterocicloalquil (alquilo C1-5), (xxiii) un grupo heterocicloalquil (alcoxi C1-6), (xxiv) un grupo heterocicloalquil (alquiltio C1-6), (xxv) un grupo amino cíclico aromático, (xxvi) un grupo amino cíclico aromático (alquilo C1-6), (xxxii) un grupo amino cíclico aromático (alcoxi C1-6), o (xxviii) un grupo amino cíclico aromático (alquiltio C1-6), J representa un grupo alquilelo C1-6 que puede tener un grupo hidroxi, o un grupo alquenileno C2-6; U representa -O-, -S- o un enlace sencillo y con la condición de que al menos uno de V y W no sea un enlace sencillo cuando U sea -O- o -S-); V representa un grupo alquileno C1-6 que puede tener un grupo hidroxi, un grupo alquenileno C2-6 o un enlace sencillo; W representa -CO-, -SO2-, -C(>=NH)- o un enlace sencillo.

Description

Derivados de anillo condensado nitrogenados, composiciones medicinales que contienen los derivados y uso de los mismos como fármacos 5
Campo de la técnica
La presente invención se refiere a derivados de anillo condensado que contienen nitrógeno, sales farmac�uticamente aceptables de los mismos o prof�rmacos de los mismos que son útiles como medicamentos, composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y usos farmacéuticos de los mismos.
M�s particularmente, la presente invención se refiere a derivados de anillo condensado que contienen nitrógeno que tienen una actividad inhibidora del SGLT humano, sales farmac�uticamente aceptables de los mismos o prof�rmacos de los mismos que son útiles como agentes para la prevención o el tratamiento de una enfermedad con
15 hiperglucemia tal como la diabetes, tolerancia a la glucosa alterada, complicaciones diab�ticas u obesidad, las composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y los usos farmacéuticos de las mismas.
T�cnica antecedente
La diabetes es una de las enfermedades relacionadas con el estilo de vida con antecedentes de un cambio en los hábitos alimentarios y la falta de ejercicio. Por consiguiente, se han desarrollado dietas y terapias de ejercicio en pacientes con diabetes. Es más, cuando son difíciles su control suficiente y el cumplimiento continuo, se lleva a cabo simultáneamente con el tratamiento con fármacos. Además, se ha confirmado por ensayos cl�nicos a gran escala que es necesario practicar un estricto control a largo plazo del nivel de azúcar en la sangre as� como prevenir a los
25 pacientes con diabetes de que pueden ocurrir y avanzar complicaciones diab�ticas aun recibiendo el tratamiento (por ejemplo, véanse las siguientes Referencias 1 y 2). Además, muchos estudios epidemiológicos de tolerancia a la glucosa alterada y macroangiopat�a muestran esa tolerancia a la glucosa alterada como el tipo límite, siendo también un factor de riesgo de macroangiopat�a como de diabetes. Por lo tanto las necesidades de mejorar la hiperglucemia postprandial se han puesto en el punto de mira (por ejemplo, véase la siguiente Referencia 3).
En años recientes, el desarrollo de distintos agentes antidiab�ticos ha ido progresando con el antecedente del rápido aumento de pacientes con diabetes. Por ejemplo, se han empleado agentes antidiab�ticos tales como las biguanidas, sulfonilureas, potenciadores de la sensibilidad a la insulina, inhibidores de la !-glucosidasa y similares. Sin embargo, las biguanidas y sulfonilureas muestran ocasionalmente efectos secundarios tales como acidosis
35 l�ctica e hipoglucemia, respectivamente. Los potenciadores de la sensibilidad a la insulina muestran ocasionalmente efectos secundarios tales como edema, y est�n relacionados con aumento de la obesidad. Además, los inhibidores de la !-glucosidasa, que retardan la digestión y absorción de hidratos de carbono en el intestino delgado, se utilizan para mejorar la hiperglucemia posprandial. También se ha informado de que la acarbosa, uno de los inhibidores de !-glucosidasa, tienen un efecto de prevención o retraso de la incidencia de diabetes al aplicarse a pacientes con tolerancia a la glucosa alterada (por ejemplo, véase la siguiente Referencia 4). Sin embargo, dado que los inhibidores de la !-glucosidasa no afectan a los niveles elevados de glucosa por ingestión de un monosac�rido de la glucosa (por ejemplo, véase la siguiente Referencia 5), con el cambio recientemente de las composiciones de azúcares en las comidas, son deseables actividades con un intervalo más amplio de inhibición de la absorción de hidratos de carbono.
45 En años recientes, han progresado la investigación y el desarrollo de nuevos tipos de agentes antidiab�ticos que promueven la excreci�n de glucosa urinaria y disminuyen el nivel de glucosa en la sangre evitando la reabsorci�n del exceso de glucosa en el ri��n (por ejemplo, véase la siguiente Referencia 6). Además, se ha informado de que el SGLT2 (transportador 2 de la glucosa dependiente del sodio) est� presente en el segmento S1 del t�bulo proximal del ri��n y participa principalmente en la reabsorci�n de la glucosa filtrada a través del glom�rulo (por ejemplo, véase la siguiente Referencia 7). En consecuencia, inhibiendo la actividad de un SGLT2 humano se evita la reabsorci�n del exceso de glucosa en el ri��n, promoviendo posteriormente la excreci�n del exceso de glucosa por medio de la orina, y normaliza el nivel de glucosa en la sangre. Además, como tales agentes para promover la excreci�n de la glucosa urinaria excretan el exceso de glucosa por medio de la orina y en consecuencia la
55 acumulación de glucosa en el cuerpo desciende, se espera que tengan un efecto preventivo o de alivio sobre la obesidad y un efecto diurético. Además, los agentes se consideran útiles para varias enfermedades relacionadas que acompañan el progreso de la diabetes u obesidad debida a hiperglucemia.
Adem�s, se ha sabido que el SGLT1, transportador de glucosa 1 dependiente del sodio, que existe en el intestino delgado, controla la absorción de hidratos de carbono. También se ha informado que se produce insuficiencia de absorción de glucosa y galactosa en pacientes con disfunción debida a anormalidades congénitas del SGLT1 humano (por ejemplo, véanse las siguientes Referencias 8-10). Además, se ha confirmado que el SGLT1 est� implicado en la absorción de glucosa y galactosa (por ejemplo, véanse las Referencias 11 y 12). Además, se ha confirmado que el ARNm y la proteína de SGLT1 aumentan y la absorción de glucosas se acelera en ratas OLETF y 65 ratas con síntomas de diabetes inducidos por estreptozocina (por ejemplo, véanse las siguientes Referencias 13 y 14). Generalmente en pacientes con diabetes, la digestión y absorción de hidratos de carbono est�n aumentadas
(por ejemplo, véase la siguiente Referencia 15). Por lo tanto, bloqueando la actividad de un SGLT1 humano se inhibe la absorción de hidratos de carbono tales como glucosa en el intestino delgado, por lo que se puede prevenir el aumento del nivel de azúcar en la sangre.
5 Por lo tanto, es deseable el rápido desarrollo de agentes antidiab�ticos con nuevos mecanismos de acción, que tengan una actividad de inhibición en el SGLT humano, para mejorar o resolver los problemas mencionados anteriormente.
Los derivados heteroc�clicos condensados proporcionados en la presente invención son compuestos completamente
10 nuevos. No se ha informado aún de que estos derivados tengan actividades inhibidoras sobre SGLT1 y/o SGLT2 y que inhiban la absorción de glucosa y galactosa en el intestino delgado, o que sean agentes útiles para inhibir la reabsorci�n del exceso de glucosa en el ri��n.
Referencia 1: The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, N. Engl. J. Med., 1993.9, Vol. 329,
15 N� 14, pp.977-986; Referencia 2: UK Prospective Diabetes Study Group, Lancet, 1998.9, Vol. 352, N� 9131, pp.837-853; Referencia 3: Makoto TOMINAGA, Endocrinology & Diabetology, 2001.11, Vol. 13, N� 5, pp.534-542; Referencia 4: Jean-Louis Chiasson y 5 personas más, Lancet, 2002. 6, Vol.359, N� 9323, pp.2072-2077; Referencia 5: Hiroyuki ODAKA y 3 personas más, Journal of Japanese Society of Nutrition and Food Science,
20 1992, Vol. 45, p.27; Referencia 6: Luciano Rossetti y 4 personas más, J. Clin. Invest., 1987.5, Vol. 79, pp.1510-1515; Referencia 7: Yoshikatsu Kanai y 4 personas más, J. Clin. Invest., 1994.1, Vol. 93, pp.397-404; Referencia 8: Tadao BABA y 1 persona, Supplementary volume of Nippon Rinsho, Ryoikibetsu Shokogun, 1998, N� 19, pp.552-554;
25 Referencia 9: Michihiro KASAHARA y 2 personas más, Saishin Igaku, 1996.1, Vol. 51, N� 1, pp.84-90; Referencia 10: Tomofusa TSUCHIYA y 1 persona, Nippon Rinsho, 1997.8, Vol. 55, N� 8, pp.2131-2139; Referencia 11: Yoshikatsu KANAI, Kidney and Dialysis, 1998.12, Vol. 45, edición extra, pp.232-237; Referencia 12: E. Turk y 4 personas más, Nature, 1991.3, Vol. 350, pp.354-356; Referencia 13: Y. Fujita y 5 personas más, Diabetologia, 1998, Vol. 41, pp.1459-1466;
30 Referencia 14: J. Dyer y 5 personas más, Biochemical Society Transactions, 1997, Vol. 25, p.479S; Referencia 15: J. Dyer y 4 personas más, American Journal of Physiology, 2002.2, Vol. 282, N� 2, pp.G241-G248
El documento WO 2004/087727 desvela derivados heteroc�clicos condensados con una excelente actividad contra el SGLT humano. Son útiles como agentes preventivos o terapéuticos para enfermedades atribuidas a hiperglucemia.
35 El documento WO 2004/113359 desvela derivados del pirazol capaces de suprimir el SGLT inhibiendo su actividad. Los derivados del pirazol son útiles como agentes preventivos, inhibidores del proceso o terapéuticos para enfermedades atribuidas al exceso de reabsorci�n de al menos un hidrato de carbono seleccionado de entre glucosa, fructosa, y manosa.
40 El documento JP 2003 012686 desvela derivados del pirazol que son útiles como agentes para la prevención y/o el tratamiento de la diabetes.
Divulgaci�n de la invención
45 Los presentes inventores han estudiado con seriedad para encontrar compuestos que tengan actividad inhibidora sobre el SGLT1 humano. Como resultado, han descubierto que ciertos derivados de anillo condensado que contienen nitrógeno representados por la siguiente fórmula general (I) muestran una actividad inhibidora sobre el SGLT1 y/o SGLT2 humanos y son excelentes agentes que tienen una actividad inhibidora sobre el aumento del nivel
50 de glucosa en la sangre o disminuyen el nivel de glucosa en la sangre como se muestra posteriormente, formando de esta manera la base de la presente invención.
La presente invención proporciona nuevos compuestos que muestran una actividad inhibidora sobre el SGLT humano, composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y usos farmacéuticos de las mismas. 55 Ciertamente, la presente invención se refiere a
[1] un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno representado por la siguiente fórmula general (I): 5
donde
R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo halo(alquilo C1-6), un grupo hidroxi(alquilo C1-6), un grupo dihidroxi(alquilo C1-6), un grupo alcoxi C1-6(alquilo C1-6), un grupo alcoxicarbonil C2-7(alquilo C1-6), un grupo carboxi(alquilo C1-6), un grupo alquenilo C2-6, -J-N(R5)-Z1, -J-CON(R5)-Z1, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (a) a (d) que pueden tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ! en el anillo; (a) un grupo cicloalquilo C3-7, (b) un grupo cicloalquil C3-7(alquilo C1-6), (c) un grupo arilo C6-10 o (d) un grupo aril C6-10(alquilo C1-6), R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6; R3 y R9 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alqueniloxi C2-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alqueniltio C2-6, un grupo halo(alquilo C1-6), un grupo halo(alcoxi C1-6), un grupo halo(alquiltio C1-6), un grupo hidroxi(alquilo C1-6), un grupo hidroxi(alquenilo C2-6), un grupo hidroxi(alcoxi C1-6), un grupo hidroxi(alquiltio C1-6), un grupo carboxi, un grupo carboxi(alquilo C1-6), un grupo carboxi(alquenilo C2-6), un grupo carboxi(alcoxi C1-6), un grupo carboxi(alquiltio C1-6), un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo alcoxicarbonil C2-7(alquilo C1-6), un grupo alcoxicarbonil C2-7 (alquenilo C2-6), un grupo alcoxicarbonil C2-7 (alcoxi C1-6), un grupo alcoxicarbonil C2-7 (alquiltio C1-6), un grupo alquilsulfinilo C1-6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, -U-V-W-N(R6)-Z2, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (i) a (xxviii) que pueden tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ! en el anillo;
(i)
un grupo arilo C6-10, (ii) aril C6-10-O-, (iii) aril C6-10-S-, (iv) un grupo aril C6-10 (alquilo C1-6), (v) un grupo aril C6-10 (alcoxi C1-6), (vi) un grupo aril C6-10 (alquiltio C1-6), (vii) un grupo heteroarilo, (viii) heteroaril-O-, (ix) heteroaril-S-, (x) un grupo heteroaril(alquilo C1-6), (xi) un grupo heteroaril(alcoxi C1-6), (xii) un grupo heteroarilo (alquiltio C1-6), (xiii) un grupo cicloalquilo C3-7, (xiv) cicloalquil C3-7-O-, (xv) cicloalquil C3-7-S-, (xvi) un grupo cicloalquil C3-7(alquilo C1-6), (xvii) un grupo cicloalquil C3-7 (alcoxi C1-6), (xviii) un grupo cicloalquil C3-7 (alquiltio C1-6), (xix) un grupo heterocicloalquilo, (xx) heterocicloalquil-O-, (xxi) heterocicloalquil-S-, (xxii) un grupo heterocicloalquil(alquilo C1-6), (xxiii) un grupo heterocicloalquil(alcoxi C1-6), (xxiv) un grupo heterocicloalquil(alquiltio C1-6), (xxv) un grupo amino cíclico aromático, (xxvi) un grupo amino(alquilo C1-6) cíclico aromático o (xxvii) un grupo amino(alcoxi C1-6) cíclico aromático o (xxviii) un grupo amino(alquiltio C1-6) cíclico aromático, J representa un grupo alquileno C1-6 que puede tener un grupo hidroxi, o un grupo alquenileno C2-6; U representa -O-, -S-o un enlace sencillo, y con la condición de que al menos uno de V y W no sea un enlace sencillo cuando U sea -O-o -S-); V representa un grupo alquileno C1-6 que puede tener un grupo hidroxi, un grupo alquenileno C2-6 o un enlace sencillo; W representa -CO-, -SO2-, -C(=NH)-o un enlace sencillo; Z1 yZ2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo aril C6-10 (alcoxicarbonilo C2-7), un grupo formilo, -RA, -CORB, -SO2RB, -CON(RC)RD, -CSN(RC)RD, -SO2NHRA o -C(=NRE)N(RF)RG; R5, R6, RA, RC y R representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede tener cualquiera de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ∀ o cualquiera de los siguientes sustituyentes (xxix) a (xxxii) que pueden tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes !; (xxix) un grupo arilo C6-10, (xxx) un grupo heteroarilo, (xxxi) un grupo cicloalquilo C3-7 o (xxxii) un grupo heterocicloalquilo o ambos de Z1 y R5 o ambos de Z2 y R6 se unen junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo amino cíclico alif�tico que puede tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes !;
o RC y RD se unen junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo amino cíclico alif�tico que puede tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes !; RB representa un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo alquilsulfonilamino C1-6, un grupo arilsulfonilamino C6-10, un grupo alquilo C1-6 que puede tener cualquiera de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ∀ o cualquiera de los siguientes sustituyentes (xxxiii) a (xxxvi) que pueden tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes !;
(xxxiii) un grupo arilo C6-10, (xxxiv) un grupo heteroarilo, (xxxv) un grupo cicloalquilo C3-7 o (xxxvi) un grupo heterocicloalquilo, RE, RF y RG representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo carbamo�lo, un grupo acilo C2-7, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo aril C6-10 (alcoxicarbonilo C2-7), un grupo nitro, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo sulfamo�lo, un grupo carbamimido�lo o un grupo alquilo C1-6 que puede
tener cualquiera de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ∀;
o RE y RF se unen juntos para formar un grupo etileno;
o RF y RG se unen junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo amino cíclico alif�tico que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo de sustituyentes !; Y representa CH o N; Q representa -alquileno C1-6-, -alquenileno C2-6-, -alquinileno C2-6-, -alquileno C1-6-O-, -alquileno C1-6-S-, -Oalquileno C1-6-, -S-alquileno C1-6-, -alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-, -alquileno C1-6-S-alquileno C1-6-, -CON(R7), -N(R7)CO-, -alquileno C1-6-CON(R7)-o -CON(R7)-alquileno C1-6-; R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; el anillo A representa un grupo arilo C6-10 o un grupo heteroarilo;
o una fórmula:
E2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo metilo o un grupo hidroximetilo; [grupo de sustituyentes !] un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo halo (alquilo C1-6), un grupo halo (alcoxi C1-6), un grupo hidroxi(alquilo C1-6), un grupo alcoxicarbonil C27(alquilo C1-6), un grupo hidroxi (alcoxi C1-6), un grupo amino (alquilo C1-6), un grupo amino (alcoxi C1-6), un grupo mono o di(alquil C1-6)amino, un grupo mono o di[hidroxi(alquil C1-6)]amino, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo alquilsulfonilamino C1-6, un grupo alquil C1-6 sulfonilamino(alquilo C1-6), un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo sulfamo�lo y -CON(RH)RI [grupo de sustituyentes ∀] un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo halo (alcoxi C1-6), un grupo halo(alquiltio C1-6), un grupo hidroxi(alcoxi C1-6), un grupo hidroxi(alquiltio C1-6), un grupo amino(alcoxi C1-6), un grupo amino(alquiltio C1-6), un grupo mono o di(alquil C1-6) amino, un grupo mono o di[hidroxi(alquil C1-6)]amino, un grupo ureido, un grupo sulfamida, un grupo mono o di(alquil C16) ureido, un grupo mono o di[hidroxi(alquil C1-6)]ureido, un grupo mono o di(alquil C1-6)sulfamida, un grupo mono o di[hidroxi(alquil C1-6)]-sulfamida, un grupo acilamino C2-7, un grupo amino (acil C2-7 amino), un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo alquilsulfonilamino C1-6, un grupo carbamoil(alquilsulfonilamino C1-6), un grupo carboxi, un grupo alcoxi C2-7-carbonilo, -CON(RH)RI, y cualquiera de los siguientes sustituyentes (xxxvii) a (xxxxviii) que pueden tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes ! anterior en el anillo;
(xxxvii) un grupo arilo C6-10, (xxxviii) aril C6-10-O-, (xxxix) un grupo aril C6-10 (alcoxi C1-6), (xxxx) un grupo aril C6-10 (alquiltio C1-6), (xxxxi) un grupo heteroarilo, (xxxxii) heteroaril-O-, (xxxxiii) un grupo cicloalquilo C3-7, (xxxxiv) cicloalquil C3-7-O-, (xxxxv) un grupo heterocicloalquilo, (xxxxvi) heterocicloalquil-O-, (xxxxvii) un grupo amino cíclico alif�tico o (xxxxviii) un grupo amino cíclico aromático RH y RI representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes y;
o ambos de RH y RI se unen junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo amino cíclico alif�tico que puede tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes #; [grupo de sustituyentes ∃] un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alcoxi C1-6, un grupo halo(alcoxi C1-6), un grupo hidroxi(alcoxi C1-6), un grupo amino (alcoxi C1-6), un grupo mono o di (alquil C1-6)amino, un grupo mono
o di[hidroxi(alquil C1-6)] amino, un grupo ureido, un grupo sulfamida, un grupo mono o di(alquil C1-6) ureido, un grupo mono o di [hidroxi (alquil C1-6)] ureido, un grupo mono o di(alquil C1-6)sulfamida, un grupo mono o di(hidroxi(alquil C1-6)]-sulfamida, un grupo acilamino C2-7, un grupo amino(acilamino C2-7), un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo alquilsulfonilamino C1-6, un grupo carbamoil(alquilsulfonilamino C1-6), un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo C2-7 y -CON(RJ)RK [grupo de sustituyentes #]
un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo halo(alquilo C1-6), un grupo halo(alcoxi C1-6), un grupo hidroxi(alquilo C1-6), un grupo alcoxicarbonil C2-7(alquilo C1-6), un grupo hidroxi(alcoxi C1-6), un grupo amino(alquilo C1-6), un grupo amino(alcoxi C1-6), un grupo mono o di(alquil C1-6)amino, un grupo mono o di[hidroxi(alquil C1-6)]amino, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo alquilsulfonilamino C1-6, un grupo alquilsulfonilamino C1-6 (alquilo C1-6), un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo sulfamo�lo y -CON(RJ) RK RJ y RK representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o di (alquil C1-6) amino, un grupo alcoxicarbonilo C2-7 y un grupo carbamo�lo;
o ambos de RJ y RK se unen junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo amino cíclico alif�tico que puede tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o di(alquil C1-6) amino, un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxi (alquilo C1-6), un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo alcoxicarbonil C2-7 (alquilo C1-6) y un grupo carbamo�lo, o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos;
[2] un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno como se ha descrito en el punto [1] anterior, donde Q representa un grupo etileno, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo;
[3] un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno como se ha descrito en el punto [1] anterior, donde Q representa un grupo metileno, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo;
[4] un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno como se ha descrito en uno cualquiera de los puntos [1] a [3] anteriores, donde G representa un grupo representado por la fórmula:
, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo;
[5] un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno como se ha descrito en uno cualquiera de los puntos [1] a [4] anteriores, donde el anillo A representa un grupo obtenido a partir de un anillo de benceno, un anillo de piridina, un anillo de pirimidina, un anillo de pirazina o un anillo de piridazina, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo;
[6] un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno como se ha descrito en el punto [5] anterior, donde el anillo A representa un anillo de benceno, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo;
[7] un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno como se ha descrito en el punto [5] anterior, donde el anillo A representa un anillo de piridina, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo;
[8] un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno como se ha descrito en el punto [5] anterior, donde R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6; R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo hidroxi(alquilo C1-6), un grupo cicloalquilo C3-7, o -Ua-Va-Wa-N(R6a)-Z2a-; Ua representa -O-o un enlace sencillo, y con la condición de que al menos uno de Va y Wa no represente un enlace sencillo cuando Ua representa -O-; Va representa un grupo alquileno C1-6, un grupo alquenileno C2-6 o un enlace sencillo; Wa representa -CO-o un enlace sencillo; Z2a representa un átomo de hidrógeno, -RAa, -CON(RC)RD, o -C(=NRE)N(RF)RG; R6a y RAa representan independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-6 que puede tener cualquiera de 1 a 5 grupos seleccionados entre grupo de sustituyentes ∀; RE, RF y RG tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, RC, RD y el grupo de sustituyentes ∀ son como se definen en la reivindicación 8, o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos;
[9] un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno como se ha descrito en el punto [5] u [8] anteriores, donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxi(alquilo C1-6), o -Ja-CONH2; Ja representa un grupo alquileno C1-6; R2 representa un átomo de hidrógeno, o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos;
[10] una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno como se ha descrito en uno cualquiera de los puntos [1] a [9] anteriores, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo;
[11] una composición farmacéutica como se describe en el punto [10] anterior, en donde la forma de dosificación es una formulación de liberación sostenida;
[12] un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno como se describe en cualquiera de los puntos [1] a
[9] anteriores, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de hiperglucemia posprandial.
[13] un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno de acuerdo con los puntos [1] a [9] anteriores, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con hiperglucemia;
[14] un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno de acuerdo con el punto [13], en donde la enfermedad asociada con hiperglucemia es una enfermedad seleccionada de entre el grupo que consisten en diabetes, tolerancia a la glucosa alterada, complicaciones diab�ticas, obesidad, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, trastornos del metabolismo lip�dico, aterosclerosis, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, edema, hiperuricemia y gota;
[15] un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno como se describe en cualquiera de los puntos [1] a [9], o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición del avance de la tolerancia a la glucosa alterada a diabetes en un sujeto;
[16] una composición como se describe en el punto [10] anterior, que además comprende al menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina, un inhibidor del SGLT2, insulina
o un análogo de la insulina, un antagonista del receptor del glucag�n, un estimulante del receptor quinasa de la insulina, un inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa-1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeog�nesis hepática, D-quiro-inositol, un inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa-3, p�ptido-1 similar a glucag�n, un análogo del p�ptido-1 similar al glucag�n, un agonista del p�ptido-1 similar al glucag�n, amilina, un análogo de la amilina, un agonista de la amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la formación de productos finales de la glicaci�n avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del receptor del ácido ∃-aminobut�rico, un antagonista de los canales del sodio, un inhibidor del factor de transcripción NF-%B, un inhibidor de la lípido peroxidasa, un inhibidor de la dipeptidasa ácida N-acetilada !-enlazada, factor de crecimiento I similar a la insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, un análogo del factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epid�rmico, factor de crecimiento nervioso, un derivado de la carnitina, uridina, 5-hidroxi-1-metilhidanto�na, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y-128, antidiarreicos, catárticos, inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un fibrato, un agonista del receptor adren�rgico ∀3, un inhibidor de la acil-coenzima A colesterol aciltransferasa, probucol, un agonista del receptor de la hormona tiroidea, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la proteína microsomal de transferencia de triglic�ridos, un inhibidor de la lipooxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoil-transferasa, un inhibidor de la escualeno sintasa, un potenciador del receptor de la lipoprote�na de baja densidad, un derivado del ácido nicot�nico, un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del co-transportador de ácido biliar/sodio, un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres del colesterol, un supresor del apetito, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de la angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina, un antagonista del receptor de endotelina, un agente diurético, un antagonista del calcio, un agente vasodilatador antihipertensivo, un agente bloqueante del sistema nervioso simpático, un agente antihipertensivo de acción central, un agonista del receptor adren�rgico !2, un agente antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un agente uricos�rico y un alcalinizante urinario;
[17] (A) un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno como se describe en cualquiera de los puntos
[1] a [9], o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, y (B) al menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina, un inhibidor del SGLT2, insulina o un análogo de la insulina, un antagonista del receptor del glucag�n, un estimulante del receptor quinasa de la insulina, un inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa-1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeog�nesis hepática, Dquiro-inositol, un inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa-3, p�ptido-1 similar a glucag�n, un análogo del p�ptido-1 similar al glucag�n, un agonista del p�ptido-1 similar al glucag�n, amilina, un análogo de la amilina, un agonista de la amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la formación de productos finales de la glicaci�n avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del receptor del ácido ∃-aminobut�rico, un antagonista de los canales del sodio, un inhibidor del factor de transcripción NF-%B, un inhibidor de la lípido peroxidasa, un inhibidor de la dipeptidasa ácida N-acetilada !-enlazada, factor de crecimiento I similar a la insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, un análogo del factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epid�rmico, factor de crecimiento nervioso, un derivado de la carnitina, uridina, 5-hidroxi-1-metilhidanto�na, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y-128, antidiarreicos, catárticos, inhibidores de la
hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un fibrato, un agonista del receptor adren�rgico ∀3, un inhibidor de la acil-coenzima A colesterol aciltransferasa, probucol, un agonista del receptor de la hormona tiroidea, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la proteína microsomal de transferencia de triglic�ridos, un inhibidor de la lipooxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoil-transferasa, un inhibidor de la escualeno sintasa, un potenciador del receptor de la lipoprote�na de baja densidad, un derivado del ácido nicot�nico, un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del co-transportador de ácido biliar/sodio, un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres del colesterol, un supresor del apetito, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de la angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina, un antagonista del receptor de la endotelina, un agente diurético, un antagonista del calcio, un agente vasodilatador antihipertensivo, un agente bloqueante del sistema nervioso simpático, un agente antihipertensivo de acción central, un agonista del receptor adren�rgico !2, un agente antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un agente uricos�rico y un alcalinizante urinario, para su uso en la inhibición de la hiperglucemia posprandial;
[18] (A) un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno como se describe en cualquiera de los puntos
[1] a [9], o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, y (B) al menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina, un inhibidor del SGLT2, insulina o un análogo de la insulina, un antagonista del receptor del glucag�n, un estimulante del receptor quinasa de la insulina, un inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa-1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeog�nesis hepática, Dquiro-inositol, un inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa-3, p�ptido-1 similar a glucag�n, un análogo del p�ptido-1 similar al glucag�n, un agonista del p�ptido-1 similar al glucag�n, amilina, un análogo de la amilina, un agonista de la amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la formación de productos finales de la glicaci�n avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del receptor del ácido ∃-aminobut�rico, un antagonista de los canales del sodio, un inhibidor del factor de transcripción NF-%B, un inhibidor de la lípido peroxidasa, un inhibidor de la dipeptidasa ácida N-acetilada !-enlazada, factor de crecimiento I similar a la insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, un análogo del factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epid�rmico, factor de crecimiento nervioso, un derivado de la carnitina, uridina, 5-hidroxi-1-metilhidanto�na, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y-128, antidiarreicos, catárticos, inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un fibrato, un agonista del receptor adren�rgico ∀3, un inhibidor de la acil-coenzima A colesterol aciltransferasa, probucol, un agonista del receptor de la hormona tiroidea, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la proteína microsomal de transferencia de triglic�ridos, un inhibidor de la lipooxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoil-transferasa, un inhibidor de la escualeno sintasa, un potenciador del receptor de la lipoprote�na de baja densidad, un derivado del ácido nicot�nico, un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del co-transportador de ácido biliar/sodio, un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres del colesterol, un supresor del apetito, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de la angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina, un antagonista del receptor de la endotelina, un agente diurético, un antagonista del calcio, un agente vasodilatador antihipertensivo, un agente bloqueante del sistema nervioso simpático, un agente antihipertensivo de acción central, un agonista del receptor adren�rgico !2, un agente antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un agente uricos�rico y un alcalinizante urinario, para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperglucemia.
[19] (A) un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno como se describe en cualquiera de los puntos
[1] a [9], o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, y (B) al menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina, un inhibidor del SGLT2, insulina o un análogo de la insulina, un antagonista del receptor del glucag�n, un estimulante del receptor quinasa de la insulina, un inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa-1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeog�nesis hepática, Dquiro-inositol, un inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa-3, p�ptido-1 similar a glucag�n, un análogo del p�ptido-1 similar al glucag�n, un agonista del p�ptido-1 similar al glucag�n, amilina, un análogo de la amilina, un agonista de la amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la formación de productos finales de la glicaci�n avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del receptor del ácido ∃-aminobut�rico, un antagonista de los canales del sodio, un inhibidor del factor de transcripción NF-%B, un inhibidor de la lípido peroxidasa, un inhibidor de la dipeptidasa ácida N-acetilada !-enlazada, factor de crecimiento I similar a la insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, un análogo del factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epid�rmico, factor de crecimiento nervioso, un derivado de la carnitina, uridina, 5-hidroxi-1-metilhidanto�na, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y-128, antidiarreicos, catárticos, inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un fibrato, un agonista del receptor adren�rgico ∀3, un inhibidor de la acil-coenzima A colesterol aciltransferasa, probucol, un agonista del receptor de la hormona tiroidea, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la proteína microsomal de transferencia de triglic�ridos, un inhibidor de la lipooxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoil-transferasa, un inhibidor de la escualeno sintasa, un potenciador del receptor de la lipoprote�na de baja densidad, un derivado del ácido nicot�nico, un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del co-transportador de ácido biliar/sodio, un inhibidor
5 de la proteína de transferencia de ésteres del colesterol, un supresor del apetito, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de la angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina, un antagonista del receptor de la endotelina, un agente diurético, un antagonista del calcio, un agente vasodilatador antihipertensivo, un agente bloqueante del sistema nervioso simpático, un agente antihipertensivo de acción central, un agonista del receptor adren�rgico !2, un agente antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un agente uricos�rico y un alcalinizante urinario, para su uso en la inhibición del avance de la tolerancia a la glucosa alterada a diabetes en un sujeto.
En la presente invención, la expresión "grupo alquilo C1-6" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
15 que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo terc-pentilo y un grupo hexilo; la expresión "grupo alquileno C1-6" o "alquileno C1-6-" se refiere a un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo tetrametileno, un grupo propileno y un grupo 1,1-dimetiletileno; y la expresión "grupo alquileno C1-4" o "-alquileno C1-4-" se refiere a un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tales como un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo tetrametileno, un grupo propileno y un grupo 1,1-dimetiletileno. La expresión "grupo hidroxi(alquilo C1-6)" se refiere al grupo alquilo C1-6 anterior sustituido por un grupo hidroxi; la expresión "grupo dihidroxi (alquilo C1-6)" se refiere al grupo alquilo C1-6 anterior sustituido por dos grupos hidroxi, tales como un grupo
25 2,3-dihidroxipropilo, un grupo 1,3-dihidroxi-2-propilo o similares; la expresión "grupo amino (alquilo C1-6)" se refiere al grupo alquilo C1-6 anterior sustituido por un grupo amino, tal como un grupo aminometilo y un grupo 2-aminoetilo; y la expresión "grupo carboxi (alquilo C1-6)" se refiere al grupo alquilo C1-6 anterior sustituido por un grupo carboxi.
La expresión "grupo alcoxi C1-6" se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo neopentiloxi, un grupo terc-pentiloxi y un grupo hexiloxi; la expresión "grupo hidroxi (alcoxi C1-6)" se refiere al grupo alcoxi C1-6 anterior sustituido por un grupo hidroxi; la expresión "grupo carboxi (alcoxi C1-6)" se refiere al grupo alcoxi C1-6 anterior sustituido por un grupo carboxi; la expresión "grupo amino (alcoxi C1-6)" se refiere al grupo alcoxi C1-6
35 anterior sustituido por un grupo amino; y la expresión "grupo alcoxi (alquilo C1-6)" se refiere al grupo alquilo C1-6 anterior sustituido por el grupo alcoxi C1-6 anterior. La expresión "grupo alquiltio C1-6" se refiere a un grupo alquiltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo butiltio, un grupo isobutiltio, un grupo sec-butiltio, un grupo tercbutiltio, un grupo pentiltio, un grupo isopentiltio, un grupo neopentiltio, un grupo terc-pentiltio y un grupo hexiltio; la expresión "grupo hidroxi (alquiltio C1-6)" se refiere al grupo alquiltio C1-6 anterior sustituido por un grupo hidroxi; la expresión "grupo carboxi (alquiltio C1-6)" se refiere al grupo alquiltio C1-6 anterior sustituido por un grupo carboxi; y la expresión "grupo amino (alquiltio C1-6)" se refiere al grupo alquiltio C1-6 anterior sustituido por un grupo amino.
La expresión "grupo alquenilo C2-6" se refiere a un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6
45 átomos de carbono, tales como un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 2-butenilo y un grupo 2-metilalilo; la expresión "grupo alquenileno C2-6" o "-alquenileno C2-6-" se refiere a un grupo alquenileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, tales como un grupo vinileno o un grupo propenileno; la expresión "grupo alquenileno C2-4" se refiere a un grupo alquenileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, tales como un grupo vinileno o un grupo propenileno; la expresión "grupo hidroxi (alquenilo C2-6)" se refiere al grupo alquenilo C2-6 anterior sustituido por un grupo hidroxi; la expresión "grupo carboxi (alquenilo C2-6)" se refiere al grupo alquenilo C2-6 anterior sustituido por un grupo carboxi; la expresión "grupo alqueniloxi C2-6" se refiere a un grupo alqueniloxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, tales como un grupo viniloxi, un grupo aliloxi, un grupo 1-propeniloxi, un grupo isopropeniloxi, un grupo 1-buteniloxi, un grupo 2-buteniloxi y un grupo 2-metilaliloxi; la expresión "grupo
55 alqueniltio C2-6" se refiere a un grupo alqueniltio de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, tales como un grupo viniltio, un grupo aliltio, un grupo 1-propeniltio, un grupo isopropeniltio, un grupo 1-buteniltio, un grupo 2-buteniltio y un grupo 2-metilaliltio; la expresión "grupo alquinilo C2-6" se refiere a un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, tales como un grupo etinilo o un grupo 2-propinilo; y la expresión "grupo -alquinil C2-6-" se refiere a un grupo alquinileno de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, tales como un grupo etinileno o un grupo propinileno.
La expresión "grupo mono o di (alquil C1-6)amino" se refiere a un grupo amino mono-sustituido por el grupo alquilo C1-6 anterior o di-sustituido por los mismos o diferentes grupos alquilo C1-6 como se ha definido anteriormente; la expresión "grupo mono o di[hidroxi (alquil C1-6)] amino" se refiere a un grupo amino mono-sustituido por el grupo 65 hidroxi (alquilo C1-6) anterior o di-sustituido por cualquiera de los grupos hidroxi (alquilo C1-6) anteriores; la expresión "grupo mono o di (alquil C1-6) ureido" se refiere a un grupo ureido mono-sustituido por el grupo alquilo C1-6 anterior o di-sustituido por cualquiera de los grupos alquilo C1-6 anteriores; la expresión "grupo mono o di[hidroxi (alquil C1-6)] ureido" se refiere a un grupo ureido mono-sustituido por el grupo hidroxi (alquilo C1-6) anterior o di-sustituido por cualquiera de los grupos hidroxi (alquilo C1-6) anteriores; la expresión "grupo mono o di (alquil C1-6)sulfamida" se refiere a un grupo sulfamida mono-sustituido por el grupo alquilo C1-6 anterior o di-sustituido por cualquiera de los 5 grupos alquilo C1-6 anteriores; la expresión "grupo mono o di[hidroxi (alquil C1-6)] sulfamida" se refiere a un grupo sulfamida mono-sustituido por el grupo hidroxi (alquilo C1-6) anterior o di-sustituido por cualquiera de los grupos hidroxi (alquilo C1-6) anteriores; la expresión "grupo acilo C2-7" se refiere a un grupo acilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, tales como un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo pivalo�lo y un grupo hexano�lo; la expresión "grupo acilamino C2-7" se refiere a un grupo amino sustituido por el grupo acilo C2-7 anterior; y la expresión "grupo amino (acilamino C2-7)" se refiere al grupo acilamino C2-7 anterior sustituido por un grupo amino, tal como un grupo 2-aminoacetilamino o un grupo 3-aminopropionilamino. La expresión "grupo alquilsulfinilo C1-6" se refiere a un grupo alquilsulfinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como un grupo metilsulfinilo o un grupo etilsulfinilo; la expresión "grupo alquilsulfonilo C1-6" se refiere a un grupo alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1
15 a 6 átomos de carbono, tales como un grupo metanosulfonilo o un grupo etanosulfonilo; la expresión "grupo alquilsulfonilamino C1-6" se refiere a un grupo amino sustituido por el grupo alquilsulfonilo C1-6 anterior; la expresión "grupo carbamoil (alquilsulfonilamino C1-6)" se refiere al grupo alquilsulfonilamino C1-6 sustituido por un grupo carbamo�lo, tal como un grupo carbamoilmetanosulfonilamino; y la expresión "grupo alquilsulfonilamino C1-6 (alquilo C1-6)" se refiere al grupo alquilo C1-6 anterior sustituido por el grupo alquilsulfonilamino C1-6 anterior.
La expresión "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; la expresión "grupo halo (alquilo C1-6)" se refiere al grupo alquilo C1-6 anterior sustituido por cualquiera de 1 a 3 átomos de halógeno como se ha definido anteriormente; la expresión "grupo halo (alcoxi C1-6)" se refiere al grupo alcoxi C1-6 anterior sustituido por cualquiera de 1 a 3 átomos de halógeno como se ha definido anteriormente; y la 25 expresión "grupo halo (alquiltio C1-6)" se refiere al grupo alquiltio C1-6 anterior sustituido por cualquiera de 1 a 3 átomos de halógeno como se ha definido anteriormente. La expresión "grupo alcoxicarbonilo C2-7" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, tales como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxi-carbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo isobutiloxicarbonilo, un grupo sec-butoxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo pentiloxicarbonilo, un grupo isopentiloxicarbonilo, un grupo neopentiloxi-carbonilo, un grupo terc-pentiloxicarbonilo y un grupo hexiloxicarbonilo; la expresión "grupo alcoxicarbonil C2-7 (alquilo C1-6)" se refiere al grupo alquilo C1-6 anterior sustituido por el grupo alcoxicarbonilo C2-7 anterior; la expresión "grupo alcoxicarbonil C2-7 (alcoxi C1-6)" se refiere al grupo alcoxi C1-6 anterior sustituido por el grupo alcoxicarbonilo C2-7 anterior; la expresión "grupo alcoxicarbonil C2-7 (alquiltio C1-6)" se refiere al grupo alquiltio C1-6 anterior sustituido por el grupo alcoxicarbonilo C2-7
35 anterior; y la expresión "grupo alcoxicarbonil C2-7 (alquenilo C2-6)" se refiere al grupo alquenilo C2-6 anterior sustituido por el grupo alcoxicarbonilo C2-7 anterior.
La expresión "grupo cicloalquilo C3-7" o "cicloalquil C3-7-" se refiere a un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo o un grupo cicloheptilo; la expresión "grupo cicloalquil C3-7 (alquilo C1-6)" se refiere al grupo alquilo C1-6 anterior sustituido por el grupo cicloalquilo C3-7 anterior; la expresión "grupo cicloalquil C37 (alcoxi C1-6)" se refiere al grupo alcoxi C1-6 anterior sustituido por el grupo cicloalquilo C3-7 anterior; y la expresión "grupo cicloalquil C3-7 (alquiltio C1-6)" se refiere al grupo alquiltio C1-6 anterior sustituido por el grupo cicloalquilo C3-7 anterior. La expresión "grupo heterocicloalquilo" o "heterocicloalquil-" se refiere a un grupo heteroc�clico alif�tico de 3 a 7 miembros que contiene cualquiera de 1 � 2 hetero�tomos en el anillo distintos de la posición de unión
45 seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, que se obtiene a partir de morfolina, tiomorfolina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, oxazolina, piperidina, piperazina, pirazolidina, pirrolina o imidazolina, o un grupo heteroc�clico alif�tico de 5 � 6 miembros que contiene cualquiera de 1 � 2 hetero�tomos en el anillo distintos de la posición de unión seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, condensados con un anillo de 6 miembros que se obtiene a partir de indolina, isoindolina, tetrahidroindolina, tetrahidroisoindolina, hexahidroindolina o hexahidroisoindolina. La expresión "grupo heterocicloalquil (alquilo C1-6)" se refiere al grupo alquilo C1-6 anterior sustituido por el grupo heterocicloalquilo anterior; la expresión "grupo heterocicloalquil (alcoxi C1-6)" se refiere al grupo alcoxi C1-6 anterior sustituido por el grupo heterocicloalquilo anterior; y la expresión "grupo heterocicloalquil (alquiltio C1-6)" se refiere al grupo alquiltio C1-6 anterior sustituido por el grupo heterocicloalquilo anterior.
55 La expresión "grupo arilo C6-10" o "aril C6-10-" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico aromático que tiene 6 � 10 átomos de carbono, tales como un grupo fenilo o un grupo naftilo; la expresión "grupo aril C6-10 (alquilo C1-6)" se refiere al grupo alquilo C1-6 anterior sustituido por el grupo arilo C6-10 anterior; la expresión "grupo aril C6-10 (alcoxi C16)" se refiere al grupo alcoxi C1-6 anterior sustituido por el grupo arilo C6-10 anterior; y la expresión "grupo aril C6-10 (alquiltio C1-6)" se refiere al grupo alquiltio C1-6 anterior sustituido por el grupo arilo C6-10 anterior. La expresión "grupo arilsulfonilamino C6-10" se refiere a un grupo sulfonilamino que tiene el grupo arilo C6-10 anterior, tal como un grupo bencenosulfonilamino o similar; la expresión "grupo aril C6-10 (alcoxicarbonilo C2-7)" se refiere al grupo alcoxicarbonilo C2-7 anterior sustituido por el grupo arilo C6-10 anterior; y la expresión "grupo heteroarilo" o "heteroaril-" se refiere a un grupo heteroc�clico aromático de 5 � 6 miembros que contiene cualquiera de 1 a 4 hetero�tomos en el anillo distintos
65 de la posición de unión seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, que se obtiene a partir de tiazol, oxazol, isotiazol, isooxazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, tiofeno, imidazol, pirazol, oxadiazol, tiodiazol, tetrazol o furazan, o un grupo heteroc�clico aromático de 5 � 6 miembros que contiene cualquiera de 1 a 4 hetero�tomos en el anillo distintos de la posición de unión seleccionados entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno condensado con un anillo aromático de 6 miembros, que se obtiene a partir de indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, benzooxazol, benzotiazol,
5 indazol, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, ftalazina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, indolizina, naftiridina o piperidina. La expresión "grupo heteroaril(alquilo C1-6)" se refiere al grupo alquilo C1-6 anterior sustituido por el grupo heteroarilo anterior; la expresión "grupo heteroaril (alcoxi C1-6)" se refiere al grupo alcoxi C1-6 anterior sustituido por el grupo heteroarilo anterior; y la expresión "grupo heteroaril (alquiltio C1-6)" se refiere al grupo alquiltio C1-6 anterior sustituido por el grupo heteroarilo anterior.
10 La expresión "grupo amino cíclico alif�tico" se refiere a un grupo amino cíclico alif�tico de 5 � 6 miembros que puede contener un hetero�tomo en el anillo distinto del átomo de nitrógeno en la posición de unión seleccionado entre un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, tal como un grupo morfolino, un grupo tiomorfolino, un grupo 1-aziridinilo, un grupo 1-azetidinilo, un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo piperidino, un grupo 1-imidazolidinilo,
15 un grupo 1-piperazinilo o un grupo pirazolidinilo; la expresión "grupo amino cíclico aromático" se refiere a un grupo amino cíclico aromático de 5 miembros que puede contener de 1 a 3 átomos de nitrógeno distintos del átomo de nitrógeno en la posición de unión, tal como un grupo 1-imidazolilo, un grupo 1-pirrolilo, un grupo pirazolilo o un grupo 1-tetrazolilo; la expresión "grupo amino (alquilo C1-6) cíclico aromático" se refiere al grupo alquilo C1-6 anterior sustituido por el grupo amino cíclico aromático anterior; la expresión "grupo amino (alcoxi C1-6) cíclico aromático" se
20 refiere al grupo alcoxi C1-6 anterior sustituido por el grupo amino cíclico aromático anterior; y la expresión "grupo amino(alquiltio C1-6) cíclico aromático" se refiere al grupo alquiltio C1-6 anterior sustituido por el grupo amino cíclico aromático anterior.
La expresión "grupo hidroxi-protector" se refiere a un grupo protector hidroxi usado en la síntesis orgánica general tal
25 como un grupo metilo, un grupo bencilo, un grupo metoximetilo, un grupo acetilo, un grupo pivalo�lo, un grupo benzo�lo, un grupo terc-butildimetilsililo, un grupo terc-butildifenilsililo, o un grupo alilo; la expresión "grupo aminoprotector" se refiere a un grupo amino-protector usado en la síntesis orgánica general tal como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo bencilo, un grupo acetilo o un grupo trifluoroacetilo; y la expresión "grupo carboxi-protector" se refiere a un grupo carboxi-protector usado en la síntesis orgánica general tal
30 como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo bencilo, un grupo terc-butildimetilsililo o un grupo alilo. Además, en el sustituyente Q, el enlace de la izquierda se refiere a un enlace unido a un anillo condensado que contiene nitrógeno y el enlace de la derecha se refiere a un enlace unido a un anillo A.
Los compuestos representados por la fórmula general anterior (I) de la presente invención pueden prepararse de
35 acuerdo con los siguientes procedimientos o procedimientos análogos de los mismos, u otros procedimientos descritos en la bibliografía o procedimientos análogos de los mismos.
40 En la fórmula, G1 representa el G anterior donde un grupo hidroxi se protege por M; M representa un grupo protector hidroxi, tal como un grupo acetilo, un grupo pivalo�lo, un grupo benzo�lo o similares; E1a representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo hidroxi protegido por M; E2a representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo metilo o un grupo hidroximetilo protegido por M; y R1 a R4, G, Q, Y y el anillo A tienen los mismos significados que se han definido anteriormente, y con la condición de que en el caso de que haya un grupo hidroxi,
45 un grupo amino y/o un grupo carboxi en cada compuesto, pueda usarse adecuadamente un compuesto que tenga un grupo protector.
Proceso 1
Un compuesto glicosilado representado por la fórmula general anterior (III) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (II) a glicosilaci�n usando un donante de azúcar 5 representado por la fórmula general anterior (Ga) o (Gb), tal como acetobromo-!-D-glucosa, acetobromo-!-Dgalactasa, bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-!-D-glucopiranosilo, bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-!-Dgalactopiranosilo, bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-benzoil-!-D-glucopiranosilo, bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-benzoil-!-Dgalactopiranosilo o similares, en presencia de una sal de plata, tal como carbonato de plata, o óxido de plata o una base, tal como carbonato sádico, carbonato pot�sico, carbonato de cesio, hidróxido sádico, hidróxido pot�sico o 10 hidruro sádico en presencia o ausencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como cloruro de benciltri(nbutil)amonio, bromuro de benciltri(n-butil)-amonio o hidrogenosulfato de tetra(n-butil) amonio en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, diclorometano, tolueno, benzotrifluoruro, agua y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es
15 normalmente de 1 hora a 3 días, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
Proceso 2
20 Un compuesto representado por la fórmula general anterior (I) de la presente invención puede prepararse sometiendo un compuesto glicosilado representado por la fórmula general anterior (III) a hidrólisis alcalina para retirar un grupo protegido. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano y un disolvente mixto de los mismos. Como una sustancia básica, por ejemplo, puede usarse hidróxido sádico, hidróxido de litio, met�xido sádico o et�xido sádico. La temperatura de reacción es normalmente de
25 0 �C a la temperatura de reflujo, y 30 minutos a 1 día, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
De los compuestos representados por la fórmula general anterior (I) de la presente invención, también puede prepararse un compuesto donde R1 representa un grupo distinto de un átomo de hidrógeno de acuerdo con el
�tomo de bromo, un átomo de yodo, un grupo mesiloxi, un grupo tosiloxi o similares; R2 a R4, G, Q, Y y el anillo A tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
35 Proceso 3
Un compuesto representado por la fórmula general anterior (Ia) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (Ia) a condensación con un compuesto representado por la fórmula 40 general anterior (IV) en presencia de una base tal como carbonato pot�sico, carbonato de cesio, hidruro sádico o similares en presencia o ausencia de yoduro sádico en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse acetona, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de 0 �C a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción
45 usados.
De los compuestos representados por la fórmula general anterior (I) de la presente invención, un compuesto que tiene una cadena alif�tica insaturada puede convertirse en un compuesto correspondiente que tiene una cadena alif�tica saturada representada por la fórmula general anterior (I) mediante hidrogenación catalítica para reducir el
50 doble enlace o triple enlace usando un catalizador de paladio tal como polvo de paladio-carbono en un disolvente inerte. Como el disolvente usado en la hidrogenación catalítica, por ejemplo, puede ilustrarse metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, ácido acético y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de 0 �C a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 2 días, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
55 Los materiales de partida usados en los métodos de fabricación anteriores pueden prepararse de acuerdo con procedimientos descritos en la bibliografía o procedimientos análogos de los mismos. Además, de los compuestos representados por la fórmula anterior (III), un compuesto donde R1 representa un grupo distinto de un átomo de hidrógeno también puede prepararse usando el siguiente compuesto (IIIa) que puede prepararse por el método
Proceso 4
10 Un compuesto representado por la fórmula general anterior (IIIb) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (IIIa) 1) a condensación con un compuesto representado por la fórmula general anterior (IV) en presencia de una base tal como carbonato pot�sico, carbonato de cesio, hidruro sádico o similares, en presencia o ausencia de un yoduro sádico en un disolvente inerte, o 2) a condensación con un compuesto representado por la fórmula general anterior (V) en presencia de un reactivo tal como azodicarboxilato de
15 dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo o similares, y trifenilfosfina en un disolvente inerte. Como el disolvente usado en la reacción 1), por ejemplo, puede ilustrarse acetona, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y un disolvente mixto de los mismos. En la reacción 1), la temperatura de reacción es normalmente de 0 �C a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados. Como el disolvente usado en la reacción 2), por ejemplo, puede
20 ilustrarse tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo y un disolvente mixto de los mismos. En la reacción 2), la temperatura de reacción es normalmente de 0 �C a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 dia, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
25 De los compuestos representados por la fórmula general anterior (III), un compuesto que tiene una cadena alif�tica insaturada puede convertirse en un compuesto correspondiente que tiene una cadena alif�tica saturada representada por la fórmula general anterior (III) por hidrogenación catalítica para reducir el doble enlace o triple enlace usando un catalizador de paladio, tal como polvo de paladio-carbono en un disolvente inerte. Como el disolvente usado en la hidrogenación catalítica, por ejemplo, puede ilustrarse metanol, etanol, acetato de etilo,
30 tetrahidrofurano, ácido acético y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de 0 �C a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 2 días, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
De los compuestos representados por la fórmula general anterior (III), el siguiente compuesto (IIIc), donde Q tiene un
En la fórmula, Q1 representa un enlace sencillo, -alquileno C1-4-, -alquileno C1-4-O-, -alquileno C1-4-S-, -alquileno C1-4O-alquileno C1-6-o -alquileno C1-4-S-alquileno C1-6-; y R1 a R4, G1, Y y el anillo A tienen los mismos significados que 40 se han definido anteriormente.
Proceso 5
Un compuesto representado por la fórmula general anterior (IIIc) puede prepararse sometiendo un compuesto 45 representado por la fórmula general anterior (VI) a reacción de Heck con un derivado de olefina representado por la fórmula general anterior (VII) usando un catalizador de paladio tal como polvo de paladio-carbono, acetato de paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, dibencilidenoacetona paladio o dicloruro de bis (trifenilfosfina)paladio en presencia o ausencia de un ligando, tal como tris (2-metilfenil) fosfina o trifenilfosfina en presencia de una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, terc-but�xido sádico, terc-but�xido pot�sico, carbonato sádico, carbonato
5 pot�sico o fluoruro de cesio en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse acetonitrilo, tolueno, tetrahidrofurano, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
10 De los compuestos representados por la fórmula general anterior (III), el siguiente compuesto (IIId), donde Q tiene un grupo etinileno, también puede prepararse de acuerdo con los siguientes procesos 6 � 7 a 9:
En la fórmula, L2 representa un grupo saliente, tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo,
15 un grupo trifluorometanosulfoniloxi o similares; y R1 a R4, G1, Q1, Y y el anillo A tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Proceso 6
20 Un compuesto representado por la fórmula general anterior (Illd) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (VI) a una reacción de Sonogashira con un derivado de acetileno representado por la fórmula general anterior (VIII) usando un catalizador de paladio tal como polvo de paladiocarbono, acetato de paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, dibencilidenoacetona paladio o dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio en presencia o ausencia de un ligando, tal como tris (2-metilfenil)fosfina o trifenilo fosfina
25 en presencia de una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, terc-but�xido sádico, terc-but�xido pot�sico, carbonato sádico, carbonato pot�sico o fluoruro de cesio y yoduro de cobre (I) en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse acetonitrilo, tolueno, tetrahidrofurano, trietilamina, N,Ndiisopropiletilamina y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día,
30 variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
Proceso 7
Un compuesto representado por la fórmula general anterior (X) puede prepararse sometiendo un compuesto
35 representado por la fórmula general anterior (VI) a reacción de Sonogashira con un derivado de acetileno representado por la fórmula general anterior (IX) usando un catalizador de paladio tal como polvo de paladiocarbono, acetato de paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, dibencilidenoacetona paladio o dicloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio en presencia o ausencia de un ligando, tal como tris (2-metilfenil) fosfina o trifenilfosfina en presencia de una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, terc-but�xido sádico, terc-but�xido pot�sico,
40 carbonato sádico, carbonato pot�sico o fluoruro de cesio y yoduro de cobre (I) en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse acetonitrilo, tolueno, tetrahidrofurano, trietilamina, N,Ndiisopropiletilamina y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
Proceso 8
5 Un compuesto representado por la fórmula general anterior (XI) puede prepararse tratando un compuesto representado por la fórmula general anterior (X) con un reactivo tal como fluoruro de tetra (n-butil) amonio o hidrogenofluoruro de piridinio y eliminando el grupo trimetilsililo en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse tetrahidrofurano. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura
10 ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
Proceso 9
15 Un compuesto representado por la fórmula general anterior (IIId), donde Q1 representa un enlace sencillo puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XI) a una reacción de Sonogashira usando un compuesto representado por la fórmula general anterior (XII) en presencia de un catalizador de paladio tal como polvo de paladio-carbono, acetato de paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, dibencilidenoacetona paladio, dicloruro de bis (trifenilfosfina)paladio o similares, y una base tal como trietilamina,
20 N,N-diisopropiletilamina, terc-but�xido sádico, terc-but�xido pot�sico, carbonato sádico, carbonato pot�sico o fluoruro de cesio en presencia o ausencia de un ligando, tal como tris (2-metilfenil) fosfina, trifenilfosfina o similares en presencia de yoduro de cobre (I) en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse acetonitrilo, tolueno, tetrahidrofurano, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de
25 reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
De los compuestos representados por la fórmula general anterior (III), el siguiente compuesto (IIIe), donde Q tiene
30 En la fórmula, R representa un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo bencilo; Q2 representa un enlace sencillo o alquileno C1-6-; y R1 a R4, R7, G1, Y y el anillo A tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Proceso 10
35 Un compuesto representado por la fórmula general anterior (XIII) puede prepararse tratando un compuesto representado por la fórmula general anterior (VI) en presencia de un catalizador de paladio tal como polvo de paladio-carbono, acetato de paladio, tetraquis-(trifenilfosfina)paladio, dibencilidenoacetona paladio o dicloruro de bis (trifenilfosfina)paladio, y una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, terc-but�xido sádico, terc-but�xido
40 pot�sico, carbonato sádico, carbonato pot�sico o fluoruro de cesio en presencia o ausencia de un ligando, tal como 1,3-bis (difenil-fosfino)propano o tris(2-metilfenil)fosfina, trifenilfosfina en un disolvente inerte en una atmósfera de monóxido de carbono. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse metanol, etanol, bencilo alcohol y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, variando en base a un material de
45 partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
Proceso 11
Un compuesto representado por la fórmula general anterior (XIV) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XIII) 1) a hidrólisis alcalina usando una sustancia básica, tal como 5 hidróxido sádico, o 2) a hidrogenación catalítica usando un catalizador de paladio tal como polvo de paladio-carbono en un disolvente inerte. Como el disolvente usado en la reacción 1), por ejemplo, puede ilustrarse agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano y un disolvente mixto de los mismos. En la reacción 1), la temperatura de reacción es normalmente de 0 �C a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados. Como el disolvente
10 usado en la reacción 2), por ejemplo, puede ilustrarse metanol, etanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, ácido acético y un disolvente mixto de los mismos. En la reacción 2), la temperatura de reacción es normalmente de 0 �C a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 2 días, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
15 Proceso 12
Un compuesto representado por la fórmula general anterior (IIIe) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XIV) a condensación usando un compuesto representado por la fórmula general anterior (XV) en presencia de un agente de condensación, tal como clorhidrato de 1-etil-3-(320 dimetilaminopropil)carbodiimida o diciclohexilcarbodiimida, opcionalmente en presencia de 1-hidroxibenzotriazol, en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse N,N-dimetilformamida, diclorometano, tetrahidrofurano y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de 0 �C a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 2 días, variando en base a un material de partida, disolvente y
25 temperatura de la reacción usados.
De los compuestos representados por la fórmula general anterior (III), los siguientes compuestos (IIIg) y (IIIh), donde R4 representa el siguiente sustituyente, también pueden prepararse de acuerdo con los siguientes procesos 13 a 16:
En la fórmula, uno de Ra y Rb representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede tener cualquiera de 1 a 5 grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes ∀ anterior, y el otro representa un grupo alquilo C1-6 que puede tener cualquiera de 1 a 5 grupos seleccionados entre el grupo de sustituyentes ∀ anterior: L3 representa
5 un grupo saliente, tal como un grupo mesiloxi o un grupo tosiloxi; V1 representa un grupo alquileno C1-6 o un grupo alquenileno C2-6; y R1 a R3, G1, Q, U, Y y el anillo A tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Proceso 13
10 Un compuesto representado por la fórmula general anterior (XVI) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (IIIf) a la introducción de un grupo saliente en presencia de una base tal como trietilamina o N,N-diisopropil-etilamina usando un cloruro de ácido tal como cloruro de mesilo o cloruro de tosilo en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse diclorometano, acetato de
15 etilo, tetrahidrofurano, piridina y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de 0 �C a temperatura ambiente, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
Proceso 14
20 Un compuesto representado por la fórmula general anterior (IIIg) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XVI) a condensación con un compuesto de amina representado por la fórmula general anterior (XVII) o una sal del mismo en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, N,Ndiisopropiletilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-en, hidruro sádico, terc-but�xido pot�sico, carbonato
25 pot�sico o carbonato de cesio, añadiendo opcionalmente yoduro sádico, en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulf�xido, N-metilpirrolidona, metanol, etanol, tetrahidrofurano, agua y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 3 días, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
Proceso 15
5 Un compuesto representado por la fórmula general anterior (XVIII) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XVI) a azidaci�n usando un reactivo de azidaci�n tal como azida sádica en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse diclorometano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulf�xido, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilimidazolidinona y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el
10 tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
Proceso 16
15 Un compuesto representado por la fórmula general anterior (IIIh) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XVIII) a hidrogenación catalítica usando un catalizador de paladio tal como polvo de paladio-carbono en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse tetrahidrofurano, metanol, etanol, acetato de etilo y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de
20 30 minutos a 1 día, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
De los compuestos representados por la fórmula general anterior (III), los siguientes compuestos (IIIj) y (IIIk), donde R4 representa el siguiente sustituyente, también pueden prepararse de acuerdo con los siguientes procesos 17 � 18 a 19:
benzoriazolilo o similares; Z3 representa CORB, SO2RB, CONHRC, C (=NRE)NHRF; y R1 a R3, RB, RC, RD, RE, RF, G1, Q, U, V, Y y el anillo A tienen los mismos significados que se han definido anteriormente. 5 Proceso 17
Un compuesto representado por la fórmula general anterior (IIIj) puede prepararse a partir de un compuesto representado por la fórmula general anterior (IIIi) por tratamiento de acuerdo con los siguientes métodos 1 a 4.
10 <Método 1>
Un compuesto representado por la fórmula general anterior (IIIi) se deja reaccionar con un cloruro de ácido representado por la fórmula general anterior (XIX) o (XX) en presencia de una base tal como trietilamina, N,N
15 diisopropiletilamina, piridina, 1, 8-diazabiciclo[5,4,o]undec-7-eno o similares en un disolvente inerte tal como diclorometano, acetato de etilo, tetrahidrofurano, piridina, acetonitrilo y un disolvente mixto de los mismos normalmente a 0 �C a la temperatura de reflujo normalmente durante 30 minutos a 1 día.
<Método 2>
20 Un compuesto representado por la fórmula general anterior (IIIi) se deja reaccionar con un compuesto de isocianato representado por la fórmula general anterior (XXI) en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, N,Ndiisopropiletilamina, piridina, o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-en en un disolvente inerte tal como diclorometano, acetato de etilo, tetrahidrofurano, piridina, acetonitrilo, tolueno o un disolvente mixto de los mismos normalmente a 0 �C a la temperatura de reflujo normalmente durante 30 minutos a 1 día.
5 <Método 3>
Un compuesto representado por la fórmula general anterior (IIIi) se deja reaccionar con un compuesto de ácido carbox�lico representado por la fórmula general anterior (XXII) en presencia de un agente de condensación, tal como clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida o diciclohexilcarbodiimida en presencia o ausencia de una
10 base tal como trietilamina o N,N-diisopropiletilamina, añadiendo opcionalmente 1-hidroxibenzotriazol, en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, diclorometano o un disolvente mixto de los mismos normalmente a 0 �C a la temperatura de reflujo normalmente durante 1 hora a 2 días.
<Método 4>
15 Un compuesto representado por la fórmula general anterior (IIIi) se deja reaccionar con un reactivo de guanidaci�n representado por la fórmula general anterior (XXIII) tal como N-(benciloxicarbonil)-1H-pirazol-1-carboxamidina en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, metanol, etanol, tolueno o un disolvente mixto de los mismos normalmente de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo normalmente durante 1 hora a 5 días.
20 Proceso 18
Un compuesto de éster activado representado por la fórmula general anterior (XXV) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (IIIi) a condensación con un reactivo de esterificaci�n
25 activado representado por la fórmula general anterior (XXIV) en presencia de una base tal como trietilamina, N,Ndiisopropiletilamina, piridina o 1,8-diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-en en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse diclorometano, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, piridina y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de 0 �C a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura
30 de la reacción usados.
Proceso 19
Un compuesto representado por la fórmula general anterior (IIIk) puede prepararse sometiendo un compuesto
35 representado por la fórmula general anterior (XXV) a condensación con un compuesto de amina representado por la fórmula general anterior (XXVI) o una sal del mismo en presencia o ausencia de una base tal como trietilamina, N,Ndiisopropil-etilamina, piridina, 1,8-diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-en, hidruro sádico, terc-but�xido pot�sico, carbonato pot�sico o carbonato de cesio en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse diclorometano, metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo, piridina, N,N-dimetilformamida y un
40 disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 2 días, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
De los compuestos representados por la fórmula general anterior (III), el siguiente compuesto (IIII), donde R4 45 representa el siguiente sustituyente, también puede prepararse de acuerdo con los siguientes procesos 20 a 21 � 2
2:
En la fórmula, L5 representa un grupo saliente, tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo o un grupo trifluorometanosulfoniloxi; v2 representa un grupo alquileno C1-4, un grupo alquenileno C2-4 o un enlace 5 sencillo; W1 representa -CO-o SO2-; y R1 a R3, Ra, Rb, G1, Q, Y y el anillo A tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Proceso 20
10 Un derivado de olefina representado por la fórmula general anterior (XXIX) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXVII) a reacción de Heck con un derivado de olefina representado por la fórmula general anterior (XXVIII) usando un catalizador de paladio tal como polvo de paladiocarbono, acetato de paladio, tetraquis(trifenilfosfina)-paladio, dibencilidenoacetona paladio o dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio en presencia o ausencia de un ligando de fosfina tal como tris(2-metilfenil)-fosfina o
15 trifenilfosfina en presencia de una base tal como trietilamina, terc-but�xido sádico, terc-but�xido pot�sico o fluoruro de cesio en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse acetonitrilo, tolueno, tetrahidrofurano y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de 0 �C a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 2 días, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
20 Proceso 21
Un compuesto representado por la fórmula general anterior (IIII) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXIX) a condensación con un derivado de amina representado por la 25 fórmula general anterior (XVII) o una sal del mismo en presencia o ausencia de un agente de condensación, tal como clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, diciclohexilcarbodiimida y una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, añadiendo opcionalmente 1-hidroxibenzotriazol, en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de 0 �C a la temperatura de reflujo, y el
30 tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 2 días, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
Proceso 22
35 Un compuesto representado por la fórmula general anterior (IIII) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXVII) a reacción de Heck con un derivado de olefina representado por la fórmula general anterior (XXX) usando un catalizador de paladio tal como polvo de paladio-carbono, acetato de paladio, tetraquis(trifenilfosfina)paladio, dibencilidenoacetona paladio o dicloruro de bis (trifenilfosfina)paladio en presencia o ausencia de un ligando de fosfina tal como tris (2-metilfenil) fosfina o trifenilfosfina en presencia de una base tal como trietilamina, terc-but�xido sádico, terc-but�xido pot�sico o fluoruro de cesio en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse acetonitrilo, tolueno, tetrahidrofurano y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de 0 �C a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 2 días, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de
5 la reacción usados.
De los compuestos representados por la fórmula general anterior (II), un compuesto, donde R1 y R2 representa un átomo de hidrógeno; Q representa un enlace sencillo, -alquileno C1-6-, -alquileno C1-6-O-, -alquileno C1-6-S-, alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-o -alquileno C1-6-S-alquileno C1-6-; e Y representa un átomo de nitrógeno, también
alquileno C1-6-O-, -alquileno C1-6-S-, -alquileno C1-6-O-alquileno C1-6-o -alquileno C1-6-S-alquileno C1-6-; y R3, R4 y el anillo A tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
15 Proceso 23
Un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXIII) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXI) a condensación con un derivado de ácido ciano acético
20 representado por la fórmula general anterior (XXXII) en presencia de un aditivo, tal como ácido acético, acetato am�nico o similares en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse tolueno, benceno y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
25 Proceso 24
Un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXV) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXIII) a condensación con un compuesto representado por la fórmula
30 general anterior (XXXIV) en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse metanol, etanol, 2-propanol y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
35 Proceso 25
Un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXVI) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXV) a ciclaci�n mediante tratamiento con ácido bromh�drico en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse ácido acético. La temperatura de reacción
40 es normalmente de 0 �C a temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
Proceso 26
Un compuesto representado por la fórmula general anterior (Ila) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXVI) a ciclaci�n usando hidrazina o un hidrato del mismo en un
5 disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida, n-butanol y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, variando en base a un material de partida, disolvente y la temperatura de la reacción usados.
10 De los compuestos representados por la fórmula general anterior (VI), un compuesto, donde Y representa CH, puede prepararse de acuerdo con los siguientes procesos 27 a 31:
15 En la fórmula, R2, R10, E1a, E2a, L1, G y M tienen los mismos significados que se han definido anteriormente.
Proceso 27
Un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXVIII) puede prepararse sometiendo un compuesto
20 representado por la fórmula general anterior (XXXVII) a oxidación en presencia de una base tal como carbonato sádico usando un agente de oxidación, tal como permanganato pot�sico en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse agua. La temperatura de reacción es normalmente de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 3 días, variando en base a un material de partida, disolvente y la temperatura de la reacción usados.
25 Proceso 28
Un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXIX) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXVIII) a reducción en presencia de un ácido tal como ácido
30 clorhídrico usando un agente reductor tal como cloruro de estaño o un hidrato del mismo en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse agua. La temperatura de reacción es normalmente de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, variando en base a un material de partida, disolvente y la temperatura de la reacción usados.
Proceso 29
Un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXX) puede prepararse derivando un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXIX) en un compuesto de diazonio en presencia de un ácido tal 5 como ácido clorhídrico usando nitrito sádico en un disolvente inerte, y después sometiendo el compuesto a reducción en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico usando un agente reductor tal como cloruro de estaño
o un hidrato del mismo en un disolvente inerte, y ciclaci�n. Como el disolvente usado en la reacción en el compuesto de diazonio, por ejemplo, puede ilustrarse agua. La temperatura de reacción es normalmente de 0 �C a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados. Como el disolvente usado en las reacciones de reducción y ciclaci�n, por ejemplo, puede ilustrarse agua. La temperatura de reacción es normalmente de 0 �C a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 30 minutos a 1 día, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
15 Proceso 30
Un compuesto glicosilado representado por la fórmula general anterior (VIa) puede prepararse sometiendo un compuesto representado por la fórmula general anterior (XXXX) a glicosilaci�n usando un donante de azúcar representado por la fórmula general anterior (Ga) o (Gb) tal como acetobromo-!-D-glucosa, acetobromo-!-Dgalactosa, bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-!-D-glucopiranosilo, bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-!-Dgalactopiranosilo, bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-benzoil-!-D-glucopiranosilo o bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-benzoil-!-Dgalactopiranosilo en presencia de una sal de plata, tal como carbonato de plata u óxido de plata, o una base tal como carbonato sádico, carbonato pot�sico, carbonato de cesio, hidróxido sádico, hidróxido pot�sico o hidruro sádico en presencia o ausencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como cloruro de benciltri(n
25 butil)amonio, bromuro de benciltri(n-butil)-amonio o hidrogenosulfato de tetra(n-butil)amonio en un disolvente inerte. Como el disolvente usado, por ejemplo, puede ilustrarse tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, diclorometano, tolueno, benzotrifluoruro, agua y un disolvente mixto de los mismos. La temperatura de reacción es normalmente de la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 3 días, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
Proceso 31
Un compuesto representado por la fórmula general anterior (VIb) puede prepararse sometiendo un compuesto
35 representado por la fórmula general anterior (VIa) 1) a condensación con un compuesto representado por la fórmula general anterior (IV) en presencia de una base tal como carbonato pot�sico, carbonato de cesio o hidruro sádico en presencia o ausencia de yoduro sádico en un disolvente inerte, o 2) un condensación con un compuesto representado por la fórmula general anterior (V) en presencia de un reactivo tal como azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo y trifenilfosfina en un disolvente inerte. Como el disolvente usado en la reacción 1), por ejemplo, puede ilustrarse acetona, N,N-dimetil-formamida, tetrahidrofurano y un disolvente mixto de los mismos. En la reacción 1), la temperatura de reacción es normalmente de 0 �C a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados. Como el disolvente usado en la reacción 2), por ejemplo, puede ilustrarse tetrahidrofurano, acetato de etilo, acetonitrilo y un disolvente mixto de los mismos. En la reacción 2), la temperatura de reacción es
45 normalmente de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, y el tiempo de reacción es normalmente de 1 hora a 1 día, variando en base a un material de partida, disolvente y temperatura de la reacción usados.
En el caso de compuestos que tienen un grupo hidroxi, un grupo amino y/o un grupo carboxi en los procedimientos anteriores, también pueden usarse en cada reacción después de introducir cualquier grupo protector en el modo habitual según la ocasión lo exija. El grupo protector puede eliminarse opcionalmente en cualquier reacción posterior del modo habitual.
Los compuestos representados por la fórmula general anterior (I) de la presente invención obtenidos por los procesos de producción anteriores pueden aislarse y purificarse por medios de separación convencionales, tales
55 como recristalizaci�n fraccional, purificación usando cromatograf�a, extracción del disolvente y extracción de la fase sólida.
Los derivados de anillo condensado que contienen nitrógeno representados por la fórmula general anterior (I) de la presente invención pueden convertirse en sus sales farmac�uticamente aceptables del modo habitual. Los ejemplos de dichas sales incluyen sales de adición de ácidos con ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromh�drico, ácido yodh�drico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosf�rico, sales de adición de ácidos con ácidos orgánicos, tales como ácido f�rmico, ácido acético, ácido metanosulf�nico, ácido bencenosulf�nico, ácido ptoluenosulf�nico, ácido propi�nico, ácido cítrico, ácido succ�nico, ácido tartárico, ácido fum�rico, ácido but�rico, ácido ox�lico, ácido mal�nico, ácido maleico, ácido l�ctico, ácido m�lico, ácido carbónico, ácido glut�mico y ácido 65 asp�rtico, sales con bases inorgánicas, tales como una sal sádica, una sal pot�sica, y sales con bases orgánicas, tales como N-metil-D-glucamina, N,N'-dibenciletilendiamina, 2-aminoetanol, tris(hidroximetil)aminometano, arginina y
lisina.
Los compuestos representados por la fórmula general anterior (I) de la presente invención incluyen sus solvatos con disolventes farmac�uticamente aceptables, tales como etanol y agua.
5 De los derivados de anillo condensado que contienen nitrógeno representados por la fórmula general anterior (I) de la presente invención, hay dos isómeros geométricos, el isómero cis(Z) y el isómero trans (E), teniendo cada compuesto un enlace insaturado. En la presente invención, puede emplearse cualquiera de los isómeros.
De los derivados de anillo condensado que contienen nitrógeno representados por la fórmula general anterior (I) de la presente invención, hay dos isómeros ópticos, el isómero R y el isómero S, teniendo cada compuesto un átomo de carbono asimétrico que excluye el resto de azúcar. En la presente invención, puede emplearse cualquiera de los isómeros, y también puede emplearse una mezcla de ambos isómeros.
15 Un prof�rmaco de un compuesto representado por la fórmula general anterior (I) de la presente invención puede prepararse introducido un grupo apropiado que forma un prof�rmaco en uno cualquiera o más grupos seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo amino y un grupo amino cíclico, tal como un anillo de pirazol, un anillo de piperazina
o similares del compuesto representado por la fórmula general anterior (I) usando un reactivo correspondiente para producir un prof�rmaco, tal como un compuesto de haluro o similar del modo habitual, y después mediante aislamiento y purificación adecuadamente del modo habitual según la ocasión lo exija. Como un grupo que forma un prof�rmaco usado en un grupo hidroxi o un grupo amino, por ejemplo, puede ilustrarse un grupo acilo C2-7, un grupo alcoxi C1-6 (acilo C2-7), un grupo alcoxicarbonil C2-7 (acilo C2-7), un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo aril C6-10 (alcoxicarbonilo C2-7), un grupo alcoxi C1-6 (alcoxicarbonilo C2-7) o similares. Como un grupo que forma un prof�rmaco usado en un grupo amino cíclico, por ejemplo, puede ilustrarse un grupo acilo C2-7, un grupo alcoxi C1-6 25 (acilo C2-7), un grupo alcoxicarbonil C2-7 (acilo C2-7), un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo aril C6-10 (alcoxicarbonilo C2-7), un grupo alcoxi C1-6 (alcoxicarbonilo C2-7), un grupo (aciloxi C2-7) metilo, un grupo 1-(aciloxi C2-7) etilo, un grupo (alcoxicarbonil C2-7)-oximetilo, un grupo 1-[(alcoxicarbonil C2-7)oxi]etilo, un grupo (cicloalquil C3-7)oxicarboniloximetilo, un grupo 1-[(cicloalquil C3-7)oxicarboniloxi]etilo o similares. La expresión "grupo alcoxi C1-6 (acilo C2-7)" se refiere al grupo acilo C2-7 anterior sustituido por el grupo alcoxi C1-6 anterior; la expresión "grupo alcoxicarbonil C2-7 (acilo C2-7)" se refiere al grupo acilo C2-7 anterior sustituido por el grupo alcoxicarbonilo C2-7 anterior; y la expresión "grupo alcoxi C1-6 (alcoxicarbonilo C2-7)" se refiere al grupo alcoxicarbonilo C2-7 anterior sustituido por el grupo alcoxi C1-6 anterior. La expresión "grupo (aciloxi C2-7)metilo" se refiere a un grupo hidroximetilo O-sustituido por el grupo acilo C2-7 anterior; la expresión "grupo 1-(aciloxi C2-7)etilo" se refiere a un grupo 1-hidroximetilo O-sustituido por el grupo acilo C2-7 anterior; la expresión "grupo (alcoxicarbonil C2-7)oximetilo" se refiere a un grupo hidroximetilo O-sustituido por el
35 grupo alcoxicarbonilo C2-7 anterior; la expresión "grupo 1-[(alcoxicarbonil C2-7)-oxi]etilo" se refiere a un grupo 1hidroxietilo O-sustituido por el grupo alcoxicarbonilo C2-7 anterior; la expresión "grupo (cicloalquil C3-7)oxicarbonilo" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo cíclico que tiene el grupo cicloalquilo C3-7 anterior; la expresión "grupo (cicloalquil C3-7)oxicarboniloximetilo" se refiere a un grupo hidroximetilo O-sustituido por el grupo (cicloalquil C3-7)oxicarbonilo anterior; y la expresión "grupo 1-[(cicloalquil C3-7)oxicarboniloxi]etilo" se refiere a un grupo 1-hidroxietilo O-sustituido por el grupo (cicloalquil C3-7)oxicarbonilo anterior. Además, como un grupo que forma un prof�rmaco, puede ilustrarse un grupo glucopiranosilo o un grupo galactopiranosilo. Por ejemplo, estos grupos se introducen preferiblemente en el grupo hidroxi en la posición 4 � 6 del grupo glucopiranosiloxi o el grupo galactopiranosiloxi, y se introducen más preferiblemente en el grupo hidroxi en la posición 4 � 6 del grupo glucopiranosiloxi.
45 Los derivados de anillo condensado que contienen nitrógeno representados por la fórmula general (I) de la presente invención, por ejemplo, mostraban una potente actividad inhibidora del SGLT1 o SGLT2 humano en un ensayo de confirmación de la actividad inhibidora del SGLT1 o SGLT2 humano como se describe posteriormente. Por lo tanto un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno representado por la fórmula general (I) de la presente invención puede ejercer una excelente actividad inhibidora del SGLT1 en el intestino delgado o una excelente actividad inhibidora del SGLT2 en el ri��n, e inhibe significativamente el nivel de glucosa en la sangre, e inhibe significativamente el aumento del nivel de glucosa en la sangre o disminuye significativamente el nivel de glucosa en la sangre. Por lo tanto, un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno representado por la fórmula (I) anterior de la presente invención o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo es extremadamente útil como agente para la inhibición de la hiperglucemia posprandial, la inhibición del avance de tolerancia a la glucosa alterada
55 a diabetes en un sujeto y la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con hiperglucemia tal como diabetes, tolerancia a la glucosa alterada (IGT), complicaciones diab�ticas (por ejemplo, retinopat�a, neuropatía, nefropat�a, úlcera, macroangiopat�a), obesidad, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, trastorno del metabolismo lip�dico, aterosclerosis, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, edema, hiperuricemia, gota o similares, que se relacionan con la actividad de SGLT1 en el intestino delgado y la actividad de SGLT2 en el ri��n.
Adem�s, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse adecuadamente en combinación con algún miembro seleccionado de entre los siguientes fármacos. Ejemplos de los fármacos que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un 65 inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina, un inhibidor del SGLT2, insulina o un análogo de la insulina, un antagonista del receptor del glucag�n, un estimulante del receptor quinasa de la insulina, un inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa-1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeog�nesis hepática, D-quiro-inositol, un inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa-3, p�ptido-1 similar a 5 glucag�n, un análogo del p�ptido-1 similar al glucag�n, un agonista del p�ptido-1 similar al glucag�n, amilina, un análogo de la amilina, un agonista de la amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la formación de productos finales de la glicaci�n avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del receptor del ácido ∃-aminobut�rico, un antagonista de los canales del sodio, un inhibidor del factor de transcripción NF-%B, un inhibidor de la lípido peroxidasa, un inhibidor de la dipeptidasa ácida N-acetilada !-enlazada, factor de crecimiento I similar a la insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, un análogo del factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epid�rmico, factor de crecimiento nervioso, un derivado de la carnitina, uridina, 5hidroxi-1-metilhidanto�na, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y-128, antidiarreicos, catárticos, inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un fibrato, un agonista del receptor adren�rgico ∀3, un inhibidor de la acilcoenzima A colesterol aciltransferasa, probucol, un agonista del receptor de la hormona tiroidea, un inhibidor de la
15 absorción de colesterol, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la proteína microsomal de transferencia de triglic�ridos, un inhibidor de la lipooxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoil-transferasa, un inhibidor de la escualeno sintasa, un potenciador del receptor de la lipoprote�na de baja densidad, un derivado del ácido nicot�nico, un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del co-transportador de ácido biliar/sodio, un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres del colesterol, un supresor del apetito, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de la angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina, un antagonista del receptor de la endotelina, un agente diurético, un antagonista del calcio, un agente vasodilatador antihipertensivo, un agente bloqueante del sistema nervioso simpático, un agente antihipertensivo de acción central, un agonista del receptor adren�rgico !2, un agente antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un agente uricos�rico y un alcalinizante urinario.
25 En el caso de los usos del compuesto de la presente invención con uno o más de los fármacos anteriores, la presente invención incluye formas de dosificación simultánea como una sola preparación o en preparaciones separadas en formas con la misma o distintas vías de administración, y la administración con diferentes intervalos de dosificación como preparaciones separadas en formas con la misma o distintas vías de administración. Una combinación que comprende el compuesto de la presente invención y el(los) fármaco(s) anterior(es) incluye ambas formas de dosificación como una única preparación y como preparaciones separadas por combinación como se ha mencionado anteriormente.
Los compuestos de la presente invención pueden obtener efectos más ventajosos que efectos aditivos en la
35 prevención o tratamiento de las enfermedades anteriores cuando se utilizan adecuadamente en combinación con uno o más de los fármacos anteriores. También, pueden disminuirse las dosis de administración en comparación con las de cualquiera de los fármacos solos, o se pueden evitar o disminuir los efectos secundarios de los fármacos co-administrados.
Los compuestos concretos utilizados como fármacos de combinación y las enfermedades preferibles a tratar se ejemplarizan de la manera siguiente. Sin embargo, la presente invención no se limita a estos, y los compuestos concretos incluyen sus compuestos libres, y sus sales farmac�uticamente aceptables u otras.
Se ilustran como potenciadores de la sensibilidad a la insulina, agonistas del receptor-∃ activado por la proliferaci�n
45 de peroxisomas tales como la troglitazona, hidrocloruro de pioglitazona, maleato de rosiglitazona, darglitazona sádica, GI-262570, isaglitazona, LG-100641, NC-2100,T-174, DRF-2189,CLX-0921, CS-011, GW-1929, ciglitazona, englitazona sádica y NIP-221, agonistas del receptor-! activado por la proliferaci�n de peroxisomas tales como GW9578 y BM-170744, agonistas del receptor-!/∃ tales como 409544, KRP-297, NN-622, CLX-0940, LR-90, SB219994, DRF-4158 y DRF-MDX8, agonistas del receptor X retinoide tales como ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754 y bexaroteno, y otros potenciadores de la sensibilidad a la insulina tales como reglixano, ONO-5816, MBX-102, CRE-1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, CLX0900, MBX-668, MBX-675, S-15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, ARH049020 y GW-501516. Los potenciadores de la sensibilidad de la insulina se utilizan preferentemente para la diabetes, tolerancia a la glucosa alterada, complicaciones diab�ticas, obesidad, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia,
55 trastornos del metabolismo lip�dico o aterosclerosis, y más preferentemente para diabetes, tolerancia a la glucosa alterada, complicaciones diab�ticas, o hiperinsulinemia debido a la mejoría de la perturbación de la transducci�n de la señal de insulina en tejidos periféricos y el aumento de captación de glucosa por los tejidos a desde la sangre, lo que da lugar al descenso del nivel de glucosa en la sangre.
Se ilustran como inhibidores de absorción de glucosa, por ejemplo los inhibidores de la !-glucosidasa tales como la acarbosa, voglibosa, miglitol, CKD-711, emiglitato, MDL-25, 637, camiglibosa y MDL-73, 945, inhibidores de la !amilasa tales como AZM-127, SGLT1, inhibidores descritos en los panfletos de las publicaciones internacionales Nos WO 02/098893, WO 2004/014932. Los inhibidores de la absorción de la glucosa se utilizan preferentemente para diabetes, tolerancia a la glucosa alterada, complicaciones diab�ticas, obesidad, o hiperinsulinemia, y más 65 preferentemente para tolerancia a la glucosa alterada debido a la inhibición de la digestión enzim�tica
gastrointestinal de los hidratos de carbono contenidos en los alimentos, y la inhibición o retraso de la absorción de glucosa por el cuerpo.
Como biguanidas se ilustran la fenformina, hidrocloruro de buformina o hidrocloruro de metformina. Las biguanidas
5 se usan preferentemente para diabetes, tolerancia a la glucosa alterada, complicaciones diab�ticas o hiperinsulinemia, y más preferentemente para diabetes, tolerancia a la glucosa alterada o hiperinsulinemia debido a la disminución del nivel de glucosa en la sangre por efectos inhibidores sobre la gluconeog�nesis hepática, los efectos aceleradores de la glicolisis anaerobia en los tejidos o los efectos de mejoría sobre la resistencia a la insulina de tejidos periféricos.
Se ilustran como potenciadores de la secreción de insulina, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, acetohexamida, gluclopiramida, gliburida (glibenclamida), gliclazida, 1-butil-3-metanililurea, carbutamida, glibornurida, glipizida, gliquidona, glisoxapida, glibutiazol, glibuzol, glihexamide, glymidina sádica, glupinamida, fenbutamida, tolciclamida, glimepirida, nateglinida, hidrato de mitiglinida cálcica, o repaglinida. Además, los potenciadores de la secreción de
15 insulina incluyen activadores de la glucoquinasa tales como RO-28-1675. Los potenciadores de la secreción de insulina se utilizan preferentemente para diabetes, tolerancia a la glucosa alterada o complicaciones diab�ticas, y más preferentemente para diabetes o tolerancia a la glucosa alterada, debido a la disminución del nivel de glucosa de la sangre actuando sobre las células-∀ del páncreas y potenciando la secreción de insulina.
Como inhibidores de SGLT2 se ilustran, T-1095 y compuestos descritos en las publicaciones de patentes japonesas
Nos
Hei10-237089 y 2001-288178, y las Publicaciones Internacionales Nos WO 01/16147, WO 01/2712-8, WO 01/68660, WO 01/74834, WO 01/74835, WO 02/28872, WO 02/36602, WO 02/44192, WO 02/53573, WO 03/000712 y WO 03/020737. Los inhibidores del SGLT2 se utilizan preferentemente para diabetes, tolerancia a la glucosa alterada, obesidad o hiperinsulinemia debido a la disminución del nivel de glucosa en la sangre por inhibición de la
25 reabsorci�n de la glucosa en el t�bulo proximal del ri��n.
Como insulina o análogos de la insulina se ilustran, insulina humana, insulina derivada de animales, análogos de la insulina derivados de seres humanos o animales. Estas preparaciones se utilizan preferentemente para diabetes, tolerancia a la glucosa alterada o complicaciones diab�ticas, y más prferentemente para diabetes o tolerancia a la glucosa alterada.
Como antagonistas del receptor del glucag�n se ilustran, BAY-27-9955 o NNC-92-1687; como estimulantes del receptor quinasa de insulina se ilustran, TER-17411, L-783281 o KRX-613; como inhibidores de la tripeptidil peptidasa II se ilustra UCL-1397; como inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV se ilustran, NVP-DPP728A, TSL-225
35 o P-32/98; como inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1B se ilustran, PTP-112, OC-86839 o PNU-177496; como inhibidores de glucógeno fosforilasa se ilustran, NN-4201 o CP-368296; como inhibidores de la fructosa bifosfatasa se ilustra R-132917M; como inhibidores de la piruvato deshidrogenasa se ilustra AZD-7545; como inhibidores de la gluconeog�nesis hepática se ilustra FR-225659; como análogos del p�ptido-1 similar al glucag�n se ilustran la exendina-4, CJC-1131 o similares; como agonistas del p�ptido 1 similar al glucag�n se ilustran AZM134 o LY-315902; y como amilina, análogos de amilina o agonistas de amilina se ilustra el acetato de pramlintida. Estos fármacos, inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, D-quiro-inositol, los inhibidores de la glucógeno sintasa quinasa-3 y del p�ptido-1 similar al glucag�n se utilizan preferentemente para diabetes, tolerancia a la glucosa alterada, complicaciones diab�ticas o hiperinsulinemia, y más preferentemente para diabetes o tolerancia a la glucosa alterada.
45 Como inhibidores de la aldosa reductasa se ilustran, gamolenato de ascorbilo, tolrestat, epalrestat, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, fidarestat, sorbinil, ponalrestat, risarestat, zenarestat, minalrestat, methosorbinil, AL-1567, imirestat, M-16209, TAT, AD-5467, zopolrestat, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811 o lindolrestat. Los inhibidores de la aldosa reductasa se utilizan preferentemente para complicaciones diab�ticas debido a inhibición de la aldosa reductasa y disminución de la acumulación intracelular excesiva de sorbitol en la ruta del poliol acelerada que se produce en los tejidos en la afección hipergluc�mica continua de las complicaciones diab�ticas.
Como inhibidores de la formación de productos finales de la glicaci�n avanzada se ilustran, piridoxamina, OPB-9195,
55 ALT-946, ALT-711 o hidrocloruro de pimagedina. Los inhibidores de la formación de productos finales de la glicaci�n avanzada se utilizan preferentemente para complicaciones diab�ticas debido a la inhibición de la formación de productos finales de la glicaci�n avanzada que est� acelerada en la afección hipergluc�mica continua de la diabetes y a la disminución del daño celular.
Como inhibidores de la proteína quinasa C se ilustran, LY-333531 o midostaurina. Los inhibidores de la proteína quinasa C se utilizan preferentemente en complicaciones diab�ticas debido a que inhiben la actividad de la proteína quinasa C que est� acelerada en afecciones hipergluc�micas de la diabetes.
Como antagonistas del receptor del ácido ∃-aminobut�rico se ilustra el topiramato; como antagonistas del canal del
65 sodio se ilustran, hidrocloruro de mexiletina o la oxcarbazepine; como inhibidores del factor NF-%B de transcripción se ilustra el dexlipotam; como inhibidores de la lípido peroxidasa se ilustra, el mesilato de tirilazad; como inhibidores de la dipeptidasa ácida N-acetilada !-enlazada se ilustra GPI-5693; y como derivados de la carnitina se ilustran, la carnitina, hidrocloruro de levacecarnina, hidrocloruro de levocarnitina, levocarnitina o ST-261. Estos fármacos, el factor de crecimiento 1 similar a la insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, análogos del factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epid�rmico, factor de crecimiento nervioso, uridina, 5
5 hidroxi-1-metilhidanto�na, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, y el Y-128 se utilizan preferentemente para complicaciones diab�ticas.
Como antidiarreicos o catárticos se ilustran, el policarbofilo cálcico, tanato de albúmina o subnitrato de bismuto. Estos fármacos se utilizan preferentemente para la diarrea, estreñimiento que acompañan a la diabetes.
Como inhibidores de hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, cerivastatina sádica, pravastatina sádica, lovastatina, simvastatina, fluvastatina sádica, hidrato de atorvastatina cálcica, SC-45355, SQ-33600, CP-83101, BB-476, L669262, S-2468, DMP-565, U-20685, BAY-x-2678, BAY-10-2987, pitavastatina cálcica, rosuvastatina cálcica, colestolona, dalvastatina, acitemato, mevastatina, crilvastatina, BMS-180431, BMY-21950, glenvastatina,
15 carvastatina, BMY-22089 o bervastatina. Los inhibidores de hidroximetilglutaril coenzima A reductasa se utilizan preferentemente para hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, trastornos del metabolismo lip�dico o aterosclerosis, y más preferentemente para hiperlipidemia, hipercolesterolemia o aterosclerosis debido a la disminución del nivel de colesterol inhibiendo la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa.
Como fibratos se ilustran, bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, clofibrato aluminio, ácido clofibr�co, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato, theofibrato o AHL
157. Los fibratos se utilizan preferentemente para hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, trastornos del metabolismo lip�dico, y más preferentemente para hiperlipidemia, hipertrigliceridemia o aterosclerosis debido a la activación de la lipoprote�na lipasa hepática y aumenta la oxidación
25 de ácidos grasos, que da lugar a la bajada del nivel de triglic�ridos en la sangre.
Como agonistas el receptor adren�rgico ∀3 se ilustran, BRL-28410, SR-58611A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194449, BRL-37344, CP-331679, CP-114271, L-750355, BMS-187413, SR-59062A, BMS-210285, LY-377604, SWR0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696 o YM178. Los agonistas el receptor adren�rgico ∀3 se utilizan preferentemente para la obesidad, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, o trastornos del metabolismo lip�dico, y más preferentemente para la obesidad o hiperinsulinemia debido a la estimulaci�n del receptor adren�rgico ∀3 en el tejido adiposo y aumentando la oxidación de ácidos grasos, que da lugar a la inducción de gasto energético.
35 Como inhibidores de la acil-coenzima A colesterol aciltransferasa se ilustran NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP-70676, P-06139, CP-113818, RP-73163, FR-129169, FY-038, EAB-309, KY-455, LS-3115, FR-1452-37, T-2591, J-104127, R-755, FCE-28654, YIC-C8-434, avasimiba, CI-976, RP-64477, F-1394, eldacimiba, CS-505, CL-283546, YM-17E, lecimibida, 447C88, YM-750, E-5324, KW-3033, HL-004 o eflucimiba. Los inhibidores de la acil-coenzima A colesterol aciltransferasa se utilizan preferentemente para hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, o trastornos del metabolismo lip�dico, y más preferentemente para hiperlipidemia e hipercolesterolemia debido a la disminución del nivel de colesterol en la sangre inhibiendo la acilcoenzima A colesterol aciltransferasa.
Como agonistas del receptor de la hormona tiroidea se ilustran liotironina sádica, levotiroxina sádica o KB-2611;
45 como inhibidores de la absorción de colesterol se ilustran ezetimiba o SCH-48461; como inhibidores de la lipasa se ilustran, orlistat, ATL-962, AZM-131 o RED-103004; como inhibidores de la carnitina palmitoil transferasa se ilustra, el etomoxir; como inhibidor de la escualeno sintasa se ilustran, SDZ-268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856, o TAK-475; como derivados del ácido nicot�nico se ilustran, el ácido nicot�nico, nicotinamida, nicomol, niceritrol, acipimox o nicorandil; como secuestrante de ácidos biliares se ilustran, colestiramina, colestilan, hidrocloruro de colesevelam o GT-102-279; como inhibidores del co-transportador de ácidos biliares/ sodio se ilustran, 264W94, S-8921, o SD-5613; como inhibidores de la proteína de transferencia del éster de colesterol se ilustran PNU-107368E, SC-795, JTT-705, o CP-529414; Estos fármacos, el probucol, inhibidor de la proteína microsomal de transferencia de triglic�ridos, inhibidores de la lipoxigenasa, y los potenciadores del receptor de la lipoprote�na de baja densidad se utilizan preferentemente para hiperlipidemia, hipercolesterolemia,
55 hipertrigliceridemia o trastornos del metabolismo lip�dico.
Como supresores del apetito se ilustran, inhibidores de recaptaci�n de monoamina, inhibidores de recaptaci�n de serotonina, estimulantes de liberación de serotonina, agonistas de la serotonina (especialmente los agonistas de 5HT2C), inhibidores de la recaptaci�n de noradrenalina, estimulantes de liberación de noradrenalina, agonistas del receptor adren�rgico !1, agonistas del receptor adren�rgico ∀2, agonistas de la dopamina, antagonistas del receptor cannabinoide, antagonistas del receptor del ácido ∃-aminobut�rico, antagonistas de la histamina-H3, L-histidina, leptina, análogos de la leptina, agonistas del receptor de la leptina, agonistas del receptor de la melanocortina (especialmente, los agonistas MC3-R, agonistas MC4-R), hormona !-melanocito estimulante, transcripción regulada por cocaína y anfetamina, proteína de mahogany, agonistas de la enterostatina, calcitonina, p�ptido relacionado con 65 el gen de la calcitonina, bombesina, agonistas de la colecistoquinina, (especialmente agonistas de la CCK-A), hormona liberadora de corticotropinas, análogos de la hormona liberadora de corticotropinas, agonistas de la hormona liberadora de corticotropinas, urocortina, somatostatina, análogos de la somatostatina, agonistas del receptor de la somatostatina, p�ptido que activa la adenilato ciclasa hipofisaria, factor neurotr�fico derivado del cerebro, factor neurotr�fico ciliar, hormona liberadora de tirotropina, neurotensina, sauvagina, antagonistas de 5 neurop�ptido Y, antagonistas del p�ptido opioide, antagonistas de la galanina, antagonistas de la hormona que concentra la melanina, inhibidores de la proteína relacionada con agouti y antagonistas del receptor de la orexina. Concretamente, como inhibidores de la recaptaci�n de la monoamina se ilustra el mazindol; como inhibidores de la recaptaci�n de la serotonina se ilustran,, el hidrocloruro de desfenfluramina, flenfluramina, hidrocloruro de sibutramina, maleato de fluvoxamina, hidrocloruro de sertralina o similares; como agonistas de la serotonina se ilustran, el inotriptan, (+)-norfenfluramina o similares; como inhibidores de la recaptaci�n de noradrenalina se ilustran, el bupropion o GW-320659; como estimulantes de la liberación de noradrenalina se ilustran, el rolipram o YM-992; como agonistas del receptor adren�rgico ∀2 se ilustran, la anfetamina, dextroanfetamina, fentermina, benzifetamina, metanfetamina, fendimetracina, fenmetracina, detilpropion, fenilpropanolamina o clobenzorex; como agonistas de la dopamina se ilustran, ER-230, doprexina o mesilato de bromocriptina; como antagonistas del 15 receptor cannabinoide se ilustra, el rimonabant; como antagonistas del receptor del ácido ∃-aminobut�rico se ilustra, el topiramato; como antagonistas de la histamina H3 se ilustra, el GT-2394; como leptina, análogos de la leptina o agonistas del receptor de la leptina se ilustra el LY-355101; como agonistas de la colecistoquinina (especialmente agonistas de la cCK-A) se ilustran, el SR-146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW7178, GI-181771, GW-7854 o A-71378; y como antagonistas del neurop�ptido Y se ilustran el SR-120819-A, PD160170, NGD-95-1, BIBP-3226, 1229-U-91, CGP-71683, BIBO-3304, CP-671906-01 o J-115814. Los supresores del apetito se utilizan preferentemente para diabetes, tolerancia a la glucosa alterada, complicaciones diab�ticas, obesidad, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, trastornos del metabolismo lip�dico, aterosclerosis, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, edema, hiperuricemia o gota, y más preferentemente para obesidad debido a que estimula o inhibe las actividades de las monoaminas intracerebrales o los p�ptidos bioactivos en el sistema
25 regulador central del apetito y a la supresión del apetito, lo que da lugar a la reducción de ingestión de energía.
Como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se ilustran, el captopril, maleato de enalapril, alacepril, hidrocloruro de delapril, ramipril, lisinopril, hidrocloruro de imidapril, hidrocloruro de benazepril, monohidrato de ceronapril, colazapril, fosinopril sádico, perindopril erbumina, moveltripril cálcico, hidrocloruro de quinapril, hidroloruro de espirapril, hidrocloruro de temocapril, trandolapril, zofenopril cálcico, hidrocloruro de moexipril, o rentiapril. Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina se utilizan preferentemente para complicaciones diab�ticas
o hipertensión.
Como inhibidores de la endopeptidasa neutra se ilustran, el omapatrilato, MDL-100240, fasidotril, sampatrilato, GW
35 660511X, mixanpril, SA-7060, E-4030, SLV-306 o ecadotril. Los inhibidores de la endopeptidasa neutra se utilizan preferentemente para complicaciones diab�ticas o hipertensión.
Como antagonistas de la angiotensina II se ilustran, el candesartan cilexetil, candesartan cilexetil/ hidroclorotiazida, losartan pot�sico, mesilato de eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-1588809, EXP-3312, olmesartan, tasosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276 o EMD-90423, BR-9701. Los antagonistas de la angiotensina II se utilizan preferentemente para complicaciones diab�ticas o hipertensión.
Como inhibidores de la enzima convertidora de endotelina se ilustran, CGS-31447, CGS-35066 o SM-19712; como antagonistas del receptor de la endotelina se ilustran, L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB
45 215355, PD-180988, sitaxsentan sádico, BMS-193884, darusentan, TBC-3711, bosentan, tezosentan sádico, J104132, YM-598, S-0139, SB-234551, RPR-118031A, ATZ-1993, RO-61-1790, ABT-546, enlasentan o BMS207940. Estos fármacos se utilizan preferentemente para complicaciones diab�ticas o hipertensión, y más preferentemente para hipertensión.
Como agentes diuréticos se ilustran, clortalidona, metolazona, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzilhidroclorotiazida, penflutizida, meticlotiazida, indapamida, tripamida, mefrusida, azosemida, ácido etacr�nico, torasemida, piretanida, furosemida, bumetanida, meticran, canrenoato pot�sico, espironolactona, triamtereno, aminofillina, hidrocloruro de cicletanina, LLU-α, PNU-80873A, isosorbida, D-manitol, D-sorbitol, fructosa, glicerina, acetazolamida, metazolamida, FR-179544, OPC-31260, lixivaptan o hidrocloruro de conivaptan. Los
55 fármacos diuréticos se utilizan preferentemente para complicaciones diab�ticas, hipertensión, fallo cardíaco congestivo o edema, y más preferentemente para hipertensión, fallo cardíaco congestivo o edema, debido a que reduce la presión sanguínea y mejora el edema por aumento de la excreci�n urinaria.
Como antagonistas del calcio se ilustran, aranidipina, hidrocloruro de efonidipina, hidrocloruro de nicardipina, hidrocloruro de barnidipina, hidrocloruro de benidipina, hidrocloruro de manidipina, cilnidipina, nisoldipina, nitrendipina, nifedipina, nilvadipina, felodipina, besilato de amlodipina, pranidipina, hidrocloruro de lercanidipina, isradipina, elgodipina, azelnidipina, lacidipina, hidrocloruro de vatanidipina, lemildipina, hidrocloruro de diltiazem, maleato de clentiazem, hidrocloruro de verapamilo, S-verapamilo, hidrocloruro de fasudil, hidrocloruro de bepridil o hidrocloruro de gallopamil; como agentes vasodilatadores antihipertensivos se ilustran, indapamida, hidrocloruro de 65 todralazina, hidrocloruro de hidralazina, cadralazina o budralazina; como agentes bloqueantes del sistema nervioso simpático se ilustran,, hidrocloruro de amosulalol, hidrocloruro de terazosin, hidrocloruro de bunazosin, hidrocloruro
de prazosin, mesilato de doxazosin, hidrocloruro de propranolol, atenolol, tartrato de metoprolol, carvedilol, nipradilol, hidrocloruro de celiprolol, nebivolol, hidrocloruro de betaxolol, pindolol, hidrocloruro de tertatolol, hidrocloruro de bevantolol, maleato de timolol, hidrocloruro de carteolol, hemifumarato de bisoprolol, malonato de bopindolol, nipradilol, sulfato de penbutolol , hidrocloruro de acebutolol, hidrocloruro de tilisolol, nadolol, urapidil o indoramin,
5 como agentes antihipertensivos de acción central se ilustra, la reserpina; y como agonistas del receptor adren�rgico !2 se ilustran, hidrocloruro de clonidina, metildopa, CHF-1035, acetato de guanabenz, hidrocloruro de ganfacina, moxonidina, lofexidina,o hidrocloruro de talipexol. Estos fármacos se utilizan preferentemente para la hipertensión.
Como agentes antiplaquetarios se ilustran, hidrocloruro de ticlopidina, dipiridamol, cilostazol, etil icosapentato, hidrocloruro de sarpogrelato, dihidrocloruro de dilazep, trapidil, beraprost sádico o aspirina. Los agentes antiplaquetarios se utilizan preferentemente para aterosclerosis o fallo cardíaco congestivo.
Como inhibidores de la síntesis del ácido úrico se ilustran, el alopurinol y el oxipurinol; como agentes uricos�ricos se ilustran benzbromarona y probenecid; como alcalinizantes urinarios se ilustran, el bicarbonato sádico, el citrato
15 pot�sico o el citrato sádico. Estos fármacos se utilizan preferentemente par la hiperuricemia o la gota.
En el caso de los usos en combinación con compuestos de la presente invención, por ejemplo en el uso en diabetes, se prefiere la combinación con al menos un miembro del grupo que consiste en un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de la insulina, inhibidores del SGLT2, insulina o un análogo de la insulina, un antagonista del receptor del glucag�n, un estimulante del receptor quinasa de la insulina, un inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa-1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la glucosa6-fosfatasa, un inhibidor de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeog�nesis hepática, D-quiro-inositol, un inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa-3, p�ptido-1 similar al 25 glucag�n, un análogo del p�ptido-1 similar al glucag�n, un agonista del p�ptido -1 similar al glucag�n, amilina, un análogo de la amilina, un agonista de la amilina, y un supresor del apetito; se prefiere más, la combinación con al menos un miembro del grupo que consiste en un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina, inhibidores del SGLT2, insulina o un análogo de la insulina, un antagonista del receptor del glucag�n, un estimulante del receptor quinasa de la insulina, un inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa-1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeog�nesis hepática, Dquiro-inositol, un inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa-3, p�ptido-1 similar al glucag�n, un análogo del p�ptido-1 similar al glucag�n, un agonista del p�ptido -1 similar al glucag�n, amilina, un análogo de la amilina, un agonista de 35 la amilina; y es más preferible la combinación con al menos de un miembro del grupo que consiste en un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de la insulina, un inhibidor del SGLT2, insulina o un análogo de la insulina. De manera similar, en el uso para las complicaciones diab�ticas, la combinación con al menos un miembro del grupo que consiste en un potenciador de la secreción de la insulina, un inhibidor de la absorción de la glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina, un inhibidor de SGLT2, insulina o un análogo de insulina, un antagonista del receptor del glucag�n, un estimulante de la quinasa del receptor de insulina, un inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa-1B, un inhibidor de glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeog�nesis hepática, D-quiro-inositol, inhibidores de la glucógeno sintasa 45 quinasa-3, p�ptido 1 similar al glucag�n, análogo del p�ptido 1 similar al glucag�n, un agonista del p�ptido-1 similar al glucag�n, amilina, un análogo de la amilina, un agonista de la amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la formación de productos finales de la glicaci�n avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del receptor del ácido ∃-aminobut�rico, un antagonista de los canales del sodio, un inhibidor del factor de transcripción NF-%B, un inhibidor de la lípido peroxidasa, un inhibidor de la dipeptidasa ácida N-acetilada !enlazada, factor de crecimiento I similar a la insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, un análogo del factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epid�rmico, factor de crecimiento nervioso, un derivado de la carnitina, uridina, 5-hidroxi-1-metilhidanto�na, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y-128, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de la angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina, un antagonista del receptor de la endotelina, 55 y un agente diurético; y es más preferible, la combinación con al menos un miembro del grupo que consiste en inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra, y un antagonista del receptor de la angiotensina II. Además en el uso para la obesidad, es preferible la combinación con al menos un miembro del grupo que consiste en una potenciador de la sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de la glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina, un inhibidor SGLT2, insulina o un análogo de insulina, un antagonista del receptor del glucag�n, un estimulante del receptor quinasa de insulina, un inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tiros�n 1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de la fructosa bifosfatasa, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeog�nesis hepática, D-quiro-inositol, un inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa 3, un p�ptido 1 similar al glucag�n, un 65 análogo del p�ptido 1 similar al glucag�n, un agonista del p�ptido 1 similar al glucag�n, amilina, un análogo de amilina, un agonista de la amilina, un agonista del receptor adren�rgico ∀3 y un supresor del apetito; y es más
preferible la combinación con al menos un miembro del grupo que consiste en in inhibidor de la absorción de glucosa, un inhibidor de SGLT2, un agonista del receptor adren�rgico ∀3 y un supresor del apetito.
Cuando las composiciones farmacéuticas de la presente invención se emplean en el tratamiento práctico, se utilizan
5 varias formas de dosificación dependiendo de sus usos. Como ejemplos de las formas de dosificación se ilustran los polvos, gránulos, gránulos finos, jarabes secos, comprimidos, cápsulas, inyecciones, soluciones, ungüentos, supositorios y emplastos, los cuales se administran por vía oral o parenteral. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también incluyen formulaciones de liberación sostenida incluyendo la formulación mucoadhesiva gastrointestinal (por ejemplo, publicaciones internacionales Nos WO99/10010, WO99/26606, y la Publicación de Patente japonesa N� 2201-2567).
Estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar por mezcla con o por dilución y disolviendo con un aditivo farmacéutico apropiado tales como excipientes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, diluyentes, tampones, reguladores de la isotonicidad, antisépticos, agentes humectantes, emulsificantes, agentes dispersantes, agentes
15 estabilizantes, auxiliares de disolución y formulando la mezcla de acuerdo con los métodos convencionales. En el caso de usos del compuesto de la presente invención en combinación con otro(s) fármacos(s), se pueden preparar formulando cada principio activo juntos o individualmente de manera similar a la definida anteriormente.
Cuando las composiciones farmacéuticas de la presente invención se emplean en el tratamiento práctico, la dosificación de un compuesto representado por la fórmula (I) general anterior, una sal farmac�uticamente aceptable del mismo o un prof�rmaco del mismo como principio activo se decide apropiadamente dependiendo de la edad, sexo, peso corporal y grado de los síntomas y tratamientos de cada paciente, estando aproximadamente en el intervalo de 0,1 a 1.000 mg por día por humano adulto en el caso de administración vía oral y aproximadamente en el intervalo de 0,01 a 300 mg por día para un adulto humano en el caso de la administración parenteral, y la dosis
25 diaria se puede dividir en una o varias dosis al día y se administra adecuadamente. También en el caso de los usos del compuesto de la presente invención en combinación con otros(s) fármaco(s), se puede disminuir la dosificación del compuesto de la presente invención, dependiendo de la dosificación del fármaco.
Ejemplos
La presente invención se ilustra adicionalmente en más detalle por medio de los siguientes Ejemplos de Referencia, los Ejemplos y los Ejemplos de Ensayo. Sin embargo, la presente invención no se limita a los mismos.
Ejemplo de Referencia 1
35 2-Amino-2-metilpropionamida
A una solución de ácido 2-benciloxicarbonilamino-2-metil-propi�nico (1 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron 1-hidroxibenzotriazol (0,63 g), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (1,21 g), trietilamina (1,76 ml) y una solución acuosa al 28% de amoniaco (2 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lav� con 0,5 mol/l de ácido clorhídrico, agua, 1 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sádico, agua y salmuera sucesivamente, y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida para dar 2-benciloxicarbonilamino-2-metilpropionamida (0,26 g). Este material se disolvió en metanol (5 ml).
45 A la solución se le a�adi� polvo de paladio al 10%-carbono (30 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El material insoluble se retir� por filtración, y el filtrado se concentr� a presión reducida para dar el compuesto del título (0,11 g).1H RMN (DMSO-d6) # ppm: 1,15 (6H, s), 1,9 (2H, s a), 6,83 (1H, s a), 7,26 (1H, s a)
Ejemplo de Referencia 2
4-Bromo-1H-indazol-3-ol
55 A una mezcla de 2-bromo-6-nitrotolueno (8 g), carbonato sádico (18,1 g) y agua (500 ml) se le a�adi� permanganato pot�sico (23,4 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. El material insoluble se retir� por filtración, y el filtrado se lav� con éter diet�lico. La capa acuosa se acidific� mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (tres veces). El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retir� a presión reducida para dar ácido 2-bromo-6-nitrobenzoico (2,78 g). Se disolvió cloruro de estaño
(II) dihidrato (9,18 g) en ácido clorhídrico concentrado (30 ml). A la solución se le a�adi� ácido 2-bromo-6nitrobenzoico (2,78 g), y la mezcla se agit� a 80 �C durante 1,5 horas. El material insoluble se recogió por filtración, se lav� con 2 mol/l de ácido clorhídrico y se secó a presión reducida. El cristal obtenido (2,05 g) se suspendió en ácido clorhídrico concentrado (35 ml). A la suspensión se le a�adi� una solución de nitrito sádico (0,79 g) en agua (6 ml) en refrigeración con hielo, y la mezcla se agit� durante 20 minutos. A la mezcla de reacción se le a�adi� una
65 solución de cloruro de estaño (II) dihidrato (5,78 g) en ácido clorhídrico concentrado (10 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la mezcla se agit� a 80 �C durante 30 minutos. La mezcla de
reacci�n se enfri� a temperatura ambiente, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales se lavaron con agua y se secaron a presión reducida para dar el compuesto del título (1,27 g). 1H RMN (CD3OD) # ppm: 7,18 (1H, dd, J = 6,3 Hz, 1,8 Hz), 7,2-7,3 (2H, m)
5 Ejemplo de Referencia 3
4-Bromo-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol
Una mezcla de 4-bromo-1H-indazol-3-ol (1,27 g), carbonato pot�sico (1,65 g) y bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-!D-glucopiranosilo (que puede prepararse de la forma descrita en la bibliografía, por ejemplo, Liebigs Ann. Chem. 1982, pp. 41-48; J. Org. Chem. 1996, vol. 61, p�gs. 9541-9545) (4,15 g) en acetonitrilo (20 ml) se agit� a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con éter diet�lico. El extracto se lav� con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente
15 se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: nhexano/acetato de etilo = 5/1-2/1) para dar el compuesto del título (2,04 g).1H RMN (CDCl3) # ppm: 1,09 (9H, s), 1, 14 (9H, s), 1,17 (9H, s), 1,19 (9H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 4,1-4,2 (1H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 5,4-5,5 (2H, m), 5,88 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7, 1-7,2 (1H, m), 7,2-7,3 (2H, m), 8,97 (1H, s)
Ejemplo 1
4-[(E)-2-Fenilvinil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol
25 Una mezcla de 4-bromo-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol (75 mg), estireno (33 mg), trietilamina (0,073 ml), acetato de paladio (II) (2 mg) y tris(2-metilfenil)fosfina (6 mg) en acetonitrilo (2 ml) se calentó para reflujo en una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 3/1-2/1) para dar el compuesto del título (50 mg).1H RMN (CDCl3) # ppm: 0,98 (9H, s), 1,16 (9H, s), 1,18 (9H, s), 1,19 (9H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 4,16 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 5,7 Hz), 4,24 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 1,9 Hz), 5,25-5,35 (1H, m), 5,45-5,6 (2H, m), 5,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,27,4 (3H, m), 7,4-7,5 (3H, m), 7,67 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,78 (1H, d, J = 16,4 Hz), 8,89 (1H, s)
Ejemplo 2 35 3-(2,3,4,6-Tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[(E)-2-(piridin-4-il)vinil]-1H-indazol
El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 1 usando 4vinilpiridina en lugar de estireno. 1H RMN (CDCl3) # ppm: 0,97 (9H, s), 1,17 (9H, s), 1,18 (9H, s), 1,19 (9H, s), 4,0-4,05 (1H, m), 4,16 (1H, dd, J = 12,7 Hz, 5,4 Hz), 4,25 (1H, dd, J = 12, 7 Hz, 1, 8 Hz), 5,25-5,35 (1H, m), 5,45-5,6 (2H, m), 5, 96 (1H, d, J = 8, 1 Hz), 7,15 (1H, d, J = 16,4 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,45-7,6 (3H, m), 7,98 (1H, d, J = 16,4 Hz), 8,6-8,7 (2H, m), 8,97 (1H, s)
45 Ejemplo de Referencia 4
4-Etinil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol
A una solución de 4-bromo-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol (0,5 g) en trietilamina (5 ml) se le añadieron trimetilsililacetileno (0,2 ml), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (81 mg) y yoduro de cobre (I) (27 mg), y la mezcla se agit� a 80 �C en una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente y se diluyó con éter diet�lico. El material insoluble se retir� por filtración. El filtrado se lav� con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se
55 purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 4/1-3/1-2/1) para dar 4-(2-trimetilsililetinil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol (0,4 g). Este material se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml). A la solución se le a�adi� fluoruro de tetra(n-butil)amonio (0,15 g), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en 0,5 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav� con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 2/1-1/1) para dar el compuesto del título (0,33 g).1H RMN (CDCl3) # ppm: 1,08 (9H, s), 1,14 (9H, s), 1,17 (9H, s), 1,2 (9H, s), 3,37 (1H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 4,17 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 5,2 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 1,7 Hz), 5,25-5,35 (1H, m), 5,4-5,5 (2H, m), 5,84 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 4,7
65 Hz, 3,0 Hz), 7,25-7,35 (2H, m), 9,0 (1H, s) Ejemplo 3
4-[2-(4-Hidroxi-3-metilfenil)etinil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol
5 A una solución de 4-etinil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol (66 mg) en trietilamina (1 ml) se le añadieron 4-yodo-2-metilfenol (25 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (12 mg) y yoduro de cobre (I) (4 mg), y la mezcla se agit� a 80 �C en una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. El material insoluble se retir� por filtración, y el filtrado se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: nhexano/acetato de etilo =3/1 -2/1-1/1) para dar el compuesto del título (47 mg).1H RMN (CDCl3) # ppm: 1,02 (9H, s), 1,14 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,17 (9H, s), 2,32 (3H, s), 3,9-4,0 (1H, m), 4. 12 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 5,7 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 1,9 Hz), 4,84 (1H, s), 5,2-5,3 (1H, m), 5,35-5,5 (2H, m), 6,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,8 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,2-7,35 (3H, m), 7,4 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 1,9 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,97 (1H, s)
15 Ejemplo 4
3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-4-(2-feniletil)-1H-indazol
A una solución de 4-[(E)-2-fenilvinil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol (50 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) se le a�adi� polvo de paladio al 10%-carbono (25 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. El material insoluble se retir� por filtración, y el filtrado se concentr� a presión reducida para dar 4-(2-feniletil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol (50 mg). Este material se disolvió en metanol (4 ml). A la solución se le a�adi� met�xido sádico (solución al 28% de
25 metanol, 0,065 ml), y la mezcla se agit� a 50 �C durante una noche. A la mezcla de reacción se le a�adi� ácido acético (0,04 ml), y la mezcla resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 5/1) para dar el compuesto del título (21 mg).1H RMN (CD3OD) # ppm: 2,9-3,1 (2H, m), 3,1-3,65 (6H, m), 3,71 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 5,5 Hz), 3,89 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 2,2 Hz), 5,66 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,76 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,1-7,3 (7H, m)
Ejemplo 5
3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-hidroxi-3-metilfenil)-etil]-1H-indazol
35 El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 4 usando 4-[2-(4hidroxi-3-metilfenil)etinil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol en lugar de 4-[(E)-2-fenilvinil]-3(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol. 1H RMN (CD3OD) # ppm: 2,16 (3H, s), 2,75-2,95 (2H, m), 3,05-3,2 (1H, m), 3,25-3,65 (5H, m), 3,72 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 5,5 Hz), 3. 89 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 2,1 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,76 (1H, d, J = 6,5 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,1 Hz, 1,7 Hz), 6,98 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,1-7,25 (2H, m)
Ejemplo 6 45 3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-4-[2-(piridin-4-il)etil]-1H-indazol-->
A una solución de 3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[(E)-2-(piridin-4-il)vinil]-1H-indazol (0,13 g) en tetrahidrofurano (6 ml) se le a�adi� polvo de paladio al 10%-carbono (26 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El material insoluble se retir� por filtración, y el filtrado se concentr� a presión reducida para dar 3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(piridin-4-il)etil)-1Hindazol (0,13 g). Este material se disolvió en metanol (6 ml). A la solución se le a�adi� met�xido sádico (solución al 28% de metanol, 0,12 ml), y la mezcla se agit� a 50 �C durante una noche. A la mezcla de reacción se le a�adi� ácido acético (0,05 ml), y la mezcla resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente:
55 diclorometano/metanol = 5/1 que contiene trietilamina al 3%) para dar el compuesto del título (70 mg). 1H RMN (CD3OD) # ppm: 3,0-3,15 (2H, m), 3,2-3,35 (1H, m), 3,35-3,6 (5H, m), 3,71 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 5,2 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 1,9 Hz), 5,64 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,76 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,15-7,25 (2H, m), 7,3-7,4 (2H, m), 8,35-8,4 (2H, m)
Ejemplo de Referencia 5
4-(4-Bromofenil)-2-butanona
A una suspensión de 4-bromoanilina (1,8 g) en ácido clorhídrico concentrado (4,5 ml) se le a�adi� una solución de 65 nitrito sádico (0,76 g) en agua (1,68 ml) en refrigeración con hielo, y la mezcla se agit� a la misma temperatura durante 1 hora para dar sal diazonio. A una solución al 10% de cloruro de titanio (III) en ácido clorhídrico (20-30%) (25 ml) se le a�adi� gota a gota N,N-dimetilformamida (23 ml) durante 30 minutos en burbujeo de gas nitrógeno en refrigeración con hielo. A la mezcla se le a�adi� metil vinil cetona (1,28 ml). Después, la mezcla anterior que contenía sal diazonio se a�adi� a la mezcla de reacción en refrigeración con hielo, y la mezcla resultante se agit�
5 durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con éter diet�lico. El extracto se lav� con una solución acuosa al 3% de carbonado sádico, agua y salmuera sucesivamente, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar el compuesto del título (1,27 g).1H RMN (CDCl3) # ppm:
10 2,13 (3H, s), 2,7-2,8 (2H, m), 2,8-2,9 (2H, m), 7,0-7,1 (2H, m), 7,35-7,45 (2H, m)
Ejemplo de Referencia 6
2-Bromo-3-metoxicarbonil-4-(2-feniletil)piridina
15 Una mezcla de 4-fenil-2-butanona (1 g), cianoacetato de metilo (0,77 g), ácido acético (0,29 ml), acetato am�nico (0,11 g) y tolueno (10 ml) se calentó a reflujo durante una noche eliminando el agua generada. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con éter diet�lico. El extracto se lav� con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se
20 purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar 2ciano-3-metil-5-fenil-2-pentenato de metilo (1,35 g). A este material se le añadieron metanol (10 ml) y N,Ndimetilformamida dimetil acetal (0,95 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se concentr� a presión reducida. Al residuo se le añadieron ácido acético (8 ml) y una solución al 30% de ácido bromh�drico en ácido acético (5,9 g), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de
25 reacción se vertió en hielo agua, y la mezcla resultante se extrajo con éter diet�lico. El extracto se lav� dos veces con agua, dos veces con una solución saturada de hidrogenocarbonato sádico, agua y salmuera sucesivamente, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 6/1) para dar el compuesto del título (1,7 g).
30 1H RMN (CDCl3) # ppm: 2,85-2,95 (4H, m), 3,97 (3H, s), 7,03 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,1-7,15 (2H, m), 7,2-7,35 (3H, m), 8,26 (1H, d, J = 5,0 Hz)
Ejemplo de Referencia 7
35 2-Bromo-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-3-metoxicarbonilpiridina
El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 6 usando 4-(4-hidroxifenil)-2-butanona en lugar de 4-fenil-2-butanona. 1H RMN (CDCl3) # ppm:
40 2,8-2,9 (4H, m), 3,97 (3H, s), 4,75 (1H, s), 6,7-6,8 (2H, m), 6,95-7,05 (3H, m), 8,25 (1H, d, J = 5,0 Hz)
Ejemplo de Referencia 8
2-Bromo-4-[2-(4-bromofenil)etil]-3-metoxicarbonil-piridina
45 El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 6 usando 4-(4-bromofenil)-2-butanona en lugar de 4-fenil-2-butanona.1H RMN (CDCl3) # ppm: 2,8-2,9 (4H, m), 3,96 (3H, s), 6,95-7,05 (3H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 5,1 Hz)
50 Ejemplo de Referencia 9
4-(2-Feniletil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ol
55 Una mezcla de 2-bromo-3-metoxicarbonil-4-(2-feniletil) piridina (1,42 g), hidrazina monohidrato (0,65 ml) y Nmetilpirrolidona (10 ml) se agit� a 100 �C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua y se secaron a presión reducida para dar el compuesto del título (0,74 g).1H RMN (DMSO-d6) # ppm:
60 2,9-3,0 (2H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 6,81 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,15-7,35 (5H, m), 8,25 (1H, d, J = 4,8 Hz) Ejemplo de Referencia 10
4-[2-(4-Bromofenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ol
5 El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 9 usando 2-bromo-4-[2-(4-bromofenil)etil]-3-metoxicarbonilpiridina en lugar de 2-bromo-3-metoxicarbonil-4-(2-feniletil)piridina.1H RMN (CD3OD) # ppm: 2,95-3,05 (2H, m), 3,25-3,4 (2H, m), 6,78 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,1-7,2 (2H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 8,23 (1H, d, J = 4,8
10 Hz)
Ejemplo de Referencia 11
4-[2-(4-Hidroxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ol
15 El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 9 usando 2-bromo-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-3-metoxicarbonilpiridina en lugar de 2-bromo-3-metoxicarbonil-4-(2-feniletil)piridina.1H RMN (DMSO-d6) # ppm:
20 2,8-2,9 (2H, m), 3,1-3,2 (2H, m), 6,6-6,7 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,95-7,05 (2H, m), 8,24 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,12 (1H, s)
Ejemplo de Referencia 12
25 4-[2-(4-Benciloxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ol
A una solución de 2-bromo-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-3-metoxicarbonilpiridina (1 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le añadieron carbonato pot�sico (0,49 g) y bromuro de bencilo (0,37 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con éter
30 diet�lico. El extracto se lav� dos veces con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida. Al residuo se le añadieron N-metilpirrolidona (10 ml) e hidrazina monohidrato (0,38 ml), y la mezcla se agit� a 100 �C durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales se lavaron con agua y se secaron a presión reducida para dar el compuesto del título (0,71 g).
35 1H RMN (DMSO-d6) # ppm: 2,85-2,95 (2H, m), 3,1-3,25 (2H, m), 5,06 (2H, s), 6,8 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,85-6,95 (2H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,257,35 (1H, m), 7,35-7,5 (4H, m), 8,25 (1H, d, J = 4,8 Hz)
Ejemplo de Referencia 13 40 4-{2-[4-(3-Benciloxipropoxi)fenil]etil}-1H-pirazolo-[3,4-b]piridin-3-ol
El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 12 usando bencil 3-bromopropil éter en lugar de bromuro de bencilo.
45 1H RMN (DMSO-d6) # ppm: 1,9-2,0 (2H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,1-3,2 (2H, m), 3,58 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,0 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,48 (2H, s), 6,756,85 (3H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 7,25-7,4 (5H, m), 8,25 (1H, d, J = 4,7 Hz)
Ejemplo 7 50 4-(2-Feniletil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Una mezcla de 4-(2-feniletil)-1H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-ol (0,59 g), carbonato pot�sico (0,68 g), bromuro de 2,3,4,6tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosilo (1,71 g) y acetonitrilo (10 ml) se agit� a 50 �C durante una noche. La mezcla de
55 reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con éter diet�lico. El extracto se lav� dos veces con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 3/1-1/1) para dar el compuesto del título (0,22 g).1H RMN (CDCl3) # ppm:
60 1,04 (9H, s), 1,13 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,18 (9H, s), 2,95-3,1 (2H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,25-3,35 (1H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 5,2 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 2,0 Hz), 5,2-5,3 (1H, m), 5,4-5,55 (2H, m), 6,05 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,71 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,15-7,35 (5H, m), 8,31 (1H, d, J = 4,9 Hz), 10,07 (1H, s a) Ejemplo 8
4-[2-(4-Benciloxifenil)etil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
5 El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 7 usando 4-[2-(4benciloxifenil)-etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ol en lugar de 4-(2-feniletil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ol.1H RMN (CDCl3) # ppm: 1,04 (9H, s), 1,13 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,17 (9H, s), 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,3 (2H, m), 3,95-4,0 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 5,2 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 1,7 Hz), 5,05 (2H, s), 5,2-5,3 (1H, m), 5,4-5,55 (2H, m), 6,04 (1H,
10 d, J = 7,9 Hz), 6,7 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,85-6,95 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,25-7,5 (5H, m), 8,3 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,59 (1H, s a)
Ejemplo de Referencia 14
15 4-{2-[4-(3-Benciloxipropoxi)fenil]etil}-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo-[3,4-b]piridina
El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 7 usando 4-{2-[4-(3benciloxipropoxi)fenil]etil}-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ol en lugar de 4-(2-feniletil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ol.1H RMN (CDCl3) # ppm:
20 1,04 (9H, s), 1,13 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,17 (9H, s), 2,05-2,15 (2H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,3 (2H, m), 3, 67 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,95-4,0 (1H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,13 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 4,8 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 1,9 Hz), 4,53 (2H, s), 5,2-5,3 (1H, m), 5,4-5,55 (2H, m), 6,04 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,7 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7, 0-7, 1 (2H, m), 7,25-7, 35 (5H, m), 8,29 (1H, d, J = 4,8 Hz), 9,6 (1H, s)
25 Ejemplo 9
4-[2-(4-Bromofenil)etil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 7 usando 4-[2-(4
30 bromofenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ol en lugar de 4-(2-feniletil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-3-ol. 1H RMN (CD3OD) # ppm: 1,05 (9H, s), 1,08 (9H, s), 1,16 (9H, s), 1,17 (9H, s), 2,9-3,1 (2H, m), 3,1-3,25 (1H, m), 3,25-3,4 (1H, m), 4,05-4,2 (2H, m), 4,2-4,3 (1H, m), 5,2-5,4 (2H, m), 5,5-5,6 (1H, m), 6,13 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,1-7,2 (2H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 8,28 (1H, d, J = 4,8 Hz)
35 Ejemplo 10
4-[2-(4-Hidroxifenil)etil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
40 Se agit� 4-[2-(4-Hidroxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-ol (3,48 g) a 100 �C para que se disolviera en N,Ndimetilformamida (55 ml). La solución se enfri� a temperatura ambiente. A la solución se le añadieron carbonato pot�sico (3,77 g) y bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosilo (9,48 g), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con éter diet�lico. El extracto se lav� con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se
45 retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: nhexano/acetato de etilo = 3/2-1/1-2/3) para dar el compuesto del título (2,26 g).1H RMN (CDCl3) # ppm: 1,05 (9H, s), 1,12 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,18 (9H, s), 2,9-3,0 (2H, m), 3,1-3,35 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,15-4,25 (2H, m), 5,07 (1H, s a), 5,2-5,3 (1H, m), 5,35-5,55 (2H, m), 6,01 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,65-6,75 (3H, m), 6,95-7,05 (2H,
50 m), 8,31 (1H, d, J = 4,8 Hz), 10,06 (1H, s)
Ejemplo 11
3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-4-(2-feniletil)-1H-pirazolo-[3,4-b]piridina
55 A una solución de 4-(2-feniletil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo-[3,4-b]piridina (0,26 g) en metanol (5 ml) se le a�adi� met�xido sádico (solución al 28% de metanol, 0,067 ml), y la mezcla se agit� a 50 �C durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le a�adi� ácido acético (0,04 ml), y la mezcla resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1-5/1) para dar el compuesto
60 del título (91 mg).1H RMN (CD3OD) # ppm: 2,95-3,15 (2H, m), 3,2-3,35 (1H, m), 3,35-3,55 (4H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,71 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 5,2 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 2,2 Hz), 5,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,1-7,2 (1H, m), 7,2-7,3 (4H, m), 8,27 (1H, d, J = 4,8 Hz)
65 Ejemplo 12
1-Carbamoilmetil-3-(∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
5 A una solución de 4-[2-(4-benciloxifenil)etil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4b]piridina (73 mg) en acetona (4 ml) se le añadieron carbonato de cesio (56 mg), 2-bromoacetoamida (18 mg) y una cantidad catalítica de yoduro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 30/1-10/1) para dar 4-[2-(4-benciloxifenil)etil]-1-carbamoilmetil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4
10 b]piridina (63 mg). Este material se disolvió en metanol (4 ml). A la solución se le a�adi� met�xido sádico (solución al 28% de metanol, 0,027 ml), y la mezcla se agit� a 50 �C durante una noche. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales se lavaron con metanol y se secaron a presión reducida para dar 4-[2-(4-benciloxifenil) etil]-1-carbamoilmetil-3-(∀-D-glucopiranosiloxi)-1Hpirazolo-[3,4-b]piridina (25 mg). A este material se le añadieron metanol (1 ml), tetrahidrofurano (1 ml) y polvo de
15 paladio al 10%-carbono (10 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas. El material insoluble se retir� por filtración, y el filtrado se concentr� a presión reducida para dar el compuesto del título (13 mg).1H RMN (CD3OD) # ppm: 2,85-3,0 (2H, m), 3,1-3,65 (6H, m), 3,69 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 5,6 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 2,1 Hz), 4,98 (1H, d,
20 J = 17,2 Hz), 5,03 (1H, d, J = 17,2 Hz), 5,75 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,65-6,7 (2H, m), 6,9 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,0-7,1 (2H, m), 8,3 (1H, d, J = 4,9 Hz)
Ejemplo 13
25 4-[2-(4-Benciloxifenil)etil]-1-carboximetil-3-(∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
A una solución de 4-[2-(4-benciloxifenil)etil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4b]piridina (0,43 g) en acetona (7 ml) se le añadieron carbonato de cesio (0,33 g), 2-bromoacetato de metilo (0, 072 ml) y una cantidad catalítica de yoduro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante una noche. La
30 mezcla de reacción se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 2/1-3/2) para dar 4-[2-(4-benciloxifenil) etil]-1-metoxicarbonilmetil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,42 g). Este material se disolvió en un disolvente mixto de metanol (10 ml) y tetrahidrofurano (5 ml). A la solución se le a�adi� met�xido sádico (solución al 28% de metanol, 0,3 ml), y la mezcla se agit� a 55 �C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentr� a presión reducida. Al residuo se le añadieron
35 2 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sádico (15 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le añadieron 2 mol/l de ácido clorhídrico (17 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav� con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida para dar el compuesto del título (0,16 g).
40 1H RMN (CD3OD) # ppm: 2, 9-3,1 (2H, m), 3,15-3,65 (6H, m), 3,71 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 5,1 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 2,3 Hz), 5,0-5,15 (4H, m), 5,74 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,85-6,95 (3H, m), 7,15-7,2 (2H, m), 7,25-7,45 (5H, m), 8,29 (1H, d, J = 4,6 Hz)
Ejemplo 14
45 3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
A una solución de 4-[2-(4-benciloxifenil)etil]-1-carboximetil-3-(∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo-[3,4-b]piridina (50 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le añadieron clorhidrato de dimetilamina (9 mg), 1-hidroxibenzotriazol (14
50 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (34 mg) y trietilamina (0,049 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav� con agua, una solución saturada de hidrogenocarbonato sádico y salmuera sucesivamente, y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1-8/1)
55 para dar 4-[2-(4-benciloxifenil)etil]-3-(∀-D-glucopiranosiloxi)-1-(N,N-dimetilcarbamoilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (27 mg). Este material se disolvió en metanol (4 ml). A la solución se le a�adi� polvo de paladio al 10%-carbono (10 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El material insoluble se retir� por filtración, y el disolvente del filtrado se retir� a presión reducida para dar el compuesto del título (20 mg).
60 1H RMN (CD3OD) # ppm: 2,85-3,05 (5H, m), 3,1-3,55 (8H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,69 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 5,5 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 1,8 Hz), 5,24 (1H, d, J = 17,0 Hz), 5,28 (1H, d, J = 17,0 Hz), 5,71 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7. 0-7, 1 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 4,9 Hz)
65 Ejemplo 15
3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-1-(N-fenilcarbamoilmetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
5 El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 14 usando anilina en lugar de clorhidrato de dimetilamina.1H RMN (CD3OD) # ppm: 2,85-3,05 (2H, m), 3,15-3,65 (6H, m), 3,69 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 5,3 Hz), 3,85 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 1,8 Hz), 5,15 (1H, d, J = 17,0 Hz), 5,22 (1H, d, J = 17,0 Hz), 5,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,07,15 (3H, m), 7,25-7,35 (2H, m), 7,5-7,6 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 5,1 Hz)
Ejemplo 16
3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
15 A una solución de 4-[2-(4-benciloxifenil)etil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4b]piridina (49 mg) en metanol (4 ml) se le a�adi� met�xido sádico (0,056 ml), y la mezcla se agit� a 50 �C durante 5 horas. A la mezcla de reacción se le a�adi� ácido acético (0, 033 ml), y la mezcla resultante se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1-5/1) para dar 4-[2-(4benciloxifenil)etil]-3-(∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (25 mg). Este material se disolvió en metanol (4 ml). A la solución se le a�adi� polvo de paladio al 10%-carbono (10 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante una noche. El material insoluble se retir� por filtración, y el filtrado se concentr� a presión reducida para dar el compuesto del título (16 mg).1H RMN (CD3OD) # ppm:
25 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,6 (6H, m) 3,71 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 5,2 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 2,1 Hz), 5,7 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,0-7,1 (2H, m); 8,27 (1H, d, J = 4,6 Hz)
Ejemplo de Referencia 15
1-(2-Benciloxietil)-4-(2-feniletil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
A una solución de 4-(2-feniletil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (98 mg) en acetona (4 ml) se le añadieron carbonato de cesio (87 mg), bencil 2-bromoetil éter (0,032 ml) y una cantidad catalítica de yoduro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se
35 purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar el compuesto del título (0,11 g).1H RMN (CDCl3) # ppm: 1,02 (9H, s), 1,12 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,17 (9H, s), 2,9-3,1 (2H, m), 3,1-3,35 (2H, m), 3,85-3,95 (3H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,16 (1H, dd, J = 12,8 Hz, 1,8 Hz), 4,45-4,7 (4H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 5,35-5,55 (2H, m), 6,02 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,66 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,15-7,4 (10H, m), 8,28 (1H, d, J = 4,8 Hz)
Ejemplo 17
3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-1-(2-hidroxietil)-4-(2-feniletil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
45 El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 16 usando 1-(2benciloxietil)-4-(2-feniletil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina en lugar de 4-[2(4-benciloxifenil)etil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina. 1H RMN (CD3OD) # ppm: 2,95-3,15 (2H, m), 3,2-3,55 (5H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,69 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 5,6 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 2,2 Hz), 3,95 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,4-4,5 (2H, m), 5,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,86 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,1-7,2 (1H, m), 7,2-7,3 (4H, m), 8,28 (1H, d, J = 4,9 Hz)
Ejemplo 18 55 4-{2-[4-(3-Hidroxipropoxi)fenil]etil}-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
Se disolvió 4-{2-[4-(3-benciloxipropoxi)fenil]etil}-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo-[3,4b]piridina (0,4 g) en un disolvente mixto de tetrahidrofurano (6 ml) y metanol (6 ml). A la solución se le a�adi� polvo de paladio al 10%-carbono (160 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El material insoluble se retir� por filtración, y el filtrado se concentr� a presión reducida para dar el compuesto del título (0,36 g).1H RMN (CDCl3) # ppm: 1,05 (9H, s), 1,13 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,17 (9H, s), 2,0-2,1 (2H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,3 (2H, m), 3,8-3,9 (2H,
65 m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,05-4,25 (4H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 5,4-5,55 (2H, m), 6,04 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,71 (1H, d, J = 4,7 Hz), 6,8-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 4,7 Hz), 9,77 (1H, s)
Ejemplo 19
5 4-[2-(4-{3-[1-Carbamoil-1-(metil)etilamino]propoxi}-fenil)etil]-3-(∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo-[3,4-b]piridina
A una solución de 4-{2-[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-etil}-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1Hpirazolo[3,4-b]piridina (0,22 g) y trietilamina (0,056 ml) en diclorometano (4 ml) se le a�adi� cloruro de metanosulfonilo (0,025 ml) en refrigeración con hielo, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con éter diet�lico. El extracto se lav� con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida para dar 4{2-[4-(3-metanosulfoniloxi-propoxi)fenil]etil}-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4b]piridina. Este material se disolvió en un disolvente mixto de acetonitrilo (3 ml) y etanol (3 ml). A la solución se le añadieron 2-amino-2-metilpropionamida (0,14 g) y una cantidad catalítica de yoduro sádico, y la mezcla se agit� a 60
15 �C durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de hidrogenocarbonato sádico, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav� con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente:diclorometano/metanol = 20/1-10/1) para dar 4-[2-(4-{3-[1-carbamoil-1(metil)etilamino]propoxi}fenil)etil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]-piridina (0,12 g). Este material se disolvió en metanol (6 ml). A la solución se le a�adi� met�xido sádico (solución al 28% de metanol, 0,077 ml), y la mezcla se agit� a 50 �C durante una noche. A la mezcla de reacción se le a�adi� ácido acético (0,034 ml), y la mezcla resultante se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol) para dar el compuesto del título (62 mg).1H RMN (CD3OD) # ppm:
25 1,37 (6H, s), 1,9-2,05 (2H, m), 2,77 (2H, t, J = 7, 1 Hz), 2,9-3,05 (2H, m), 3,15-3,65 (6H, m), 3,71 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 5,0 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 2,0 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,8-6,9 (3H, m), 7,17,2 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 5,0 Hz)
Ejemplo 20
3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-{3-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]propoxi}fenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]-piridina
El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 19 usando 1-(2hidroxietil)piperazina en lugar de 2-amino-2-metilpropionamida.
35 1H RMN (CD3OD) # ppm: 1,9-2,05 (2H, m), 2,4-3,05 (14H, m), 3,15-3,65 (6H, m), 3,65-3,75 (3H, m), 3,88 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 2,0 Hz), 4,0 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,7 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,75-6,9 (3H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 4,6 Hz)
Ejemplo 21
4-(2-{4-[(E)-3-Carboxiprop-1-enil]fenil}etil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]-piridina
Una mezcla de 4-[2-(4-bromofenil)etil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]-piridina (0,27 g), ácido 3-butenoico (56 mg), trietilamina (0,23 ml), acetato de paladio (II) (7 mg) y tris(2-metilfenil)fosfina (20
45 mg) en acetonitrilo (5 ml) se calentó para reflujo en una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, y el material insoluble se retir� por filtración. El filtrado se lav� con 1 mol/l de ácido clorhídrico, agua y salmuera sucesivamente, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20/1) para dar el compuesto del título (0,19 g).1H RMN (CDCl3) # ppm: 1,05 (9H, s), 1,13 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,17 (9H, s), 3,0-3,1 (2H, m), 3,15-3,35 (4H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,1-4,2 (1H, m), 4,22 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 1,9 Hz), 5,2-5,3 (1H, m), 5,4-5,55 (2H, m), 6,03 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,2-6,3 (1H, m), 6,47 (1H, d, J = 15,9 Hz), 6,56 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,95-7,05 (2H, m), 7,2-7,25 (2H, m), 8,15 (1H, d, J = 4,8 Hz)
55 Ejemplo 22
3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-{3-[(S)-2-hidroxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)etil]-1H-pirazolo-[3,4-b]piridina
A una solución de 4-(2-{4-[(E)-3-carboxiprop-1-enil]-fenil}etil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1Hpirazolo[3,4-b]piridina (0,19 g) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se le añadieron (S)-2-amino-1-propanol (52 mg), 1hidroxibenzotriazol (94 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,13 g) y trietilamina (0,03 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con éter diet�lico. El extracto se lav� con una solución saturada de hidrogenocarbonato sádico, agua y salmuera sucesivamente, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retir� a
65 presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 30/1) para dar 4-[2-(4-{(E)-3-[(S)-2-hidroxi-1-(metil)etilcarbamoil]prop-1-enil}fenil)etil]-3(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (78 mg). El material obtenido (60 mg) se disolvió en metanol (1,3 ml). A la solución se le a�adi� polvo de paladio al 10%-carbono (6 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El material insoluble se retir� por filtración,
5 y el disolvente del filtrado se retir� a presión reducida para dar 4-[2-(4-(3-[(S)-2-hidroxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil)fenil)etil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (58 mg). Este material se disolvió en metanol (1 ml). A la solución se le a�adi� met�xido sádico (solución al 28% de metanol, 0,03 ml), y la mezcla se agit� a 50 �C durante una noche. A la mezcla de reacción se le a�adi� ácido acético (0,07 ml), y la mezcla resultante se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol) para dar el compuesto del título (26 mg).1H RMN (CD3OD) # ppm: 1,12 (3H, d, J = 6,7 Hz), 1,85-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,59 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2, 9-3, 1 (2H, m), 3,153,3 (1H, m), 3,3-3,65 (7H, m), 3,71 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 5,2 Hz), 3,85-4,0 (2H, m), 5,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,87 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,15-7,25 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 4,9 Hz)
15 Ejemplo 23
3-(2,3,4,6-Tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
A una solución de 4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (1,6 g) en diclorometano (20 ml) se le añadieron trietilamina (0, 44 ml) y cloruro de pivalo�lo (0,31 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en 0,5 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con éter diet�lico. El extracto se lav� con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna
25 sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 2/1-1/1) para dar el compuesto del título (1,76 g). 1H RMN (CDCl3) # ppm: 1,04 (9H, s), 1,13 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,18 (9H, s), 1,35 (9H, s), 2,9-3,1 (2H, m), 3, 15-3, 35 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,1-4,2 (1H, m), 4,23 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 1,7 Hz), 5,2-5,3 (1H, m), 5,4-5,55 (2H, m), 6,06 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,7 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,95-7,0 (2H, m), 7. 15-7. 2 (2H, m), 8,32 (1H, d, J = 4,8 Hz), 10,3 (1H, s)
Ejemplo 24
3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
35 A una solución de 3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxifenil)etil]-1H-pirazolo-[3,4b]piridina (84 mg) en acetona (1,5 ml) se le añadieron carbonato de cesio (0,11 g) y 2-yodopropano (0,03 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo -10/1-2/1) para dar 1-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-Opivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (61 mg). Este material se disolvió en metanol (2 ml). A la solución se le a�adi� met�xido sádico (solución al 28% de metanol, 0,04 ml), y la mezcla se agit� a 60 �C durante una noche. La mezcla de reacción se concentr� a presión reducida, y el residuo se purificó por extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol) para dar el compuesto del título (26 mg).1H RMN (CD3OD) # ppm:
45 1,48 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,4 (2H, m), 3,4-3,65 (4H, m), 3,7 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 5,0 Hz), 3,83,9 (1H, m), 5,05-5,2 (1H, m), 5,78 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,0-7,15 (2H, m), 8,25 (1H, d, J = 4,7 Hz)
Ejemplo 25
3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-1-(2-metoxietil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 24 usando 1-bromo2-metoxietano en lugar de 2-yodopropano.
55 1H RMN (CD3OD) # ppm: 2,85-3,05 (2H, m), 3,15-3,4 (5H, m), 3,4-3,65 (4H, m), 3,71 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 5,2 Hz), 3,81 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 2,1 Hz), 4,4-4,55 (2H, m), 5,75 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7, 0-7, 1 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 4,7 Hz)
Ejemplo 26
1-Bencil-3-(∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-hidroxifenil)-etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 24 usando bromuro 65 de bencilo en lugar de 2-yodopropano.
1H RMN (CD3OD) # ppm: 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,65 (6H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,8-3,9 (1H, m), 5,48 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,57 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,6-6,7 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,0-7,3 (7H, m), 8,3 (1H, d, J = 4,9 Hz)
5 Ejemplo 27
3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-1-(2-feniletil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 24 usando 1-bromo2-feniletano en lugar de 2-yodopropano. 1H RMN (CD3OD) # ppm: 2,85-3,0 (2H, m), 3,1-3,25 (3H, m), 3,25-3,4 (1H, m), 3,4-3,65 (4H, m), 3,74 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 4,8 Hz), 3,89 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 2,3 Hz), 4, 45-4, 6 (2H, m), 5,75 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 6,77 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,17,25 (7H, m), 8,18 (1H, d, J = 4,9 Hz)
15 Ejemplo 28
1-(3-Carboxipropil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4b]piridina
A una solución de alcohol benc�lico (1 ml) y trietilamina (2,69 ml) en diclorometano (15 ml) se le a�adi� cloruro de 4bromobutirilo (1,68 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en 1 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con éter diet�lico. El extracto se lav� con agua, una solución saturada de hidrogenocarbonato sádico y salmuera sucesivamente, y se secó sobre sulfato sádico 25 anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 8/1) para dar 4-bromobutirato de bencilo (2,45 g). A una solución de 3(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,17 g) en acetona (3 ml) se le añadieron carbonato de cesio (0,16 g), 4-bromobutirato de bencilo (0,1 g) y una cantidad catalítica de yoduro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 10/1-3/1) para dar 1(3-benciloxicarbonilpropil)-3-(∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (0,14 g). Este material se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml). A la solución se le a�adi� polvo de paladio al 10%-carbono (50 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El material insoluble se retir� por filtración, y el filtrado se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a
35 en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/2-diclorometano/metanol = 15/1) para dar el compuesto del título (95 mg).1H RMN (CDCl3) # ppm: 1,04 (9H, s), 1,13 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,17 (9H, s), 1,35 (9H, s), 2,15-2,3 (2H, m), 2,3-2,45 (2H, m), 2,8-3,4 (4H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,05-4,15 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 1,7 Hz), 4,35-4,55 (2H, m), 5,2-5,35 (1H, m), 5,355,45 (1H, m), 5,45-5,55 (1H, m), 6,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,7 (1H, d, J = 4,9 Hz), 6,9-7,0 (2H, m), 7,15-7,25 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 4,9 Hz)
Ejemplo 29
45 1-(3-Carbamoilpropil)-3-(∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
A una solución de 1-(3-carboxipropil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxifenil)-etil]-1Hpirazolo[3,4-b]piridina (95 mg) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se le añadieron dicarbonato de di(terc-butilo) (90 mg), piridina (0,033 ml) y hidr�genocarbonato de amonio (33 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en 0,5 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav� con agua, una solución saturada de hidrogenocarbonato sádico y salmuera sucesivamente, y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/2diclorometano/metanol = 15/1) para dar 1-(3-carbamoilpropil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2
55 (4-pivaloiloxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (80 mg). Este material se disolvió en metanol (2 ml). A la solución se le a�adi� met�xido sádico (0,05 ml), y la mezcla se agit� a 60 �C durante una noche. A la mezcla de reacción se le a�adi� ácido acético (0,025 ml), y la mezcla resultante se concentr� a presión reducida. El residuo se disolvió en una solución acuosa saturada de carbonato pot�sico, y la solución se purificó por extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol) para dar el producto. El producto se purificó adicionalmente por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 5/1-3/1) para dar el compuesto del título (23 mg).1H RMN (CD3OD) # ppm: 2,05-2,3 (4H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,25-3,65 (5H, m), 3,7 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 5,7 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 2,0 Hz), 4,3-4,45 (2H, m), 5,76 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 4,8 Hz),
65 7,0-7,1 (2H, m), 8,28 (1H, d, J = 4,8 Hz) Ejemplo 30
1-(3-Hidroxipropil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4
b]piridina
5 A una solución de 3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4b]piridina (1 g) en acetona (10 ml) se le añadieron carbonato de cesio (0,78 g), bencil 3-bromopropil éter (0,32 ml) y una cantidad catalítica de yoduro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 4/1-2/1)
10 para dar 1-(3-benciloxipropil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxifenil)etil]-1Hpirazolo[3,4-b]piridina (0,77 g). Este material se disolvió en metanol (10 ml). A la solución se le a�adi� polvo de paladio al 10%-carbono (0,25 g), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El material insoluble se retir� por filtración, y el filtrado se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1-1/2) para dar
15 el compuesto del título (0,54 g).1H RMN (CDCl3) # ppm: 1,03 (9H, s), 1,14 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,17 (9H, s), 1,35 (9H, s), 1,9-2,1 (2H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,1-3,35 (2H, m), 3,35-3,55 (2H, m), 3,95-4,1 (2H, m), 4,1-4,2 (1H, m), 4,24 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 1,7 Hz), 4,49 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,25,3 (1H, m), 5,35-5,45 (1H, m), 5,45-5,55 (1H, m), 6,03 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,68 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,95-7,0 (2H, m),
20 7,15-7,2 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 4,8 Hz)
Ejemplo 31
3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-1-(3-hidroxipropil)-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
25 A una solución de 1-(3-hidroxipropil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxi-fenil) etil]-1Hpirazolo[3, 4-b]piridina (40 mg) en metanol (2 ml) se le a�adi� met�xido sádico (solución al 28% de metanol, 0,04 ml), y la mezcla se agit� a 60 �C durante una noche. La mezcla de reacción se concentr� a presión reducida, y el residuo se purificó por extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol)
30 para dar el compuesto del título (18 mg).1H RMN (CD3OD) # ppm: 2,0-2,1 (2H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,25-3,4 (1H, m), 3,4-3,65 (6H, m), 3,71 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 5,0 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 2,0 Hz), 4,43 (2H, t, J = 6,8 Hz), 5,74 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7, 0-7, 1 (2H, m), 8,28 (1H, d, J = 4,8 Hz)
35 Ejemplo 32
1-(3-Aminopropil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4
b]piridina
40 A una solución de 1-(3-hidroxipropil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxi-fenil)etil]-1Hpirazolo[3,4-b]piridina (0,49 g) y trietilamina (0,11 ml) en diclorometano (5 ml) se le a�adi� cloruro de metanosulfonilo (0,051 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vertió en 0,5 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav� con agua y
45 salmuera y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida para dar 1-(3metanosulfoniloxipropil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxifenil)etil]-1H-pirazolo[3, 4b]piridina (0,53 g). A una solución de la 1-(3-metanosulfoniloxipropil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-Dglucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina obtenida (0,16 g) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se le a�adi� azida sádica (16 mg), y la mezcla se agit� a 100 �C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió
50 en agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav� con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar 1-(3-azidopropil)-3-(2,3,4,6-tetra-Opivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (94 mg). Este material se disolvió en tetrahidrofurano (3 ml). A la solución se le a�adi� polvo de paladio al 10%-carbono (30 mg), y la mezcla se agit� a
55 temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El material insoluble se retir� por filtración, y el filtrado se concentr� a presión reducida para dar el compuesto del título (90 mg).1H RMN (CDCl3) # ppm: 1,03 (9H, s), 1,13 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,17 (9H, s), 1,35 (9H, s), 1,9-2,05 (2H, m), 2,55-2,7 (2H, m), 2, 85-3, 1 (2H, m), 3,1-3,3 (2H, m), 3, 95-4, 05 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 12, 5 Hz, 4, 7 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 12. 5 Hz, 1,8 Hz), 4. 3
60 4. 55 (2H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 5. 35-5. 45 (1H, m), 5. 45-5, 55 (1H, m), 6,06 (1H, d, J = 8. 2 Hz), 6,65 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6, 95-7,0 (2H, m), 7,15-7,25 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 4,8 Hz) Ejemplo 33
1-(3-Aminopropil)-3-(∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
5 El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 31 usando 1-(3aminopropil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina en lugar de 1-(3-hidroxipropil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxifenil)etil]-1Hpirazolo[3,4-b]piridina.1H RMN (CD3OD) # ppm:
10 1,95-2,1 (2H, m), 2,55-2,7 (2H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,65 (6H, m), 3,7 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 5,7 Hz), 3,89 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 2,1 Hz), 4,35-4,5 (2H, m), 5,73 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 6,86 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,0-7,1(2H, m), 8,29 (1H, d, J = 4,9 Hz)
Ejemplo 34 15 1-[3-(2-Aminoacetilamino)propil]-3-(∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-1H-pirozolo[3,4-b]piridina
A una solución de 1-(3-aminopropil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxi-fenil)etil]-1Hpirazolo[3,4-b]piridina (60 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se le añadieron ácido 2-benciloxi20 carbonilaminoac�tico (17 mg), 1-hidroxibenzotriazol (11 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (26 mg) y trietilamina (0,037 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 0,5 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav� con agua, una solución saturada de hidrogenocarbonato sádico y salmuera sucesivamente, y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el 25 residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/2-1/5) para dar 1-{3-[2-(benciloxicarbonilamino)acetilamino]propil}-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4pivaloiloxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (48 mg). Este material se disolvió en metanol (2 ml). A la solución se le a�adi� polvo de paladio al 10%-carbono (20 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. El material insoluble se retir� por filtración, y el disolvente del filtrado se retir� a presión 30 reducida para dar 1-[3-(2-aminoacetilamino)propil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4pivaloiloxifenil)-etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (39 mg) Este material se disolvió en metanol (2 ml). A la solución se le a�adi� met�xido sádico (solución al 28% de metanol, 0,02 ml), y la mezcla se agit� a 50 �C durante una noche. La mezcla de reacción se concentr� a presión reducida, y el residuo se purificó por extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol) y cromatograf�a preparativa en columna de fase inversa
35 (Shiseido CAPCELL PAK UG120 ODS, 5 &m, 120 �, 20 x 50 mm, caudal 30 ml/minuto de gradiente lineal, agua/metanol = 90/10-10/90) sucesivamente para dar el compuesto del título (6 mg).1H RMN (CD3OD) # ppm: 2,0-2,15 (2H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,4 (6H, m), 3,4-3,65 (4H, m), 3,7 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 5,7 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 2,2 Hz), 4,3-4,45 (2H, m), 5,75 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,0
40 7,1 (2H, m), 8,29 (1H, d, J = 4,7 Hz)
Ejemplo 35
3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
45 A una solución de 3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxifenil)etil]-1H-pirazolo-[3, 4b]piridina (75 mg) en tetrahidrofurano (0,5 ml) se le añadieron 2-dimetilaminoetanol (9 mg), trifenilfosfina (26 mg) y azodicarboxilato de dietilo (solución al 40% en tolueno, 0,059 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente:
50 diclorometano/metanol = 15/1) para dar 1-(2-dimetilaminoetil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2(1-pivaloiloxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (79 mg) Este material se disolvió en metanol (2 ml). A la solución se le a�adi� met�xido sádico (solución al 28% de metanol, 0,04 ml), y la mezcla se agit� a 50 �C durante 3 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 5/1-1/1) para dar el compuesto del título (16 mg).
55 1H RMN (CD3OD) # ppm: 2,3 (6H, s), 2,8-3,05 (4H, m), 3,15-3,25 (1H, m), 3,25-3,4 (1H, m), 3,4-3,65 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 5,5 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 2,1 Hz), 4,47 (2H, t, J = 6,7 Hz), 5,75 (1H, d, J = 7, 8 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 6,84 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,0-7,1 (2H, m), 8,29 (1H, d, J = 4,6 Hz)
60 Ejemplo 36
3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 35 usando 4-(265 hidroxietil)morfolina en lugar de 2-dimetilaminoetanol.
1H RMN (CD3OD) # ppm: 2,45-2,6 (4H, m), 2,8-3,05 (4H, m), 3, 1-3,25 (1H, m), 3,25-3,4 (1H, m), 3,4-3,65 (8H, m), 3,7 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 5,2 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 1,9 Hz), 4,48 (2H, t, J = 6,6 Hz), 5,74 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 6,83 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,0-7, 1 (2H, m), 8,27 (1H, d, J = 4,7 Hz)
5 Ejemplo 37
4-[2-(4-Metoxifenil)etil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
10 Se prepar� 4-[2-(4-metoxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]-piridin-3-ol de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 12 usando yodometano en lugar de bromuro de bencilo, después el compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 7 usando este material en lugar de 4-(2feniletil)-1H-pirazolo[3,4-b] piridin-3-ol.1H RMN (CDCl3) # ppm:
15 1,04 (9H, s), 1,14 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,17 (9H, s), 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,3 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 4,05-4,25 (2H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 5,4-5,55 (2H, m), 6,04 (1H, d, J = 7, 8 Hz), 6,7 (1H, d, J = 4, 9 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 8,3 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,76 (1H, s)
Ejemplos 38 a 41
20 Los compuestos descritos en la Tabla 1 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 24 usando los materiales de partida correspondientes.
[Tabla 1]
Ejemplo número
Estructura química 1H RMN (CD3OD) # ppm
Ejemplo 38
2,9-3,05 (2H, m), 3,1-3,65 (6H, m), 3,71 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 5,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,88 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 2,2 Hz), 3,93 (3H, s), 5,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,75-6,9 (3H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 8,29 (1H, d, J = 4,8 Hz)
Ejemplo 39
1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,9-3,05 (2H, m), 3,1-3,65 (6H, m), 3,71 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 5,4 Hz), 3,75 (3H, s), 3,87 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 2,1 Hz),4,3-4,45 (2H, m), 5,75 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,75-6,9 (3H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 8,28 (1H, d, J = 4,6 Hz)
Ejemplo 40
1,48 (6H, d, J = 6,5 Hz), 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,65 (6H, m), 3,7 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 5,2 Hz), 3,75 (3H, s), 3,86 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 2,0 Hz), 5,05-5,15 (1H, m), 5,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,75-6,85 (3H, m), 7,1-7,2 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 4,8 Hz)
Ejemplo 41
2,9-3,05 (2H, m), 3,1-3,6 (6H, m), 3,7 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 4,7 Hz), 3,75 (3H, s), 3,83 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 2,2 Hz), 5,48 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,57 (1H, d, J = 15,8 Hz), 5,74 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,1-7,3 (7H, m), 8,3 (1H, d, J = 4,8 Hz)
25 Ejemplo 42
3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-1-(2-hidroxietil)-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
30 Se prepar� 1-(2-hidroxietil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxifenil)etil]-1H-pirazolo[3, 4-b]piridina de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 30 usando bencil 2-bromoetil éter en lugar de bencil 3-bromopropil éter, después el compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 31 usando este material en lugar de 1-(3-hidroxipropil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-Dglucopiranosiloxi)-4-[2-(4-pivaloiloxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina.
1H RMN (CD3OD) # ppm: 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,25 (1H, m), 3,25-3,65 (5H, m), 3,69 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 5,5 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 1,9 Hz), 3,95 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,35-4,5 (2H, m), 5,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 6,85 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,0-7,1 (2H, m), 8,28 (1H, d, J = 4,9 Hz)
5 Ejemplo 43
1-[N-(Etoxicarbonilmetil)carbamoilmetil]-3-(∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-1H-pirazolo[3,4-b]piridina
El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 14 usando clorhidrato de 2-aminoacetato de etilo en lugar de clorhidrato de dimetilamina. 1H RMN (CD3OD) # ppm: 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,65 (6H, m), 3,69 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 5,4 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 2,2 Hz), 3, 94 (2H, s), 4,16 (2H, c, J = 7,2 Hz), 5,05 (1H, d, J = 17,0 Hz), 5,09 (1H, d, J = 17,0 Hz), 5,77 (1H,
15 d, J = 7,9 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 8,31 (1H, d, J = 4,7 Hz)
Ejemplo de Referencia 16
4-Bromo-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1-(2-pivaloiloxietil)-1H-indazol
A una solución de 2-bromoetanol (0,36 ml) y piridina (0, 61 ml) en tetrahidrofurano (5 ml) se le a�adi� cloruro de pivalo�lo (0, 62 ml) en refrigeración con hielo, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla resultante se extrajo con éter diet�lico. El extracto se lav� con agua, una solución saturada de hidrogenocarbonato sádico y
25 salmuera, y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida para dar pivalato de (2bromoetilo) (1,04 g). Una mezcla de 4-bromo-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol (0,93 g), pivalato de (2-bromoetilo) (0,82 g), carbonato de cesio (1,27 g) y yoduro sádico (0,2 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se agit� a 65 �C durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con éter diet�lico. El extracto se lav� con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: nhexano/acetato de etilo = 4/1-3/1) para dar el compuesto del título (0,73 g).1H RMN (CDCl3) # ppm: 1,02 (9H, s), 1,07 (9H, s), 1,14 (9H, s), 1,17 (9H, s), 1,2 (9H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 4,16 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 5,0 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 1, 6 Hz), 4,3-4,5 (4H, m), 5,25-5, 35 (1H, m), 5,4-5,5 (2H, m), 5,88 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,1
35 7,25 (3H, m)
Ejemplo de Referencia 17
4-Bromo-1-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol
El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 16 usando yoduro de isopropilo en lugar de pivalato de (2-bromoetilo). 1H RMN (CDCl3) # ppm: 1,06 (9H, s), 1,14 (9H, s), 1,17 (9H, s), 1,19 (9H, s), 1,4-1,55 (6H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,16 (1H, dd, J = 12,5 Hz,
45 5,0 Hz), 4,24 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 1,7 Hz), 4,55-4,7 (1H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 5,4-5,5 (2H, m), 5,9-6,0 (1H, m), 7,05-7,25 (3H, m)
Ejemplo de Referencia 18
1-(2-Benciloxietil)-4-bromo-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol
El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 16 usando bencil 2-bromoetil éter en lugar de pivalato de (2-bromoetilo). 1H RMN (CDCl3) # ppm:
55 1,07 (9H, s), 1,14 (9H, s), 1,17 (9H, s), 1,19 (9H, s), 3,75-3,9 (2H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,13 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 5,0 Hz), 4,23 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 1,7 Hz), 4,25-4,5 (4H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 5,4-5,5 (2H, m), 5,85 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,05-7,35 (8H, m)
Ejemplo de Referencia 19
4-Etinil-1-isopropil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol
El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 4 usando 4-bromo-1-isopropil-3-(2,3,4, 6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol en lugar de 4-bromo-365 (2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol.
1H RMN (CDCl3) # ppm: 1,06 (9H, s), 1,14 (9H, s), 1,17 (9H, s), 1,2 (9H, s), 1,45-1,55 (6H, m), 3,33 (1H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 4,17 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 5,1 Hz), 4,24 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 1,8 Hz), 4,6-4,7 (1H, m), 5. 25-5. 35 (1H, m), 5. 4-5. 5 (2H, m), 5. 9-5. 95 (1H, m), 7,15 (1H, dd, J = 6,0 Hz, 2,2 Hz), 7,2-7,3 (2H, m)
5 Ejemplos 44 a 53
Los compuestos descritos en la Tabla 2 y la Tabla 3 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 3 y el Ejemplo 4 usando los materiales de partida correspondientes. Los compuestos descritos en el 10 Ejemplo 51 y el Ejemplo 52 se prepararon sin la hidrogenación que se ha descrito en el Ejemplo 4.
[Tabla 2]
Ejemplo número
Estructura química 1H RMN (CD3OD) # ppm
Ejemplo 44
1,47 (6H, d, J = 6,5 Hz), 2,75-3,0 (2H, m), 3,05-3,2 (1H, m), 3,253,65 (5H, m), 3,69 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 5,2 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 1,9 Hz), 4,7-4,8 (1H, m), 5,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,656,8 (3H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,15-7,25 (2H, m)
Ejemplo 45
1,47 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 3,1-3,25 (1H, m), 3,253,4 (1H, m), 3,4-3,65 (4H, m), 3,71 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 5,0 Hz), 3,87 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 2,0 Hz), 4,7-4,8 (1H, m), 5,76 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,55-6,65 (1H, m), 6,7-6,8 (3H, m), 7,05-7,1 (1H, m), 7,15-7,25 (2H, m)
Ejemplo 46
1,47 (6H, d, J = 6,7 Hz), 2,8-3,05 (2H, m), 3,05-3,2 (1H, m), 3,253,4 (1H, m), 3,4-3,65 (4H, m), 3,69 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 5,3 Hz), 3,76 (3H, s), 3,86 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 1,9 Hz), 4,7-4,8 (1H, m), 5,76 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,7-6,85 (3H, m), 7,15-7,25 (4H, m)
Ejemplo 47
1,48 (6H, d, J = 6,7 Hz), 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,25 (1H, m), 3,25-3,65 (5H, m), 3,7 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 5,4 Hz), 3,76 (3H, s), 3,86 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 2,1 Hz), 4,7-4,8 (1H, m), 5,77 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,65-6,9 (4H, m), 7,1-7,25 (3H, m)
Ejemplo 48
1,48 (6H, d, J = 6,6 Hz), 2,29 (3H, s), 2,85-3,1 (2H, m), 3,1-3,25 (1H, m), 3,25-3,65 (5H, m), 3,69 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 5,5 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 2,2 Hz), 4,7-4,8 (1H, m), 5,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,7-6,8 (1H, m), 7,0-7,35 (6H, m)
[Tabla 3]
Ejemplo número
Estructura química 1H RMN (CD3OD) # ppm
Ejemplo 49
1,48 (6H, d, J = 6,7 Hz), 2,31 (3H, s), 2,85-3,1 (2H, m), 3,1-3,25 (1H, m), 3,25-3,65 (5H, m), 3, 7 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 5,3 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 1,8 Hz), 4,7-4,8 (1H, m), 5,78 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,7-6,8 (1H, m), 6,9-7,0 (1H, m), 7,05-7,35 (5H, m)
Ejemplo número
Estructura química 1H RMN (CD3OD) # ppm
Ejemplo 50
2,8-3,0 (2H, m), 3,05-3,2 (1H, m), 3,25-3,65 (5H, m), 3,71 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 5,5 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 2,0 Hz), 5,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,65-6,8 (3H, m), 7,05-7,1 (2H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 6,8 Hz)
Ejemplo 51
1,45-1,55 (6H, m), 3,4-3,6 (3H, m), 3,6-3,65 (1H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,83 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 1,4 Hz), 4,75-4,9 (1H, m), 5,81 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,1-7,15 (1H, m), 7,25-7,35 (1H, m), 7,35-7,45 (1H, m), 7,45-7,5 (2H, m)
Ejemplo 52
1,45-1,55 (6H, m), 3,4-3,6 (3H, m), 3,6-3, 7 (1H, m), 3,72 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 4,9 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 1,9 Hz), 4,75-4,9 (1H, m), 5,81 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,75-6,85 (1H, m), 7,0-7,05 (1H, m), 7,05-7,15 (1H, m), 7,15-7,25 (2H, m), 7,25-7,35 (1H, m), 7,4-7,5 (1H, m)
Ejemplo 53
1,45-1,5 (6H, m), 2,16 (3H, s), 2,75-2,95 (2H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 3,253,4 (1H, m), 3,4-3,65 (4H, m), 3,7 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 5,3 Hz), 3,86 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 2,3 Hz), 4,7-4,8 (1H, m), 5,76 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 5,6 Hz, 1,8 Hz), 6,91 (1H, dd, J = 8,2 Hz, 1,8 Hz), 6,99 (1H, d, J = 1,8 Hz) 7,15-7,25 (2H, m)
Ejemplo de Referencia 20
1-(3-Benciloxipropoxi)-4-vinilbenceno
5 Una mezcla de 4-hidroxibenzaldeh�do (1 g), bencil 3-bromopropil éter (1,88 g), carbonato de cesio (3,2 g) y una cantidad catalítica de yoduro sádico en N,N-dimetilformamida (15 ml) se agit� a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con éter diet�lico. El extracto se lav� con agua y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida para dar 4-(3
10 benciloxipropoxi)-benzaldeh�do (2,21 g). A una suspensión de bromuro de metiltrifenilfosfonio (2, 92 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se le a�adi� n-butil litio (2,71 mol/l de solución de n-hexano, 3,02 ml) en refrigeración con hielo, y la mezcla se agit� durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le a�adi� una solución de 4-(3benciloxipropoxi)benzaldeh�do (2,21 g) en tetrahidrofurano (10 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le a�adi� una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la
15 mezcla resultante se extrajo con éter diet�lico. El extracto se lav� con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 5/1) para dar el compuesto del título (1,4 g).1H RMN (CDCl3) # ppm: 2,05-2,15 (2H, m), 3,6-3,7 (2H, m), 4,05-4,15 (2H, m), 4,52 (2H, s), 5,05-5,2 (1H, m), 5,55-5,65(1H, m), 6,6-6,75(1H,
20 m), 6,8-6,9 (2H, m), 7,25-7,4 (7H, m)
Ejemplo de Referencia 21
1-Benciloxi-4-vinilbenceno
25 El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 20 usando bromuro de bencilo en lugar de bencil 3-bromopropil éter.1H RMN (CDCl3) # ppm: 5,07 (2H, s), 5,1-5,15 (1H, m), 5,55-5,65 (1H, m), 6,66 (1H, dd, J = 17,6 Hz, 10,5 Hz), 6,9-7,0 (2H, m), 7,3-7,45 (7H,
30 m) Ejemplo de Referencia 22
1-Benciloxi-3-vinilbenceno
5 El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 20 usando 3-hidroxibenzaldeh�do y bromuro de bencilo en lugar de 4-hidroxibenzaldeh�do y bencil 3-bromopropil éter, respectivamente.1H RMN (CDCl3) # ppm: 5,08 (2H, s), 5,2-5,3 (1H, m), 5,7-5,8 (1H, m), 6,68 (1H, dd, J = 17,5 Hz, 11,0 Hz), 6,85-6,9 (1H, m), 7,0-7,05 (2H, m), 7,2-7,3 (1H, m), 7,3-7,5 (5H, m)
Ejemplo 54
4-[(E)-2-(4-Benciloxifenil)vinil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol
15 El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 1 usando 1-benciloxi4-vinilbenceno en lugar de estireno.1H RMN (CDCl3) # ppm: 0,99 (9H, s), 1,17 (9H, s), 1,18 (9H, s), 1,19 (9H, s), 3,95-4,05 (1H, m), 4,16 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 4,9 Hz), 4,24 (1H, dd, J = 12,6 Hz, 1,8 Hz), 5,13 (2H, s), 5,25-5,35 (1H, m), 5,45-5,6 (2H, m), 5,95 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,0-7,5 (11H, m), 7,55-7,7 (3H, m), 8,91 (1H, s)
Ejemplo 55
25 1-Carbamoilmetil-3-(∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-1H-indazol
El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 12 usando 4-[(E)-2(4-benciloxifenil)vinil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol en lugar de 4-[2-(4benciloxifenil)etil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-pirazolo[3,4-b]piridina. 1H RMN (CD3OD) # ppm: 2,8-3,0 (2H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,25-3,65 (5H, m), 3,69 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 5,7 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 2,4 Hz), 4,8-4,95 (2H, m), 5,74 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 8,3 Hz, 7,1 Hz)
35 Ejemplo 56
1-(2-Hidroxietil)-4-[2-(3-hidroxifenil)etil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol
Una mezcla de 1-(2-benciloxietil)-4-bromo-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol (0,85 g), 1benciloxi-3-vinilbenceno (0,32 g), trietilamina (2 ml), acetato de paladio (II) (11 mg) y tris(2-metilfenil)-fosfina (30 mg) en acetonitrilo (8 ml) se calentó para reflujo en una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente y se diluyó con éter diet�lico, y la mezcla resultante se agit� durante 30 minutos. El material insoluble se retir� por filtración, y el filtrado se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 4/1-3/1) para dar 1-(2
45 benciloxietil)-4-[(E)-2-(3-benciloxifenil)vinil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol (0,92 g). Este material se disolvió en acetato de etilo (10 ml). A la solución se le a�adi� polvo de paladio al 10%-carbono (0,3 g), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante una noche. El material insoluble se retir� por filtración, y el filtrado se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 2/1-1/1) para dar el compuesto del título (0,68 g).1H RMN (CDCl3) # ppm: 1,05-1,2 (36H, m), 2,65-2,85 (1H, m), 2,95-3,2 (2H, m), 3,2-3,3 (1H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,0-4,2 (4H, m), 4,25-4,35 (2H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 5,4-5,6 (2H, m), 6,04 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,7-6,95 (4H, m), 7,1-7,25 (2H, m), 7,25-7,35 (1H, m)
55 Ejemplo 57
1-(2-Hidroxietil)-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol
El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 56 usando 1benciloxi-4-vinilbenceno en lugar de 1-benciloxi-3-vinilbenceno. 1H RMN (CDCl3) # ppm: 1,05 (9H, s), 1,12 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,17 (9H, s), 2,8-3,0 (2H, m), 3,05-3,15 (1H, m), 3,2-3,3 (1H, m), 3,9-4,1 (3H, m), 4,1-4,3 (4H, m), 4,74 (1H, s a), 5,25-5,35 (1H, m), 5,35-5,55 (2H, m), 5,97 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,65-6,8 (3H, m), 7,0-7,1 (3H, m), 7,15-7,25 (1H, m)
65 Ejemplo 58
4-{2-[4-(3-Hidroxipropoxi)fenil]etil}-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol
5 El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 56 usando 4-bromo3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol y 1-(3-benciloxipropoxi)-4-vinilbenceno en lugar de 1-(2benciloxietil)-4-bromo-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol y 1-benciloxi-3-vinilbenceno, respectivamente.1H RMN (CDCl3) # ppm:
10 1,04 (9H, s), 1,13 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,17 (9H, s), 1,89 (1H, t, J = 5,5 Hz), 2,0-2,1 (2H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,053,15 (1H, m), 3,2-3,3 (1H, m), 3,85-3,9 (2H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,05-4,15 (3H, m), 4,21 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 1,8 Hz), 5,25-5,3 (1H, m), 5,4-5,5 (2H, m), 6,04 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,7 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,8-6,85 (2H, m), 7,05-7,15 (3H, m), 7,2 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 6,9 Hz), 8,91 (1H, s)
15 Ejemplo 59
3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-1-(2-hidroxietil)-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-1H-indazol
A una solución de 1-(2-hidroxietil)-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol
20 (0,31 g) en metanol (6 ml) se le añadieron agua (0, 6 ml) e hidróxido de litio monohidrato (0,16 g), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentr� a presión reducida, y el residuo se disolvió en agua. A la solución se le a�adi� ácido acético (0,45 ml), y la mezcla resultante se purificó por extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol) para dar el compuesto del título (0,14 g). 1H RMN (CD3OD) # ppm:
25 2,8-3,0 (2H, m), 3,05-3,2 (1H, m), 3,25-3,65 (5H, m), 3,69 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 5,6 Hz), 3,85-3,95 (3H, m), 4,3 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,65-6,75 (2H, m), 6,76 (1H, dd, J = 5,4 Hz, 2,7 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,2-7,3 (2H, m)
Ejemplo 60
30 3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-4-{2-[4-(3-hidroxipropoxi)-fenil]etil}-1H-indazol
El compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 59 usando 4-{2-[4-(3hidroxipropoxi)-fenil]etil}-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-gluco-piranosiloxi)-1H-indazol en lugar de 1-(2-hidroxietil)-4
35 [2-(4-hidroxifenil)etil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol. 1H RMN (CD3OD) # ppm: 1,9-2,0 (2H, m), 2,8-3,05 (2H, m), 3,05-3,2 (1H, m), 3,25-3,65 (5H, m), 3,65-3,8 (3H, m), 3,88 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 2,1 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5, 65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,7-6,85 (3H, m), 7,1-7,25 (4H, m)
40 Ejemplo 61
4-{2-[4-(3-Hidroxipropoxi)fenil]etil}-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1-(2-pivaloiloxietil)-1H-indazol
A una mezcla de 1-(2-hidroxietil)-4-[2-(4-hidroxifenil)etil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol
45 (2 g), carbonato de cesio (1,64 g) y yoduro sádico (0,38 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) se le a�adi� bencil 3bromopropil éter (0,86 g), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con éter diet�lico. El extracto se lav� con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se disolvió en diclorometano (15 ml). A la solución se le añadieron trietilamina (1,22 ml) y cloruro de pivalo�lo (0,93 ml), y la mezcla se agit� a
50 temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 0,5 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con éter diet�lico. El extracto se lav� con agua, una solución saturada de hidrogenocarbonato sádico y salmuera, y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 3/1) para dar 4-{2-[4-(3-benciloxipropoxi)fenil]etil}-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1-(2
55 pivaloiloxietil)-1H-indazol (2,11 g). Este material se disolvió en acetato de etilo (20 ml). A la solución se le a�adi� polvo de paladio al 10%-carbono (0,5 g), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El material insoluble se retir� por filtración, y el filtrado se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 2/11/1) para dar el compuesto del título (1,59 g).
60 1H RMN (CDCl3) # ppm: 1,02 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,13 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,17 (9H, s), 2,0-2,1 (2H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 2,9-3,0 (1H, m), 3,0-3,15 (1H, m), 3,2-3,3 (1H, m), 3,8-3,9 (2H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,05-4,2 (3H, m), 4,21 (1H, dd, J = 12,4 Hz, 1,6 Hz), 4, 3-4, 5 (4H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 5,35-5,55 (2H, m), 6,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 6,9 Hz), 6,75-6,85 (2H, m), 7,0-7,1 (3H, m), 7,15-7,2 (1H, m)
Ejemplos 62 a 64 Los compuestos descritos en la Tabla 4 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 61, [Tabla 4]
Ejemplo número
Estructura química 1H RMN (CDCl3) # ppm
Ejemplo 62
1,02 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,13 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,17 (9H, s), 2,8 2,9 (1H, m), 2,9-3,0 (1H, m), 3,0-3,15 (1H, m), 3,2-3,3 (1H, m), 3,9-4,0 (3H, m), 4,05-4,2 (3H, m), 4,21 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 1,7 Hz), 4,3-4,5 (4H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 5,35-5,55 (2H, m), 6,05 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 7,0 Hz), 6,8-6,9 (2H, m), 7,07,15 (3H, m), 7,15-7,2 (1H, m)
Ejemplo 63
1,0-1,05 (18H, m), 1,1 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,17 (9H, s), 2,75-2,9 (1H, m), 2,95-3,15 (2H, m), 3,2-3,35 (1H, m), 3,9-4,0 (3H, m), 4,14,2 (3H, m), 4,21 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 1,6 Hz), 4,3-4,5 (4H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 5,4-5,55 (2H, m), 6,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,76,85 (3H, m), 6,85-6,95 (1H, m), 7,05-7,15 (1H, m), 7,15-7,25 (2H, m)
Ejemplo 64
1,02 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,11 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,17 (9H, s), 2,0-2,1 (2H, m), 2,75-2,9 (1H, m), 2,9-3,15 (2H, m), 3,2-3,35 (1H, m), 3,8-3,9 (2H, m), 3,9-4,0 (1H, m), 4,05-4,2 (3H, m), 4,22 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 1,7 Hz), 4,3-4,5 (4H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 5,35-5,55 (2H, m), 6,06 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,65-6,9 (4H, m), 7,05-7,1 (1H, m), 7,15-7,25(2H,m)
Ejemplo 65
10 3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-1-(2-hidroxietil)-4-[2-(4-{3-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilamino]propoxi}fenil)-etil]-1H-indazol
A una solución de 4-{2-[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-etil}-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1-(2pivaloiloxietil)-1H-indazol (1,59 g) y trietilamina (0,35 ml) en diclorometano (10 ml) se le a�adi� cloruro de metanosulfonilo (0,16 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se
15 vertió en 0,5 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con éter diet�lico. El extracto se lav� con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida para dar 4-{2-[4(3-metano-sulfoniloxipropoxi)fenil]etil}-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1-(2-pivaloiloxietil)-1H-indazol (1,67 g). El compuesto obtenido (0,52 g) se disolvió en un disolvente mixto de acetonitrilo (2,5 ml) y etanol (2,5 ml). A la solución se le añadieron 2-amino-1,3-propanodiol (0,12 g) y yoduro sádico (77 mg), y la mezcla se agit� a 75 �C
20 durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav� con salmuera y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 20/1-10/18/1) para dar 4-[2-(4-{3-[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etilamino]propoxi}-fenil)etil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-Dglucopiranosiloxi)-1-(2-pivaloiloxietil)-1H-indazol (0,36 g). Este material se disolvió en metanol (6 ml). A la solución se
25 le a�adi� hidróxido de litio monohidrato (75 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentr� a presión reducida, y el residuo se purificó por extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol) para dar el compuesto del título (0,21 g).1H RMN (CD3OD) # ppm: 1,9-2,05 (2H, m), 2,7-3,05 (5H, m), 3,05-3,2 (1H, m), 3,25-3,75 (10H, m), 3,8-3,95 (3H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,0 Hz),
30 4,3 (2H, t, J = 5,4 Hz), 5,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,7-6,9 (3H, m), 7,1-7,3 (4H, m)
Ejemplos 66 a 87
Los compuestos descritos en las Tablas 5 a 9 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el
35 Ejemplo 65 usando los materiales de partida correspondientes. Para la síntesis de los Ejemplos 84 a 86, antes de la hidrólisis que se ha descrito en el Ejemplo 65, los grupos hidroxi se convirtieron en grupos amino de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 32.
[Tabla 5]
Ejemplo número
Estructura química 1H RMN (CD3OD) # ppm
Ejemplo 66
2,0-2,1 (2H, m), 2,54 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,8-3,2 (7H, m), 3,25-3,65 (5H, m), 3,69 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 5,6 Hz), 3,85-3,95 (3H, m), 4,06 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,3 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 6,1 Hz, 1,7 Hz), 6,8-6,9 (2H, m), 7,15-7,3 (4H, m)
Ejemplo 67
1,01 (3H, s), 1,9-2,0 (2H, m), 2,77 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,85-3,0 (2H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,25-3,65 (9H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,853,95 (1H, m), 4,04 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,75 (1H, d, J = 6,3 Hz), 6,8-6,9 (2H, m), 7,1-7,25 (4H, m)
Ejemplo 68
1,85-2,0 (2H, m), 2,75-3,0 (4H, m), 3,05-3,2 (1H, m), 3,25-3,65 (11H, m), 3,71 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 5,5 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 2,2 Hz), 4,04 (2H, t, J = 5,9 Hz), 5,64 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,76,85 (3H, m), 7,1-7,25 (4H, m)
Ejemplo 69
MS (ESI, m/z): 606 [M+H]+
Ejemplo 70
1,85-2,0 (2H, m), 2,75-3,0 (4H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,25-3,65 (11H, m), 3,69 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 5,7 Hz), 3,8-3,95 (3H, m), 4,04 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,3 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,76 (1H, dd, J = 5,4 Hz, 2,3 Hz), 6,8-6,9 (2H, m), 7,1-7,3 (4H, m)
[Tabla 6] [Tabla 7]
Ejemplo número
Estructura química 1H RMN (CD3OD) # ppm
Ejemplo 71
1,55-1,75 (2H, m), 1,85-2,05 (2H, m), 2,15-2,45 (8H, m), 2,55-3,65 (12H, m), 3,69 (1H, dd, J = 12,3 Hz, 5,1 Hz), 3,8-4,15 (5H, m), 4,3 (2H, t, J = 5,4 Hz), 5,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6, 7-6,9 (3H, m), 7,17,3 (4H, m)
Ejemplo 72
1,3 (6H, s), 1,85-2,0 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,8-3,0 (2H, m), 3,05-3,2 (1H, m), 3,25-3,65 (5H, m),. 3,69 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 5,7 Hz), 3,8-3,95 (3H, m), 4,04 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,29 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5,72 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,7-6,9 (3H, m), 7,1-7,3 (4H, m)
Ejemplo 73
1,9-2,0 (2H, m), 2,3-2,8 (12H, m), 2,8-3,05 (2H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,25-3,75 (8H, m), 3,88 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 2,2 Hz), 3,99 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,65 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,7-6,85 (3H, m), 7,1-7,25 (4H, m)
Ejemplo número
Estructura química 1H RMN (CD3OD) # ppm
Ejemplo 74
1,95-2,1 (2H, m), 2,75-3,0 (6H, m), 3,05-3,2 (1H, m), 3,25-3,65 (5H, m), 3,65-3,75 (3H, m), 3,8-3,95 (3H, m), 4,04 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,3 (2H, t, J = 5,7 Hz), 5,72 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,7-6,9 (3H, m), 7,1-7,3 (4H, m)
Ejemplo 75
1,9-2,05 (2H, m), 2,4-2,8 (12H, m), 2,8-3,0 (2H, m), 3,05-3,2 (1H, m), 3,25-3,65 (5H, m), 3,65-3,75 (3H, m), 3,8-3,95 (3H, m), 4,0 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,3 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,72 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,7-6,85 (3H, m), 7,1-7,3 (4H, m)
Ejemplo número
Estructura química 1H RMN (CD3OD) # ppm
Ejemplo 76
2,7-3,2 (6H, m), 3,25-3,75 (10H, m), 3,8-3,95 (3H, m), 4,09 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,3 (2H, t, J = 5,4 Hz), 5,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,7-6,9 (3H, m), 7,1-7,3 (4H, m)
Ejemplo 77
2,8-3,2 (5H, m), 3,25-3,65 (11H, m), 3,69 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 5,7 Hz), 3,8-3,95 (3H, m), 4,06 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,3 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,72, (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,7-6,9 (3H, m), 7,1-7,3 (4H, m)
Ejemplo 78
2,45-3,05 (14H, m), 3,05-3,2 (1H, m), 3,25-3,75 (8H, m), 3,8-3,95 (3H, m), 4,11 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,3 (2H, t, J = 5,7 Hz), 5,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,7-6,9 (3H, m), 7,1-7,3 (4H, m)
Ejemplo 79
2,85-3,1 (4H, m), 3,1-3,25 (1H, m), 3,25-3,65 (11H, m), 3,7 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 5,1 Hz), 3,8-3,95 (3H, m), 4,0-4,15 (2H, m), 4,3 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,7-6,95 (4H, m), 7,17,2 (1H, m), 7,2-7,3 (2H, m)
Ejemplo 80
2,45-3,05 (14H, m), 3,1-3,25 (1H, m), 3,25-3,75 (8H, m), 3,8-3,95 (3H, m), 4,11 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,3 (2H, t, J = 5,4 Hz); 5,73 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,65-6,95 (4H, m), 7,1-7,3 (3H, m)
Ejemplo 81
1,85-2,0 (2H, m), 2,75-3,05 (4H, m), 3,1-3,25 (1H, m), 3,25-3,65 (11H, m), 3,7 (1H, dd, J = 11,8 Hz, 5,5 Hz), 3,85-3,95 (3H, m), 4,05 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,3 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,74 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,65-6,9 (4H, m), 7,1-7,3 (3H, m)
[Tabla 8]
Ejemplo número
Estructura química 1H RMN (CD3OD) # ppm
Ejemplo 82
1,9-2,05 (2H, m), 2,45-2,75 (12H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,25 (1H, m), 3,25-3,75 (8H, m), 3,85-3,95 (3H, m), 4,0 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,3 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,65-6,9 (4H, m), 7,1-7,3 (3H, m)
Ejemplo 83
1,9-2,05 (2H, m), 2,74 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,82 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,25 (1H, m), 3,25-3,75 (8H, m), 3,8-3,95 (3H, m), 4,04 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,3 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,65-6,9 (4H, m), 7,1-7,3 (3H, m)
Ejemplo 84
1,85-1,95 (2H, m), 2,75-3,05 (4H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,25-3,65 (5H, m), 3,71 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 5,5 Hz), 3,85-3,95 (1H, m), 4,02 (2H, t, J = 6,2 Hz), 5,64 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,7-6,85 (3H, m), 7,17,25 (4H, m)
Ejemplo 85
2,8-3,0 (4H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,25-3,65 (5H, m), 3,69 (1H, dd, J = 11,9 Hz, 5,7 Hz), 3,85-3,95 (3H, m), 3,97 (2H, t, J = 5,3 Hz), 4,29 (2H, t, J = 5,4 Hz), 5,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 6,0 Hz, 1,5 Hz), 6,8-6,9 (2H, m), 7,1-7,3 (4H, m)
Ejemplo 86
1,8-2,0 (2H, m), 2,75-3,0 (4H, m), 3,05-3,2 (1H, m), 3,25-3,65 (5H, m), 3,69 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 5,7 Hz), 3,8-3,95 (3H, m), 4,02 (2H, t, J = 6,2 Hz), 4,29 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,7-6,9 (3H, m), 7,1-7,3 (4H, m)
[Tabla 9]
Ejemplo número
Estructura química 1H RMN (CD3OD) # ppm
Ejemplo 87
1,9-2,05 (2H, m), 2,7-3,25 (6H, m), 3,25-3,75 (10H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 4,04 (2H, t, J = 6,1 Hz), 5,64 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,7-6,8 (1H, m), 6,8,6,9 (2H, m), 7,1-7,3 (4H, m)
5 Ejemplo 88
1-Carbamoilmetil-3-(∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-{3-[2-hidroxi-1,1-bis(hidroximetil)etilamino]propoxi}-fenil)etil]-1H
indazol
10 Una mezcla de 3-(∀-D-glucopiranosiloxi)-4-[2-(4-{3-[2-hidroxi-1,1-bis(hidroximetil)-etilamino]propoxi}fenil)-etil]-1Hindazol (57 mg), 2-bromoacetoamida (41 mg), carbonato de cesio (97 mg) y una cantidad catalítica de yoduro sádico en N,N-dimetilformamida (1 ml) se agit� a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le a�adi� agua, y la mezcla resultante se purificó por extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol) y cromatograf�a preparativa en columna de fase inversa (Shiseido CAPCELL PAK
15 UG120 ODS, 5 &m, 120 �, 20 x 50 mm, caudal 30 ml/minuto de gradiente lineal, agua/metanol = 90/10-10/90) sucesivamente para dar el compuesto del título (7 mg).1H RMN (CD3OD) # ppm: 1,9-2,05 (2H, m), 2,75-3,05 (4H, m), 3,1-3,25 (1H, m), 3,25-3,65 (11H, m), 3, 69 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 5,9 Hz), 3, 87 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 2,0 Hz), 4,0-4,1 (2H, m), 4,89 (2H, s), 5,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,75-6,9 (3H, m), 7,1-7,35 (4H,
20 m) Ejemplo 89
4-[2-(4-Bromofenil)etinil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1-(2-pivaloiloxietil)-1H-indazol
5 Se prepar� 4-etinil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1-(2-pivaloiloxietil)-1H-indazol de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo de Referencia 4 usando 4-bromo-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-Dglucopiranosiloxi)-1-(2-pivaloiloxietil)-1H-indazol en lugar de 4-bromo-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-Dglucopiranosiloxi)-1H-indazol. Después, el compuesto del título se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 3 usando este material y 1-bromo-4-yodobenceno en lugar de 4-etinil-3-(2,3,4,6-tetra-O
10 pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol y 4-yodo-2-metilfenol. 1H RMN (CDCl3) # ppm: 0,98 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,16 (9H, s), 1,17 (9H, s), 3, 95-4. 05 (1H, m), 4,1-4,2 (1H,-m), 4,24 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 1,8 Hz), 4,35-4,5 (4H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 5,3-5,4 (1H, m), 5,4-5,5 (1H, m), 6,05 (1H,d, J = 8,3 Hz), 7,27,35 (3H, m), 7,5-7,6 (4H, m)
15 Ejemplo 90
4-[2-(4-{3-[1-Carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}-fenil)etil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1-(2
pivaloiloxietil)-1H-indazol
20 Una mezcla de 4-[2-(4-bromofenil)etinil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1-(2-pivaloiloxietil) -1Hindazol (0,35 g), ácido 3-butenoico (64 mg), acetato de paladio (II) (4 mg) y tris(2-metilfenil)fosfina (11 mg) en trietilamina (4 ml) se agit� a 80 �C en una atmósfera de argón durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfri� a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. A la mezcla se le añadieron 2 mol/l de ácido clorhídrico (15
25 ml), y la mezcla resultante se agit� a 30 minutos. El material insoluble se retir� por filtración, y la capa orgánica se separ�. La capa orgánica se lav� con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml). A la solución se le añadieron clorhidrato de 2-amino-2-metilpropionato de bencilo (documento WO2004/014932A1, 0,26 g), 1-hidroxibenzotriazol (0,15 g), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (0,32 g) y trietilamina (0,52 ml), y la mezcla se agit� a 45
30 �C durante 3 días. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav� con 1 mol/l de ácido clorhídrico, agua, una solución saturada de hidrogenocarbonato sádico, agua y salmuera sucesivamente, y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 3/1-2/13/2) y gel de sílice aminopropilado (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 3/2-1/1) sucesivamente para dar 4-[2-(4
35 {(E)-3-[1-benciloxicarbonil-1-(metil)etilcarbamoil]prop-1-enil}fenil)etinil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-Dglucopiranosiloxi)-1-(2-pivaloiloxietil)-1H-indazol (0,3 g). Este material se disolvió en acetato de etilo (6 ml). A la solución se le a�adi� polvo de paladio al 10%-carbono (0,15 g), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. El material insoluble se retir� por filtración, y el disolvente del filtrado se retir� a presión reducida para dar el compuesto del título (0,27 g).
40 1H RMN (CDCl3) # ppm: 1,01 (9H, s), 1,02 (9H, s), 1,11 (9H, s), 1,14 (9H, s), 1,18 (9H, s), 1,55-1,65 (6H, m), 1,9-2,05 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,6-2,7 (2H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 2,9-3,15 (2H, m), 3,2-3,35 (1H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 5,0 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 12, 5 Hz, 1,7 Hz), 4,3-4,5 (4H, m), 5,25-5,35 (1H, m), 5,4-5,55 (2H, m), 6,0-6,1 (2H, m), 6,72 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,05-7,25 (6H, m)
45 Ejemplos 91 a 92
Los compuestos descritos en la Tabla 10 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 90 usando los materiales de partida correspondientes. 50 [Tabla 10]
Ejemplo número
Estructura química 1H RMN # ppm
Ejemplo 91
(CDCl3) 1,017 (9H, s), 1,023 (9H, s), 1,12 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,17 (9H, s), 1,49 (6H, s), 2,53 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,8-2,9 (1H, m), 2,93,15 (4H, m), 3,2-3,3 (1H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,14 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 5,0 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 12,5 Hz, 1,7 Hz), 4,3-4,5 (4H, m), 5,2-5,3 (1H, m), 5,35-5,45 (1H, m), 5,45,5,55 (1H, m), 5,86 (1H, s a), 6,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,7 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,05-7,25 (6H, m)
Ejemplo número
Estructura química 1H RMN # ppm
Ejemplo 92
(CD3OD)0,91(9H, s), 1,03 (9H, s), 1,07 (9H, s), 1,16 (9H, s), 1,17 (9H, s), 1,45 (6H, s), 1,55-1,7 (4H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 2,7-2,85 (1H, m), 2,85-3,1 (2H, m), 3,15-3,35 (1H, m), 4,05-4,3 (3H, m), 4,35-4,6 (4H, m), 5,2-5,4 (2H, m), 5,5-5,6 (1H, m), 6,16 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,65-6,75 (1H, m), 7,0-7,3 (6H, m)
Ejemplo 93
3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-1-(2-hidroxietil)-4-[2-(4-{3-[1-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)5 etilcarbamoil]propil}fenil)etil]-1H-indazol
A una solución de 4-[2-(4-{3-[1-carboxi-1-(metil)etilcarbamoil]propil}fenil)etil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-Dglucopiranosiloxi)-1-(2-pivaloiloxietil)-1H-indazol (40 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) se le añadieron 1-(2hidroxietil) piperazina (6 mg), 1-hidroxibenzotriazol (6 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida 10 (11 mg) y trietilamina (0,016 ml), y la mezcla se agit� a 50 �C durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lav� con agua, una solución saturada de hidrogenocarbonato sádico y salmuera, y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 10/1-8/1) para dar 4-[2-(4-{3-[1-{[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]propil}-fenil)etil]-315 (2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1-(2-pivaloiloxietil)-1H-indazol (22 mg). Este material se disolvió en metanol (2 ml). A la solución se le a�adi� hidróxido de litio monohidrato (8 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le a�adi� ácido acético (0,1 ml), y la mezcla resultante se concentr� a presión reducida. Al residuo se le a�adi� una solución acuosa saturada de carbonato pot�sico, y la mezcla se purificó por extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol)
20 para dar el compuesto del título (11 mg).1H RMN (CD3OD) # ppm: 1,43 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,4-2,55 (6H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,25-3,75 (12H, m), 3,85-3,95 (3H, m), 4,3 (2H, t, J = 5, 3 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,7 Hz), 6,75-6,85 (1H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,15-7,3 (4H, m)
25 Ejemplos 94 a 106
Los compuestos descritos en las Tablas 11 a 14 se prepararon de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 22 o el Ejemplo 93 usando los materiales de partida correspondientes. 30 [Tabla 11]
Ejemplo número
Estructura química 1H RMN (CD3OD) # ppm
Ejemplo 94
1,43 (6H, s), 1,55-1,7 (4H, m), 2,2 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,352,55 (6H, m), 2,6 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,85-3,05 (2H, m), 3,13,2 (1H, m), 3,25-3,75 (12H, m), 3,85-3,95 (3H, m), 4,3 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 5,9 Hz, 1,6 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,15-7,3 (4H, m)
Ejemplo 95
1,42 (6H, s), 1,55-1,7 (4H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,6 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,65-2,8 (4H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,13,2 (1H, m), 3,25-3, 75 (10H, m), 3,85-3,95 (3H, m), 4,3 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 5,8 Hz, 1,7 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,15-7,3 (4H, m)
Ejemplo 96
1,03 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,43 (6H, s), 1,55-1,7 (4H, m), 2,2 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,4-2,55 (4H, m), 2,55-2,7 (3H, m), 2,853,05 (2H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,25-3,75 (10H, m), 3,85-3,95 (3H, m), 4,3 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 6,0 Hz, 1,6 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,15-7,3 (4H, m)
Ejemplo número
Estructura química 1H RMN (CD3OD) # ppm
Ejemplo 97
0,9 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,43 (6H, s), 1,55-1,7 (4H, m), 1,71,85 (1H, m), 2,07 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,2 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,25-2,45 (4H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,25-3,75 (10H, m), 3,85-3,95 (3H, m), 4,3 (2H, t, J = 5,4 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,7-6,8 (1H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,15-7,3 (4H, m)
[Tabla 12]
Ejemplo número
Estructura química 1H RMN (CD3OD) # ppm
Ejemplo 98
1,43 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,65-2,8 (4H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,13,2 (1H, m), 3,25-3,75 (10H, m), 3,85-3,95 (3H, m), 4,3 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 5,8 Hz, 1,8 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,15-7,3 (4H, m)
Ejemplo 99
1,04 (6H, d, J = 6,4 Hz), 1,43 (6H, s), 1,8 1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,4-2,55 (4H, m), 2,55-2,7 (3H, m), 2,853,05 (2H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,25-3,75 (10H, m), 3,85-3,95 (3H, m), 4,3 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 5,9 Hz, 1,3 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,15-7,3 (4H, m)
Ejemplo 100
0,9 (6H, d, J = 6,5 Hz), 1,43 (6H, s), 1,7-1,95 (3H, m), 2,08 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,19 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,25-2,4 (4H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,25-3,75 (10H, m), 3,85-3,95 (3H, m), 4,3 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,7-6,8 (1H, m), 7,05-7,15 (2H, m), 7,15-7,3 (4H,m)
Ejemplo 101
1,367 (3H, s), 1,370 (3H, s), 2,4-3,05 (10H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,25-3,6 (9H, m), 3,69 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 5,5 Hz), 3,853,95 (3H, m), 4,3 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 6,0 Hz, 1,3 Hz), 7,1-7,3 (6H, m)
[Tabla 13] [Tabla 14]
Ejemplo número
Estructura química 1H RMN (CD3OD) # ppm
Ejemplo 102
1,369 (3H, s), 1,372 (3H, s), 2,25-2,55 (8H, m), 2,8-3,05 (4H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,25-3,75 (12H, m), 3,85-3,95 (3H, m), 4,3 (2H, t, J = 5,6 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,7-6,8 (1H, m), 7,05-7,3 (6H, m)
Ejemplo 103
0,95-1,1 (6H, m), 1,372 (3H, s), 1,375 (3H, s), 2,3-2,55 (6H, m), 2,55-2,7 (1H, m), 2,8-3,05 (4H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,25-3,65 (9H, m), 3,69 (1H, dd,. J=12,3 Hz, 5,7 Hz), 3,85-3,95 (3H, m), 4,3 (2H, t, J = 5,8 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,7-6,8 (1H, m), 7,1-7,3 (6H, m)
Ejemplo 104
0,8-0,95 (6H, m), 1,367 (3H, s), 1,370 (3H, s), 1,7-1,85 (1H, m), 2,06 (2H, d, J = 7,4 Hz), 2,15-2,45 (4H, m), 2,48 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,83,05 (4H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,25-3,65 (9H, m), 3,69 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 5,7 Hz), 3,85-3,95 (3H, m), 4,3 (2H, t, J = 5,8 Hz), 5,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,7-6,8 (1H, m), 7,1-7,3 (6H, m)
Ejemplo número
Estructura química 1H RMN (CD3OD) # ppm
Ejemplo 105
1,43 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,26 (3H, s), 2,3-2,45 (4H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,25-3,75 (10H, m), 3,85-3,95 (3H, m), 4,3 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,78 (1H, dd, J = 5,9 Hz, 1,5 Hz), 7,057,15 (2H, m), 7,15-7,3 (4H, m)
Ejemplo número
Estructura química 1H RMN (CD3OD) # ppm
Ejemplo 106
1,09 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,43 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,3-2,5 (6H, m), 2,61 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,25-3,75 (10H, m), 3,85-3,95 (3H, m), 4,3 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,73 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 6,0 Hz, 1,4 Hz), 7,05-7,15 (2H, m), 7,15-7,3 (4H, m)
Ejemplo 107 5 4-{2-[4-(3-Aminopropoxi)fenil]etil}-1-carbamoilmetil-3-(∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol
A una solución de 4-(2-[4-(3-hidroxipropoxi)fenil]-etil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol (0,35 g) y trietilamina (0,089 ml) en diclorometano (4 ml) se le a�adi� cloruro de metanosulfonilo (0,036 ml), y la 10 mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en 0,5 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con éter diet�lico. El extracto se lav� con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida para dar 4-{2-[4-(3metanosulfoniloxipropoxi)fenil]etil}-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol (0,35 g). El compuesto obtenido (0,1 g) se disolvió en N,N-dimetilformamida (1 ml). A la solución se le a�adi� azida sádica (11 mg), y la 15 mezcla se agit� a 100 �C durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, y la mezcla resultante se extrajo con éter diet�lico. El extracto se lav� con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: nhexano/acetato de etilo = 3/1-2/1) para dar 4-{2-[4-(3-azidopropoxi)fenil]etil}-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-Dglucopiranosiloxi)-1H-indazol (76 mg). Este material se disolvió en un disolvente mixto de metanol (1 ml) y 20 tetrahidrofurano (1 ml). A la solución se le a�adi� hidróxido de litio monohidrato (19 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla de reacción se le a�adi� ácido acético (0,05 ml), y la mezcla resultante se concentr� a presión reducida. Al residuo se le a�adi� una solución saturada de hidrogenocarbonato sádico, y la mezcla se purificó por extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol) para dar 4-{2-[4-(3-azidopropoxi)fenil]etil}-3-(∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol (44 mg). Este material se 25 disolvió en N,N-dimetilformamida (1 ml). A la solución se le añadieron 2-bromoacetoamida (24 mg), carbonato de cesio (57 mg) y una cantidad catalítica de yoduro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 3 días. A la mezcla de reacción se le a�adi� agua, y la mezcla resultante se purificó por extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol) y cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 8/1-5/1) sucesivamente para dar 4-{2-[4-(3-azidopropoxi)fenil]etil}-1
30 carbamoilmetil-3-(∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol (36 mg). A este material se le añadieron metanol (3 ml), tetrahidrofurano (3 ml) y polvo de paladio al 10%-carbono (30 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El material insoluble se retir� por filtración, y el disolvente del filtrado se retir� a presión reducida. El residuo se trat� con acetato de etilo y se recogió por filtración. El sólido se lav� con éter diet�lico y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título (10 mg).
35 1H RMN (CD3OD) # ppm: 1,9-2,05 (2H, m), 2,8-3,05 (4H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,25-3,65 (5H, m), 3,69 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 5,7 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 12,2 Hz, 2,2 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,1 Hz), 4,85-5,0 (2H, m), 5,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,75-6,9 (3H, m), 7,17,35 (4H, m)
40 Ejemplo 108
4-[2-(4-{(E)-3-[1-{[4-(Benciloxicarbonil)piperazin-1-il]-carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]prop-1-enil}fenil)-etinil]-3-(2,3,4,6tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol
45 Se disolvió 4-(2-{4-[(E)-3-carboxiprop-1-enil]fenil}etinil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol (0,19 g), que se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 3 y el Ejemplo 21 usando los materiales de partida correspondientes, en N,N-dimetilformamida (3 ml). A la solución se le añadieron 1-(2-amino-2metilpropionil)-4-(benciloxicarbonil)piperazina (documento WO2004/014932A1, 0,16 g), 1-hidroxibenzotriazol (93 mg), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,13 g) y trietilamina (0,16 ml), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter diet�lico, y la mezcla resultante se
5 lav� con agua, una solución saturada de hidrogenocarbonato sádico, agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 1/1-diclorometano/metanol = 40/1) para dar el compuesto del título (0,12 g).1H RMN (CDCl3) # ppm: 1,01 (9H, s), 1,15 (9H, s), 1,16 (9H, s), 1,17 (9H, s), 1,57 (6H, s), 3,15-3,2 (2H, m), 3,45-3,75 (8H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4, 13 (1H, dd, J = 12, 4 Hz, 5,6 Hz), 4,24 (1H, dd, J = 12, 4 Hz, 1,8 Hz), 5,15 (2H, s), 5,2-5,3 (1H, m), 5,35-5,5 (2H, m), 6,05 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,3-6,4 (1H, m), 6,5-6,65 (2H, m), 7,2-7,45 (10H, m), 7,6-7,65 (2H, m), 9,04 (1H, s)
Ejemplo 109 15 3-(∀-D-Glucopiranosiloxi)-4-{2-[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)-carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)fenil]etil}-1H-indazol
A una solución de 4-[2-(4-{(E)-3-[1-{[4-(benciloxicarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]prop-1enil}fenil)etinil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol (34 mg) en metanol (3 ml) se le a�adi� polvo de paladio al 10%-carbono (10 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El material insoluble se retir� por filtración, y el disolvente del filtrado se retir� a presión reducida para dar 4-{2-[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)-carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)fenil]etil}-3-(2,3,4,6-tetra-Opivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol (30 mg). Este material se disolvió en metanol (3 ml). A la solución se le a�adi� hidróxido de litio monohidrato (6 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante una noche. A la
25 mezcla de reacción se le a�adi� ácido acético (0,1 ml), y la mezcla resultante se concentr� a presión reducida. El residuo se purificó por extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol) para dar el compuesto del título (17 mg).1H RMN (CD3OD) # ppm: 1,43 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,65-2,8 (4H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,2 (1H, m), 3,25-3,75 (10H, m), 3,88 (1H, dd, J = 12,1 Hz, 1,8 Hz), 5,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,78 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,05-7,3 (6H, m)
Ejemplo 110
35 1-Carbamoilmetil-3-(∀-D-glucopiranosiloxi)-4-{2-[4-(3-{1-[(piperazin-1-il)carbonil]-1-(metil)etilcarbamoil}propil)fenil]etil}-1H-indazol
A una solución de 4-[2-(4-{(E)-3-[1-{[4-(benciloxicarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1-(metil)etilcarbamoil]prop-1enil}fenil)etinil]-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol (73 mg) en acetona (4 ml) se le añadieron 2-bromoacetoamida (18 mg), carbonato de cesio (54 mg) y una cantidad catalítica de yoduro sádico, y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter diet�lico, y la mezcla resultante se lav� dos veces con agua y salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano/metanol = 40/1-30/1) para dar 4-[2-(4-{(E)-3-[1-{[4-(benciloxicarbonil)piperazin-1-il]carbonil}-1
45 (metil)etilcarbamoil]prop-1-enil}-fenil)etinil]-1-carbamoilmetil-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1Hindazol (54 mg). El compuesto del título (10 mg) se prepar� de una manera similar a la que se ha descrito en el Ejemplo 109 usando este material como el material de partida.1H RMN (CD3OD) # ppm: 1,43 (6H, s), 1,8-1,95 (2H, m), 2,19 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,5-2,85 (6H, m), 2,85-3,05 (2H, m), 3,1-3,25 (1H, m), 3,253,75 (10H, m), 3,87 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 2,0 Hz), 4,8-4,95 (2H, m), 5,75 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,85 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,05-7,35 (6H, m)
Ejemplo 111
55 4-Bencil-1-(2-hidroxietil)-3-(∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol
A una suspensión de 1-(2-benciloxietil)-4-bromo-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi)-1H-indazol (0,17 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (12 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) se le a�adi� bromuro de bencil cinc (0,5 mol/l de solución de tetrahidrofurano, 0,8 ml), y la mezcla se agit� a 60 �C en una atmósfera de argón durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en 0,5 mol/l de ácido clorhídrico, y la mezcla resultante se extrajo con éter diet�lico. El extracto se lav� con agua y salmuera y se secó sobre sulfato sádico anhidro. El disolvente se retir� a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatograf�a en columna sobre gel de sílice (eluyente: n-hexano/acetato de etilo = 5/1-5/2) para dar 4-bencil-1-(2-benciloxietil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi) -1H-indazol (40 mg). Este material se disolvió en acetato de etilo (3 ml). A la solución se le a�adi� polvo de paladio al 10%-carbono 65 (20 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El material
insoluble se retir� por filtración, y el disolvente del filtrado se retir� a presión reducida para dar 4-bencil-1-(2hidroxietil)-3-(2,3,4,6-tetra-O-pivaloil-∀-D-glucopiranosiloxi) -1H-indazol (32 mg). Este material se disolvió en metanol (0,5 ml) -tetrahidrofurano (0,5 ml). A la solución se le a�adi� hidróxido de litio monohidrato (9 mg), y la mezcla se agit� a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentr� a presión reducida, y el
5 residuo se purificó por extracción en fase sólida en ODS (disolvente de lavado: agua destilada, eluyente: metanol) para dar el compuesto del título (15 mg).1H RMN (CD3OD) # ppm: 3,35-3,6 (4H, m), 3,67 (1H, dd, J = 12,0 Hz, 5,4 Hz), 3,8-3,95 (3H, m), 4,29 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,35 (1H, d, J = 15,0 Hz), 4,46 (1H, d, J = 15,0 Hz), 5,62 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,7-6,8 (1H, m), 7,05-7,35 (7H, m)
10 Los compuestos descritos en la Tabla 15 pueden prepararse de una manera similar a la que se ha descrito en los Ejemplos y los Ejemplos de Referencia anteriores.
Ejemplo de Ensayo 1
Ensayo de los efectos inhibidores sobre la actividad del SGLT1 humano
5 1) Clonaci�n y construcción del vector que expresa el SGLT1 humano
La biblioteca ADNc se prepar� por amplificación por PCR por transcripción inversa del ARN total proveniente del intestino delgado humano (Ori gen) utilizando el oligo-dT como cebador. Utilizando esta biblioteca de ADNc como matriz, se amplificó el fragmento de ADN que codifica las 1 a 2005 pb del SGLT1 humano (REGISTRO: M54847),
10 que había sido informado por Hediger y col., por el método PCR y se insert� en un sitio de multiclonaci�n en pcADN3.1 (-) (Invitrogen). La secuencia de ADN insertada se emparejaba perfectamente con la secuencia indicada anteriormente.
2) Establecimiento de una línea celular que expresa establemente SGLT1 humano
15 El vector de expresión del SGLT1 humano se digirió con ScaI en un ADN lineal. El ADN lineal se transfect� en células CHO-K1 por lipofecci�n (Effectene Transfection Reagent: QIAGEN). Se seleccionaron las líneas resistentes a la Neomicina por cultivo en un medio que contenía G418 (1 mg/ml LIFE TECHNOLOGIES), y entonces se midió la actividad contra la captación de metil-!-D-glucopiran�sido por el método descrito posteriormente. La línea celular
20 que mostraba la mayor actividad de captación, se seleccion� y se design� como CS1-5-11D. Las células CS1-5-11D se cultivaron en presencia de G418 a 200 &g/ml.
3) Medición de la actividad inhibidora contra la captación de metil-!-D-glucopiran�sido (!-MG)
25 Las células CS1-5-11D se sembraron en placas de cultivo de 96 pocillos con una densidad de 3x104 y se cultivaron durante 2 días, y se utilizaron en el ensayo de captación. Una mezcla de !-MG no marcado (Sigma) y !-MG marcado con 14C (Amersham Pharmacia Biotech) se a�adi� al tampón de captación (pH 7,4; que contenía cloruro sádico 140 mM, cloruro pot�sico 2 mM, cloruro cálcico 1 mM, cloruro magn�sico 1 mM, 2-[4-(2-hidroxietil)-1piperazinil] etano ácido sulf�nico 10 mM y tris (hidroximetil) aminometano 5 mM) con una concentración final de 1
30 mM. Un compuesto de ensayo se disolvió en dimetil sulf�xido, y luego se diluyó apropiadamente en agua destilada. La solución del compuesto de ensayo se a�adi� al tampón de captación que contenía 1 mM de !-MG, y se design� como tampón de medición. Para el grupo control se prepar� el tampón de medición sin ningún compuesto de ensayo. Para medir la captación basal, se prepar� un tampón de medición de captación basal que contiene cloruro de colina 140 mM en vez de cloruro sádico. Después de eliminar el medio de cultivo de las células CS1-5-11D, se
35 añadieron 180 &l de tampón de pre-tratamiento (el tampón de captación basal sin !-MG) a cada pocillo y se incub� a 37 �C durante 10 minutos. Después de repetir el mismo tratamiento, se elimin� el tampón de pre-tratamiento. A cada pocillo se le añadieron 75 &l del tampón de medición o del tampón de captación basal y se incubaron a 37 �C durante 1 hora. Después de eliminar el tampón de medición, se lavaron las células dos veces con 180 &l por pocillo con el tampón de lavado (el tampón de captación basal que contiene !-MG no marcado 10 mM). Se solubilizaron las
40 células con 75 &l por pocillo de 0,2 mol/l de hidróxido sádico. Los lisados celulares se transfirieron a placas PicoPlates (Packard), y luego se les a�adi� 150 &l de MicroScint-40 (Packard) y se mezcl�. Se midió la radioactividad por medio de un contador de micro-centelleo TopCount (Packard). Se fij� como un cien % a la diferencia entre la captación del grupo control y la captación basal, y se calcul� la captación de metil-!-Dglucopiran�sido para cada concentración de fármaco. La concentración de fármaco, a la que se inhibió el 50% de la
45 captación de metil-!-D-glucopiran�sido (valor CI50), se calcul� utilizando el gráfico logit. Los resultados se muestran en la Tabla 16.
[Tabla 16]
Compuesto de ensayo
Valor de CI50 (nM)
Ejemplo 5
12
Ejemplo 12
100
Ejemplo de Ensayo 2
50 Ensayo de los efectos inhibidores de la actividad de SGLT2 humano
1) Clonaci�n y construcción del vector que expresa el SGLT2 humano
55 La biblioteca ADNc se prepar� por amplificación por PCR por transcripción inversa del ARN total proveniente del ri��n humano (Ori gen) utilizando el oligo-dT como cebador. Utilizando esta biblioteca de ADNc como matriz, el fragmento de ADN que codifica las 2 a 2039 pb del SGLT2 humano (REGISTRO: M95549, M95299), que había sido informado por R. G. Wells y col., se amplificó por el método PCR y se insert� en un sitio de multiclonaci�n de ADNpc3.1 (-) (Invitrogen). La secuencia de ADN insertada se emparejaba perfectamente con la secuencia indicada
60 anteriormente.
2) Establecimiento de una línea celular que expresa establemente SGLT2 humano
El vector de expresión del SGLT2 humano se digirió con Sca I en un ADN lineal. El ADN lineal se transfect� en células CHQ-K1 por lipofecci�n (Effectene Transfection Reagent: QIAGEN). Se seleccionaron las líneas resistentes
5 a la Neomicina por cultivo en un medio que contenía G418 (1 mg/ml LIFE TECHNOLOGIES), y entonces se midió la actividad contra la captación de metil-!-D-glucopiran�sido por el método descrito posteriormente. La línea celular que mostraba la mayor actividad de captación, se seleccion� y se design� como CS2-5E. Las células CS2-5E se cultivaron en presencia de G418 a 200 &g/ml.
10 3) Medición de la actividad inhibidora contra la captación de metil-!-D-glucopiran�sido (!-MG)
Las células CS2-5-E se sembraron en placas de cultivo de 96 pocillos con una densidad de 3 x104 y se cultivaron durante 2 días, y se utilizaron en el ensayo de captación. Una mezcla de !-MG no marcado (Sigma) y !-MG 14C marcado (Amersham Pharmacia Biotech) se a�adi� al tampón de captación (pH 7,4; que contenía cloruro sádico 140 15 mM, cloruro pot�sico 2 mM, cloruro cálcico 1 mM, cloruro magn�sico 1 mM, 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil] etano ácido sulf�nico 10 mM y tris (hidroximetil) aminometano 5 mM) con una concentración final de 1 mM. Un compuesto de ensayo se disolvió en dimetil sulf�xido, y luego se diluyó apropiadamente en agua destilada. La solución del compuesto de ensayo se a�adi� al tampón de captación que contenía 1 mM de !-MG, y se design� como tampón de medición. Para el grupo control se prepar� el tampón de medición sin ningún compuesto de ensayo. Para medir 20 la captación basal, se prepar� un tampón de medición de captación basal que contenía cloruro de colina 140 mM en vez de cloruro sádico. Después de eliminar el medio de cultivo de las células CS1-5-11D, se añadieron 180 &l de tampón de pre-tratamiento (el tampón de captación basal sin !-MG) a cada pocillo y se incub� a 37 �C durante 10 minutos. Después de repetir el mismo tratamiento, se elimin� el tampón de pre-tratamiento. A cada pocillo se le añadieron 75 &l del tampón de medición o del tampón de captación basal y se incub� a 37 �C durante 1 hora. 25 Después de eliminar el tampón de medición, se lavaron las células dos veces con 180 &l por pocillo con el tampón de lavado (el tampón de captación basal que contenía !-MG no marcado 10 mM). Se solubilizaron las células con 75 &l por pocillo de 0,2 mol/l de hidróxido sádico. Los lisados celulares se transfirieron en placas PicoPlates (Packard), y luego se les a�adi� 150 &l de MicroScint-40 (Packard) y se mezcl�. Se midió la radioactividad por medio de un contador de micro-centelleo TopCount (Packard). Se fij� como un cien % a la diferencia entre la captación del grupo
30 control y la captación basal, y se calcul� la captación de metil-!-D-glucopiran�sido para cada concentración de fármaco. La concentración de fármaco, a la que se inhibió el 50% de la captación de metil-!-D-glucopiran�sido (valor CI50), se calcul� utilizando el gráfico logit. Los resultados se muestran en la Tabla 17.
[Tabla 17]
Compuesto de ensayo
Valor de CI50 (nM)
Ejemplo 4
90
Ejemplo 17
68
35 Ejemplo de Ensayo 3
Ensayo de efectos inhibidores en el aumento del nivel de glucosa en la sangre de ratas
1) Preparación del modelo de rata diab�tica
40 Se les inyect� nicotinamida (230 mg/kg) a ratas Wistar macho (Charles River Japón), de 8 semanas de edad, por vía intraperitoneal. Quince minutos después de la inyección, se les inyect� estreptozotocina (85 mg/kg) por vía intravenosa en la vena caudal bajo anestesia con éter. Después de una semana, las ratas se dejaron en ayunas una noche y luego se les hizo un ensayo de tolerancia a la glucosa (2 g/kg). Las ratas que mostraron una concentración
45 de carga de glucosa por encima de 260 mg/dl, 1 hora después, se seleccionaron para hacer el ensayo de tolerancia a alimentación líquida.
2) Ensayo de tolerancia a alimentación líquida
50 Después de una noche en ayunas, se administr� a las ratas un compuesto de ensayo (0,5, 2 mg/kg), que se disolvió en agua destilada en el grupo de tratamiento con el fármaco, o solo agua destilada en el grupo de control. Inmediatamente después de la administración del compuesto, se les dio por vía oral 4,5 kcal/rata de alimento líquido (N� 038, dieta de control, variada con dextrina y maltosa; Oriental Yeast Co., Ltd). Se recogió sangre de la arteria caudal inmediatamente antes y después de la administración en varios tiempos, y se trat� con heparina
55 inmediatamente. La sangre se centrifug�, y se recogió el plasma para cuantificar la concentración de glucosa en el plasma por el método de la glucosa oxidasa. Las concentraciones de glucosa en el plasma en el pre-tratamiento (0 h), y 0,5 y 1 hora después de la administración del fármaco, se muestran en la Tabla 18. Los valores de la Tabla se presentan como la media ∋ E.E.
[Tabla 18]
Compuesto de ensayo
Concentración de glucosa en el plasma (mg/dl)
0 h
0,5 h 1 h
Control
117 ∋ 2 224 ∋ 31 215 ∋ 24
Ejemplo 59 0,5 mg/kg
109 ∋ 2 173 ∋ 7 186 ∋ 6
Ejemplo 59 2 mg/kg
115 ∋ 3 141 ∋ 3 153 ∋ 4
Aplicabilidad Industial
5 Los derivados de anillo condensado que contienen nitrógeno representados por la anterior fórmula (I) de la presente invención, sales farmac�uticamente aceptables de los mismos y prof�rmacos de los mismos ejercen una actividad inhibidora del SGLT humano y puede suprimir el aumento del nivel de glucosa en la sangre o bajar el nivel de glucosa en la sangre inhibiendo la absorción de hidratos de carbono tales como la glucosa en el intestino delgado o inhibiendo la reabsorci�n de glucosa en el ri��n. Por lo tanto, la presente invención puede proporcionar excelentes
10 agentes para la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con la hiperglucemia tal como diabetes, hiperglucemia posprandial, tolerancia a la glucosa alterada, complicaciones diab�ticas u obesidad.

Claims (18)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno representado por la siguiente fórmula general (I):
    5 donde
    R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo halo(alquilo C1-6), un grupo hidroxi(alquilo C1-6), un grupo dihidroxi(alquilo C1-6), un grupo alcoxi C1-6(alquilo C1-6), un grupo alcoxicarbonil C2-7(alquilo C1-6), un grupo carboxi(alquilo C1-6), un grupo alquenilo C2-6, -J-H (R5) -Z1, -J-CON(R5)-Z1, o cualquiera de los
    10 siguientes sustituyentes (a) a (d) que pueden tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ! en el anillo;
    (a) un grupo cicloalquilo C3-7, (b) un grupo cicloalquil C3-7(alquilo C1-6), (c) un grupo acilo C6-10 o (d) un grupo aril C6-10(alquilo C1-6), R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-5;
    15 R3 y R1 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alquinilo C2-5, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alqueniloxi C2-5, un grupo alquiltio C1-6, un grupo alqueniltio C2-6, un grupo halo(alquilo C1-6), un grupo halo (alcoxi C1-6), un grupo halo (alquiltio C1-6), un grupo hidroxi (alquilo C1-6), un grupo hidroxi (alquenilo C2-6), un grupo hidroxi (alcoxi C1-6), un grupo hidroxi (alquiltio C1-6), un grupo carboxi, un grupo carboxi (alquilo C1-6), un grupo carboxi (alquenilo C2
    20 6), un grupo carboxi (alcoxi C1-6), un grupo carboxi(alquiltio C1-6), un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo alcoxicarbonil C2-7 (alquilo C1-6), un grupo alcoxicarbonil C2-7 (alquenilo C2-6), un grupo alcoxicarbonil C2-7 (alcoxi C1-6), un grupo alcoxicarbonil C2-7 (alquiltio C1-6), un grupo alquilsulfinilo C1-6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, -U-VW-N(R6)-Z2, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (i) a (xxviii) que pueden tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ! en el anillo;
    25 (1) un grupo arilo C6-10, (ii) aril C6-10-O-, (iii) aril C6-10-S-, (iv) un grupo aril C6-10 (alquilo C1-6), (v) un grupo aril C6-10 (alcoxi C1-6), (vi) un grupo aril C6-10 (alquiltio C1-6), (vii) un grupo heteroarilo, (viii) heteroaril-O-, (ix) heteroaril-S-,
    (x) un grupo heteroaril (alquilo C1-6), (xi) un grupo heteroaril (alcoxi C1-6), (xii) un grupo heteroaril (alquiltio C1-6),
    (xiii) un grupo cicloalquilo C3-7, (xiv) cicloalquil C3-7-O-, (xv) cicloalquil C3-7-S-, (xvi) un grupo cicloalquil C3-7 (alquilo C1-6), (xvii) un grupo cicloalquil C3-7 (alcoxi C1-6), (xviii) un grupo cicloalquil C3-7 (alquiltio C1-6), (xix) un
    30 grupo heterocicloalquilo, (xx) heterocicloalquil-O-, (xxi) heterocicloalquil-S-, (xxii) un grupo heterocicloalquil (alquilo C1-5), (xxiii) un grupo heterocicloalquil (alcoxi C1-6), (xxiv) un grupo heterocicloalquil (alquiltio C1-6), (xxv) un grupo amino cíclico aromático, (xxvi) un grupo amino cíclico aromático (alquilo C1-6), (xxxii) un grupo amino cíclico aromático (alcoxi C1-6), o (xxviii) un grupo amino cíclico aromático (alquiltio C1-6), J representa un grupo alquilelo C1-6 que puede tener un grupo hidroxi, o un grupo alquenileno C2-6;
    35 U representa -O-, -S-o un enlace sencillo y con la condición de que al menos uno de V y W no sea un enlace sencillo cuando U sea -O-o -S-); V representa un grupo alquileno C1-6 que puede tener un grupo hidroxi, un grupo alquenileno C2-6 o un enlace sencillo; W representa -CO-, -SO2-, -C(=NH)-o un enlace sencillo;
    40 Z1 yZ2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo aril C6-10 (alcoxicarbonilo C2-7), un grupo formilo, -RA, -CORB,-SO2RB, -CON(RC)RD, -CSN(RC)RD,-SO2NHRA o -C(=NRE)N(RF)RG; R5, R6, RA,Rc y RD representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede tener cualquiera de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ∀ o cualquiera de
    45 los siguientes sustituyentes (xxix) a (xxxii) que pueden tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes !;
    (xxix) un grupo arilo C6-10, (xxx) un grupo heteroarilo, (xxxi) un grupo cicloalquilo C3-7 o (xxxii) un grupo heterocicloalquilo, o ambos de Z1 y R5 o ambos de Z2 y R6 se unen junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo amino cíclico alif�tico que puede tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados
    50 entre el siguiente grupo de sustituyentes !;
    o Rc y RD se unen junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo amino cíclico alif�tico que puede tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes !; RB representa un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo alquilsulfonilamino C1-6, un grupo arilsulfonilamino C6-10, un grupo alquilo C1-6 que puede tener cualquiera de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de
    55 sustituyentes ∀ o cualquiera de los siguientes sustituyentes (xxxiii) a (xxxvi) que pueden tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes !;
    (xxxiii) un grupo arilo C6-10, (xxxiv) un grupo heteroarilo, (xxxv) un grupo cicloalquilo C3-7 o (xxxvi) un grupo
    heterocicloalquilo. R5, RF y RG representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo carbamo�lo, un grupo acilo C2-7, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo aril C6-10 (alcoxicarbonilo C2-7), un grupo nitro, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo sulfamo�lo, un grupo carbamimido�lo o un grupo alquilo C1-6 que pueden tener
    5 cualquiera de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ∀;
    o RE y RF se unen juntos para formar un grupo etileno;
    o RF y RG se unen junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo amino cíclico alif�tico que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo de sustituyentes !; Y representa CH o N;
    10 Q representa -alquileno C1-6-, -alquenileno C2-6-, -alquinileno C2-6-, -alquileno C1-6-O-, -alquileno C1-6-3-, -Oalquileno C1-6-, -S-alquileno C1-6-, -alquileno C1-6-C-alquileno C1-6-, -alquileno C1-6-S-alquileno C1-6-, -CON(R7)-, -N(R7)CO-, -alquileno C1-6-CON(R7)-o -CON(R7)-alquileno C1-6-; R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; el anillo A representa un grupo arilo C6-10 o un grupo heteroarilo;
    o una fórmula:
    20 E2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo metilo o un grupo hidroximetilo; [grupo de sustituyentes !] un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo halo (alquilo C1-6), un grupo halo (alcoxi C1-6), un grupo hidroxi(alquilo C1-6), un grupo alcoxicarbonil C2-7 (alquilo C1-6), un grupo hidroxi (alcoxi C1-6), un grupo amino (alquilo C1-6), un grupo amino(alcoxi C1-6), un grupo mono o
    25 di(alquil C1-6)amino, un grupo mono o di[hidroxi(alquil C1-6)]amino, un grupo alquilsulonilo C1-6, un grupo alquil C1-6 sulfonilamino, un grupo alquil C1-6 sulfonilamino(alquilo C1-6), un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo sulfamo�lo y -CON (RH) RI [grupo de sustituyentes ∀] un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo
    30 halo (alcoxi C1-6), un grupo halo(alquiltio C1-6), un grupo hidroxi(alcoxi C1-6), un grupo hidroxi(alquiltio C1-6), un grupo amino(alcoxi C1-6), un grupo amino(alquiltio C1-6), un grupo mono o di (alquil C1-6)amino, un grupo mono o di[hidroxi (alquil C1-6)]amino, un grupo ureido, un grupo sulfamida, un grupo mono o di (alquil C1-6) ureido, un grupo mono o di(hidroxi(alquil C1-6)] ureido, un grupo mono o di(alquil C1-6)sulfamida, un grupo mono o di[hidroxi(alquil C1-6)]-sulfamida, un grupo acilamino C2-7, un grupo amino (acil C2-7 amino), un grupo
    35 alquilsulfonilo C1-6, un grupo alquilsulfonilamino C1-6, un grupo carbamoil(alquilsulfonilamino C1-6), un grupo carboxi, un grupo alcoxi C2-7-carbonilo, -CON (RH)RI, y cualquiera de los siguientes sustituyentes (xxxvii) a (xxxxviii) que pueden tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes ! anterior en el anillo;
    (xxxvii) un grupo arilo C6-10, (xxxviii) aril C6-10-O-, (xxxix) un grupo aril C6-10 (alcoxi C1-6), (xxxx) un grupo aril C6-10
    40 (alquiltio C1-6), (xxxxi) un grupo heteroarilo, (xxxxii) heteroaril-O-, (xxxxiii) un grupo cicloalquilo C3-7, (xxxxiv) cicloalquil C3-7-O-, (xxxxv) un grupo heterocicloalquilo, (xxxxvi) heterocicloalquil-O-, (xxxxvii) un grupo amino cíclico alif�tico o (xxxxiii) un grupo amino cíclico aromático RH y RI representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ∃,
    45 o ambos de RH y RI se unen junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo amino cíclico alif�tico que puede tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes #; [grupo de sustituyentes ∃] un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alcoxi C1-6, un grupo halo (alcoxi C1-6), un
    50 grupo hidroxi(alcoxi C1-6), un grupo amino (alcoxi C1-6), un grupo mono o di(alquil C1-6)amino, un grupo mono o di[hidroxi(alquil C1-6)]amino, un grupo ureido, un grupo sulfamida, un grupo mono o di (alquil C1-6) ureido, un grupo mono o di[hidroxi(alquil C1-6)]ureido, un grupo mono o di(alquil C1-6)sulfamida, un grupo mono o di[hidroxi(alquil C1-6)]-sulfamida, un grupo acil C2-7amino, un grupo amino(acil C2-7 amino), un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo alquilsulfonilamino C1-6, un grupo carbamoil(alquilsulfonilamino C1-6), un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo C2-7 y -CON(RJ)RK
    5 [grupo de sustituyentes #] un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo halo(alquilo C1-6), un grupo halo(alcoxi C1-6), un grupo hidroxi(alquilo C1-6), un grupo alcoxicarbonil C2-7(alquilo C16), un grupo hidroxi(alcoxi C1-6), un grupo amino(alquilo C1-6), un grupo amino(alcoxi C1-6), un grupo mono o di(alquil C1-6)amino, un grupo mono o di[hidroxi(alquil C1-6)]amino, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo alquilsulfonilamino C1-6, un grupo alquil C1-6 sulfonilamino(alquilo C1-6), un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo sulfamo�lo y -CON(RJ)RK
    RJ y RK representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o di(alquil C1-6)amino, un grupo alcoxicarbonilo C2-7 y un grupo carbamo�lo;
    15 o ambos de RJ y RK se unen junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo amino cíclico alif�tico que puede tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o di(alquil C1-6)amino, un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxi(alquilo C1-6), un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo alcoxi C2-7-carbonil(alquilo C1-6) y un grupo carbamo�lo, o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos.
  2. 2.
    Un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno de acuerdo con la reivindicación 1, donde Q representa un grupo etileno, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
  3. 3.
    Un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno de acuerdo con la reivindicación 1, donde Q representa
    un grupo metileno, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo. 25
  4. 4. Un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde G representa un grupo representado por la fórmula:
    , o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
  5. 5. Un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el anillo A representa un grupo obtenido a partir de un anillo de benceno, un anillo de piridina, un anillo de pirimidina, un anillo de pirazina o un anillo de piridazina, o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos.
    35 6. Un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno de acuerdo con la reivindicación 5, donde el anillo A representa un anillo de benceno, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
  6. 7.
    Un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno de acuerdo con la reivindicación 5, donde el anillo A representa un anillo de piridina, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
  7. 8.
    Un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno de acuerdo con la reivindicación 5, donde R3 representa un átomo de nitrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6, R4 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo hidroxi(alquilo C1-6), un grupo cicloalquilo C3-7, o -Ua-Va-Wa-N(R6a)-Z2a-; Ua representa -O-o un enlace sencillo y con
    45 la condición de que al menos uno de Va y Wa no represente un enlace sencillo cuando Ua represente -O-; Va representa un grupo alquileno C1-6, un grupo alquenileno C2-6 o un enlace sencillo; Wa representa -CO-o un enlace sencillo; Z2a representa un átomo de hidrógeno, -RAa -COM(RC)RD, o -C(=NRE)N(RF)RG; R6a y RAa representan independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-6 que puede tener cualquiera de 1 a 5 grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ∀; RC y RD representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede tener cualquiera de 1 a 5 grupos seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ∀, o cualquiera de los siguientes sustituyentes (xxix) a (xxxii) que pueden tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes !;
    (xxix) un grupo arilo -C6-10, (xxx) un grupo heteroarilo, (xxxi) un grupo cicloalquilo C3-7 o (xxxii) un grupo
    55 heterocicloalquilo, o RC y RD, se unen junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo amino cíclico alif�tico que puede tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes !; RE, RF y RG representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un grupo carbamo�lo, un grupo acilo C2-7, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo aril C6-10 (alcoxicarbonilo C2-7), un grupo nitro, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo sulfamo�lo, un grupo carbamimido�lo o un grupo alquilo C1-6 que puede tener cualquiera de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ∀; o REy RF se unen juntos para formar un grupo etileno; o RF y RG se unen junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo amino cíclico alif�tico que puede tener un sustituyente seleccionado entre el siguiente grupo de sustituyentes !; [grupo de sustituyentes !] un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo halo (alquilo C1-6), un grupo halo (alcoxi C1-6), un grupo hidroxi(alquilo C1-6), un grupo alcoxicarbonil C2-7(alquilo C1-6), un grupo hidroxi (alcoxi C1-6), un grupo amino (alquilo C1-6), un grupo amino(alcoxi C1-6), un grupo mono o di(alquil C1-6)amino, un grupo mono o di (hidroxi(alquil C1-6)]amino, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo alquil C1-6 sulfonilamino, un grupo alquil C1-6 sulfonilamino (alquilo C1-6), un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo C27, un grupo sulfamo�lo y -CON (RH) RI [grupo de sustituyentes ∀] un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo halo(alcoxi C1-6), un grupo halo(alquiltio C1-6), un grupo hidroxi(alcoxi C1-6), un grupo hidroxi(alquiltio C1-6), un grupo amino(alcoxi C1-6), un grupo amino (alquiltio C1-6), un grupo mono o di(alquil C1-6) amino, un grupo mono o di[hidroxi(alquil C1-6)]amino, un grupo ureido, un grupo sulfamida, un grupo mono o di(alquil C1-6) ureido, un grupo mono o di[hidroxi(alquil C1-6)]ureido, un grupo mono o di(alquil C1-6)sulfamida, un grupo mono o di[hidroxi(alquil C1-6)]-sulfamida, un grupo acilamino C2-7, un grupo amino (acil C2-7 amino), un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo alquilsulfonilamino C1-6, un grupo carbamoil (alquilsulfonilamino C1-6), un grupo carboxi, un grupo alcoxi C2-7carbonilo, -CON(RH) RI, y cualquiera de los siguientes sustituyentes (xxxvii) a (xxxxviii) que pueden tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo de sustituyentes ! anterior en el anillo;
    (xxxvii) un grupo arilo C6-10, (xxxviii) aril C6-10-O-, (xxxix) un grupo aril C6-10 (alcoxi C1-6), (xxxx) un grupo aril C6-10 (alquiltio C1-6), (xxxxi) un grupo heteroarilo, (xxxxii) heteroaril-O-, (xxxxiii) un grupo cicloalquilo C3-7, (xxxxiv) cicloalquil C3-7-O-, (xxxxv) un grupo heterocicloalquilo, (xxxxvi) heterocicloalquil-O-, (xxxxvii) un grupo amino cíclico alif�tico o (xxxxviii) un grupo amino cíclico aromático, RH y RI representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes ∃; o ambos de RH y RI se unen junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo amino cíclico alif�tico que puede tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el siguiente grupo de sustituyentes #; [grupo de sustituyentes ∃] un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alcoxi C1-6, un grupo halo(alcoxi C1-6), un grupo hidroxi(alcoxi C1-6), un grupo amino(alcoxi C1-6), un grupo mono o di(alquil C1-6)amino, un grupo mono o di[hidroxi(alquil C1-6)]amino, un grupo ureido, un grupo sulfamida, un grupo mono o di(alquil C1-6) ureido, un grupo mono o di [hidroxi(alquil C1-6)]ureido, un grupo mono o di (alquil C1-6)sulfamida, un grupo mono o di[hidroxi(alquil C1-6)]-sulfamida, un grupo acilamino C2-7, un grupo amino(acilamino C2-7), un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo alquilsulfonilamino C1-6, un grupo carbamoil(alquilsulfonilamino C1-6), un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo C2-7 y -CON(RJ)RK [grupo de sustituyentes #] un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo halo(alquilo C1-6), un grupo halo(alcoxi C1-6), un grupo hidroxi(alquilo C1-6), un grupo alcoxicarbonil C2-7 (alquilo C1-5), un grupo hidroxi(alcoxi C1-6), un grupo amino(alquilo C1-6), un grupo amino(alcoxi C1-6), un grupo mono o di(alquil C1-6)amino, un grupo mono o di[hidroxi(alquil C1-6)]amino, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo alquilsulfonilamino C1-6, un grupo alquil C1-6 sulfonilamino(alquilo C1-6), un grupo carboxi, un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo sulfamo�lo y -CON (RJ)RK RJ y RK representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o di(alquil C1-6)amino, un grupo alcoxicarbonilo C2-7 y un grupo carbamo�lo; o ambos de RJ y RK se unen junto con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un grupo amino cíclico alif�tico que puede tener cualquiera de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo mono o di(alquil C1-6)amino, un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxi(alquilo C1-6), un grupo alcoxicarbonilo C2-7, un grupo alcoxicarbonil C2-7(alquilo C1-6) y un grupo carbamo�lo, o una sal farmac�uticamente aceptable de los mismos.
  8. 9.
    Un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno de acuerdo con la reivindicación 5 u 8, donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo hidroxi(alquilo C1-6), o -Ja-CONH2; Ja representa un grupo alquileno C1-6; R2 representa un átomo de hidrógeno, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
  9. 10.
    Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo.
  10. 11.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la forma de dosificación es una formulación de liberación sostenida.
  11. 12.
    Un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición de la hiperglucemia posprandial.
  12. 13.
    Un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperglucemia.
  13. 14.
    Un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, para su uso en la inhibición del avance de tolerancia a la glucosa alterada a diabetes en un sujeto.
  14. 15.
    Un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la enfermedad asociada con hiperglucemia es una enfermedad seleccionada de entre el grupo que consiste en diabetes, tolerancia a la glucosa alterada, complicaciones diab�ticas, obesidad, hiperinsulinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, trastornos del metabolismo lip�dico, aterosclerosis, hipertensión, fallo cardíaco congestivo, edema, hiperuricemia y gota.
  15. 16.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10, que además comprende al menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina, un inhibidor del SGLT2, insulina o un análogo de la insulina, un antagonista del receptor del glucag�n, un estimulante del receptor quinasa de la insulina, un inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa-1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeog�nesis hepática, Dquiro-inositol, un inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa-3, p�ptido-1 similar a glucag�n, un análogo del p�ptido-1 similar al glucag�n, un agonista del p�ptido-1 similar al glucag�n, amilina, un análogo de la amilina, un agonista de la amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la formación de productos finales de la glicaci�n avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del receptor del ácido ∃-aminobut�rico, un antagonista de los canales del sodio, un inhibidor del factor de transcripción NF-%B, un inhibidor de la lípido peroxidasa, un inhibidor de la dipeptidasa ácida N-acetilada !-enlazada, factor de crecimiento I similar a la insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, un análogo del factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epid�rmico, factor de crecimiento nervioso, un derivado de la carnitina, uridina, 5-hidroxi-1metilhidanto�na, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y-128, antidiarreicos, catárticos, inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un fibrato, un agonista del receptor adren�rgico ∀3, un inhibidor de la acilcoenzima A colesterol aciltransferasa, probucol, un agonista del receptor de la hormona tiroidea, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la proteína microsomal de transferencia de triglic�ridos, un inhibidor de la lipooxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoil-transferasa, un inhibidor de la escualeno sintasa, un potenciador del receptor de la lipoprote�na de baja densidad, un derivado del ácido nicot�nico, un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del co-transportador de ácido biliar/sodio, un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres del colesterol, un supresor del apetito, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de la angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina, un antagonista del receptor de la endotelina, un agente diurético, un antagonista del calcio, un agente vasodilatador antihipertensivo, un agente bloqueante del sistema nervioso simpático, un agente antihipertensivo de acción central, un agonista del receptor adren�rgico !2, un agente antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un agente uricos�rico y un alcalinizante urinario.
  16. 17.
    (A) un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, y (B) al menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina, un inhibidor del SGLT2, insulina o un análogo de la insulina, un antagonista del receptor del glucag�n, un estimulante del receptor quinasa de la insulina, un inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa-1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeog�nesis hepática, D-quiro-inositol, un inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa-3, p�ptido-1 similar a glucag�n, un análogo del p�ptido-1 similar al glucag�n, un agonista del p�ptido-1 similar al glucag�n, amilina, un análogo de la amilina, un agonista de la amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la formación de productos finales de la glicaci�n avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del receptor del ácido ∃-aminobut�rico, un antagonista de los canales del sodio, un inhibidor del factor de transcripción NF-%B, un inhibidor de la lípido peroxidasa, un inhibidor de la dipeptidasa ácida N-acetilada !-enlazada, factor de crecimiento I similar a la insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, un análogo del factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epid�rmico, factor de crecimiento nervioso, un derivado de la carnitina, uridina, 5-hidroxi-1-metilhidanto�na, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y-128, antidiarreicos, catárticos, inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un fibrato, un agonista del receptor adren�rgico ∀3, un inhibidor de la acil-coenzima A colesterol aciltransferasa, probucol, un agonista del receptor de la hormona tiroidea, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la proteína microsomal de transferencia de triglic�ridos, un inhibidor de la lipooxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoil-transferasa, un inhibidor de la escualeno sintasa, un potenciador del receptor de la lipoprote�na de baja densidad, un derivado del ácido nicot�nico, un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del co
    transportador de ácido biliar/sodio, un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres del colesterol, un supresor del apetito, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de la angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina, un antagonista del receptor de la endotelina, un agente diurético, un antagonista del calcio, un agente vasodilatador antihipertensivo, un agente bloqueante del sistema nervioso simpático, un agente antihipertensivo de acción central, un agonista del receptor adren�rgico !2, un agente antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un agente uricos�rico y un alcalinizante urinario, para su uso en la inhibición de la hiperglucemia posprandial;
  17. 18.
    (A) un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, y (B) al menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina, un inhibidor del SGLT2, insulina o un análogo de la insulina, un antagonista del receptor del glucag�n, un estimulante del receptor quinasa de la insulina, un inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa-1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeog�nesis hepática, D-quiro-inositol, un inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa-3, p�ptido-1 similar a glucag�n, un análogo del p�ptido-1 similar al glucag�n, un agonista del p�ptido-1 similar al glucag�n, amilina, un análogo de la amilina, un agonista de la amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la formación de productos finales de la glicaci�n avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del receptor del ácido ∃-aminobut�rico, un antagonista de los canales del sodio, un inhibidor del factor de transcripción NF-%B, un inhibidor de la lípido peroxidasa, un inhibidor de dipeptidasa ácida N-acetilada !-enlazada, factor de crecimiento I similar a la insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, un análogo del factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epid�rmico, factor de crecimiento nervioso, un derivado de la carnitina, uridina, 5-hidroxi-1-metilhidanto�na, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y-128, antidiarreicos, catárticos, inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un fibrato, un agonista del receptor adren�rgico ∀3, un inhibidor de la acil-coenzima A colesterol aciltransferasa, probucol, un agonista del receptor de la hormona tiroidea, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la proteína microsomal de transferencia de triglic�ridos, un inhibidor de la lipooxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoil-transferasa, un inhibidor de la escualeno sintasa, un potenciador del receptor de la lipoprote�na de baja densidad, un derivado del ácido nicot�nico, un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del co-transportador de ácido biliar/sodio, un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres del colesterol, un supresor del apetito, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de la angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina, un antagonista del receptor de la endotelina, un agente diurético, un antagonista del calcio, un agente vasodilatador antihipertensivo, un agente bloqueante del sistema nervioso simpático, un agente antihipertensivo de acción central, un agonista del receptor adren�rgico !2, un agente antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un agente uricos�rico y un alcalinizante urinario, para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad asociada con hiperglucemia.
  18. 19.
    (A) un derivado de anillo condensado que contiene nitrógeno de acuerdo con cualquiera de los reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmac�uticamente aceptable del mismo, y (B) al menos un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste en un potenciador de la sensibilidad a la insulina, un inhibidor de la absorción de glucosa, una biguanida, un potenciador de la secreción de insulina, un inhibidor del SGLT2, insulina o un análogo de la insulina, un antagonista del receptor del glucag�n, un estimulante del receptor quinasa de la insulina, un inhibidor de la tripeptidil peptidasa II, un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV, un inhibidor de la proteína tirosina fosfatasa-1B, un inhibidor de la glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la glucosa-6-fosfatasa, un inhibidor de la fructosa-bifosfatasa, un inhibidor de la piruvato deshidrogenasa, un inhibidor de la gluconeog�nesis hepática, D-quiro-inositol, un inhibidor de la glucógeno sintasa quinasa-3, p�ptido-1 similar a glucag�n, un análogo del p�ptido-1 similar al glucag�n, un agonista del p�ptido-1 similar al glucag�n, amilina, un análogo de la amilina, un agonista de la amilina, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la formación de productos finales de la glicaci�n avanzada, un inhibidor de la proteína quinasa C, un antagonista del receptor del ácido ∃-aminobut�rico, un antagonista de los canales del sodio, un inhibidor del factor de transcripción NF-%B, un inhibidor de la lípido peroxidasa, un inhibidor de la dipeptidasa ácida N-acetilada !-enlazada, factor de crecimiento-I similar a la insulina, factor de crecimiento derivado de plaquetas, un análogo del factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epid�rmico, factor de crecimiento nervioso, un derivado de la carnitina, uridina, 5-hidroxi-1-metilhidanto�na, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y-128, antidiarreicos, catárticos, inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un fibrato, un agonista del receptor adren�rgico ∀3, un inhibidor de la acil-coenzima A colesterol aciltransferasa, probucol, un agonista del receptor de la hormona tiroidea, un inhibidor de la absorción de colesterol, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la proteína microsomal de transferencia de triglic�ridos, un inhibidor de la lipooxigenasa, un inhibidor de la carnitina palmitoil-transferasa, un inhibidor de la escualeno sintasa, un potenciador del receptor de la lipoprote�na de baja densidad, un derivado del ácido nicot�nico, un secuestrante de ácidos biliares, un inhibidor del cotransportador de ácidos biliares/sodio, un inhibidor de la proteína de transferencia de ésteres del colesterol, un supresor del apetito, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, un inhibidor de la endopeptidasa neutra, un antagonista del receptor de la angiotensina II, un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina, un antagonista del receptor de la endotelina, un agente diurético, un antagonista del calcio, un agente vasodilatador antihipertensivo, un agente bloqueante del sistema nervioso simpático, un agente antihipertensivo de acción central,
    un agonista del receptor adren�rgico !2, un agente antiplaquetario, un inhibidor de la síntesis de ácido úrico, un agente uricos�rico y un alcalinizante urinario, para su uso en la inhibición del avance de la tolerancia a la glucosa alterada a diabetes en un sujeto.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1724278B1 (en) * 2004-03-04 2014-05-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring derivatives, medicinal compositions containing the derivatives, and use thereof as drugs
US8039456B2 (en) * 2004-08-12 2011-10-18 Helsinn Therapeutics (U.S.), Inc. Method of stimulating the motility of the gastrointestinal system using ipamorelin
CA2588963C (en) * 2004-11-18 2013-06-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 1-substituted-3-.beta.-d-glucopyranosylated nitrogenous hetero-cyclic compounds and medicines containing the same
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
DE102006048728A1 (de) * 2006-10-16 2008-04-17 Merck Patent Gmbh 3-Amino-imidazo{1,2-a]pyridinderivate
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
ITMI20080846A1 (it) * 2008-05-09 2009-11-10 Andrea Balsari Composti a struttura glicosidica attivi nella terapia di stati infiammatori locali e sistemici
ES2380408T3 (es) * 2008-08-28 2012-05-11 Pfizer Inc. Derivados de dioxa-biciclo[3.2.1]octano-2,3,4-triol
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
DK2496583T3 (en) 2009-11-02 2015-02-02 Pfizer Dioxa-bicyclo [3.2.1] octane-2,3,4-triol DERIVATIVES
AR079438A1 (es) 2009-12-09 2012-01-25 Panacea Biotec Ltd Derivados de azucar, composiciones farmaceuticas y sus usos
US9120752B2 (en) 2010-07-16 2015-09-01 Purdue Pharma, L.P. Pyridine compounds as sodium channel blockers
AR083023A1 (es) 2010-09-17 2013-01-23 Purdue Pharma Lp Compuestos de piridina y una composicion farmaceutica que los comprende
CN102863417B (zh) * 2011-07-09 2015-01-14 山东轩竹医药科技有限公司 C-糖苷衍生物
US10806711B2 (en) 2011-08-12 2020-10-20 University Of Cincinnati Method of treating acute decompensated heart failure with probenecid
US9206127B2 (en) 2012-03-16 2015-12-08 Purdue Pharm, L.P. Substituted pyridines as sodium channel blockers
US9714252B2 (en) 2012-12-20 2017-07-25 Purdue Pharma L.P. Cyclic sulfonamides as sodium channel blockers
MX2015012547A (es) 2013-03-13 2016-02-10 Univ Cincinnati Tratamiento de una disfuncion cardiaca diastolica con un agonista del receptor trpv2.
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
WO2014159151A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Msd International Gmbh Methods for preparing sglt2 inhibitors
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
WO2015043473A1 (en) * 2013-09-25 2015-04-02 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine
CA2889699C (en) * 2013-09-27 2017-06-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine
TW201613919A (en) 2014-07-02 2016-04-16 Pharmacyclics Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CN115448916A (zh) * 2016-10-14 2022-12-09 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂及其用途
CN110054657B (zh) * 2018-01-18 2021-06-29 亚宝药业集团股份有限公司 吡喃葡萄糖取代的吡唑化合物及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2032171A1 (de) * 1970-06-30 1972-01-13 Agfa Gevaert AG, 5090 Leverkusen Lichtempfindliches farbfotografisches Material
CN1268060A (zh) 1997-08-27 2000-09-27 武田药品工业株式会社 缓释口服制剂
JP2001523704A (ja) 1997-11-25 2001-11-27 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト α−グルコシダーゼ阻害剤を含んで成る持続放出性製剤
JP2001002567A (ja) 1999-04-20 2001-01-09 Takeda Chem Ind Ltd 水溶性薬物を含有する徐放性製剤
JP4115105B2 (ja) 2001-07-02 2008-07-09 協和醗酵工業株式会社 ピラゾール誘導体
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
WO2004113359A1 (ja) 2003-06-20 2004-12-29 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体
EP1724278B1 (en) * 2004-03-04 2014-05-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring derivatives, medicinal compositions containing the derivatives, and use thereof as drugs

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