ES2339107T3

ES2339107T3 - Compuestos de espiro hidantoina utiles como agentes anti-inflamatorios.

Info

Publication number: ES2339107T3
Application number: ES02800414T
Authority: ES
Inventors: T. G. Murali Dhar; Dominique Potin; Magaili Jeannine Blandine Maillet; Michele Launay; Eric Antoine Nicolai; Edwin J. Iwanowicz
Original assignee: Cerep SA; Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Cerep SA; Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2001-10-01
Filing date: 2002-09-30
Publication date: 2010-05-17
Anticipated expiration: 2022-09-30
Also published as: IL160990A0; PL369337A1; DE60234264D1; NZ531870A; BR0213025A; HK1063467A1; JP4394442B2; GEP20063767B; CA2462112A1; US20040259897A1; JP2005510476A; US7078420B2; US20050004153A1; US20040009998A1; IS7197A; PE20030845A1; NO20041339D0; EP1432700A4; RS26604A; US6977267B2

Abstract

Un compuesto de acuerdo con fórmula (I), **(Ver fórmula)** sus enantiómeros, diastereómeros, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que: L y K, tomadas independientemente, son O o S; Z es N o CR4b; Ar es arilo o heteroarilo; G está unido al anillo A en T o M; e (i) cuando está unido a un átomo de carbono del anillo A, G se selecciona entre un enlace, -O-, -N-, -S-, alquileno C1-4, alquileno C1-4 sustituido, o alcoxi bivalente, alquiltio, aminoalquilo, sulfonilo, sulfonamidilo, acilo o alcoxicarbonilo; o (ii) cuando está unido a un átomo de nitrógeno del anillo A, G se selecciona entre un enlace, alquileno C1-4, alquileno C1-4 sustituido, y acilo bivalente o alcoxicarbonilo, o alcoxi bivalente, alquiltio, aminoalquilo, sulfonilo o sulfonamidilo donde en (ii), cada uno de dichos grupos G tienen al menos un átomo de carbono directamente unido al anillo A; J es un alquileno C1-3 sustituido o sin sustituir, un alquenilo C2-3 sustituido o sin sustituir, un heteroalquenileno C1-2 sin sustituir, heteroalquileno sustituido que tiene de uno a dos átomos de carbono en la cadena lineal de heteroalquileno; T es T1 cuando G-Ar está unido a T, y T2 cuando G-Ar está unido a M; M es M1 cuando G-Ar está unido a M, y M2 cuando G-Ar está unido a T; T1 y M1 se seleccionan entre -N- y -C(R5)-; T2 y M2 se seleccionan entre -O-, -S-, -N(R6)-, -N=, -S(=O)-, -SO2-, -NHSO2- y -C(R7R8)-, con la condición de que J, M y T se seleccionen para que el anillo A defina un anillo cicloalquilo o heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de tres a seis miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos, en el que los dos heteroátomos no adyacentes de dicho anillo heterocíclico A se seleccionen simultáneamente entre -O- y -S-; R2 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, OR12, NR12R13, C(=O)R12, CO2R12, C(=O)NR12R13, NR12C (=O)R13, NR12C(=O)OR13, S(O)pR13a, NR12SO2R13a, SO2NR12R13, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; R4a, R4b y R4C se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, nitro, ciano, SR14, OR14, NR14R15, NR14C(=O)R15, CO2R14; C(=O)R14, -C(=O)NR14R15, arilo, heterociclo, cicloalquilo, y heteroarilo; R3 y R6 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, alquenilo, alquenilo sustituido, aminoalquilo, alquiltio, C(=O)H, acilo, amida, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonamidilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; R5, R7 y R8 (i) se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, alquenilo, alquenilo sustituido, aminoalquilo, alquiltio, C(=O)H, acilo, CO2H, amida, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonamidilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; o (ii) R7 con R8 pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocíclico o un doble enlace en un átomo de oxígeno para definir un grupo ceto (=O); o (iii) uno de R5 o R8 puede ser un enlace para que haya un doble enlace entre T y M, o entre M y J, respectivamente, para que el anillo A esté parcialmente insaturado; R12, R13, R14 y R15 (i) se seleccionan independientemente de cada uno de hidrógeno; alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; o (ii) R12 se toma junto con R13, y/o R14 se toma junto con R15, para formar un anillo heteroarilo o heterociclo; R13a se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; y p es 1 ó 2; en el que el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; el término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(alquil)3+, -NRaSO2, -NRaSO2RC, -SO2RC, -SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Ra, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(alquileno C1-4)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(alquileno C1-4)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(alquileno C1-4)CO2Rb, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, donde Ra y Rb se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, CO2H, CO2(alquilo), cicloalquilo C3-7, fenilo, bencilo, feniletilo, naftilo, un heterociclo de cuatro a siete miembros, o un heteroarilo de cinco a seis miembros, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno puede unirse para formar un heterociclo o heteroarilo, y Rc se selecciona entre los mismos grupos que Ra y Rb pero no es hidrógeno; cada grupo Ra y Rb cuando es distinto de hidrógeno, y cada grupo Rc opcionalmente tiene hasta tres sustituyentes adicionales unidos a cualquiera átomo de carbono o nitrógeno disponible de Ra, Rb, y/o Rc, seleccionándose dicho sustituyente o sustituyentes entre el grupo que consiste en alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), hidroxi, halógeno, ciano, nitro, CF3, O(alquilo C1-6), OCF3, C(=O)H, C(=O)(alquilo C1-6), CO2H, CO2(alquilo C1-6), NHCO2(alquilo C1-6), -S(alquilo C1-6), -NH2, NH(alquilo C1-6), N(alquilo C1-6)2, N(CH3)3+, SO2(alquilo C1-6), C(=O)(alquileno C1-4)NH2, C(=O)(alquileno C1-4)NH(alquilo), C(=O)(alquileno C1-4)N(alquilo C1-4)2, cicloalquilo C3-7, fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxi, benciloxi, naftilo, un heterociclo de cuatro a siete miembros o un heteroarilo de cinco o seis miembros; el término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace; el término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace; el término "alquileno" se refiere a grupos bivalentes de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; las expresiones "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a grupos bivalentes de radicales de alquenilo y alquinilo bivalentes, respectivamente, como se ha definido anteriormente: los grupos alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno o alquinileno sustituidos están sustituidos con uno a tres sustituyentes como se ha definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos; el término "heteroalquileno" se usa en el presente documento para referirse a grupos bivalentes hidrocarburo de cadena lineal o ramificada saturados o insaturados que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, donde uno o dos átomos de carbono en la cadena lineal se reemplazan por uno o varios heteroátomos seleccionados entre -O-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -NH- y -NHSO2-; el término "heteroalquileno sustituido" se refiere a un grupo heteroalquileno como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los átomos de nitrógeno o de carbono en la cadena alquileno está unida a (o está sustituida con) un grupo distinto de hidrógeno, donde los átomos de carbono en la cadena heteroalquileno pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado entre los que se han indicado anteriormente para grupos alquilo sustituidos, o con un grupo alquilo o alquilo sustituido más; los átomos de nitrógeno de la cadena heteroalquileno pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado entre alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, o A1-Q-A2-Rh, en el que A1 es un enlace, alquileno C1-2 o alquenileno C2-3; Q es un enlace, -C(=O)-, -C(=O)NRd-, -C(=S)NRd-, -SO2-, -SO2NRd-, -CO2- o -NRdCO2-; A2 es un enlace, alquileno C1-3, alquenileno C2-3, -alquileno C1-4-NRd-, -alquileno C1-4-NRdC(=O)-, -alquileno C1-4-S-, -alquileno C1-4-SO2- o -alquileno C1-4-O-, donde dichos grupos alquileno A2 son una cadena ramificada o lineal y están opcionalmente sustituidos como se define en el presente documento para alquileno sustituido; Rh es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclo o cicloalquilo; y Rd se selecciona entre hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido, como se define en el presente documento, con la condición de que, sin embargo para un heteroalquileno Rh sustituido no sea hidrógeno cuando cada uno de A1, Q y A2 sean enlaces; el término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente que tiene uno o dos átomos de oxígeno (-O-) en la cadena alquilo; el término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente que tiene uno o dos átomos de azufre en la cadena alquilo; el término "aminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente que tiene uno o dos átomos de nitrógeno (-NR-) en la cadena alquilo; donde R es preferiblemente hidrógeno pero puede incluir alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente; el término "acilo" se refiere a un grupo carbonilo unido a un radical orgánico, más particularmente, el grupo C(=O)Re, así como los grupos bivalentes -C(=O)- o -C(=O)Re-, que se unen a radicales orgánicos o el anillo A en compuestos de fórmula (I), donde Re puede seleccionarse entre alquilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido o alquinilo sustituido, como se define en el presente documento, o cuando sea apropiado, el grupo bivalente correspondiente; el término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo completamente saturados y parcialmente insaturados de 3 a 9 átomos de carbono que tienen cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=O), ORa, SRa, (=S), -NRaRb, -N(alquil)+a-NRaSO2, -NRaSO2Rc, -SO2Rc-SO2NRaRb, -SO2NRaC(=O)Rb, SO3H, -PO(OH)2, -C(=O)Rc, -CO2Ra, -C(=O)NRaRb, -C(=O)(alquileno C1-4)NRaRb, -C(=O)NRa(SO2)Rb, -CO2(alquileno C1-4)NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaCO2Rb, -NRa(alquileno C1-4)CO2Rb, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroar

Description

Compuestos de espiro hidantoína útiles como agentes anti-inflamatorios.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de espiro-hidantoína, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a procedimientos para usar dichos compuestos en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o inmunes.

Antecedentes de la invención

Las células se adhieren a otras células y a sustratos a través de procesos específicos regulados que son críticos con respecto a diversas funciones biológicas. El correcto funcionamiento del sistema inmune depende de interacciones adhesivas y de migraciones celulares. Un caso clave en una respuesta inmune implica la migración de leucocitos hacia un sitio de la enfermedad. Durante una respuesta inflamatoria, los leucocitos se reclutan en el sitio de la lesión y se extravasan mediante una serie de interacciones celulares que implican la adhesión célula-célula y célula-sustrato.

Una familia de moléculas que cumple una función adhesiva importante son las integrinas. Las integrinas se expresan en la superficie celular y actúan en la adhesión célula-célula y célula-sustrato. Las integrinas son heterodímeros alfa-beta: cada integrina tiene una subunidad alfa (\alpha) unida de manera no covalente a una subunidad beta (\beta). Cuando están activadas, las integrinas se unen a ligandos extracelulares e inducen la adhesión (la expresión de integrinas en una la superficie celular en solitario es insuficiente para la adhesión - deben estar activadas para ser adhesivas). El estado de activación de la integrina es transitorio, de manera que existe un flujo rápido entre los estados adhesivos y no adhesivos que es importante para el movimiento celular, por ejemplo, una célula está dotada con la capacidad de adherirse rápidamente a diversas superficies y matrices celulares y a migrar entre células y tejidos. Existen cuatro integrinas conocidas que tienen una subunidad \beta_{2} o CD18 que comprende la sub-familia de integrina CD11/CD18, concretamente, Antígeno 1 asociado a Función de Linfocito (LFA-1) (CD11a/CD18 o \alpha_{L}\beta_{2}); Antígeno de Macrófago 1 (Mac-1) (CD11b/CD18 o \alpha_{M}\beta_{2}); p150, 95 (CD11c/CD18 o \alpha_{X}\beta_{2}), y \alpha_{D}\beta_{2}. La familia de integrinas CD11/CD18 también se refiere a las Leucointegrinas que se expresan en la superficie de diversas células leucocitarias e intervienen en muchas interacciones celulares relacionadas con la inflamación. Véase Diamond y col, "The Dynamic Regulation of Integrin Adhesiveness", Current Biology, Vol. 4 (1994) págs. 506-532.

Los ligandos para LFA-1 y Mac-1 comprenden moléculas de adhesión intercelular (ICAM) ICAM-1. La integrina principal CD11/CD18 es el LFA-1, que también se une con ICAM-2 e ICAM-3. Las ICAM se encuentran en las células endoteliales, leucocitos y otros tipos celulares y su interacción con las integrinas CD11/CD18 es crítica para el funcionamiento del sistema inmune. La interacción entre las integrinas CD18, particularmente, el LFA-1, y las ICAM intervienen en la presentación al antígeno, en la proliferación de células T y en la adhesión entre el endotelio y los leucocitos activados necesaria para la migración de leucocitos desde el sistema circulatorio hacia el interior de los tejidos. En pacientes con un déficit de integrinas CD18 se ha identificado una afección denominada "Déficit de Adhesión Leucocitaria". Estos pacientes no pueden superar una respuesta inmune o inflamatoria normal; padecen trastornos tales como infecciones recurrentes, mala cicatrización, granulocitosis, periodontitis progresiva y separación del cordón umbilical. Véase Anderson y col., "Leukocyte LFA-1, OKMI, p150, 95 Deficiency Syndrome: Functional and Biosynthesis Studies of Three Kindreds", Fed. Proc., Vol. 44 (1985), págs. 2671-2677.

Aunque para superar una respuesta inmune normal se necesitan niveles suficientes de integrinas CD18 interaccionando con ICAM, una lesión tisular y celular significativa puede producir estados inflamatorios crónicos donde existe una entrada inapropiada de leucocitos en el sitio de la enfermedad. El reclutamiento continuo de leucocitos desde los vasos sanguíneos hacia el interior del tejido inflamado, como es el caso en estados inflamatorios crónicos, puede prolongar la lesión tisular y conducir a una reparación fibrosa excesiva y a una enfermedad auto inmune. Por tanto, la inhibición de la interacción entre el LFA-1 y/o el Mac-1 y sus ICAM puede ser ventajosa en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Por ejemplo, se ha demostrado que el bloqueo del anticuerpo monoclonal de la ICAM o del LFA-1 impide la migración de leucocitos hacia el interior del tejido y el posterior desarrollo de enfermedades inflamatorias en modelos animales de artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria e inflamación pulmonar (por ejemplo, asma). Ratones knockout con déficit de ICAM han reducido la susceptibilidad para inducir artritis, lesión isquémica, respuestas inflamatorias pulmonares alteradas y tolerancia a trasplantes aumentada (por ejemplo injertos de corazón). Véase Anderson, anteriormente. Los anticuerpos que bloquean la interacción ICAM-LFA-1 eliminan, según se ha informador, el rechazo de aloinjerto cardíaco y el rechazo de xenoinjerto de células de los islotes en modelos animales. Véase Gorski, "The Role of Cell Adhesion Molecules en Immunopathology", Immunology Today, Vol. 15 (1994), págs. 251-255.

Los compuestos que inhiben integrinas CD18, las ICAM y/o la interacción LFA-1: ICAM podrían demostrar potencialmente un amplio intervalo de utilidades en el tratamiento de enfermedades inflamatorias o inmunes. El bloqueo LFA-1 supuestamente inhibe la entrada de leucocitos en casi todos los sistemas, incluyendo la piel, peritoneo, sinovio, pulmón, riñón, y corazón y el bloqueo de ICAM-1 podría esperarse que tuviera efectos similares. En muchas enfermedades inflamatorias e inmunes, las terapias actuales también presentan inconvenientes. Por ejemplo, los tratamientos actuales para el asma incluyen agonistas-\beta_{2}, corticoesteroides inhalados y antagonistas de LTD_{4}. Sin embargo, los agonistas-\beta_{2} tienen eficacia limitada y los corticoesteroides inhalados plantean un problema de seguridad. Para tratar la soriasis, las terapias actuales incluyen PUVA, metotrexato, ciclosporina A y tratamientos tópicos. El uso de estas tres primeras terapias aumentan la toxicidad en los tejidos durante largo plazo (por ejemplo, 6-9 meses) mientras que los tratamientos tópicos tienen eficacia limitada. Adicionalmente, estos tratamientos típicamente se aplican solo en respuesta a erupciones y no como medida de profilaxis.

Los compuestos que supuestamente inhiben LFA-1/ICAM para usar como agentes anti-inflamatorios incluyen compuestos basados en tiadiazol (véase el documento de Pub. Intern. Nº WO 99/20.618 "Thiadiazole Amides Useful as Anti-Inflammatory Agents" presentado por Pharmacia & Upjohn Co.; y el documento WO 99/20,617, también de Pharmacia y Upjohn); y compuestos tiazol unidos a anillos fenilo y pirazol (Sanfilippo y col., "Novel Thiazole Based Heterocycles as Inhibitors of LFA-1/1 CAM-1 Mediated Cell Adhesion", J. Med. Chem.,Vol. 38 (1995) págs.1057-1059). Pequeñas moléculas que supuestamente son antagonistas de la unión de las ICAM con integrinas CD18 incluyen diversos compuestos bencilaminas y 2-bromobenzoil triptófano (véase el documento de Pub. Intern. Nº WO99/49.856 "Antagonists for Treatment of CD11ICD18 Adhesion Receptor Mediated Disorders" presentado por Genentech, Inc.), y 1-(3,5 diclorofenil) imidazolidinas (véase el documento de Pub. Intern. Nº WO98/39303, "Small Molecules Useful In the Treatment of Inflammatory Disease", presentado por Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Véanse también los documentos de solicitud de patente Bohringer WO 01/07052, WO 01/07048, WO 01/07044, WO 01/06984, and WO 01/07440). Los compuestos de hidantoína se describen en los documentos de Pub. Intern. Nº WO 00/59880, WO 00/39081, WO 02/02522, WO 02/02539 (todos de Laboratorios Abbott). Los compuestos antagonistas de LFA-1 también se reivindican en el documento WO 02/059114 (de Genentech), WO 02/42294 (de Celltech), WO 01/51508 (de Science y Technology Corporation), WO 00/21920 y WO 01/58853 (ambos de Hoffmann-LaRoche), WO 99/11258, WO 00/48989 y WO 02/28832 (todos de Novartis). Los compuestos de hidantoína descritos en el documento de Pub. Intern. Nº WO 01/30781 A2 (publicado el 3 de mayo del 2001) de Tanabe Seiyaku Co., Ltd, "Inhibitors of \alpha_{L} \beta_{2} Mediated Cell Adhesion", y en el documento de Pub. Intern. Nº WO 02/44181 (publicado el 6 de junio 2002), "Hydantoin Compounds Useful as Anti-inflammatory Agents", del presente cesionario y con inventores comunes incluidos en el presente documento.

Como puede apreciarse, los expertos en el campo de investigación farmacéutica continúan desarrollando nuevos compuestos y composiciones para el tratamiento de enfermedades inflamatorias e inmunes tales como inhibidores de Leucointegrinas y/o de las ICAM. Particularmente en el área de respuesta inmune, muchos individuos responden de manera diferente a diferentes fármacos. Por tanto, existe un interés en proporcionar a los consumidores no únicamente composiciones farmacéuticas que demuestren eficacia aumentada y efectos secundarios reducidos sino también estructuras o mecanismos de acción diferentes para proporcionar a los consumidores una elección de opciones. La presente invención se refiere a compuestos de espiro hidantoína sustituidos arilo o heteroarilo que son eficaces como antagonistas de Leucointegrinas y/o de las ICAM. En el documento Park y col "Preparation of a 990 Member Chemical Compound Library of Hydantoin and Isoxazoline-Containing Heterocicles Using Multipin Technology", J. Comb. Chem., Vol. 3(2) (2001), págs. 171-76, se describen compuestos diaza-espiro-heptano. También se describen espiro-heterociclos en Couture y col. "Chemistry of Ciclic Aminooxicarbenes", Can. J. Chem., Vol. 75(9) (1997) págs. 1281-1294; Brandstetter y col., "Glucofuranose Analogs of Hydantocidin", Tetrahedron, Vol. 52(32) (1996), págs. 10721-10736; Brandstetter y col., "Spirohydantoins of Glucofuranose: Analogs of Hydantocidin", Tetrahedron Lett, Vol. 36 (12) (1995) págs. 2149-52; en las patentes de Estados Unidos Nº. 6.022.875, 4.241.208, 4.066.615 y 3.941.744, y en la solicitud de patente internacional WO 01/45704. El documento WO 01/94346 describe derivados 1,3,8-triaza-espiro'4,5 decan-4-ona como antagonistas del receptor neuroquinina.

Cada una de las patentes, solicitudes de patente y publicaciones indicadas anteriormente y a continuación se incorpora en este documento por referencia.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o inmunes que tienen la fórmula (I):

1

sus enantiómeros, diastereómeros y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

\quad: L y K, tomadas independientemente, son O o S;

\quad: Z es N o CR_{4b};

\quad: Ar es arilo o heteroarilo;

\quad: G está unido al anillo A en T o M; e (i) cuando está unido a un átomo de carbono del anillo A, G se selecciona entre un enlace, -O-, -N-, -S-, alquileno C_{1-4}, alquileno C_{1-4} sustituido, o alcoxi bivalente, alquiltio, aminoalquilo, sulfonilo, sulfonamidilo, acilo y alcoxicarbonilo; o (ii) cuando está unido a un átomo de nitrógeno del anillo A, G se selecciona entre un enlace, alquileno C_{1-4}, alquileno C_{1-4} sustituido, y alcoxicarbonilo o acilo bivalente, o alquiltio, aminoalquilo, sulfonilo, sulfonamidilo o alcoxi bivalente donde en (ii), cada uno de dichos grupos G tienen al menos un átomo de carbono unido directamente al anillo A;

\quad: J es un alquileno C_{1-3} sustituido o sin sustituir, un alquenilo C_{2-3} sustituido o sin sustituir, un heteroalquenileno C_{1-2} sin sustituir, heteroalquileno sustituido que tiene de uno a dos átomos de carbono en la cadena lineal de heteroalquileno;

\quad: T es T_{1} cuando G-Ar está unido a T, y T_{2} cuando G-Ar está unido a M;

\quad: M es M_{1} cuando G-Ar está unido a M, y M_{2} cuando G-Ar está unido a T;

\quad: T_{1} y M_{1} se seleccionan entre -N- y -C(R_{5})-;

\quad: T_{2} y M_{2} se seleccionan entre -O-, -S-, -N(R_{6})-, -N=, -S(=O)-, -SO_{2}-, -NHSO_{2}- y -C(R_{7}R_{8})-, con la condición de que J, M y T se seleccionen para que el anillo A defina un anillo cicloalquilo o heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de tres a seis miembros que tenga de 1 a 4 heteroátomos, donde los dos heteroátomos no adyacentes de dicho anillo heterocíclico A se seleccionan simultáneamente entre -O- y -S-;

\quad: R_{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, OR_{12}, NR_{12}R_{13}, C(=O)R_{12}, CO_{2}R_{12}, C(=O)NR_{12}R_{13}, NR_{12}C(=O)R_{13}, NR_{12}C(=O)OR_{13}, S(O)_{p}R_{13a}, NR_{12}SO_{2}R_{13a}, SO_{2}NR_{12}R_{13}, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo;

\quad: R_{4a}, R_{4b} y R_{4c} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, nitro, ciano, SR_{14}, OR_{14}, NR_{14}R_{15}, NR_{14}C(=O)R_{15}, CO_{2}R_{14}; C(=O)R_{14}, -C(=O)NR_{14}R_{15}, arilo, heterociclo, cicloalquilo y heteroarilo;

\quad: R_{3} y R_{6} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, alquenilo, alquenilo sustituido, aminoalquilo, alquiltio, C(=O)H, acilo, amida, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonamidilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo;

\quad: R_{5}, R_{7} y R_{8} (i) se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, alquenilo, alquenilo sustituido, aminoalquilo, alquiltio, C(=O)H, acilo, CO_{2}H, amida, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonamidilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; o (ii) R_{7} con R_{8} pueden formar un anillo cicloalquilo o heterocíclico o un doble enlace en un átomo de oxígeno para definir un grupo ceto (=O); o (iii) uno de R_{5} o R_{8} puede ser un enlace para que haya un doble enlace entre T y M, o entre M y J, respectivamente, para que el anillo A esté parcialmente insaturado;

\quad: R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} (i) se seleccionan independientemente entre cada uno de hidrógeno; alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; o (ii) R_{12} se toma junto con R_{13}, y/o R_{14} se toma junto con R_{15}, para formar un anillo heteroarilo o heterociclo;

\quad: R_{13a} se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; y

\quad: p es 1 ó 2.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas útiles en el tratamiento de enfermedades inmunes o inflamatorias que comprenden compuestos de fórmula (I), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables. La invención también se refiere a compuestos para uso en el tratamiento de enfermedades inmunes o inflamatorias que comprenden administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I).

Descripción detallada de la invención

Las siguientes son definiciones de términos usados en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en el presente documento se aplica al grupo o término a lo largo de toda la memoria descriptiva y de las reivindicaciones, de forma individual o como parte de otro grupo, a menos que se indique otra cosa.

El término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono. Los grupos de alquilo inferior, es decir, grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, son más preferidos. Cuando aparecen números en subíndice después del símbolo "C", el subíndice define con más especificidad el número de átomos de carbono que un grupo particular puede contener. Por ejemplo, "alquilo C_{1-6}" se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con uno a seis átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, y así sucesivamente. El subíndice "0" se refiere a un enlace. Por lo tanto, el término hidroxialquilo (C_{0-2}) incluye hidroxi, hidroximetilo e hidroxietilo.

El término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halo (por ejemplo, trifluorometilo), alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=O), OR_{a}, SR_{a}, (=S), -NR_{a}R_{b}, -N(alquil)_{3}^{+}, -NR_{a}SO_{2}, -NR_{a}SO_{2}R_{c}, -SO_{2}R_{c}, -SO_{2}NR_{a}R_{b}, -SO_{2}NR_{a}C(=O)R_{b}, SO_{3}H, -PO(OH)_{2}, -C(=O)R_{a}, -CO_{2}R_{a}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)(alquileno C_{1-4})NR_{a}R_{b}, -C(=O)NR_{a}(SO_{2})R_{b}, -CO_{2}(alquileno C_{1-4})NR_{a}R_{b}, -NR_{a}C(=O)R_{b}, -NR_{a}CO_{2}R_{b}, -NR_{a}(alquileno C_{1-4})CO_{2}R_{b}, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, donde R_{a} y R_{b} se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo), cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, bencilo, feniletilo, naftilo, un heterociclo de cuatro a siete miembros, o un heteroarilo de cinco a seis miembros, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno puede unirse para formar un heterociclo o heteroarilo, y R_{c} se selecciona entre los mismos grupos que R_{a} y R_{b} pero no es hidrógeno. Cada grupo R_{a} y R_{b}, cuando es distinto de hidrógeno, y cada grupo R_{c}, tiene opcionalmente hasta tres sustituyentes adicionales unidos a cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible de R_{a}, R_{b}, y/o R_{c}, seleccionándose dicho sustituyente o sustituyentes entre el grupo constituido por alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), hidroxi, halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, O(alquilo C_{1-6}), OCF_{3}, C(=O)H, C(=O)(alquilo C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-6}), NHCO_{2}(alquilo C_{1-6}), -S(alquilo C_{1-6}), -NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), N(alquilo C_{1-6})_{2}, N(CH_{3})_{3}^{+}, SO_{2}(alquilo C_{1-6}), C(=O)(alquileno C_{1-4})NH_{2}, C(=O)(alquileno C_{1-4})NH(alquilo), C(=O)(alquileno C_{1-6})N(alquilo C_{1-4})_{2}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxi, benciloxi, naftilo, un heterociclo de cuatro a siete miembros o un heteroarilo de cinco o seis miembros. Cuando un alquilo sustituido está sustituido con un grupo arilo, heterociclo, cicloalquilo o heteroarilo, dichos sistemas de anillo son como se definen a continuación y por lo tanto pueden tener cero, uno, dos o tres sustituyentes, también como se define a continuación.

Un experto en el campo entenderá que, cuando se usa la denominación "CO_{2}" en el presente documento, ésta pretende hacer referencia al grupo

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Cuando el término "alquilo" se usa junto con otro grupo, tal como en "arilalquilo", esta conjunción define con más especificidad al menos uno de los sustituyentes que puede contener el alquilo sustituido. Por ejemplo, "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los sustituyentes es un arilo, tal como bencilo. Por lo tanto, el término arilalquilo (C_{0-4}) incluye un alquilo inferior sin sustituir que tiene al menos un sustituyente arilo y también incluye un arilo enlazado directamente a otro grupo, es decir, arilalquilo (Co).

El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace. Se prefieren más los grupos alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen un doble enlace.

El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace. Se prefieren más los grupos alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono y que tienen un triple enlace.

El término "alquileno" se refiere a grupos bivalentes de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, {-CH_{2}-}_{n} donde n es de 1 a 12, preferiblemente 1-8. Se prefieren más los grupos alquileno inferior, es decir, grupos alquileno de 1 a 4 átomos de carbono. Los términos "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a grupos bivalentes de radicales de alquenilo y alquinilo bivalentes, respectivamente, como se ha definido anteriormente.

Cuando se hace referencia a un grupo alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno o alquinileno sustituido, estos grupos están sustituido con uno a tres sustituyentes como se ha definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos.

El término "heteroalquileno" se usa en el presente documento para referirse a grupos bivalentes hidrocarburo de cadena lineal o ramificada saturados o insaturados que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 8 átomos de carbono, donde uno o dos átomos de carbono en la cadena lineal se reemplazan por uno o varios heteroátomos seleccionados entre -O-, -S-, -S(=O)-, -SO_{2}-, -NH- y -NHSO_{2}-. Por lo tanto, el término "heteroalquileno" incluye grupos alcoxi, tioalquilo y aminoalquilo bivalentes, como se definen a continuación, así como grupos alquileno y alquenileno que tienen una combinación de heteroátomos en la cadena alquilo. Como una ilustración, un "heteroalquileno" en el presente documento puede comprender grupos tales como -S-(CH_{2})_{1-5}NH-CH_{2}-, -O-(CH_{2})_{1-5}S(=O)-CH_{2}-, -NHSO_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-, y así sucesivamente. Preferiblemente, un heteroalquileno no tiene dos átomos adyacentes simultáneamente seleccionados entre -O- y -S-. Cuando se usa un subíndice con el término heteroalquileno, por ejemplo, como en heteroalquileno C_{2-3}, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono en el grupo además de heteroátomos. Por lo tanto, por ejemplo, un heteroalquileno C_{1-2} puede incluir grupos tales como -NH-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-NH-, -S-CH_{2}-, -CH_{2}-S-CH_{2}-, -O-CH_{2}-NH-CH_{2}-, CH_{2}-O-CH_{2} y así sucesivamente.

El término "heteroalquileno sustituido" se refiere a un grupo heteroalquileno como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los átomos de nitrógeno o de carbono en la cadena alquileno está unido a (o está sustituido con) un grupo distinto de hidrógeno. Los átomos de carbono en la cadena heteroalquileno pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado entre los que se han indicado anteriormente para grupos alquilo sustituidos, o con un grupo alquilo o alquilo sustituido adicional. Los átomos de nitrógeno de la cadena heteroalquileno pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado entre alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano o A_{1}-Q-A_{2}-R_{h}, donde A_{1} es un enlace, alquileno C_{1-2} o alquenileno C_{2-3}; Q es un enlace, -C(=O)-, -C(=O)NR_{d}-, -C(=S)NR_{d}-, -SO_{2}-, -SO_{2}NR_{d}-, -CO_{2}- o -NR_{d}CO_{2}-; A_{2} es un enlace, alquileno C_{1-3}, alquenileno C_{2-3}, -alquileno C_{1-4}-NR_{d}-, -alquileno C_{1-4}-NR_{d}C(=O)-, -alquileno C_{1-4}-S-,
-alquileno C_{1-4}-SO_{2}- o -alquileno C_{1-4}-O-, donde dichos grupos alquileno A_{2} son una cadena ramificada o lineal y están opcionalmente sustituidos como se define en el presente documento para alquileno sustituido; R_{h} es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclo o cicloalquilo; y R_{d} se selecciona entre hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido, como se define en el presente documento, con la condición de que, sin embargo, para un heteralquileno R_{h} sustituido no sea hidrógeno cuando cada uno de A_{1}, Q y A_{2} sean enlaces. Cuando R_{h} es arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclo, estos anillos están, a su vez, opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos como se define a continuación en las definiciones para estos términos.

El término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente que tiene uno o dos átomos de oxígeno (-O-) en la cadena alquilo. Por ejemplo, el término "alcoxi" incluye los grupos -O-alquilo C_{1-12}, -(alquileno C_{1-6})-O-alquilo C_{1-6}, -(alquileno C_{1-4}-O-alquileno C_{1-4})-O-alquilo C_{1-4}, y así sucesivamente.

El término "tioalquilo" o "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente que tiene uno o dos átomos de azufre en la cadena alquilo. Por ejemplo, el término "tioalquilo" o "alquiltio" incluye los grupos -S-alquilo C_{1-12}, -(S-alquileno C_{1-6})-S-alquilo C_{1-4}, y así sucesivamente.

Los términos "aminoalquilo" o "alquilamino" se refieren a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente que tiene uno o dos átomos de nitrógeno (-NR-) en la cadena alquilo. Por ejemplo, el término "aminoalquilo" incluye los grupos -NR-alquilo C_{1-12}, -NR-alquileno C_{1-6}-NR-alquilo C_{1-6}, etc. (donde R es preferiblemente hidrógeno pero puede incluir alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente). Cuando se usa un subíndice con referencia a un alcoxi, tioalquilo o aminoalquilo, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que puede contener el grupo además de los heteroátomos. Por lo tanto, por ejemplo, aminoalquilo C_{1-2} monovalente incluye los grupos -CH_{2}-NH_{2},-NH-CH_{3},-(CH_{2})_{2}-NH_{2},-NH-CH_{2}-CH_{3},-CH_{2}-NHrCH_{3} y -N-(CH_{3})_{2}. Un aminoalquilo inferior comprende un aminoalquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono. "Amino" se refiere al grupo NH_{2}.

Los grupos alcoxi, tioalquilo o aminoalquilo pueden ser monovalentes o bivalentes. Por "monovalente" se entiende que el grupo tiene una valencia (es decir, capacidad para combinarse con otro grupo), de uno, y "bivalente" se refiere a que el grupo tiene una valencia de dos. Por lo tanto, por ejemplo, un alcoxi monovalente incluye grupos tales como -O-alquilo C_{1-12}, -alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-6}, -alquileno C_{1-4}-O-alquileno C_{1-4}-O-alquilo C_{1-4}, mientras que un alcoxi bivalente incluye grupos tales como -O-alquileno C_{1-12}-, -alquileno C_{1-6}-O-alquileno C_{1-6}-, -alquileno C_{1-4}-O-alquileno C_{1-4}-O-alquileno C_{1-4}-, y así sucesivamente.

Debe apreciarse que las selecciones de alcoxi, tioalquilo y aminoalquilo se realizaran por un experto en el campo para proporcionar compuestos estables. Por lo tanto, por ejemplo, en compuestos de fórmula (I), cuando G está unido a un átomo de nitrógeno (N*) del anillo A y se selecciona entre un grupo alcoxi o alquiltio, los grupos alcoxi y alquiltio tendrán al menos un átomo de carbono enlazado directamente al anillo A (en N*), estando los átomos de oxígeno o azufre al menos un átomo más lejos de dicho átomo de nitrógeno.

El término "acilo" se refiere a un grupo carbonilo unido a un radical orgánico, más particularmente, el grupo C(=O)R_{e}, así como los grupos bivalentes -C(=O)- o -C(=O)R_{e}-, que se unen a radicales orgánicos o al anillo A en compuestos de fórmula (I). El grupo R_{e} puede seleccionarse entre alquilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido o alquinilo sustituido, como se define en el presente documento, o cuando sea apropiado, el grupo bivalente correspondiente, por ejemplo, alquileno, alquenileno, etc. Por consiguiente, en compuestos de fórmula (I), cuando se indica que G puede ser "acilo", éste pretende incluir una selección para G de -C(=O)- y también los grupos -C(=O)R_{e}- o -R_{e}C(=O)-, donde, en este caso, el grupo R_{e} se seleccionará entre grupos bivalentes, por ejemplo, alquileno, alquenileno, alquinileno, aminoalquilo bivalente, alquileno sustituido, alquenileno sustituido o alquinileno sustituido.

El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo carboxi

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o

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unido a un radical orgánico (CO_{2}R_{e}), así como los grupos bivalentes -CO_{2}-, -CO_{2}R_{c}- que están unidos a radicales orgánicos en compuestos de fórmula (I), en la que R_{e} es como se ha definido anteriormente para acilo. El radical orgánico al que el grupo carboxi está unido puede ser monovalente a (por ejemplo, -CO_{2}-alquilo o -OC(=O)alquilo), o bivalente (por ejemplo, -CO_{2}-alquileno, -OC(=O)alquileno, etc.). Por consiguiente, en compuestos de fórmula (I), cuando se indica que G puede ser "alcoxicarbonilo", éste pretende incluir una selección para G de -CO_{2}- y también los grupos -CO_{2}R_{e}- o -R_{e}CO_{2}-, en los que en este caso, el grupo R_{e} se seleccionará entre grupos bivalentes, por ejemplo, alquileno, alquenileno, alquinileno, aminoalquilo bivalente, alquileno sustituido, alquileno sustituido o alquinileno sustituido.

El término "amida" o "amidilo" se refiere al grupo C(=O)NR_{a}R_{b}, en el que los grupos R_{a} y R_{b} se definen como se ha indicado anteriormente en la definición de los grupos alquilo sustituidos.

El término "sulfonilo" se refiere a un grupo sulfóxido unido a un radical orgánico en compuestos de fórmula (I), más particularmente, el grupo monovalente S(O)-_{1-2}-R_{e}, o el grupo bivalente -S(O)-_{1-2}- unido a radicales orgánicos en compuestos de fórmula (I). Por consiguiente, en compuestos de fórmula (I), cuando se indica que G puede ser "sulfonilo", éste pretende incluir una selección para G de -S(=O)- o -SO_{2}- así como los grupos -S(=O)R_{c}-, -R_{e}S(=O)-, -SO_{2}R_{e}- o -R_{c}SO_{2}-, en los que en este caso, el grupo R_{c} se seleccionará entre los que se han indicado anteriormente para los grupos acilo y alcoxicarbonilo.

El término "sulfonamidilo" se refiere al grupo -S(O)_{2}NR_{a}R_{b}, en el que R_{a} y R_{b} son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos. Además, el grupo sulfonamidilo puede ser divalente, en el caso de que uno de los grupos R_{a} y R_{b} sea un enlace. Por lo tanto, en compuestos de fórmula (I), cuando se indica que G puede ser sulfonamidilo, se pretende indicar que G es un grupo -S(O)_{2}NR_{a}-.

El término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo completamente saturados y parcialmente insaturados de 3 a 9, preferiblemente de 3 a 7 átomos de carbono. El término "cicloalquilo" incluye dichos anillos que tienen cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=O), OR_{a}, SR_{a}, (=S), -NR_{a}R_{b}, -N(alquil)_{3}^{+}, -NR_{a}SO_{2}, -NR_{a}SO_{2}R_{c}, -SO_{2}R_{c}, -SO_{2}NR_{a}R_{b}, -SO_{2}NR_{a}C(=O)R_{b}, SO_{3}H, -PO(OH)_{2}, -C(=O)R_{a},
-CO_{2}R_{a}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)(alquileno C_{1-4})NR_{a}R_{b}, -C(=O)NR_{a}(SO_{2})R_{b}, -CO_{2}(alquileno C_{1-4})NR_{a}R_{b}, -NR_{a}C(=O)R_{b}, -NR_{a}CO_{2}R_{b}, -NR_{a}(alquileno C_{1-4})CO_{2}R_{b}, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, donde R_{a}, R_{b} y R_{c} son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos, y están también a su vez opcionalmente sustituidos como se ha indicado anteriormente en la definición para los grupos alquilo sustituidos. El término "cicloalquilo" también incluye dichos anillos que tienen un segundo anillo condensado al mismo (por ejemplo, incluyendo anillos benzo, heterociclo o heteroarilo) o que tienen un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono. Cuando un cicloalquilo está sustituido con un anillo adicional (o tiene un segundo anillo condensado al mismo), dicho anillo a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF_{3}, O(alquilo C_{1-4}), OCF_{3}, C(=O)H, C(=O)(alquilo C_{1-4}), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHCO_{2}(alquilo C_{1-4}), -S(alquilo C_{1-4}), -NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, N(alquilo C_{1-4})_{3}^{+}, SO_{2}(alquilo C_{1-4}), C(=O)(alquileno C_{1-4})NH_{2}, C(=O) (alquileno C_{1-4})NH(alquilo), y/o C(=O)(alquileno C_{1-4})N(alquilo C_{1-4})_{2}.

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Por consiguiente, en compuestos de fórmula (I), el término "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc., así como los siguientes sistemas de anillo,

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y similares, que pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquiera de los átomos disponibles del anillo o anillos. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,

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y

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El término "halo" o "halógeno" se refiere a cloro, bromo, fluoro y yodo.

El término "haloalquilo" significa un alquilo sustituido que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalquilo" incluye mono, bi y trifluorometilo.

El término "haloalcoxi" significa un grupo alcoxi que tiene uno o más sustituyentes halo. Por ejemplo, "haloalcoxi" incluye OCF_{3}.

El término "arilo" se refiere a fenilo, bifenilo, 1-naftilo y 2-naftilo. El término "arilo" incluye dichos anillos que tienen cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, OR_{a}, SR_{a}, (=S),
-NR_{a}R_{b}, -N(alquilo)_{3}^{+}, -NR_{a}SO_{2}, -NR_{a}SO_{2}R_{c}, -SO_{2}R_{c}, -SO_{2}NR_{a}R_{b}, -SO_{2}NR_{a}C(=O)R_{b}, SO_{3}H, -PO(OH)_{2}, -C(=O)R_{a}, -CO_{2}R_{a}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)(alquileno C_{1-4})NR_{a}R_{b}, -C(=O)NR_{a}(SO_{2})R_{b}, -CO_{2}(alquileno C_{1-4})NR_{a}R_{b}, -NR_{a}C(=O)R_{b}, -NR_{a}CO_{2}R_{b}, -NRa(alquileno C_{1-4})CO_{2}R_{b}, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, donde R_{a}, R_{b} y R_{c} son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos, y a su vez también están opcionalmente sustituidos como se ha indicado anteriormente. Además, pueden unirse dos sustituyentes unidos a un arilo, particularmente un grupo fenilo, para formar un anillo más tal como un anillo condensado o espiro, por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo, o heterociclo o heteroarilo condensado. Cuando un arilo esta sustituido con un anillo adicional (o tiene un segundo anillo condensado al mismo), dicho anillo a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF_{3}, O(alquilo C_{1-4}), OCF_{3}, C(=O)H, C(=O)(alquilo C_{1-4}), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHCO_{2}(alquilo C_{1-4}), -S(alquilo C_{1-4}), -NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, N(alquilo C_{1-4})_{3}^{+}, SO_{2}(alquilo C_{1-4}), C(=O)(alquileno C_{1-4})NH_{2}, C(=O)(alquileno C_{1-4})NH(alquil) y/o C(=O)(alquileno C_{1-4})N(alquilo C_{1-4})_{2}.

Por lo tanto, los ejemplos de grupos arilo incluyen:

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y similares, que pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Un grupo arilo preferido es fenilo opcionalmente sustituido.

Las expresiones "heterociclo" o "heterocíclico" se refieren a grupos monocíclicos sustituidos y no sustituidos no aromáticos de 3 a 7 miembros, grupos bicíclicos de 7 a 11 miembros y grupos tricíclicos de 10 a 15 miembros, en los que al menos uno de los anillo tiene al menos un heteroátomo (O, S o N). Cada anillo del grupo heterociclo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menor, y además con la condición de que el anillo contenga al menos un átomo de carbono. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos o tricíclicos pueden contener únicamente átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados. Los átomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden oxidarse y los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden cuaternizarse. El grupo heterociclo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible. El anillo heterociclo puede contener cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=O), OR_{a}, SR_{a}, (=S), -NR_{a}R_{b}, -N(alquil)_{3}^{+}, -NR_{a}SO_{2}, -NR_{a}SO_{2}R_{c}, -SO_{2}R_{c}, -SO_{2}NR_{a}R_{b}, -SO_{2}NR_{a}C(=O)R_{b}, SO_{3}H, -PO(OH)_{2}, -C(=O)R_{a}, -CO_{2}R_{a}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)(alquileno C_{1-4})NR_{a}R_{b}, -C(=O)NR_{a}(SO_{2})R_{b}, -CO_{2}(alquileno C_{1-4})NR_{a}R_{b}, -NR_{a}C(=O)R_{b}, -NR_{a}CO_{2}R_{b}, -NR_{a}(alquileno C_{1-4})CO_{2}R_{b}, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, donde R_{a}, R_{b} y R_{c} son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos, y están también a su vez opcionalmente sustituidos como se ha indicado anteriormente. Cuando un heterociclo está sustituido con un anillo adicional, dicho anillo a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF_{3}, O(alquilo C_{1-4}), OCF_{3}, C(=O)H, C(=O)(alquilo C_{1-4}), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHCO_{2}(alquilo C_{1-4}), -S(C_{1-4},alquilo), -NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, N(alquilo C_{1-4})_{3}^{+}, SO_{2}(alquilo C_{1-4}), C(=O)(alquileno C_{1-4})NH_{2}, C(=O)(alquileno C_{1-4})NH(alquilo) y/o C(=O)(alquileno C_{1-4})N(alquilo C_{1-4})_{2}.

Los grupos monocíclicos ejemplares incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, imidazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tetrahidrof uranilo, piperidilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, 4-piperidonilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo y similares. Los grupos heterociclo bicíclicos ejemplares incluyen quinuclidinilo.

Los grupos heterociclo preferidos en compuestos de fórmula (I) incluyen

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que pueden estar opcionalmente sustituidos.

El término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos aromáticos sustituidos y sin sustituir de 5 ó 6 miembros, grupos bicíclicos de 9 ó 10 miembros y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos. Cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono. Los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos o tricíclicos pueden contener únicamente átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados. Los átomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden oxidarse y los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden cuaternizarse. Los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo aromático completamente pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos. El grupo heteroarilo puede estar unido en cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible de dicho anillo. El sistema de anillo heteroarilo puede contener cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, OR_{a}, SR_{a}, (=S), -NR_{a}R_{b}, -N(alquil)_{3}^{+}, -NR_{a}SO_{2}, -NR_{a}SO_{2}R_{c}, -SO_{2}R_{c},
-SO_{2}NR_{a}R_{b}, -SO_{2}NR_{a}C(=O)R_{b}, SO_{3}H, -PO(OH)_{2}, -C(=O)R_{a}, -CO_{2}R_{a}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)(alquileno C_{1-4})NR_{a}R_{b}, -C(=O)NR_{a}(SO_{2})R_{b}, -CO_{2}(alquileno C_{1-4})NR_{a}R_{b}, -NR_{a}C(=O)R_{b}, -NR_{a}CO_{2}R_{b}, -NR_{a}(alquileno C_{1-4})CO_{2}R_{b}, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, donde R_{a}, R_{b} y R_{c} son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos, y están también a su vez opcionalmente sustituidos como se ha indicado anteriormente. Cuando un heteroarilo esta sustituido con un anillo adicional, dicho anillo a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF_{3}, O(alquilo C_{1-4}), OCF_{3}, C(=O)H, C(=O)(alquilo C_{1-4}), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHCO_{2}(alquilo C_{1-4}), -S(alquilo C_{1-4}), -NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, N(alquilo C_{1-4})_{3}^{+}, SO_{2}(alquilo C_{1-4}), C(=O)(alquileno C_{1-4})NH_{2}, C(=O)(alquileno C_{1-4})NH(alquilo), y/o C(=O)(alquileno C_{1-4})N(alquilo C_{1-4})_{2}.

Los grupos heteroarilo monocíclicos ejemplares incluyen pirrolilo, pirazolilo, pirazolinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares.

Los grupos heteroarilo bicíclicos ejemplares incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzodioxolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofuranilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo y similares.

Los grupos heteroarilo tricíclicos ejemplares incluyen carbazolilo, benzidolilo, fenantrollinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.

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En compuestos de fórmula (I), los grupos heteroarilo preferidos incluyen

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y similares, que pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible.

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A menos que se indique otra cosa, cuando se hace referencia a un arilo (por ejemplo, fenilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo), heterociclo (por ejemplo, pirrolidinilo) o heteroarilo (por ejemplo, imidazolilo) nombrado específicamente, a menos que se indique otra cosa específicamente, la referencia pretende incluir anillos que tienen de 0 a 3, preferiblemente 0-2, sustituyentes seleccionados entre los que se han indicado anteriormente para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, según sea apropiado.

El término "heteroátomos" incluirá oxígeno, azufre y nitrógeno.

El término "carbocíclico" significa un anillo monocíclico o bicíclico saturado o insaturado en el que todos los átomos de todos los anillos son carbono. Por lo tanto, el término incluye anillos cicloalquilo y arilo. El anillo carbocíclico puede estar sustituido en el que caso de que los sustituyentes se seleccionen entre los que se han indicado anteriormente para grupos cicloalquilo y arilo.

Cuando el término "insaturado" se usa en el presente documento para referirse a un anillo o grupo, el anillo o grupo puede estar completamente insaturado o parcialmente insaturado.

A lo largo de toda la descripción, los grupos y sustituyentes de los mismos pueden elegirse por un experto en el campo para proporcionar restos y compuestos estables y compuestos útiles como compuestos y/o compuestos de intermedios farmacéuticamente aceptables útiles para preparar compuestos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, en los compuestos de fórmula (I), a continuación, los grupos J, M y T se seleccionan de forma que dos miembros adyacentes del anillo A (que se definen por J, M y T) no se seleccionan simultáneamente entre S y O. Como un ejemplo adicional, J se define seleccionándose entre los grupos que incluyen heteroalquileno opcionalmente sustituido con R_{9}. Un experto en el campo puede hacer las selecciones apropiadas para R_{9} como sustituyentes para el heteroalquileno para proporcionar compuestos estables.

De acuerdo con las definiciones anteriores, la presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula (Ia) o (Ib):

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en las que los grupos Ar, G, L, K, Z, T_{1}, M_{1}, T_{2}, M_{2}, R_{2}, R_{4a} y R_{4c}, son como se definen en el presente documento, y el grupo J puede estar seleccionado entre grupos alquileno o heteroalquileno, incluyendo, sin limitación, los siguientes ejemplos específicos

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Los compuestos de fórmula (I) pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. A menos que se indique otra cosa, se entiende que la referencia a un compuesto de la presente invención incluye referencia a otras sales del mismo. Las expresiones "sal" o "sales" representan sales ácidas o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, las expresiones "sal" o "sales" pueden incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de fórmula (I) contiene un resto básico, tal como una amina o un anillo piridina o imidazol, y un resto ácido tal como un ácido carboxílico. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), tales como, por ejemplo, de sales de metales y amina aceptables en las que el catión no contribuye significativamente a la toxicidad o actividad biológica de la sal. Sin embargo, pueden ser útiles otras sales, por ejemplo, en las etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación y, por tanto, se contemplan dentro del alcance de la invención. Las sales de los compuestos de la fórmula (I) pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.

Las sales de adición de ácidos ejemplares incluyen acetatos (tal como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con bromuro de hidrógeno), yodhidratos, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2-naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tal como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tal como los que se mencionan en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos y similares.

Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio; sales de bario, cinc y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como trietilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-\beta-fenetilamina, 1-etenamina, N,N'-dibenciletilendiamina, dehidroabietilamina, N-etilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas similares farmacéuticamente aceptables y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfonatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Las sales preferidas incluyen sales monoclorhidrato, sulfato ácido, metanosulfonato, fosfato o nitrato.

También se contemplan profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El término "profármaco" representa un compuesto que, tras la administración a un sujeto, se somete a conversión química por procedimientos metabólicos o químicos para producir un compuesto de la fórmula (I), y/o una sal y/o solvato del mismo. Por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos hidrolizándose en el cuerpo para producir compuestos de fórmula (I) por sí mismo. Dichos profármacos se administran preferiblemente por vía oral ya que la hidrólisis en muchos casos ocurre principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral puede usarse cuando el éster sea activo por sí mismo, o en los casos en los que la hidrólisis se da en la sangre. Los ejemplos de ésteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de fórmula (I) incluyen alquilbencilo C_{1-6}, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, por ejemplo acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo, alcoxicarboniloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, por ejemplo metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metilo y otros ésteres fisiológicamente hidrolizables bien conocidos usados, por ejemplo, en las técnicas de penicilina y cefalosporina. Dichos ésteres pueden prepararse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.

Los compuestos de la fórmula (I) y sales de los mismos pueden existir en su forma tautomérica, en las que los átomos de hidrógeno se transponen a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se redisponen en consecuencia. Debe apreciarse que todas las formas tautoméricas, en la medida en que puedan existir, se incluyen dentro de la invención. Además, los compuestos de la invención pueden tener isómeros trans y cis y pueden contener uno o más centros quirales, y por lo tanto pueden existir en formas enantioméricas y diastereoméricas. La invención incluye todos estos isómeros, así como mezclas de isómeros cis y trans, mezclas de diastereómeros y mezclas racémicas de enantiómeros (isómeros ópticos). Cuando no se hace mención específica de la configuración (cis, trans o R o S) de un compuesto (o de un carbono asimétrico), entonces se incluye uno cualquiera de los isómeros o una mezcla de más de un isómero. Los procedimientos para la preparación pueden usar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando los productos enantioméricos o diastereoméricos se preparan, pueden separarse por procedimientos convencionales por ejemplo, cristalización cromatográfica o fraccionada. Los compuestos de la invención pueden estar en la forma libre o hidrato.

Los compuestos de la Fórmula (I) también pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que se convierta in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, el compuesto para la fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención.

Se conocen bien en la técnica diversas formas de profármacos. Para ejemplos de dichos derivados de profármacos, véanse:

a): Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods en Enzymology, Vol. 42, págs. 309-396, editado por K. Widder, y col., (Acamedic Press, 1985);

b): A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krosgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard, págs. 113-191 (1991); y

c): H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, págs. 1-38 (1992), cada uno de los cuales que se incorpora en la presente memoria por referencia.

Además debe apreciarse que los solvatos (por ejemplo, hidratos) de los compuestos de Fórmula (I) también están dentro del alcance de la presente invención. Generalmente, los procedimientos de solvatación se conocen en la técnica.

Compuestos preferidos

Los compuestos preferidos son aquellos que tienen la fórmula (I),

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incluyendo enantiómeros, diastereómeros, y sales farmacéuticamente aceptables, hidrato y solvato de los mismos, en la que:

\quad: L y K, tomados independientemente, son O o S;

\quad: Z es N o CR_{4b};

\quad: G es un enlace;

\quad: Ar se une directamente a T o M y es

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\quad: J es un C_{1-3} alquileno opcionalmente sustituido con uno a dos R_{9}, o un alquenileno C_{2-3} o heteroalquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido con uno a dos R_{9};

\quad: T es T_{1} cuando Ar está unido a T y T_{2} cuando Ar está unido a M;

\quad: M es M_{1} cuando Ar está unido a M y M_{2} cuando Ar está unido a T;

\quad: T_{1} y M_{1} se seleccionan entre -N- y -CH-, y T_{2} y M_{2} se seleccionan entre -O-, -S-, -NH-, -S(=O)-, -SO_{2}-, -NHSO_{2}-, -C(=O)- y -CH_{2}-;

con la condición de que J, M y T se seleccionen para definir un anillo cicloalquilo o heterociclo saturado o parcialmente insaturado de cuatro a seis miembros que tiene de 1 a 2 heteroátomos en los que los dos heteroátomos no adyacentes de dicho anillo heterociclo están simultáneamente seleccionados entre -O- y -S-;

R_{1a} y R_{1b} se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, -CO_{2}H, -C(=O)H, -CO_{2}alquilo, -C(=O)alquilo, -C(=O)NH(CH_{2})_{r}CO_{2}H, -C(=O)NH(CH_{2})_{r}CO_{2}(alquilo) y S(O)_{2}alquilo; o entre fenilo, bencilo, feniloxi, benciloxi y heteroarilo; donde cada grupo R_{1a} y R_{1b} a su vez está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono o de nitrógeno disponible con uno a dos de alquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, -CO_{2}H, -C(=O)H, -CO_{2}alquilo y/o -C(=O)alquilo; o como alternativa, dos grupos R_{1b} se unen junto con cada uno o un R_{1b} se une junto con R_{1a} para formar un anillo condensado con benzo;

R_{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, OR_{12}, NR_{12}R_{13}, C(=O)R_{12}, CO_{2}R_{12}, C(=O)NR_{12}R_{13}, NR_{12}C(=O) R_{13}, NR_{12}C(=O)OR_{13}, SR_{12}, S(O)_{p}R_{13a}, NR_{12}SO_{2}R_{13a}, SO_{2}NR_{12}R_{13} cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo; R_{4a} y R_{4c} son halógeno, alquilo, ciano, haloalquilo, haloalcoxi, o nitro;

R_{4b} es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, feniloxi, -CO_{2}H, -C(=O) H, NH(alquilo), N(alquilo)_{2}, CO_{2}alquilo, C(=O)alquilo, alquiltio, -C(=O)NH(CH_{2})_{r}CO_{2}H, -C(=O)NH(CH_{2})_{r}
CO_{2}(alquilo), arilo, heteroarilo, o heterociclo, donde cada uno de los grupos arilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno a dos de halógeno, alquilo C_{1-4}, OMe, CF_{3}, CN, OCF_{3}, CO_{2}H, -C(=O)H, CO_{2}alquilo y/o C(=O)alquilo;

R_{9} es -A_{1}-Q-A_{2}-R_{12};

A_{1} es un enlace, alquileno C_{1-2} o alquenileno C_{2-3};

Q es un enlace, -C(=O)-, -C(=O)NR_{17}-, -C(=S)NR_{17}-, -SO_{2}-, -SO_{2}NR_{17}-, -CO_{2}- o -NR_{17}CO_{2}-;

A_{2} es un enlace, alquileno C_{1-3}, alquenileno C_{2-3}, -alquileno C_{1-4}-NR_{17}-, -alquileno C_{1-4}-NR_{17}C(=O)-, -alquileno C_{1-4}-S-, -alquileno C_{1-4}-SO_{2}- o -alquileno C_{1-4}-O-, donde dichos grupos alquileno A_{2} son cadenas ramificadas o lineales y están opcionalmente sustituidas con un grupo seleccionado entre -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -S(alquilo C_{1-4}), NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2}; R_{12} y R_{13} (i) se seleccionan independientemente entre otros entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; o (ii) se toman juntos para formar un heteroarilo o heterociclo; R_{13a} es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclo;

R_{16} se selecciona entre (i) hidrógeno o un alquilo C_{1-8} o alquenilo C_{2-8} opcionalmente sustituido hasta con tres de OR_{23}, SR_{23}, -CO_{2}R_{23}, -SO_{2}(alquilo) y/o NR_{23a}R_{23b} o entre (ii) fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico o bicíclico de cinco a diez miembros, heterociclo monocíclico o bicíclico de cuatro a once miembros y cicloalquilo monocíclico o bicíclico de tres a nueve miembros, donde cada uno de dichos grupos cíclicos R_{16} a su vez está opcionalmente sustituido hasta con tres R_{18};

R_{17} se selecciona entre hidrógeno, alquilo inferior y alquilo inferior sustituido;

R_{18} se selecciona entre -(CH_{2})_{q}halógeno, -(CH_{2})_{q}nitro, -(CH_{2})_{q}ciano, -(CH_{2})_{q}haloalquilo, -(CH_{2})_{q}haloalcoxi,
-(CH_{2})_{q}SR_{24}, cicloalquilo C_{3-7}, -SO_{2}R_{24}, -OR_{24}, -(CH_{2})_{q}CO_{2}R_{24}, -(CH_{2})_{q}NR_{24}R_{25}, -(CH_{2})_{q}NHCO_{2}R_{24}, -C(=O)NH-SO_{2}R_{24}, -C(=O) (CH_{2})_{q}NR_{24}R_{25}, -O(CH_{2})_{r}NR_{24}R_{25}, -C(=O)R_{24}, -(CH_{2})_{q}R_{24} y -alquil C_{1-4} o -alquenilo C_{2-4} opcionalmente sustituido con CO_{2}R_{24};

R_{23}, R_{23a} y R_{23b} se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo;

R_{24} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, fenilo, bencilo, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo de cinco o seis miembros y un heterociclo de cuatro a siete miembros, a su vez opcionalmente sustituido con uno a dos alquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO_{2}H, CO_{2}alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -S(alquilo C_{1-4}), amino y/o aminoalquilo C_{1-4}, con la condición de que cuando R_{24} este unido a un grupo sulfonilo como en -SO_{2}R_{24}, entonces R_{24} no sea hidrógeno;

R_{25} se selecciona entre hidrógeno y alquilo; y

n es 0, 1 ó 2;

p es 1 ó 2;

q es 0,1, 2, 3 ó 4; y

r es 1, 2, 3 ó 4.

En compuesto de fórmula (I), el grupo Ar es preferiblemente

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donde R_{1a} es preferiblemente halógeno, ciano, haloalquilo, haloalcoxi, o fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, y R_{1b} está ausente o se selecciona entre halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, -CO_{2}H, -C(=O)H, -CO_{2}alquilo, -C(=O)alquilo, -C(=O)NH(CH_{2})_{1-4}CO_{2}H y -C(=O)NH(CH_{2})_{1-4}CO_{2}(alquilo). Como alternativa, pueden unirse dos grupos R_{1b} entre sí o un R_{1b} puede unirse junto con R_{1a} para formar un anillo condensado con benzo.

En compuestos de fórmula (I), los grupos R_{4a} y R_{4c} se seleccionan preferiblemente entre halógeno, alquilo, ciano, nitro, haloalquilo, haloalquilo, ariloxi y ariltio, y más preferiblemente, R_{4a} y R_{4c} son los dos cloro.

En compuestos de fórmula (I), El grupo G es preferiblemente un enlace; los grupos L y K son preferiblemente oxígeno; y Z es preferiblemente CH.

En compuestos de fórmula (I), el grupo T es preferiblemente T1 y es CH, M es preferiblemente M_{2} y es CH_{2}, y J es preferiblemente un heteroalquileno C1 opcionalmente sustituido para que A sea un anillo de cinco miembros, más preferiblemente J es un grupo -CH_{2}-NR_{9}-.

En compuestos de fórmula (I), el grupo R_{2} es preferiblemente C(=O)alquilo inferior o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con CO_{2}H o CO_{2}(alquilo), más preferiblemente R_{2} es metilo.

También se prefieren compuestos de acuerdo con formula (Ic),

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y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

L y K, tomados independientemente, son O o S;

J es un alquileno C_{1-3} opcionalmente sustituido, un alquenileno C_{2-3} opcionalmente sustituido o un heteroalquileno C_{1-2} opcionalmente sustituido;

T_{1} es -N- o es -CH-;

R_{1a} es halógeno, ciano o fenilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;

R_{1b} se selecciona entre halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, -CO_{2}H, -C(=O)H, -CO_{2}alquilo, -C(=O)alquilo, -C(=O)NH(CH_{2})_{1-4}CO_{2}H y -C(=O)NH(CH_{2})_{1-4}CO_{2}(alquilo); o entre fenilo, bencilo, feniloxi, benciloxi y heteroarilo a su vez opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, =CO_{2}H, -C(=O)H, -CO_{2}alquilo y/o -C(=O)alquilo;

R_{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, O(alquilo C_{1-4}), amino, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo)_{2},
C(=O)H, C(=O)alquilo, CO_{2}(alquilo), SO_{2}alquilo, cicloalquilo C_{3-6}, heterociclo, arilo y heteroarilo;

R_{4a} y R_{4c} son halógeno, alquilo, ciano, trifluorometilo o nitro; y

n es 0, 1 ó 2.

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En compuestos de fórmula (Ic), como se ha definido justo antes, más preferiblemente J es -CH_{2}-, -CH_{2}-CH(R_{9})- o -CH_{2}-N(R_{9})-, donde:

R_{9} es -A_{1}-Q-A_{2}-R_{16};

A_{1} es un enlace, alquileno C_{1-2} o alquenileno C_{2-3};

Q es un enlace, -C(=O)-, C(=O)NR_{17}-, -SO_{2}-, -CO_{2}- o -NR_{17}CO_{2}-;

A_{2} es un enlace, alquileno C_{1-2}, alquenileno C_{2-3}, -alquileno C_{1-4}-NR_{17}-, -alquileno C_{1-4}-NR_{17}C(=O)-, -alquileno C_{1-4}-S-, -alquileno C_{1-4}-SO_{2}- o -alquileno C_{1-4}-O-, donde dichos grupos alquileno A_{2} son cadenas ramificadas o lineales opcionalmente sustituidas con un grupo seleccionado entre -CO_{2}H, -CO_{2}-(alquilo C_{1-4}), -S(alquilo C_{1-4}), NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2};

R_{16} se selecciona entre (a) hidrógeno y alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{2-6} opcionalmente sustituido con uno a dos de OH, O(alquilo C_{1-4}), -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}) y/o N(alquilo C_{1-4})_{2}, o entre (b) furanilo, indolilo, carbazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, benzofuranilo, isoxazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, fenilo, piperidilo, pirrolidinilo, piridazinilo, cicloalquilo C_{3-7}, piperazinilo, tiazolilo, morfolinilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzodioxanilo, benzooxadiazolilo, tienopirazolilo, tetrahidroquinolinilo y quinolinilo, donde dichos grupos cíclicos R_{16} a su vez están opcionalmente sustituidos hasta con tres R_{18};

R_{18} se selecciona entre -alquilo C_{1-4}, -S(alquilo C_{1-4}), cicloalquilo C_{3-7}, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -O(alquilo C_{1-4}),
-SO_{2}-fenilo, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -(CH_{2})_{q}CO_{2}H, -(CH_{2})_{q}CO_{2}alquilo C_{1-4}, -(CH_{2})_{q}NH_{2}, -O(CH_{2})_{q}CO_{2}H,
-CH=CH-CO_{2}H, -CH=CH-CO_{2}(alquilo), -(CH_{2})_{q}NH(alquilo), -(CH_{2})_{q}NHCO_{2}alquilo, -(C=O)NH-SO_{2}alquilo,
-(CH_{2})_{q}NH(bencilo), -(CH_{2})_{q}N(alquilo)_{2}, -O(CH_{2})_{r}N(alquilo)_{2}, -Obencilo, -C(=O)(CH_{2})_{q}NH_{2}, -C(=O)(CH_{2})_{q}NH(alquilo), -C(=O)(CH_{2})_{q}N(alquilo)_{2}, -O(CH_{2})_{r}NH_{2}, -O(CH_{2})_{r}NH(alquilo), -O(CH_{2})_{r}N(alquilo)_{2}, -C(=O)piridilo,
-(CH_{2})_{q}fenilo, -(CH_{2})_{q}piridilo, -(CH_{2})_{q}triazolilo, -(CH_{2})_{q}tetrazolilo, -(CH_{2})_{q}imidazolilo, -(CH_{2})_{q}pirazolilo, -(CH_{2})_{q}
tiamorfolinilo, -(CH_{2})_{q}morfolinilo, -(CH_{2})_{q}tienilo, -(CH_{2})_{q}pirazinilo, donde cada alquilo o grupo cíclico de cada R_{18} a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO_{2}H, CO_{2}alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -S(alquilo C_{1-4}), amino y/o aminoalquilo C_{1-4};

q es 0,1, 2, 3 ó 4; y

r es 1, 2, 3 ó 4.

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Se prefieren adicionalmente los compuestos que se han definido justo antes en los que R_{9} es -alquileno C_{1-4}-R_{16}, -C(=O)R_{16} o -C(=O)alquileno C_{1-4}-R_{16} más preferiblemente-CH_{2}R_{16}, y R_{16} es como se ha definido justo antes, más preferiblemente tienilo, fenilo o piridilo, opcionalmente sustituido con uno a dos R_{18}.

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También se prefieren los compuestos de acuerdo con la fórmula (Id),

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y sales e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

\quad: J es -(CR_{9a}R_{9b})_{x}- o -(CR_{9a}R_{9b})_{y}-NR_{9c}-(CR_{9a}R_{9b})_{z}-, donde x es 1, 2 ó 3, y es 0, 1 ó 2 y z es 0, 1 ó 2, con la condición de que y y z juntos no sean mayor que 2;

\quad: T_{1} es -N- o -CH-;

\quad: R_{1a} es halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, OCF_{3}, heterociclo o heteroarilo;

\quad: R_{1b} es hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, nitro, -CO_{2}H, -C(=O)H, -CO_{2}alquilo o -C(=O)alquilo;

\quad: R_{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, amino, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo)_{2}, C(=O)H. C(=O)alquilo C_{1-4}, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), SO_{2}alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-6}, heterociclo, arilo y heteroarilo, o alquilo C_{1-4} sustituido con uno a tres de amino, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo)_{2}, C(=O)H, C(=O)alquilo C_{1-4}, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), SO_{2}alquilo C_{1-4}, SO_{3}H y/o PO(OH)_{2};

\quad: R_{9a} y R_{9b} se seleccionan independientemente en cada caso entre hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-4}, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, -CO_{2}H, -C(=O)H, -CO_{2}alquilo, -C(=O)alquilo, -C(=O)NH_{2})_{1-4}CH_{2}H y/o -C(=O)NH(CH_{2})_{1-4}CO_{2}(alquilo); o R_{9a} y R_{9b} juntos forman ceto (=O);

\quad: R_{9c} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-4}, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, SO_{2}R_{16}, C(=O) R_{16}, SO_{2}NR_{16}R_{17}, CO_{2}R_{16}, -C(=S)NR_{16}R_{17}, C(=O)C(=O)R_{16}, C(=O)NH(CH_{2})_{1-4}CO_{2}H, -C(=O)NH (CH_{2})_{1-4}CO_{2}(alquilo), fenilo, cicloalquilo C_{3-7} y heteroarilo o heterociclo de cinco a seis miembros; y

\quad: R_{16} y R_{17} se seleccionan entre hidrógeno, alquilo inferior, alquilo sustituido, fenilo, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo de cinco a seis miembros, heterociclo de cinco a seis miembros o arilo o heteroarilo de nueve a diez miembros, a su vez opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo C_{1-4}, halógeno, nitro, ciano, amino, aminoalquilo C_{1-4}, tioalquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi C_{1-4},-CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo), -C(=O)H, -C(=O)alquilo, -C(=O)(CH_{2})_{q}NH_{2}, fenilo, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo de cinco a seis miembros y/o heterociclo de cinco a seis miembros, con la condición de que cuando R_{16} esté unido a un grupo sulfonilo como en -SO_{2}R_{16}, entonces R_{16} no sea hidrógeno; y

\quad: q es 0, 1 ó 2.

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En los compuestos de fórmula (Id), como se ha definido anteriormente, preferiblemente y es 1 ó 2 y z es 0. T_{1} es preferiblemente -CH-, R_{2} es preferiblemente hidrógeno o alquilo C_{1-4} y R_{9a} y R_{9b} son preferiblemente hidrógeno.

También se prefieren compuestos de fórmula (Id), como se ha definido anteriormente, en la que R_{9c} es-A_{1}-Q-A_{2}-R_{16} y A_{1}, Q, A_{2} y R_{16} son como se han definido anteriormente para los compuestos de fórmula (Ic).

De acuerdo con otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos son los que tienen la fórmula (Ie),

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o un enantiómero, diastereómero o sal de los mismos, en la que:

\quad: R_{1a} es halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, OCF_{3}, heteroarilo o heterociclo;

\quad: R_{2} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

\quad: R_{9} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, hidroxi, alcoxi, alquiltio, haloalquilo, haloalcoxi, fenilo, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, -(CH_{2})_{s}fenilo, -(CH_{2})_{s}tetrazolilo, -(CH_{2})_{s}piridilo, -(CH_{2})_{s}tienilo, -(CH_{2})_{s}carbazolilo, -(CH_{2})_{s}indolilo, -(CH_{2})_{s}furilo, -(CH_{2})_{s}quinolilo, -(CH_{2})_{s} cicloalquilo C_{3-6}, -(CH_{2})_{s}tiazolilo, -(CH_{2})_{s}pirrolilo, -(CH_{2})_{s}imidazolilo, -(CH_{2})_{s}isoxazolilo, -(CH_{2})_{s}benzofurilo, -(CH_{2})_{s}pirazolilo, -C(=O)H, -C(=O)(alquilo), -C(=O)alquilo C_{1-10}, -C(=O)fenilo, -C(=O)piperidilo, -C(=O)morfolinilo, -C(=O)cicloalquilo C_{3-6}, -C(=O)pirrolidinilo, -C(=O)quinolilo, -C(=O)imidazolilo, -C(=O)pirazolilo, -C(=O)tiazolilo, -C(=O)quinoxalinilo, -C(=O)piridilo, -C(=O)-1,2,5,6-tetrahidropiridilo, -C(=O)benzotiazolilo, -C(=O)benzotriazolilo, -C(=O)benzodioxanilo, -C(=O)benzooxadiazolilo, -C(=O)1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, -C(=O)tienopirazolilo, -C(=O)(CH_{2})_{s}tetrazolilo, -C(=O)(CH_{2})_{s}piridilo, -C(=O)(CH_{2})_{s}fenilo, -C(=O)(CH_{2})_{s} pirrolidinilo, -C(=O)(CH_{2})_{s}piperidilo, -C(=O)CH=CH(fenilo), -C(=O)CH=CH(piridilo), -C(=O)CH_{2}O(alquilo), -C(=O)CH_{2}S(alquilo), -C(=O)CH_{2}S(piridilo), -C(=O)CH_{2}SO_{2}(alquilo), -C(=O)CH_{2}SO_{2}(fenilo), -C(=O)CH_{2}NH(fenilo), -C(=O)CH_{2}NH(bencilo), -C(=O)CH_{2}NH(tiazolilo), -C(=O)CH_{2}NHC(=O)piridilo, -C(=O)CH_{2}NHC(=O)fenilo, -(CH-)_{t}SO_{2}(alquilo), -(CH_{2})_{t}SO_{2}(fenilo), -(CH_{2})_{t}SO_{2}(tienilo), -(CH_{2})_{t}SO_{2}(imidazolilo), -(CH_{2})_{t}SO_{2}(furilo), (CH_{2})_{t}SO_{2}(pirrolilo), SO_{2}NH(fenilo), -C(=S)NH_{2}, -C(=S)NH(alquilo), -C(=S)NH(fenilo), -(CH_{2})C(=O)pirrolidinilo, -(CH_{2})C(=O)piperidilo, -(CH_{2})C(=O)piperazinilo, -CO_{2}(alquilo), -CO_{2}(fenilo), -CO_{2}(bencil), -NHCO_{2}(alquilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)NH(fenilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)NH(piperidilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)NH(tienilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)NH(tiazolilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)NH(cicloalquilo C_{5-6}), -(CH_{2})_{t}C(=O)NH(bencilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)NH(pirrolidinilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)NH(piperazinilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)NH_{2}, -(CH_{2})_{t}C(=O)NH(alquilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)N(alquilo)_{2}, -(CH_{2})_{t} C(=O)N(alquil C_{1-4})(fenilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)N(alquil C_{1-4})(tienilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)N(alquil C_{1-4})(tiazolilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)N(alquil C_{1-4})(bencilo) o -(CH_{2})_{t}C(=O)N(alquil C_{1-4})CO_{2}(alquilo);

\quad: donde cada grupo alquilo, alquenilo o cíclico de cada R_{9} a su vez está opcionalmente sustituido hasta con tres R_{18};

\quad: R_{18} se selecciona entre -alquilo C_{1-4}, -S(alquilo C_{1-4}), cicloalquilo C_{3-7}, -SO_{2}(alquilo C_{1-4}), -O(alquilo C_{1-4}), -SO_{2}-fenilo, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, -(CH_{2})_{q}CO_{2}H, -(CH_{2})_{q}CO_{2}alquilo C_{1-4}, -(CH_{2})_{q}NH_{2}, -O(CH_{2})_{q}CO_{2}H, -CH=CH-CO_{2}H, -CH=CH-CO_{2}(alquilo), -(CH_{2})_{q}NH(alquilo), -(CH_{2})_{q}NHCO_{2}alquilo, -(C=O)NH-SO_{2}alquilo, -(CH_{2})_{q}NH(bencilo), -(CH_{2})_{q}N(alquilo)_{2}, -O(CH_{2})_{r}N(alquilo)_{2}, -Obencilo, -C(=O)(CH_{2})_{q}NH_{2}, -C(=O)(CH_{2})_{q}NH(alquilo), -C(=O)(CH_{2})_{q}N(alquilo)_{2}, -O(CH_{2})_{r}NH_{2}, -O(CH_{2})_{r}NH(alquilo), -O(CH_{2})_{r}N(alquilo)_{2}, -C(=O)piridilo, -(CH_{2})_{q}fenilo, -(CH_{2})_{q} piridilo, -(CH_{2})_{q}triazolilo, -(CH_{2})_{q}tetrazolilo, -(CH_{2})_{q}imidazolilo, -(CH_{2})_{q}pirazolilo, -(CH_{2})_{q}tiamorfolinilo, -(CH_{2})_{q}morfolinilo, -(CH_{2})_{q}tienilo, -(CH_{2})_{q}pirazinilo, donde cada alquilo o grupo cíclico de cada R_{18} a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO_{2}H, CO_{2}alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -S(alquilo C_{1-4}), amino y/o aminoalquilo C_{1-4};

\quad: n es 0, 1 ó 2;

\quad: q es 0,1, 2, 3 ó 4;

\quad: r es 1,2, 3 ó 4,

\quad: s es 1, 2, 3 ó 4; y

\quad: t es 0, 1 ó 2.

Procedimientos de preparación

Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante los procedimientos ejemplares que se describen en los siguientes Esquemas de reacción A-K. Los reactivos y procedimientos ejemplares para estas reacciones aparecen en lo sucesivo. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o pueden prepararse fácilmente por un experto en la materia. Para todos los esquemas, los grupos Z, K, L, Ar, J, T, M, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4a}, R_{4b} y R_{4c}, son como se describen en el presente documento para un compuesto de fórmula (I), a menos que se indique otra cosa. Los grupos denominados generalmente como R, R', X y P así como disolventes, temperaturas, presiones, materiales de partida que tienen los grupos deseados y otras condiciones de reacción, pueden seleccionarse fácilmente según sea apropiado para un experto en la materia.

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Esquema A

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Un aminoácido 1 funcionalizado adecuadamente se hace reaccionar con un isocianato 2a o un isotiocianato 2b en agua en presencia de una base (tal como NaOH, KOH, K_{2}CO_{3}, KHCO_{3}, Na_{2}CO_{3} o NaHCO_{3}), para producir después de la acidificación el ácido ureido 3a o el ácido tioureido 3b, respectivamente. Después, este producto intermedio se cicla en un disolvente orgánico o acuoso en presencia de una cantidad catalítica de ácido (tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico o ácido toluenosulfónico) para dar la espirohidantoína que tiene la fórmula (If) o la espiro-2-tiohidantoína que tiene la fórmula (Ig). Véanse, por ejemplo, Espada y col., Farmaco, Vol. 45 (1990), en las págs. 1237-1243, o Nicole y col., Can. J. Chem., Vol. 40 (1962), en las págs. 353-366. Como alternativa, el ácido ureido o tioureido puede ciclarse en un disolvente orgánico (tal como DMF, THF, DCM) usando un agente deshidratante (tal como DCC o EDCI) en presencia de un agente de activación (tal como HOBT o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol) y una base no nucleófila (tal como TEA o DIPEA).

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Esquema B

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Los compuestos que tienen la fórmula (If) o (Ig) también pueden obtenerse en una etapa como se ilustra en el Esquema B. La reacción de un amino éster adecuadamente funcionalizado 4 con un isocianato 2a o un isotiocianato 2b en un disolvente orgánico (tal como THF, cloruro de metileno o DMF) en presencia de una base (tal como TEA, K_{2}CO_{3} o KOH), produce el compuesto deseado que tiene la fórmula (If) o (Ig) respectivamente. Véanse, por ejemplo, Park y col., J. Org. Chem., Vol. 63 (1998), en las págs. 113-117; Johnson y col., J. Am. Chem. Soc, Vol. 40 (1918), en la pág. 645; y Schollkopf y col., Liebigs Ann. Chem., (1981), en las págs. 439-458.

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Esquema C

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El tratamiento de hidantoínas (If) con un reactivo tal como P_{2}S_{5} o 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-disulfuro (reactivo de Lawesson) en un disolvente orgánico tal como tolueno o dioxano, produjo las ditiohidantoínas correspondientes que tienen la fórmula (Ih). Véase, por ejemplo, Carrington y col., J. Chem. Soc, (1950), en la pág. 354.

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Esquema D

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Pueden convertirse las ditio-hidantoínas (Ii) en 4-tio-hidantoínas mediante compuestos de S-alquilación (Ii) con un reactivo tal como yoduro de metilo para dar el intermedio 5, que se hidroliza en condiciones ácidas moderadas para dar las 4-tio-hidantoínas que tienen la fórmula (Ij). Véase, por ejemplo, Carrington y col., J. Chem. Soc, (1950), en la pág. 354.

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Esquema E

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La N-acilación de hidantoínas que tienen la fórmula (Ik) puede obtenerse por tratamiento con un agente de acilación (tal como un cloruro de acilo, un anhídrido, un cloroformiato o un isocianato) en un disolvente orgánico (tal como THF o acetonitrilo) en presencia de una base (tal como TEA, DIPEA, DMAP o NaH) para dar hidantoínas que tienen la fórmula (II). Véanse, por ejemplo, Link y col., Eur. J. Med. Chem., Vol. 19 (1984), en las págs. 261-266, y Ortin y col., An. R. Soc. Esp. Fis. Quim. Ser.B, (1958), en la pág. 69.

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Esquema F

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La sulfonilación de hidantoínas que tienen la fórmula (Ik) se obtiene por tratamiento con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base (tal como TEA, DIPEA, piridina o DMAP) en un disolvente orgánico tal como tolueno para dar los compuestos deseados que tienen la fórmula (Im). Véase, por ejemplo, Takayama y col., Agric. Biol. Chem., Vol. 51 (1987), en las págs. 1547-1552.

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Esquema G

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Las hidantoínas que tienen la fórmula (Ik) pueden N-alquilarse en un disolvente aprótico (tal como DMF, THF o DMSO) por tratamiento con un equivalente de una base (tal como NaH, NaHMDS, LDA, LiHMDS, KH, KHMDS o tBuOK) seguido de la adición de un agente de alquilación adecuado (tal como un yoduro de alquilo, bromuro de alquilo, cloruro de alquilo, un tosilato o un mesilato), produciendo hidantoínas que tienen la fórmula (In). Véase, por ejemplo, Parmee y col., Bioorg. Med. Chem. Lett., Vol. 9 (1999), en las págs. 749-754.

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Esquema H

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También pueden prepararse espiro hidantoínas como se ilustra en el Esquema H. La hidantoína 6 se trata secuencialmente o directamente con dos equivalentes de una base (tal como NaH, KH, LiHMDS, KHMDS, LDA, tBuOK, KOH, carbonato de metilmagnesio o DBU) en un disolvente orgánico (tal como THF, DMF, DMSO) y se hace reaccionar el compuesto 7 que tiene dos grupos salientes X (tal como Cl, Br, I, OMsu OTs), produciendo la hidantoína deseada que tiene la fórmula (I). Véanse, por ejemplo, Collado y col., Tetrahedron Lett., Vol. 37 (1996), en las págs. 6193-6196; Fujiwara y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, (1980), en las págs. 1573-1577; y Belzecki y col., J. Org. Chem., Vol. 45 (1980), en las págs. 2215-2217.

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Esquema I

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Las hidantoínas no sustituidas con N que tienen la fórmula (Ip) pueden prepararse usando el mismo procedimiento o un procedimiento similar al del Esquema H, con la adición de una secuencia de protección/desprotección. Por tanto, la hidantoína 8 se protege en el nitrógeno con un grupo protector P, tal como BOC (véase, por ejemplo, Nilsson y col., J. Med. Chem., Vol. 35 (1992), en las págs. 3270-3279) para dar el intermedio 9, que se dialquila como anteriormente con 7 para producir el compuesto que tiene la fórmula (Io). La desprotección da la espirohidantoína no sustituida con N que tiene la fórmula (Ip).

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Esquema J

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Las Bromo espirohidantoínas que tienen la fórmula (Iq) pueden transformarse en compuestos biarilo que tienen la fórmula (Ir) por reacción con un ácido borónico aromático o heteroaromático 10 en presencia de un catalizador de paladio (tal como Pd (PPh_{3})_{4}) y una base (tal como K_{2}CO_{3} o Na_{2}CO_{3}) en un disolvente apropiado (tal como tolueno, DMF, DME o agua), en condiciones de acoplamiento de Suzuki convencionales. Véase, por ejemplo, Suzuki y col., Synth. Commun., Vol. 11 (1981), en la pág. 513.

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Esquema K

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Las hidantoínas 9 pueden someterse a una condensación de Knoevenagel con un aldehído aromático 10 en condiciones clásicas (por ejemplo, acetato sódico en anhídrido acético a reflujo) para obtener 11, que se hace reaccionar con la amina 12 en catálisis ácida (tal como ácido trifluoroacético), produciendo espiropirrolo hidantoínas que tienen la fórmula (Is).

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Esquema L

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Las hidantoínas (It) pueden desbencilarse usando, por ejemplo, cloroformiato de 1-cloroetilo en un disolvente tal como DCM o DCE, para producir los derivados de NH que tienen la fórmula (Iu). Los compuestos de fórmula (Iu) pueden alquilarse por reacción con un haluro de alquilo RX (por ejemplo, un yoduro de alquilo), en un disolvente tal como acetonitrilo o acetona a una temperatura que varía de la ambiente a la temperatura de reflujo. Como alternativa, la alquilación puede conseguirse por reacción con un aldehído en presencia de un agente reductor tal como triacetoxi borohidruro sódico o cianoborohidruro sódico en un disolvente tal como acetonitrilo o DCE para producir compuestos de fórmula (Iv).

Esquema M

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Los compuestos de fórmula (Iu) también pueden acilarse con un haluro de acilo (por ejemplo, un cloruro de acilo cloruro o un bromuro de acilo) en presencia de una base orgánica (tal como trietilamina o diisopropiletilamina) o una base inorgánica (tal como carbonato sódico) en un disolvente tal como DCM a una temperatura que varía de -15ºC a la temperatura ambiente para producir derivados acilados de fórmula (Iw). Los compuestos (Iw) también pueden obtenerse por reacción con un ácido RCO_{2}H en presencia de un agente de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida en un disolvente tal como DCM.

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Esquema N

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Las sulfonamidas de fórmula (Ix) pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula (Iu) por reacción con un haluro de sulfonilo en presencia de una base (tal como trietilamina o carbonato sódico) en un disolvente tal como DCM o THF a temperaturas que varían de -15ºC a la temperatura ambiente.

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Esquema O

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Los compuestos de fórmula (Iu) también pueden transformarse en los intermedios activos 13 por reacción secuencial con carbonil diimidazol y yoduro de metilo. Véase, R. A. Batey y col., Tetrahedron Lett., Vol. 39 (1998), en la pág. 6267. Después, los compuestos 13 pueden hacerse reaccionar con un alcohol o una amina para dar carbamatos de fórmula (Iy) o ureas de fórmula (Iz), respectivamente.

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Esquema P

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Los compuestos de fórmula (Iu) pueden transformarse en los intermedios 14 por reacción con dicarbonato de di-terc-butilo en un disolvente tal como THF o DCM. Después, la oxidación de 14 con, por ejemplo, peryodato sódico en presencia de óxido de rutenio, da una mezcla de lactonas 15 y 16, que pueden transformarse en condiciones convencionales en compuestos de fórmula (Iaa) y (Iab).

Utilidad

Los compuestos y composiciones de esta invención son antagonistas y/o inhibidores de LFA-1, Mac-1 y/o las ICAM. Son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos inflamatorios asociados a la acción del LFA-1, Mac-1 y/o las ICAM, particularmente, LFA-1: ICAM-1. La expresión "afección asociada a Leucointegrina/ICAM" se usa en el presente documento para facilidad de referencia para referirse a aquellas enfermedades o trastornos que están asociados a la acción o niveles del LFA-1, Mac-1 y/o ICAM-1, ICAM-2 o ICAM-3. Como se usa en el presente documento, el término "tratamiento" incluye usos profilácticos y terapéuticos y por tanto incluye el alivio de los síntomas de una afección asociada a Leucointegrina/ICAM en un paciente, la mejora de una medida comprobable asociada a dicha condición o la prevención de dicha afección o sus síntomas. El término "paciente" se refiere a un mamífero, preferiblemente un ser humano.

En vista de su actividad inhibidora, los compuestos podrían usarse para tratar afecciones que implican la activación, co-estimulación o infiltración de células T y/o leucocitos, que incluyen sin limitación afecciones que implican la entrada de leucocitos en la piel, peritoneo, sinovio, pulmón, riñón y corazón. Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar afecciones resultantes de una respuesta del sistema inmune específico o no específico en un paciente.

Las afecciones asociadas a Leucointegrina/ICAM que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen reacciones agudas o crónicas de injerto frente a huésped (por ejemplo, aloinjerto de islotes pancreáticos); y rechazo agudo o crónico de trasplante (por ejemplo, riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, médula ósea, córnea, intestino delgado, aloinjertos de piel, homoinjertos de piel, heteroinjertos y/o células derivadas de dichos órganos). Adicionalmente, los compuestos pueden usarse para tratar afecciones inflamatorias que incluyen, pero sin limitación, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis soriásica, osteoartritis, osteoporosis, diabetes (por ejemplo, diabetes mellitus dependiente de insulina o diabetes de aparición juvenil), fibrosis quística, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad de Alzheimer, choque, espondilitis anquilosante, gastritis, conjuntivitis, pancreatitis (aguda o crónica), síndrome de la lesión del órgano múltiple (por ejemplo, secundaria para septicemia o trauma), infarto de miocardio, ateroesclerosis, apoplejía, lesión por reperfusión (por ejemplo, debido a by-pass cardiopulmonar o diálisis renal), glomérulo nefritis aguda, vasculitis, lesión térmica (es decir, quemaduras solares), enterocolitis necrotizante, síndrome asociado a transfusión granulocítica y/o síndrome de Sjogren.

Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar afecciones inflamatorias de la piel que incluyendo eczema, dermatitis tópica, dermatitis por contacto, urticaria, esclerodermia, soriasis y dermatosis con componentes inflamatorios agudos.

Los compuestos también puede usarse para tratar alergias y afecciones respiratorias, incluyendo asma, fibrosis pulmonar, rinitis alérgica, toxicidad al oxígeno, enfisema, bronquitis crónica, síndrome de distrés respiratorio agudo y cualquier enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Los compuestos pueden usarse para tratar infecciones de hepatitis crónicas, incluyendo hepatitis B y hepatitis C.

Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden usarse para tratar enfermedades autoinmunes y/o inflamaciones asociadas a enfermedades autoinmunes tales como enfermedades autoinmunes de tejidos-órganos (por ejemplo, síndrome de Raynaud), tiroiditis autoinmune, uveítis, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune) y enfermedad de Grave.

Los compuestos de esta invención también pueden usarse para tratar metástasis o como un adjunto para minimizar la toxicidad con terapia de citoquinas en el tratamiento de cánceres.

Los compuestos de esta invención tienen adicionalmente utilidad en el tratamiento de hipogonadismo, debilidad, disfunción sexual, agotamiento, tal como síndrome de agotamiento asociado a cáncer y SIDA, y anemia. Los compuestos adicionalmente tienen utilidad en el tratamiento de cánceres, que incluyen sin limitación cánceres de mama, cerebro, piel, ovario, endometrio, vejiga, próstata, pulmón, colon, sistema linfático, hígado y riñón. Los compuestos de la invención también son útiles para afecciones tales como hirsutismo, acné, seborrea, alopecia, fibroides, hiperpilosidad, caquexia, síndrome del ovario policístico, anorexia, contracepción, síndrome de abstinencia a drogas, interrupción del embarazo e hipertrofia prostática benigna. Los compuestos también son útiles como agentes antiangiogénicos. Adicionalmente, los compuestos pueden ser útiles como inhibidores de proteínas preniltransferasas, particularmente, farnesiltransferasa y la prenilación del oncogén de la proteína Ras. Como tal, los compuestos de la invención pueden ser potencialmente útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades y trastornos a los que se hace referencia en el documento WO 01/45704, incorporado en el presente documento por referencia.

Cuando se usan como agentes anti-inflamatorios, los compuestos pueden administrarse antes, durante o después del comienzo de la inflamación. Cuando se usan como profilaxis, los compuestos se proporcionan preferiblemente antes de producirse cualquier respuesta o síntoma inflamatorio (por ejemplo, antes, durante o poco tiempo después de realizar un trasplante de tejido u órgano pero antes de producirse cualquier síntoma de rechazo del órgano). La administración de los compuestos puede impedir o atenuar las respuestas o síntomas inflamatorios.

La presente invención proporciona de este modo métodos para el tratamiento de dichas afecciones como las enumeradas anteriormente, que comprenden administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo. Otros agentes terapéuticos tales como los descritos a continuación pueden emplearse en combinación con los compuestos de fórmula (I). En los métodos de la presente invención, dicho otro agente (o agentes) terapéutico puede administrarse antes, de manera simultánea con o después de la administración de los compuestos de la invención.

La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que pueden tratar las enfermedades y trastornos indicados anteriormente. Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos sólidos o líquidos o diluyentes convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, saporíferos, etc), de acuerdo con las técnicas tales como las conocidas en el campo farmacéutico de la formulación.

Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse por cualquiera de los medios adecuados para la afección a tratar, que puede depender de la necesidad del tratamiento específico de sitio o de la cantidad de fármaco a suministrar. Generalmente se prefiere la administración tópica para enfermedades relacionadas con la piel, y como tratamiento sistemático preferido para afecciones cancerosas o pre-cancerosas, aunque pueden contemplarse otros modos de suministro. Por ejemplo, los compuestos pueden suministrarse por vía oral, tales como en forma de píldoras, cápsulas, gránulos, polvos o formulaciones líquidas que incluyen jarabes; por vía tópica, tales como en forma de soluciones, suspensiones, geles o pomadas; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o intrasternal o técnicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal tal como pulverización nasal; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; por vía rectal tal como en forma de supositorios; o por vía liposómica. Pueden administrarse formulaciones unitarias de dosificación que contienen vehículos o diluyentes no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos pueden administrarse en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o la liberación prolongada puede conseguirse con composiciones farmacéuticas adecuadas o particularmente en el caso de liberación prolongada, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.

Las composiciones ejemplares para la administración tópica incluyen un vehículo tópico tal como PLASTIBASE® (aceite mineral gelatinizado con polietileno).

Las composiciones ejemplares para la administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato sódico como un agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad, y agentes edulcorantes o saporíferos tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, expansores, disgregantes, diluyentes y lubricantes tales como los conocidos en la técnica. Los compuestos de la invención también pueden suministrarse por vía oral por administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, con comprimidos preparados por moldeo, compresión o liofilizados. Las composiciones ejemplares pueden incluir diluyentes de rápida disolución tales como manitol, lactosa, sacarosa, y/o ciclodextrinas. En dichas formulaciones también se incluyen excipientes de elevado peso molecular tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar en la adhesión a la mucosa tal como hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropil metil celulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sódica (SCMC) y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, GANTREZ®); y agentes para controlar la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOL 934®). Lubricantes, emolientes, saporíferos, colorantes y estabilizantes también pueden añadirse para facilitar la preparación y el uso.

Las composiciones ejemplares para la administración nasal mediante aerosol o inhalación incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la absorción y/o biodisponibilidad y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.

Las composiciones ejemplares para la administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, diluyentes o disolventes no tóxicos adecuados parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1,3-butanodiol, agua, solución de Ringer, solución isotónica de cloruro de sodio, u otros agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados, que incluyen mono- o di-glicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluyendo el ácido oleico.

Las composiciones ejemplares para la administración a través del recto incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicoles o ésteres glicéridos sintéticos, que son sólidos a temperaturas normales pero que se funden y/o se disuelven en la cavidad del recto para liberar el fármaco.

Un experto en la materia puede determinar la cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención e incluye cantidades de dosificaciones ejemplares para un paciente de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg de peso corporal del compuesto activo al día, que puede administrarse en una dosis simple o en forma de dosis divididas individuales, tal como de 1 a 4 veces al día. Deberá entenderse que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular puede variar y dependerá de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción del compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, la velocidad de excreción, la combinación del fármaco y la afección particular a tratar y su gravedad. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, más preferiblemente especies de mamíferos tales como seres humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos, caballos y similares, que presentan afecciones asociadas a Leucointegrina/ICAM y/o que presentan cualquiera de las enfermedades y trastornos indicados anteriormente.

Los compuestos y composiciones de la invención también pueden emplearse en solitario o combinarse entre ellos y/o con otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos indicados anteriormente, por ejemplo, en los casos en que el segundo fármaco tiene el mismo o diferente mecanismo de acción que el de los presentes compuestos. Dichos otros agentes terapéuticos ejemplares incluyen agentes anti-inflamatorios, antibióticos, agentes antivirales, anti-oxidantes, y agentes usados para tratar afecciones respiratorias tales como EPOC y asma.

Los ejemplos de otros agentes anti-inflamatorios adecuados con los que pueden usarse los compuestos de la invención incluyen aspirina, cromolina, nedocromil, teofilina, zileuton, zafirlukast, montelukast, pranlukast, indometacina e inhibidores de lipoxigenasa; fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE) (tales como ibuprofeno y naproxin); inhibidores de TNF-\alpha (tales como, tenidap y rapamicina o derivados de los mimos), o antagonistas de TNF-\alpha (por ejemplo, infliximab, Enbrel®, D2E7, OR1384), moduladores de citocina (por ejemplo, inhibidores de la enzima convertidora TNF-alfa [TACE], inhibidores de la enzima convertidora de interleuquina-1(ICE), antagonistas del receptor de interleuquina-1), prednisona, dexametasona, inhibidores de ciclooxigenasa (es decir, inhibidores COX-1 y/o COX-2 tales como Naproxen®, Celebrex® o Vioxx®), antagonistas/agonistas de CTLA4-Ig (LEA29Y), antagonistas del ligando CD40, inhibidores de IMPDH (tales como micofenolato [CellCept®] y VX-497), metotrexato (FK506), antagonistas de integrina (por ejemplo, alfa-4 beta-1, alfa-V-beta-3), inhibidores de la adhesión celular, antagonistas de interferón gamma, inhibidores de la síntesis de prostaglandina, budesonida, clofazimina, CNI-1493, antagonistas de CD4 (por ejemplo, priliximab), inhibidores de la proteína quinasa activada por mitógeno p38, inhibidores de la proteína tirosina quinasa (PTK), inhibidores de IKK, terapias para el tratamiento del síndrome del intestino irritable (por ejemplo, agentes de apertura Zelmac®, Zelnorm® y Maxi-K® tales como los descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 6.184.231 B1), o inhibidores de NF-\kappaB (tales como calfostina, CSAID y quinoxalinas como se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 4.200.750); esteroides disasociados; moduladores de receptores de quimioquinas (incluyendo CCR1, CCR2, CCR3, CCR4 y antagonistas del receptor CXCR2); inhibidores de fosfolipasas A2 secretoras y citosólicas, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores e inhibidores de la translocación nuclear tales como desoxiespergualina (DSG).

Los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con otros agentes usados para tratar afecciones respiratorias tales como asma, EPOC y rinitis alérgica, tales como agonistas \beta-adrenérgicos (tales como albuterol, terbutalina, formoterol, salbutamol, salmeterol, bitolterol, pilbuterol y finoterol); corticosteroides (tales como beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, flunisolida, dexametasona, prednisona y dexametasona); antagonistas de leucotrieno (por ejemplo, Accolate [Zafirlukast®], y Singulair [Montelukast®]); antagonistas colinérgicos M3 muscarínicos (por ejemplo, Spiriva®), inhibidores de PDE 4 (por ejemplo, rolipram, cilomilast [Ariflo®], piclamilast o roflumilast) antagonistas de histamina H_{1}, Allegra® (fexofenadina), Claritin® (loratidina) y/o Clarinex® (desloratidina).

Los ejemplos de agentes antivirales adecuados para usar con los compuestos de la invención incluyen inhibidores basados en nucleósidos, inhibidores basados en proteasa e inhibidores del ensamblaje viral.

Los ejemplos de agentes anti-osteoporosis adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen alendronato, risedronato PTH, fragmento de PTH, raloxifeno, calcitonina, antagonistas del ligando RANK, antagonistas de receptor sensible a calcio, inhibidores de TRAP, moduladores del receptor estrógeno selectivo (SERM) e inhibidores de AP-1.

Los ejemplos de anti-oxidantes adecuados para usar en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de la peroxidación lipídica tales como probucol, BO-653, Vitamina A, Vitamina E, AGI-1067 y ácido \alpha-lipoico.

Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con agentes anti-diabéticos, tales como biguanidas (por ejemplo, metformina), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa), insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizantes de insulina), meglitinidas (por ejemplo repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, glucovance), tiozolidinodionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas duales de PPAR alfa/gamma, inhibidores de SGLT2, inhibidores de la proteína de unión a ácidos grasos a (aP2) tales como los descritos en el documento de Estados Unidos Nº de Serie 09/519.079 presentada el 6 de marzo del 2000 y cedida al presente cesionario, péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1), fosforilasa glucagón y e inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP4).

Además, los compuestos pueden usarse con agentes que aumentan los niveles de AMPc o GMPc en las células para proporcionar un beneficio terapéutico. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden tener efectos ventajosos cuando se usan en combinación con inhibidores de fosfodiesterasa, que incluyen inhibidores de PDE1 (tales como los descritos en Journal of Medicinal Chemistry, vol. 40, págs. 2196-2210 [1997]), inhibidores de PDE2, inhibidores de PDE3 (tales como revizinona, pimobendan u olprinona), inhibidores de PDE4 (descritos anteriormente), inhibidores de PDE7 u otros inhibidores de PDE tales como dipiridamol, cilostazol, sildenafil, denbutilina, teofilina (1,2-dimetilxantina), ARIFLO^{TM} (es decir, ácido cis-4-ciano-4-[3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico), arofilina, C-11294A, CDC-801, BAY-19-8004, cipamfilina, SCH351591, YM-976, PD-189659, mesiopram, pumafentrina, CDC-998, IC-485 y KW-4490.

En vista de su utilidad en el tratamiento de isquemia, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con agentes para inhibir la ATPasa F_{1} F_{0}, incluyendo efrapeptina, oligomicina, autovertina B, azida y compuestos descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos Nº de Serie 60/339.108 presentada el 10 de diciembre de 2001 y cedida al presente cesionario; bloqueadores alfa- o beta-adrenérgicos (tales como propranolol, nadolol, carvedilol y prazosin), agentes antianginales tales como nitratos, por ejemplo, nitrato sódico, nitroglicerina, mononitrato isosorbido, dinitrato isosorbido y nitrovasodilatadores; agentes antiarrítmicos que incluyen agentes de Clase I (tales como propafenona); agentes de Clase II (propranolol); agentes de Clase III (tales como, sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida e ibutilida); agentes de Clase IV (tales como ditiazem y verapamil); moduladores del canal K^{+} tales como inhibidores de I_{Ach} e inhibidores de la subfamilia K_{v}1 de abridores del canal K^{+} tales como inhibidores I_{Kur} (por ejemplo, los compuestos descritos en la solicitud de patente Nº de Serie 09/729.731 presentada el 5 de diciembre del 2000) y moduladores de uniones comunicantes tales como agentes de conexión, anticoagulantes o agentes antitrombóticos que incluyen aspirina, warfarina, ximelagtran, heparinas de bajo peso molecular (tales como lovenox, enoxaparain y dalteparina) agentes antiplaquetarios tales como bloqueadores de GPIIb/GPIIIa (por ejemplo, abciximab, eptifibatida y tirofibán), agonistas del receptor de tromboxano (por ejemplo, ifetroban), antagonistas de P2Y_{1} y P2Y_{12} (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina, CS-747 y combinaciones de aspirina/clopidogrel) e inhibidores del factor Xa (por ejemplo, fondaprinux); y diuréticos tales como inhibidores del intercambio sodio-hidrógeno, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiacida, ácido etacrínico, tricrinafen, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtrenene y amilorida.

Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con agentes antiangiogénicos, tales como compuestos que son inhibidores de receptores de VEGF o junto con agentes antitumorales tales como paclitaxel, adriamicin, epotilonas, cisplatino y carboplatino. Los ejemplos de agentes anti-cancerosos u otros agentes citotóxicos que pueden usarse en combinación con los compuestos de la invención incluyen los siguientes: derivados de epotilona como los encontrados en la patente alemana Nº 4.138.042,8; y en los documentos WO 97/19086, WO 98/22461, WO 98/25929, WO 98/38192, WO 99/01124, WO 99/02224, WO 99/02514, WO 99/03848, WO 99/07692, WO 99/27890, WO 99/28324, WO 99/43653, WO 99/54330, WO 99/54318, WO 99/54319, WO 99/65913, WO 99/67252, WO 99/67253 y WO 00/00485; inhibidores de quinasa dependientes de ciclina como los encontrados en el documento WO 99/24416 e inhibidores de prenil-proteína transferasa como los encontrados en los documentos WO 97/30992 y WO 98/54966.

La combinación de los compuestos de la invención con otros agentes terapéuticos puede probar que tiene efectos aditivos y sinérgicos. La combinación puede ser ventajosa para aumentar la eficacia de la administración o disminuir la dosis para reducir posibles efectos secundarios.

Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Physicians Desk Reference (PDR) o según determine de otra manera un experto en la materia. En los métodos de la presente invención, dicho otro agente (o agentes) terapéutico puede administrarse antes, simultáneamente con o después de la administración de los compuestos de la invención.

Los compuestos de fórmula (I), incluyendo los compuestos descritos en los ejemplos en el presente documento, se han ensayado en ensayo (o ensayos) descritos a continuación y han demostrado un nivel de actividad comprobable como inhibidores de LFA-1 y/o ICAM-1.

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Ensayos Ensayo de adhesión de H1-HeLa

Se extrajeron células H1-Hela de su matraz de cultivo usando versene (Gibco, Grand Island, NY). Después de centrifugar, se resuspendieron las células en medio de cultivo: DMEM (Gibco), suero fetal de ternero al 10% (Hyclone, Logan, UT), Pen-Strep al 1% (Gibco) y L-glutamina al 1% (Gibco) y se sembraron en placas a 5.000 células/pocillo en una placa de 96 pocillos.

Al siguiente día, se dividieron células HSB-2 para dar 2 x 10^{5}/ml en medio de cultivo: RPMI 1640 (Gibco), FCS al 10%, Pen-Strep al 1% y L-glutamina al 1%. Al día siguiente (día 3), las células se centrifugaron a 534 xG durante 8 minutos, se lavaron y se resuspendieron en HBSS a 5 x 10^{7}/ml. Para el marcaje y activación de la mezcla se añadió calceín-AM, 10 \muM (Molecular Probes, Eugene, OR) y acetato miristato forbol 100 nM (SIGMA, St. Louis, MO). Después de incubar a 37ºC durante 30 minutos, se añadieron diez ml de HBSS y las células se centrifugaron como se ha indicado anteriormente. El sedimento celular se resuspendió después y se hizo un recuento.

Aunque las células HSB-2 estaban marcadas, las células H1-HeLa se aspiraron del medio y las placas se lavaron otra vez con HBSS, seguido por la adición de HBSS 50 \mul. Después se añadieron a cada pocillo 50 \mul de HBSS adicional que contenía la solución de compuesto, DMSO, o anticuerpo anti-CD18. A las células H1-HeLa se añadieron 200.000 células HSB-2/pocillo en 100 \mul, seguido de incubación con oscuridad durante 30 minutos. Después los pocillos se lavaron tres veces para eliminar las células no unidas. Se usó un lector de placa fluorescente para determinar el número de células HSB-2 unidas. El porcentaje de inhibición debido al compuesto se calculó usando el control vehículo como el 0% de inhibición y la adhesión de anticuerpos bloqueados como el 100% de inhibición.

Ensayo de adhesión de HUVEC

El día 1, células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC) (3 pases, Clonetics, San Diego, CA) se colocaron en un matraz T-75 que contenía medio bulletkit EGM (Clonetics) para el cultivo.

Cuando las HUVEC llevaron a una confluencia del 90% (típicamente el día 4), se revistieron las placas de cultivo de tejido de los 96 pocillos con 100 \mul/pocillo de colágeno de Tipo IV de ratón 2,5 \mug/ml (Trevigen) diluido en ácido acético 0,1 M. Después de la incubación durante al menos tres horas, el colágeno se eliminó y la placa se lavó tres veces con HBSS (Gibco). El matraz con HUVEC se tripsinizó, y HUVEC se sembró en placas en los pocillos revestidos con colágeno a 1250 células/200 \mul/pocillo para usar cuatro días después. Veinte horas antes del uso, el medio se retiró y las células se estimularon con 200 \mul de acetato miristato forbol 10 nM (PMA, Sigma, St. Louis, MO) en EGM. Cuando las células llegaron a una confluencia del 90%, (típicamente el día 8), el medio que contenía PMA se retiró, los pocillos se lavaron con HBSS y se añadieron 50 \mul de HBSS a los pocillos. Después a cada pocillo se añadieron 50 \mul adicionales que contenían la solución del compuesto, DMSO o anti-CD18 bloqueante.

El día 7, las células HSB-2 se dividieron para dar 2 x 10^{5}/ml en RPMI 1640 (Gibco), FCS al 10% (Hyclone, Logan, UT), Pen-Strep al 1% (Gibco) y L-glutamina al 1% (Gibco). Al día siguiente, las células se centrifugaron a 534 xG durante 8 minutos, se lavaron y se resuspendieron en HBSS a 5 x 10^{7}/ml. Para la activación y el marcaje, se añadió calceína-AM, 10 \muM (Molecular Probes, Eugene, OR) y acetato miristato forbol 100 nM de (Sigma, St. Louis, MO) y las células se incubaron a 37ºC durante 30 minutos. Después de la adición de 10 ml de HBSS, las células se centrifugaron, se resuspendieron y se efectuó el recuento.

A las células HUVEC se añadieron 200.000 células HSB-2 /pocillo marcadas y activadas en 100 \mul, seguido por incubación con oscuridad durante 30 minutos. Para retirar las células no unidas, los pocillos se lavaron tres veces con HBSS. Se usó un lector de placa de fluorescencia para determinar el número de células HSB-2 unidas. El porcentaje de inhibición debido al compuesto se calculó con el control vehículo ajustado al 0% de inhibición y la adhesión de anticuerpos bloqueados se ajustó al 100% de inhibición.

Ejemplos

Los siguientes Ejemplos ilustran realizaciones de los compuestos y materiales de partida de la invención, y no pretenden limitar el alcance de las reivindicaciones. Para facilitar la referencia, en el presente documento se usan las siguientes abreviaturas:

Abreviaturas

AlCl_{3} = cloruro de aluminio

Ac_{2}O = anhídrido acético

AcONa = acetato sódico

p. e. = punto de ebullición

CH_{3}CN = acetonitrilo

DCC = diciclohexilcarbodiimida

DCE = dicloroetano

DCM = diclorometano

DMAP = 4-dimetilaminopiridina

DIPEA o DIEA = N,N-diisopropiletilamina

DME = 1,2-dimetoxietano

DMF = dimetil formamida

EDCI = 1-3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida

Et_{2}O = éter dietílico

HOBT = 1-hidroxibenzotriazole

EtOAc = acetato de etilo

EtOH = etanol

g = gramo(s)

HCl = ácido clorhídrico

KOH = hidróxido potásico

K_{2}CO_{3} = carbonato potásico

l = litro

LiAlH_{4} = hidruro de litio y aluminio

MeCN = acetonitrilo

MeOH = metanol

MgSO_{4} = sulfato de magnesio

NaH = hidruro sódico

Na_{2}SO_{4} = sulfato sódico

NaOH = hidróxido sódico

NMP = 1-metil-2-pirrolidinona

PBr_{3} = tribromuro de fósforo

(Ph_{3}P)_{4}Pd = tetraquis(trifenilfosfina)paladio (O)

PS = poliestireno

SOCl_{2} = cloruro de tionilo

TEA = trietilamina

mg = miligramo(s)

ml = mililitro

\mul = microlitro

mmol = milimol

\mumol = micromol

mol = mol

p.f. = punto de fusión

TA = temperatura ambiente

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Preparación 1

Ácido 4-(4-bromofenil)-4-oxobutírico

44

Se añadió en porciones AlCl_{3} (128,8 g, 0,97 mol) durante 20 min a una suspensión de anhídrido succínico (44,3 g, 0,44 mol) y bromobenceno (100 ml, 0,99 mol) en DCM (500 ml) mientras el matraz de reacción se enfrió en un baño de agua. Después de 1 h 30 min a TA, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. Después de un periodo de refrigeración, el medio de reacción se vertió lentamente en una mezcla de hielo (1,51) y HCl concentrado (100 ml). El precipitado se lavó dos veces con agua, con isopropanol y finalmente con pentano. Después de secar, se obtuvo ácido 4-(4-bromofenil)-4-oxobutírico en forma de un sólido de color blanquecino (86,4 g, p.f. = 148ºC). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,28 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,5 Hz).

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Preparación 2

Éster metílico del ácido 4-(4-bromofenil)-4-oxobutírico

45

Se calentó a reflujo ácido 4-(4-bromofenil)-4-oxobutírico (86,4 g, 0,336 mol) (Preparación 1) en MeOH (1,71) que contenía H_{2}SO_{4} (86 ml) durante 21 h. Después de un periodo de refrigeración, el precipitado de color claro se retiró por filtración y la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El sólido obtenido se puso en agua y se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaOH diluido y dos veces con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, produciendo el éster metílico del ácido 4-(4-bromofenil)-4-oxobutírico deseado en forma de un sólido con bajo punto de fusión (87,5 g, p.f. = 50ºC). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,85 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,71 (3H, s), 3,28 (2H, t, J = 6,5 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,5 Hz).

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Preparación 3

1-(4-Bromofenil)-butano-1,4-diol

46

Se añadió gota a gota una solución de éster metílico del ácido 4-(4-bromofenil)-4-oxobutírico (19 g, 70 mmol) (Preparación 2) en éter dietílico anhidro (100 ml) a una suspensión de LiAlH_{4} (5,3 g, 140 mmol) en éter (100 ml), mientras la temperatura se mantuvo por debajo de 5ºC con un baño de hielo. Después de 2 h a TA, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Después, se enfrió a 5ºC y se hidrolizó con una solución saturada de Na_{2}SO_{4} con la temperatura mantenida por debajo de 15ºC. La suspensión se filtró sobre celite y se concentró, produciendo un aceite de color amarillo (16,1 g) que se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: 90/10 de DCM/MeOH), produciendo 1-(4-bromofenil)-butano-1,4-diol en forma de un aceite (15 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,40 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,65 (1H, s a), 4,50-4,60 (1H, m), 3,97 (1H, s a), 3,4-3,65 (2H, m), 1,6-1,85 (2H, m), 1,45-1,6 (2H, m).

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Preparación 4

1-Bromo-4-(1,4-dibromobutil)benceno

47

Se añadió gota a gota PBr_{3} (4 ml, 40 mmol) en 10 min a una solución de 1-(4-bromofenil)-butano-1,4-diol (15 g, 61 mmol) (Preparación 3) en éter dietílico (300 ml) mantenido a -10ºC. Después de 20 h a TA, la mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo y se añadió rápidamente agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo dos veces con éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa diluida de Na_{2}CO_{3}, después tres veces con agua hasta que se hicieron neutras, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron, produciendo 1-bromo-4-(1,4-dibromobutil)benceno (13 g) en forma de un aceite de color amarillo.^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,8-5,0 (1H, m), 3,42 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,2-2,45 (2H, m), 1,8-2,2 (2H, m).

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Preparación 5

3-Bromo-1-(4-bromofenil)propan-1-ona

48

Se añadió en porciones AlCl_{3} (23,8 g, 178 mmol) a bromobenceno (155 ml, 1,47 mol) a 0ºC. A la solución de color rojo se le añadió cloruro de 3-bromopropionilo (25 g, 146 mmol) mantenido a 0ºC durante 30 min. Después de 1 h a TA, la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 1 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla se vertió sobre agua enfriada con hielo y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, produciendo 3-bromo-1-(4-bromofenil)propan-1-ona (36 g) que se cristalizó en meter de petróleo (p.f. = 66ºC). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,82 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,73 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,55 (2H, t, J = 6,5 Hz).

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Preparación 6

3-Bromo-1-(4-bromofenil)propan-1-ol

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49

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Se añadió en porciones NaBH_{4} (1,5 g, 39,7 mmol) a una solución de 3-bromo-1-(4-bromofenil)propan-1-ona (11,7 g, 40 mmol) (Preparación 5) en MeOH mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10ºC. Después de 1 h a TA, se añadió ácido clorhídrico acuoso 1 N a 5ºC a pH = 1 y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua y se extrajo tres veces con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, produciendo 3-bromo-1-(4-bromofenil)propan-1-ol en forma de un aceite de color amarillo (11,1 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,47 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 4,87 (1H, s a), 3,50-3,62 (1H, m), 3,31-3,42 (1H, m), 2,35 (1H, OH, s a), 2-2,31 (2H, m).

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Preparación 7

1-Bromo-4-(3-bromo-1-cloropropil)benceno

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50

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Se añadió gota a gota SOCl_{2} (2,8 ml, 38,6 mmol) a una solución enfriada (-20ºC) de 3-bromo-1-(4-bromofenil)propan-1-ol (11,1 g, 37,8 mmol) (Preparación 6) en una mezcla de DCM (110 ml) y piridina (3 ml, 37,6 mmol). Después de 2 h a -20ºC, la mezcla de reacción se vertió sobre una mezcla de hielo y HCl al 10%. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, produciendo un aceite de color amarillo (12,8 g). La destilación a presión reducida dio 1-bromo-4-(3-bromo-1-cloropropil)benceno en forma de un aceite incoloro (5,1 g, p.f. = 128-130ºC/0,5 mm de Hg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,4-7,55 (2H, m), 7,15-7,3 (2H, m), 5,07 (1H, m), 3,45-3,6 (1H, m), 3,3-3,45 (1 H, m), 2,35-2,65 (2H, m).

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Preparación 8

3-(3,5-Diclorofenil)-2-tioxoimidazolidin-4-ona

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51

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Se añadió en porciones isotiocianato de 3,5-diclorofenilo (5 g, 24,5 mmol) a una suspensión de la sal HCl de glicinato de etilo (3,4 g, 24,5 mmol) en una mezcla de TEA (7,5 ml, 53,9 mmol) y DCM seco (40 ml) mientras se enfriada el matraz en un baño de agua. Después de 60 h a TA, la solución se concentró a sequedad y se repartió entre EtOAc y HCl acuoso. La fase orgánica se lavó con agua y se concentró. El sólido amorfo obtenido se lavó con Et_{2}O, produciendo 3-(3,5-diclorofenil)-2-tioxoimidazolidin-4-ona en forma de un sólido de color naranja (5,3 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,45 (1H, m), 7,25 (2H, m), 4,44 (2H, s).

\newpage

Preparación 9

Éster terc-butílico del ácido 3-(3,5-diclorofenil)-4-oxo-2-tioxoimidazolidina-1-carboxílico

52

Se añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (1,04 g, 4,6 mmol) en MeCN (1 ml) a una suspensión de 3-(3,5-diclorofenil)-2-tioxoimidazolidin-4-ona (1,04 g, 4 mmol) (Preparación 8) y DMAP (73 mg, 0,6 mmol) en MeCN (5 ml). Después de 2 h a TA, la mezcla se evaporó, se recogió en EtOAc, se lavó dos veces con KHSO_{4} acuoso y una vez con agua, y finalmente se concentró, produciendo éster terc-butílico del ácido 3-(3,5-diclorofenil)-4-oxo-2-tioxoimidazolidina-1-carboxílico (1,04 g) en forma de un sólido de color pardo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,46 (1H, m), 7,18 (2H, m), 4,54 (2H, s), 1,57 (9H, s).

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Preparación 10

Éster terc-butílico del ácido (5R*,6S*)-6-(4-bromofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-1-carboxílico

53

Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 partiendo de 1-bromo-4-(1,4-dibromobutil)benceno (423 mg, 1,1 mmol) (Preparación 4) y éster terc-butílico del ácido 3-(3,5-diclorofenil)-4-oxo-2-tioxoimidazolidina-1-carboxílico (361 mg, 1 mmol) (Preparación 9), se obtuvo éster terc-butílico del ácido (5R*,6S*)-6-(4-bromofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-1-carboxílico (54 mg) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,33 (1H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,22 (2H, m), 4,17 (1H, dd, J_{1} = 13,2 Hz, J_{2} = 5,4 Hz), 2,35-2,6 (3H, m), 2-2,35 (3H, m), 1,69 (9H, s).

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Preparación 11

Éster terc-butílico del ácido 3-(3,5-diclorofenil)-2,4-dioxoimidazolidina-1-carboxílico

54

Se añadió una solución de dicarbonato di-terc-butilo (7,72 g, 35,4 mmol) en THF (100 ml) a una suspensión de 3-(3,5-diclorofenil)-imidazolidin-2,4-diona (7,5 g, 30,6 mmol, preparada de acuerdo con Fujinami y col., citado anteriormente) y DMAP (560 mg, 4,6 mmol) en THF (150 ml). Después de 3 h a TA, la mezcla se evaporó, se recogió en DCM, se lavó dos veces con HCl acuoso 1 N y una vez con salmuera y finalmente se concentró, produciendo éster terc-butílico del ácido 3-(3,5-diclorofenil)-2,4-dioxoimidazolidina-1-carboxílico (10,17 g) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,40 (1H, m), 7,37 (2H, m), 4,40 (2H, s), 1,58 (9H, s).

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Preparación 12

Éster metílico del ácido 5-(4-bromofenil)-5-oxopentanoico

55

Usando el procedimiento que se ha descrito en las Preparaciones 1 y 2, el compuesto del título anterior se obtuvo a partir de anhídrido glutámico y bromobenceno. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,60 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,68 (3H, s), 3,03 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,45 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,06 (2H, m).

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Preparación 13

1-(4-Bromofenil)-pentano-1,5-diol

56

Usando el procedimiento que se ha descrito en la Preparación 3, se redujo éster metílico del ácido 5-(4-bromofenil)-5-oxopentanoico (12,8 g, 45 mmol) (Preparación 12) con LiAlH_{4} (3,4 g, 90 mmol), produciendo 1-(4-bromofenil)-pentano-1,5-diol (9,4 g) en forma de un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,42 (2H, d, J =8,3 Hz), 7,15 (2H, d, J =8,3 Hz), 4,56 (1H, m), 3,63 (1H, s a), 3,45-3,6 (2H, m), 2,96 (1H, s a), 1,25-1,9 (6H, m).

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Preparación 14

1-Bromo-4-(1,5-dibromopentil)benceno

57

Usando el procedimiento que se ha descrito en la Preparación 4, se trató 1-(4-bromofenil)-pentano-1,5-diol (9,4 g, 36,3 mmol) (Preparación 13) con PBr_{3} (3,4 ml, 36,2 mmol), produciendo 1-bromo-4-(1,5-dibromopentil)benceno (6,1 g) en forma de un aceite de color amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,47 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,88 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2-2,3 (2H, m), 1,8-2,0 (2H, m), 1,55-1,8 (1H, m), 1,4-1,55 (1H, m).

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Preparación 15

(E)-4-[3-Acetil-1-(3,5-diclorofenil)-2,5-dioxoimidazolidin-4-ilidenometil]-benzonitrilo

58

Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-(3,5-diclorofenil)-2,4-dioxoimidazolidina-1-carboxílico (3,45 g, 10 mmol) (Preparación 11), 4-cianobenzaldehído (1,31 g, 10 mmol) y NaOAc (0,82 g, 10 mmol) se calentó a reflujo durante 3 h en Ac_{2}O (50 ml). El sólido obtenido después de la concentración se recogió en una mezcla de agua enfriada con hielo y DCM. La fase orgánica se secó y se concentró, produciendo un sólido (4,4 g) que se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: DCM), produciendo 4-[3-acetil-1-(3,5-diclorofenil)-2,5-dioxotmidazolidin-4-ilidenometil]-benzonitrilo en forma de un sólido de color blanco (1,25 g). P.f. = 212ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,52 (1H, s), 7,6-7,75 (4H, m), 7,43 (1H, m), 7,37 (2H, m), 2,78 (3H, s).

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Preparación 16

(E)-1-Acetil-5-(4-bromobencilideno)-3-(3,5-diclorofenil)-imidazolidina-2,4-diona

59

Usando el mismo procedimiento que en la Preparación 15, pero partiendo de la Preparación 11 (34,5 g, 0,1 mol) y 4-bromobenzaldehído (18,5 g, 0,1 mol), se obtuvo el compuesto del título anterior en forma de un sólido de color blanco (16,8 g). P.f. = 222ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,23 (1H, s), 7,79 (1H, m), 7,55-7,75 (6H, m), 2,65 (3H, s).

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Preparación 17

(E)-4-[1-(3,5-diclorofenil)-3-metil-2,5-dioxoimidazolidin-4-ilidenometil]-benzonitrilo

60

La Preparación 17 se obtuvo por tres procedimientos alternativos:

(1).: Una solución de 3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-imidazol-2,4-diona (70 g, 0,27 mol), 4-cianobenzaldehído (53 g, 0,404 mol) y \beta-alanina (16,1 g, 0,181 mol) en ácido acético (1 I) se calentó a reflujo durante 32 h. La solución se enfrió y se mantuvo a 50ºC durante una hora. Después, se dejó enfriar a 35ºC, y el material insoluble se recuperó por filtración, produciendo 35,5 g (0,095 mol) del compuesto del título anterior. Rendimiento del 35%. P.f. = 236ºC;

(2).: Una mezcla de 3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-imidazol-2,4-diona (1,3 g, 5 mmol), 4-cianobenzaldehído (0,98 g, 7,5 mmol, 1,5 equiv.), pirrolidina (0,3 ml), MgSO_{4} anhidro (0,9 g, 1,5 equiv.) y EtOH (35 ml) se calentó a 78ºC durante dieciocho horas. La mezcla de reacción se filtró mientras estaba caliente y el producto sólido obtenido se lavó con EtOH caliente (2 x 20 ml), agua (2 x 20 ml) y EtOH (2 x 20 ml) y se secó. Rendimiento: 1,58 g;

(3): Una mezcla de 3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-imidazol-2,4-diona (1,3 g, 5 mmol), 4-cianobenzaldehído (0,98 g, 7,5 mmol, 1,5 equiv.), pirrolidina (0,3 ml) y EtOH (35 ml) se calentó a 78ºC durante dieciocho horas. La mezcla de reacción se filtró mientras estaba caliente y el producto sólido obtenido se lavó con EtOH caliente (2 x 20 ml), agua (2 x 20 ml), EtOH (2 x 20 ml) y se secó. Rendimiento: 2,78 g.

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Preparación 18

(E)-5-(4-Bromobencilideno)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-imidazolidina-2,4-diona

61

Se siguieron los mismos procedimientos que para la Preparación 17, usando 4-bromobenzaldehído en lugar de 4-cianobenzaldehído. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 7,90 (2H, d), 7,72 (1H, m), 7,58 (4H, m), 6,65 (1H, s), 3,24 (3H, s).

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Preparación 19

3-(2,6-Dicloropiridin-4-il)-1-metil-imidazolidina-2,4-diona

62

Se añadió TEA (7,2 ml, 51 mmol) a una suspensión de la sal HCl de éster etílico de sarcosina (3,4 g, 24,5 mmol) en DCM seco (80 ml). El clorhidrato de trietilamina formado se retiró por filtración y se aclaró con DCM (20 ml). El filtrado se transfirió en un matraz de fondo redondo de 3 bocas y se enfrió a 5ºC. Se añadió gota a gota una solución de isocianato de 2,6-dicloropiridin-4-ilo (10 g, 53 mmol) en DCM (25 ml) durante 10 min mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de 10ºC. Después de 96 h a TA, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 h. Después de enfriar a TA, la solución se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El sólido amorfo obtenido se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: de 80/20 a 50/50 de ciclohexano/EtOAc), produciendo el compuesto del título anterior en forma de un sólido de color blanco (9,9 g). P.f. = 134ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,75 (2H, s), 4,07 (2H, s), 3,10 (3H, s).

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Preparación 20

(E)-4-[1-(2,6-Dicloropiridin-4-il)-3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-ilidenometil]-benzonitrilo

63

Usando el tercer procedimiento que se ha descrito en la Preparación 17, se hizo reaccionar la Preparación 19 (5 g, 19,2 mmol) con 4-cianobenzaldehído (3,78 g, 28,8 mmol), produciendo el compuesto del título anterior en forma de un sólido de color blanco (5,6 g). P.f. = 230ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,91 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,65-7,75 (4H, m), 6,40 (1H, s), 3,37 (3H, s).

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Preparación 21

Ácido 2-hidroximetil-tiazol-5-carboxílico

64

El compuesto del título anterior se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento DE 2548505 de Roussel-Uclaf (1975) y Chem. Abstr., Vol. 85, #46650. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 8,27 (1H, s), 4,77 (2H, s).

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Preparación 22

2-Hidroximetil-tiazol-5-carboxilato de etilo

65

Una solución de la Preparación 21 en bruto (300 mg, 1,9 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (2 ml) en EtOH (30 ml) se calentó a reflujo durante 5 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre Na_{2}CO_{3} acuoso y EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua, se secó con sulfato sódico y se evaporó a presión reducida, produciendo un aceite de color pardo (320 mg, 1,7 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,28 (1H, s); 4,94 (2H, s); 4,33 (2H, c); 1,35 (3H, t).

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Preparación 23

2-Bromometiltiazol 4-carboxilato de etilo

66

Una mezcla de 2-metiltiazol 4-carboxilato de etilo (500 mg, 2,9 mmol), N-bromosuccinimida (877 mg, 4,9 mmol) y peróxido de benzoílo (5-10 mg) en 1,2-DCE (3 ml) se calentó a 70ºC durante 85 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió DCM (10 ml) y se lavó con agua (3 veces). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa, produciendo el compuesto del título anterior (58 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,23 (1H, s), 4,77 (2H, s), 4,43 (2H, c), 1,42 (3H, t).

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Preparación 24

5-Bromometilisoxazol-3-carboxilato de etilo

67

El compuesto del título anterior se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en Heterocicles, Vol. 23, 3 (1985), en las págs. 571-585, ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 6,74 (1H, s), 4,50 (2H, c), 1,42 (3H, t).

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Preparación 25

4-[(5S*,9R*)-7-(2-Bromo-acetil)-3-(3,5-dicloro-fenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triaza-espiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo

68

A una solución del Ejemplo 15 (373,5 mg, 0,9 mmol) en 7 ml de THF se le añadieron TEA (175 \mul, 1,26 mmol) y bromuro de bromoacetilo (94 \mul, 1,08 mmol). Después de 15 min a TA, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre DCM (20 ml) y una solución 1 N de HCl (10 ml). La capa de DCM se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró, produciendo 441,3 mg del compuesto en bruto. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,75 (2H, d), 7,45-7,55 (3H, m), 6,7-6,9 (2H, m), 4,55-3,65 (7H, m), 3,25 (3H, m).

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Preparación 26

Éster terc-butílico del ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-benzoico

69

Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (1,04 ml, 6,2 mmol) a una solución enfriada (5ºC) de 4-hidroxibenzoato de terc-butilo (1 g, 5,1 mmol) en una mezcla de DCM (25 ml) y TEA (1,1 ml, 7,8 mmol). Después de 4 h a 5ºC, se añadió agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: 95/5 de ciclohexano/iPr_{2}O), produciendo el compuesto del título anterior en forma de un aceite incoloro (1,45 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,09 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), 1,60 (9H, s).

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Preparación 27

Éster terc-butílico del ácido 4-[(5S*,9R*)-9-(4-Cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-il]-benzoico

70

Una mezcla del Ejemplo 15 (300 mg, 0,72 mmol), Cs_{2}CO_{3} (330 mg, 1 mmol), BINAP racémico (33,7 mg, 0,05 mmol), Pd(OAc)_{2} (8,1 mg, 0,036 mmol) y la Preparación 26 (283 mg, 0,87 mmol) se calentó a 80ºC en dioxano (5 ml) durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, las sales insolubles se retiraron. El filtrado se concentró al vacío y se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM), produciendo el compuesto del título anterior (139 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,94 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,63 (2H, d, J = 8,5 Hz), 3,7-4,2 (6H, m), 3,26 (3H, s), 1,59 (9H, s).

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Preparación 28

5-o-Tolil-1-tritil-1H-tetrazol

71

Se añadió gota a gota una solución de cloruro de trifenilmetilo (348 mg, 1,25 mmol, 2 ml de DCM) a una mezcla de 5-(2-metilfenil)-1H-tetrazol (200,5 mg, 1,25 mmol) y TEA (174 \mul, 1,25 mmol) en 8 ml de DCM. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA y después se lavó con agua (10 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía preparativa (95:5 de Ciclohexano/EtOAc), produciendo el compuesto del título anterior (159 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,1 (1H, d), 7,45-7,1 (18H, m), 2,5 (3H, s).

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Preparación 29

5-(2-Bromometil-fenil)-1-tritil-1H-tetrazol

72

Una mezcla de la Preparación 28 (96,9 mg, 0,24 mmol), N-bromosuccinimida (42,7 mg, 0,24 mmol) y peróxido de benzoílo (5,8 mg, 0,024 mmol) en 5 ml de 1,2-diclorometano se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 7 h. El compuesto del título en bruto se obtuvo después de la evaporación al vacío y se usó sin purificación. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,15 (1H, m), 7,45-7,1 (18H, m), 4,9 (2H, s).

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Preparación 30

Éster metílico del ácido 6-hidroximetil-nicotínico

73

El compuesto del título anterior se sintetizó de acuerdo con los procedimientos que se describen en la bibliografía (véase, Y. Langlois y P. Potier, Tetrahedron, Vol. 31 1 (1975), págs. 419-422). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 8,98 (1H, s), 8,30 (2H, d), 7,63 (2H, d), 5,64 (1H, t), 4,64 (2H, d), 3,88 (3H, 1H).

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Preparación 31

Éster metílico del ácido 6-bromometil-nicotínico

74

Se añadió lentamente tribromuro de fósforo (1,4 g; 5,32 mmol) a una solución enfriada (baño de agua enfriada con hielo/cloruro sódico) de la Preparación 30 (1 g, 5,7 mmol) en tolueno (100 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a TA durante una noche y después se calentó a reflujo durante una hora. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se añadió DCM. La fase orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico, después con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida, produciendo un aceite (m = 0,99 g, rendimiento del 76%) que se usó sin purificación adicional. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,18 (1H, s); 8,35 (1H, d); 7,56 (1H, d); 4,62 (2H, s); 4,00 (3H, s).

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Preparación 32

4-(1H-Tetrazol-5-il)-tiofeno-2-carboxaldehído

75

Se añadieron azida socia (2,9 g, 44,6 mmol) y clorhidrato de TEA (4,13 g, 30 mmol) a una solución de 5-formil-tiofeno-3-carbonitrilo (2 g, 15 mmol, preparada de acuerdo con la solicitud Intern. WO 02/26718) en DMF (50 ml). La solución se calentó a reflujo durante 12 h. Después de enfriar a TA, se añadió agua y la solución se acidificó cuidadosamente con HCl. La solución se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida, produciendo el producto deseado en forma de un sólido de color pardo (540 mg) que se usó sin purificación adicional.

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Ejemplo 1

(5R*,6S*)-6-(4-Bromofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona

76

Se añadieron copos de KOH (1,3 g, 23,2 mmol) a TA a una solución de 1-bromo-4-(1,4-dibromobutil)benceno (4,08 g, 10,6 mmol) (Preparación 4) y 3-(3,5-diclorofenil)-1-metilimidazolidina-2,4-diona (2,5 g, 9,6 mmol, preparada de acuerdo con Fujinami y col. citado anteriormente) en DMSO seco (40 ml). Después de 30 h a TA, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, produciendo un aceite de color naranja (4,98 g) que se cromatografió sobre gel de sílice (50/50 de DCM/pentano), dando 6-(4-bromofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona (2,1 g) en forma de un sólido de color blanco que tenía la estereoquímica relativa que se ha ilustrado anteriormente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (1H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,65 (2H, m), 3,36 (1H, dd, J_{1} = 12,9 Hz, J_{2}= 6,2 Hz), 3,13 (3H, s), 2,4-2,65 (1H, m), 1,8-2,4 (5H, m).

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Ejemplo 2

(1S*,4R*)-1-(4-Bromofenil)-7-(3,5-diclorofenil)-5-metil-5,7-diazaespiro[3.4]octano-6,8-diona

77

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Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 partiendo de 1-bromo-4-(3-bromo-1-cloropropil)benceno (Preparación 7) y 3-(3,5-diclorofenil)-1-metilimidazolidina-2,4-diona, se obtuvo el compuesto del título anterior después de la purificación de HPLC de fase inversa (gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: de 5/95/0,05 a CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 80/20/0,05). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (1H, m), 6,95-7 (4H, m), 4,05 (1H, t, J = 10,1 Hz), 3,22 (3H, s), 2,65-2,85 (1H, c a), 2,4-2,65 (2H, m), 2,1-2,3 (1H, c a).

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Ejemplo 3

(5R*,6S*)-6-(4-Bromofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona

78

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Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 partiendo de 1-bromo-4-(1,5-dibromopentil)benceno (4,2 g, 10,9 mmol) (Preparación 14) y 3-(3,5-diclorofenil)-1-metilimidazolidina-2,4-diona (2,59 g, 10 mmol), se obtuvo el compuesto del título anterior en forma de un sólido de color blanco (3,1 g, p.f. = 118ºC). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,41 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (1H, m), 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,90 (2H, m), 3,03 (3H, s), 2,91 (1H, dd, J_{1} = 12,9 Hz, J_{2} = 3,6 Hz), 2,55 (1H, dc), 2,1-2,3 (1H, m), 1,8-2,05 (5H, m), 1,3-1,6 (1H, m).

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Ejemplo 4

Éster terc-butílico del ácido (5R*,6S*)-6-(4-Bromofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-1-carboxílico

79

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Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1 partiendo de 1-bromo-4-(1,4-dibromobutil)benceno (153 mg, 0,4 mmol) (Preparación 4) y éster terc-butílico del ácido 3-(3,5-diclorofenil)-2,4-dioxoimidazolidina-1-carboxílico (113 mg, 0,33 mmol) (Preparación 11), se obtuvo el compuesto del título anterior (33 mg) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,48 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (1 H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,52 (2H, m), 4,06 (1H, dd, J_{1} = 13,1 Hz, J_{2} = 5,5 Hz), 2,35-2,6 (3H, m), 2-2,35 (3H, m), 1,66 (9H, s).

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Ejemplo 5

(5R*,6S*)-6-(4-Bromofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]nonan-4-ona

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80

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Se añadió éster terc-butílico del ácido 6-(4-bromofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-1-carboxílico (42 mg, 74 \mumol) (Preparación 10) a una solución de TFA/DCM/H_{2}O (1/1/0,1) (1 ml) a TA. Después de 30 min, la mezcla de reacción se concentró, dando un sólido de color beige que se lavó con pentano, produciendo 6-(4-Bromofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-2-tioxo-1,3-diazaespiro[4.4]nonan-4-ona (21 mg, sólido de color beige). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,39 (1H, s), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 (1H, m), 7,19 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,44 (2H, m), 3,36 (1H, dd, J_{1} = 12,9 Hz, J_{2} = 6,1 Hz), 2,45-2,65 (2H, m), 1,8-2,25 (4H, m).

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Ejemplo 6

(5R*,6S*)-6-(4-Bromofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazaespiro[4.4]nonan-2,4-diona

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81

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Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 5, se convirtió éster terc-butílico del ácido (5R*,6S*)-6-(4-bromofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-1-carboxílico (80 mg, 0,14 mmol) (Ejemplo 4) en (5R*,6S*)-6-(4-bromofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1,3-diazaespiro[4.4]nonan-2,4-diona (58 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,48 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 (1H, m), 7,18 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,68 (2H, m), 6,54 (1H, s a), 3,22 (1H, dd, J_{1} = 12,7 Hz, J_{2} = 6,2 Hz), 2,45-2,65 (2H, m), 1,9-2,25 (4H, m).

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Ejemplo 7

4-[(5R*,6S*)-3-(3,5-Diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-6-il]benzonitrilo

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82

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Una mezcla de 6-(4-bromofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona (1 g, 2,1 mmol) (Ejemplo 1) y CuCN (0,45 g, 5 mmol) en NMP se calentó a 180ºC durante 6 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y etilendiamina y se extrajo dos veces con DCM. El residuo de color pardo se cromatografió sobre gel de sílice, produciendo 4-[(5R*,6S*)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.4]non-6-il]benzonitrilo en forma de un sólido de color beige. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,62 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25-7,3 (3H, m), 6,67 (2H, s a), 3,45 (1H, dd, J_{1} = 12,8 Hz, J_{2} = 6,4 Hz), 3,16 (3H, s), 2,4-2,7 (1H, m), 1,8-2,4 (5H, m).

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Ejemplo 8

(5R*,6S*)-6-Bifenil-4-il-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona

83

Una solución de (5R*,6S*)-6-(4-bromofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona (80 mg, 0,17 mmol) (Ejemplo 1), ácido fenilborónico (73 mg, 0,6 mmol), (Ph_{3}P)_{4}Pd (20 mg, 0,02 mmol) y K_{2}CO_{3} (80 mg, 0,6 mmol) en una mezcla de DME (1,5 ml) y agua (50 \mul) se calentó a 80ºC durante 12 h. El material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se concentró. Después de la cromatografía, se obtuvo (5R*,6S*)-6-bifenil-4-il-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona (20 mg) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,5-7,6 (4H, m), 7,3-7,5 (3H, m), 7,15-7,3 (3H, m), 6,64 (2H, m), 3,45 (1H, dd, J_{1} = 12,4 Hz, J_{2} = 6,1 Hz), 3,18 (3H, s), 2,5-2,75 (1H, m), 1,8-2,45 (5H, m).

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Ejemplo 9

(5R*,6S*)-3-(3,5-Diclorofenil)-6-(4'-fluorobifenil-4-il)-1-metil-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona

84

Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 se hizo reaccionar (5R*,6S*)-6-(4-bromofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-1,3-diazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona (80 mg, 0,17 mmol) (Ejemplo 1) con ácido 4-fluorofenilborónico (71,4 mg, 0,51 mmol), produciendo el compuesto del título anterior (12 mg) en forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,45-7,55 (4H, m), 7,05-7,25 (5H, m), 6,62 (2H, m), 3,46 (1H, dd, J_{1} = 12,9 Hz, J_{2}= 6,3 Hz), 3,18 (3H, s), 2,5-2,75 (1H, m), 1,85-2,45 (5H, m).

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Ejemplo 10

4-[(5R*,6S*)-3-(3,5-Diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3-diazaespiro[4.5]dec-6-il]-benzonitrilo

85

Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 7 partiendo de (5R*,6S*)-6-(4-bromofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (1 g, 2,3 mmol) (Ejemplo 3) y CuCN (0,38 g, 4,2 mmol), el compuesto del título anterior se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (0,8 g, p.f. = 192ºC). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,59 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25-7,35 (3H, m), 6,89 (2H, m), 3,04 (3H, s), 3,02 (1H, dd, J_{1} = 12,9 Hz, J_{2} = 3,5 Hz), 2,6 (1H, dc), 2,1-2,3 (1H, m), 1,8-2,05 (5H, m), 1,3-1,6 (1H, m).

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Ejemplo 11

4-[(5S*,9R*)-1-Acetil-7-bencil-3-(3,5-diclorofenil)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo

86

Se añadió TFA (72 \mul, 0,9 mmol) a una solución enfriada (5ºC) de la Preparación 15 (4,15 g, 10,4 mmol) y N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina (2,9 g, 11,9 mmol) en DCM (200 ml). Después de 20 h a TA, la solución se lavó con hidróxido de amonio diluido y agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, produciendo un sólido (7,5 g) que se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: 95/5 de DCM/acetona), produciendo el compuesto del título anterior en forma de un sólido de color blanco (3,3 g). P.f. = 224C. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,65 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,25-7,40 (6H, m), 6,53 (2H, d, J = 1,5 Hz), 4,62 (1H, dd, J_{1} = 10,3 Hz, J_{2} = 7 Hz), 4,04 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,79 (1H, d, J = 1 Hz), 3,70 (1H, d, J = 10,2 Hz), 3,40-3,50 (2H, m), 3,02 (1H, d, J = 10,2 Hz), 2,71 (3H, s).

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Ejemplo 12

4-[(5S*,9R*)-7-Bencil-3-(3,5-diclorofenil)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo

87

Una mezcla del Ejemplo 11 (8,9 g, 16,7 mmol), TEA (3,8 ml) y pirrolidina (2,2 ml) en THF (270 ml) se calentó a reflujo durante 2 h 30 min. La mezcla se concentró al vacío, se recogió en DCM y después se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. El sólido resultante se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: 95/5 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título anterior (9,3 g) en forma de un sólido de color blanco (p.f. = 200ºC). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,32 (1H, s a), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,60 (1H, m), 7,25-7,45 (7H, m), 6,74 (2H, d, J = 1,9 Hz), 3,65-3,9 (3H, m), 3-3,3 (4H, m).

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Ejemplo 13

(5S*,9R*)-7-Bencil-9-(4-bromofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1,3,7-triazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona

88

Usando el mismo procedimiento que en los Ejemplos 11 y 12, pero usando la Preparación 16 en lugar de la Preparación 15, el compuesto del título anterior se obtuvo en forma de un sólido de color blanco.^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 10,3 (1H, s a), 7,79 (2H, d), 7,62 (3H, m), 7,35-7,55 (3H, m), 7,20 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,73 (2H, d, J = 1,9 Hz), 4,6-4,9 (3H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 3,65-3,8 (1H, m), 3,25-3,5 (1H, m).

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Ejemplo 14

4-[(5S*,9R*)-7-Bencil-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo

89

Se añadió el Ejemplo 12 (6,25 g, 12,7 mmol) a una suspensión de NaH (al 60% en aceite, 0,75 g, 18,8 mmol) en DMF seca (60 ml). Después de 2 h a TA, se añadió yoduro de metilo (1,2 ml, 19,2 mmol). Después de 48 h, la mezcla se concentró al vacío y se recogió en DCM y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a sequedad. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (95/5 de DCM/acetona), produciendo el compuesto del título anterior (5,1 g) en forma de un sólido de color blanco (p.f. = 164ºC). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,61 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,25-7,4 (8H, m), 6,65 (2H, d, J = 1,6 Hz), 3,7-3,9 (3H, m), 3,1-3,35 (2H, m), 3,22 (3H, s), 2,98 (2H, d, J = 10,9 Hz).

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Ejemplo 15

4-[(5S*,9R*)-3-(3,5-Diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo

90

Se añadió cloroformiato de 1-cloroetilo (4,4 ml, 40,3 mmol) a una solución enfriada (5ºC) del Ejemplo 14 (5,1 g, 10,1 mmol) en DCM (250 ml). Después de 1 h a 5ºC, la mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 h. La solución se concentró a sequedad y después se calentó a reflujo en MeOH (350 ml) durante 3 h. Después de la concentración al vacío, el residuo oleoso se trituró en Et_{2}O, dando el clorhidrato del compuesto deseado (4,9 g). Después de la basificación, el producto se cromatografió sobre gel de sílice (90/10 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título anterior (3,35 g) en forma de un sólido amorfo.^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,64 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,25-7,32 (3H, m), 6,72 (2H, d, J = 2 Hz), 3,6-3,75 (2H, m), 3,35-3,55 (3H, m), 3,20 (3H, s), 2,16 (1H, s a).

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Ejemplos 15A y 15B

El compuesto 15 dio como resultado sus enantiómeros en los Ejemplos 15A y 15B, a continuación, usando HPLC, una columna Chiralpak-AD y un sistema de disolvente de hexano: MeOH:EtOH o dióxido de carbono:MeOH. Hay numerosas maneras alternativas de que los compuestos de la presente invención den como resultado sus enantiómeros.

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Ejemplo 15a

4-[(5S,9R)-3-(3,5-Diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo

91

El tiempo de retención en una columna Chiralpak-AD usando dióxido de carbono:MeOH como eluyente es de 5,74 minutos. [\alpha]_{D} = +95,2 (c = 1, MeOH).

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Ejemplo 15b

4-[(5R,9S)-3-(3,5-Diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo

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92

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El tiempo de retención en una columna Chiralpak-AD usando dióxido de carbono:MeOH como eluyente es de 13,31 minutos. [\alpha]_{D} = -96,5 (c = 1, MeOH).

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Ejemplos 16-21

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93

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Se añadió una solución del Ejemplo 15 (12,4 mg, 0,03 mmol) en 1 ml de THF a los cloruros ácidos o de sulfonilo (0,045 mmol). Después de la adición de la base soportada de PS-DIEA (Argonaut, 3,56 mmol/g, 15 mg, 0,05 mmol), las suspensiones se agitaron durante una noche a TA. Después, se añadió el eliminador PS-trisamina (Argonaut, 3,65 mmol/g, 36 mg, 0,13 mmol) y las mezclas se filtraron después de una noche en agitación. Cuando fue necesario, las soluciones resultantes se trataron con PS-Isocianato (Argonaut, 1,44 mmol/g, 90 mg, 0,13 mmol) durante una noche. Los compuestos que tienen la fórmula (Iac) anterior, en la que R_{9} tiene los valores enumerados en la Tabla 1, se obtuvieron después de la filtración y la evaporación a sequedad. Para cada compuesto se indican los resultados de la pureza y la CL de Masas (condiciones de CLEM: LC Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm I.D. x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B en 2 min, con una meseta con el 100% de eluyente de B durante 1 min. Eluyente A: H_{2}O (TFA al 0,05%), Eluyente B: CH_{3}CN/H_{2}O/TFA (80/20/0,05)).

TABLA 1

94

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Ejemplos 22-24

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96

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Se añadió una solución del Ejemplo 15 (18,7 mg, 0,045 mmol) en 1 ml THF a los cloruros de sulfonilo (0,03 mmol). Después de la adición de la base soportada de PS-DIEA (Argonaut, 3,56 mmol/g, 15 mg, 0,05 mmol), las suspensiones se agitaron durante una noche a TA. Después, se añadió el eliminador PS-isocianato (Argonaut, 1,44 mmol/g, 90 mg, 0,13 mmol) y las mezclas se agitaron durante una noche a TA. Los compuestos deseados que tienen la fórmula (Iad), en la que R_{18a} y R_{18b} tienen los valores enumerados en la Tabla 2, se obtuvieron después de la filtración y la evaporación a sequedad. Para cada compuesto, se indicaron los resultados de pureza y la CL de Masas (condiciones de CLEM: LC Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B en 2 min, con una meseta con el 100% de eluyente de B durante 1 min. Eluyente A: H_{2}O (TFA al 0,05%), Eluyente B: CH_{3}CN/H_{2}O/TFA (80/20/0,05)).

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TABLA 2

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97

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Ejemplo 24a

Ácido 3-[(5S,9R)-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]nonano-7-sulfonil]-benzoico

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98

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A una mezcla de 4-[(5S,9R)-3-(3,5-Diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo (Ejemplo 15a) (0,11 g, 0,26 mmol) y ácido (3-(clorosulfonil)benzoico (0,058 g, 0,26 mmol) en acetona y agua (1:1 ml) se le añadió bicarbonato sódico a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuarenta minutos, se inactivó por la adición lenta de ácido clorhídrico 1 N (1 ml) y repartió entre DCM (2 x 20 ml) y salmuera (25 ml). La capa de DCM se secó sobre sulfato sódico, se concentró y la columna se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice usando DCM y MeOH, produciendo el compuesto del título (0,12 g). Tiempo de retención: 3,39 min. YMC S5 Combiscreen ODS de 4,6 x 50 mm (gradiente de 4 minutos). Disolvente A = MeOH al 10%, agua al 90% y ácido fosfórico al 0,2%. Disolvente B = MeOH al 90%, agua al 10% y ácido fosfórico
al 0,2%.

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Ejemplo 24b

Ácido 3-[(5R,9S)-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]nonano-7-sulfonil]-benzoico

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99

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El Ejemplo 24b se preparó de un modo similar al que se ha descrito en el Ejemplo 24a partiendo de 4-[(5R,9S)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo (0,404 g, 0,97 mmol) (Ejemplo 15b), produciendo 0,331 g del compuesto del título. Tiempo de retención: 3,36 min. YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm (gradiente de 4 minutos). Disolvente A = MeOH al 10%, agua al 90% y ácido fosfórico al 0,2%. Disolvente B = MeOH al 90%, agua al 10% y ácido fosfórico al 0,2%.

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Ejemplos 25-36

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100

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A una suspensión de PS-carbodiimida (Argonaut, 0,96 mmol/g, 74 mg, 0,071 mmol) en 0,33 ml de un solución de hidroxiaza-benzotriazol (150 mM DCM {DMF al 25%}, 0,05 mmol), se le añadieron 0,5 ml de las soluciones ácidas (DCM 66 mM {DMF al 20%}, 0,033 mmol) y 0,25 ml de una solución del Ejemplo 15 (DCM 120 mM {DMF al 20%}, 0,03 mmol). Después de 24 h a TA, las mezclas se trataron con PS-trisamina (Argonaut, 3,65 mmol/g, 65 mg, 0,24 mmol) durante una noche. Después de la evaporación a sequedad de las soluciones que se retiraron por filtración, los compuestos que tienen la fórmula (Iae), en la que R_{16} tiene los valores enumerados en la Tabla 3, se obtuvieron mediante un cartucho SCX de purificación. Para los ácidos protegidos N-Boc y/o CO_{2}tBu, los compuestos se trataron en primer lugar con una solución de DCM/TFA (1:1) durante 2 h a TA.

TABLA 3

101

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Ejemplo 37

Ácido 5-[(5S*,9R*)-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-ilmetil]-tiofeno-3-carboxílico

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103

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Se añadió ácido 5-formil-3-tiofenocarboxílico (45 mg, 0,29 mmol) a una suspensión de sulfato sódico (100 mg) y el Ejemplo 15 (100 mg, 0,24 mmol) en 1,2-DCE (4 ml). Después de 20 h a temperatura ambiente, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (75 mg, 0,34 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después, se añadió agua, y la mezcla de reacción se acidificó por burbujeo de SO_{2} a través de ésta. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El sólido obtenido se cristalizó en MeOH, produciendo el compuesto deseado en forma de cristales de color blanco (120 mg). P.f. = 188ºC.

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Ejemplo 37a

Ácido 5-[(5S,9R)-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-ilmetil]-tiofeno-3-carboxílico

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104

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A una solución de 4-[(5S,9R)-3-(3,5-Diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo (0,1 g, 0,24 mmol) (Ejemplo 15a) en 1,2-DCE (4 ml) se le añadieron secuencialmente ácido 5-Formil-3-tiofenocarboxílico (0,045 g, 0,29 mmol) y sulfato sódico (150 mg) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante veinte horas y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,075 g, 0,336 mmol). La reacción se dejó que continuara a temperatura ambiente durante seis horas y se interrumpió mediante la adición de agua (15 ml). Se añadió DCM (15 ml), y se burbujeó gas dióxido de azufre a través de la mezcla de reacción durante diez minutos y los contenidos se transfirieron en un embudo de decantación. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando DCM y MeOH, produciendo 0,1 g del compuesto del título. Tiempo de retención: 3,09 min. YMCS5 Combiscreen de 4,6 x 50 mm (gradiente de 4 minutos). Disolvente A = MeOH al 10%, agua al 90% y ácido fosfórico al 0,2%. Disolvente B = MeOH al 90%, agua al 10% y ácido fosfórico al 0,2%.

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Ejemplo 37b

Ácido 5-[(5R,9S)-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-ilmetil]-tiofeno-3-carboxílico

105

El Ejemplo 37b se preparó de una forma similar a la que se ha descrito para el Ejemplo 37a, partiendo de 4-[(5R,9S)-3-(3,5-Diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo (0,1 g, 0,24 mmol) (Ejemplo 15b). Rendimiento = 0,091 g. Tiempo de retención: 3,68 min. YMC S5 ODS de 4,6 x 50 mm (gradiente de 4 minutos). Disolvente A = MeOH al 10%, agua al 90% y ácido fosfórico al 0,2%. Disolvente B = MeOH al 90%, agua al 10% y ácido fosfórico al 0,2%.

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Ejemplos 38-48

106

Los compuestos que tienen la fórmula (Iac) se prepararon, en la que R_{9} tiene los valores enumerados en la Tabla 4A, usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 37, partiendo del Ejemplo 15 y los aldehídos o cetonas apropiados.

TABLA 4A

107

108

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Ejemplo 49

4-[(5S*,9R*)-7-Bencil-3-(3,5-diclorofenil)-1-etil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo

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109

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Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 14, por reacción del Ejemplo 12 (100 mg, 0,2 mmol) con yoduro de etilo (25 \mul, 0,31 mmol), se obtuvo el compuesto del título anterior (70 mg) en forma de un sólido de color blanco (p.f. = 216ºC después de la cristalización en éter isopropílico). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,61 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25-7,4 (8H, m), 6,67 (2H, d, J = 1,5 Hz), 3,5-4 (5H, m), 3,25-3,35 (2H, m), 2,95-3,2 (2H, m), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz).

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Ejemplo 50

4-[(5S*,9R*)-3-(3,5-Diclorofenil)-1-etil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo

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110

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Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, el Ejemplo 49 (3,5 g, 6,74 mmol) se hizo reaccionar con cloroformiato de 1-cloroetilo (7,3 ml, 66,9 mmol), produciendo el compuesto del título anterior (1,8 g) en forma de un sólido amorfo de color blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,63 (2H, d, J =8,3 Hz), 7,25-7,35 (3H, m), 6,73 (2H, d, J = 1,5 Hz), 3,35-3,85 (7H, m), 1,17 (1H, s a), 1,45 (3H, t, J = 7,1 Hz).

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Ejemplo 51

4-[(5S*,9R*)-3-(3,5-Diclorofenil)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo

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111

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Usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, el Ejemplo 12 (5 g, 10,17 mmol) se hizo reaccionar con cloroformiato de 1-cloroetilo (11,1 ml, 101,7 mmol), produciendo el compuesto del título anterior (2 g) en forma de cristales de color blanco, p.f. = 198ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d6): 9,08 (1H, s a), 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,61 (1H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 6,79 (2H, d, J = 1,9 Hz), 3,1-3,85 (5H, m).

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Ejemplo 52

Ácido 5-[(5S*,9R*)-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-etil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-ilmetil]-tiofeno-3-carboxílico

112

Usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 37 por reacción de ácido 5-Formil-3-tiofenocarboxílico (40 mg, 0,26 mmol) con el Ejemplo 50 (100 mg, 0,23 mmol), se obtuvo el compuesto del título anterior en forma de un sólido de color blanco (93 mg) después de la cristalización en MeOH. P.f. = 182ºC.

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Ejemplo 53

Ácido 5-[(5S*,9R*)-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-ilmetil]-tiofeno-3-carboxílico

113

Usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 37 por reacción de ácido 5-Formil-3-tiofenocarboxílico (43 mg, 0,27 mmol) con el Ejemplo 51 (100 mg, 0,25 mmol), se obtuvo el compuesto del título anterior en forma de un sólido de color blanco (92 mg), p.f. = 260ºC.

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Ejemplo 54

Ácido 3-[(5S*,9R*)-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-etil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]nonano-7-sulfonil]-benzoico

114

A una mezcla del Ejemplo 50 (100 mg, 0,23 mmol) y ácido 3-(clorosulfonil)benzoico (57 mg, 0,26 mmol) en THF (5 ml) se le añadió DIEA (45 \mul, 0,26 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. El pH se ajustó a pH = 2. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El sólido obtenido se cromatografió sobre gel de sílice usando DCM/MeOH (80/20), produciendo el compuesto del título anterior (63 mg), p.f. = 145ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,63 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 7,5 Hz), 8,17 (1H, d, J = 7,4 Hz), 7,77 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,62 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,18-7,26 (3H, m), 6,60 (2H, s), 3,4-4,2 (7H, m), 1,45(3H,t, J = 6,8 Hz).

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Ejemplo 55

Ácido 3-[(5S*,9R*)-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]nonano-7-sulfonil]-benzoico

115

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Usando el procedimiento del Ejemplo 54, el Ejemplo 51 (100 mg, 0,25 mmol) se hizo reaccionar con ácido 3-(clorosulfonil)benzoico (61 mg, 0,27 mmol) en THF (5 ml) en presencia de DIEA (48 \mul, 0,27 mmol) a temperatura ambiente, produciendo el compuesto del título anterior (84 mg), p.f. = 150ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 9,14 (1H, s a), 8,35 (1H, s), 8,29 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,18 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,83 (3H, m), 7,61 (1H, s), 7,38 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,69 (2H, d, J = 1,5 Hz), 3,65-4,05 (4H, m), 3,5-3,6 (1H, m).

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Ejemplo 56

Clorhidrato de éster etílico del ácido 4-[(5S*,9R*)-7-Bencil-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-1-il]-butírico

116

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Usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 14, el Ejemplo 12 (100 mg, 0,2 mmol) se desprotonó con NaH (al 60% en aceite, 12 mg, 0,3 mmol) en DMF (1 ml) y se hizo reaccionar con 4-bromobutirato de etilo (44 \mul, 0,3 mmol), produciendo el compuesto del título anterior que se convirtió en su clorhidrato por precipitación en gas Et_{2}O/HCl (86 mg). CL de Masas: tiempo de retención = 2,27 min, M_{obs} = 604 (M-1) (condiciones de CLEM: LC Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B en 2 min, con una meseta con el 100% de eluyente de B durante 1 min. Eluyente A: H_{2}O (TFA al 0,05%), Eluyente B: CH_{3}CN/H_{2}O/TFA (80/20/0,05)).

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Ejemplos 57-58

Usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 56, los siguientes dos Ejemplos se prepararon por reacción del Ejemplo 12 (100 mg) con 5-bromo-valerato de etilo y 6-bromo-caproato de etilo, respectivamente.

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Ejemplo 57

Clorhidrato de éster etílico del ácido 5-[(5S*,9R*)-7-bencil-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-1-il]-pentanoico

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117

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Rendimiento: 55 mg. CL de Masas: tiempo de retención = 2,40 min, M_{obs} = 618 (M-1) (condiciones de CLEM: LC Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/ min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B en 2 min, con una meseta con el 100% de eluyente de B durante 1 min. Eluyente A: H_{2}O (TFA al 0,05%), Eluyente B: CH_{3}CN/H_{2}O/TFA (80/20/0,05)).

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Ejemplo 58

Clorhidrato del éster etílico del ácido 6-[(5S*,9R*)-7-bencil-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-1-il]-hexanoico

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118

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Rendimiento: 54 mg. CL de Masas: tiempo de retención = 2,29 min, M_{obs} = 632 (M-1) (condiciones de CLEM: CL de Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/ min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B en 2 min, con una meseta con el 100% de eluyente de B durante 1 min. Eluyente A: H_{2}O (TFA al 0,05%), Eluyente B: CH_{3}CN/H_{2}O/TFA (80/20/0,05)).

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Ejemplos 59-61

Ácidos \omega-[(5S*,9R*)-7-bencil-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-1-il]-alcanoicos

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119

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Para preparar el Ejemplo 59 [el compuesto de fórmula (Iaf) en el que e es 1], se añadió LiOH (1 N, 600 \mul) a una suspensión del Ejemplo 56 (60,3 mg, 0,1 mmol) en THF (2,5 ml). La solución se calentó a 50ºC durante 3 h. Después de la concentración al vacío, el producto resultante se recogió en agua que se acidificó por burbujeo de SO_{2} gaseoso. El Ejemplo 59 se retiró por precipitación de la solución, se recogió por filtración y se secó. Rendimiento: 17 mg, p.f. = 148ºC. El Ejemplo 60 (e = 2) y el Ejemplo 61 (e = 3), se prepararon usando el mismo procedimiento, partiendo de los Ejemplos 57 y 58, respectivamente. Para el Ejemplo 60: (35,4 mg). Rendimiento: 22 mg, cristales de color blanco, p.f. = 250ºC; para el Ejemplo 61: (32,5 mg). Rendimiento: 17,4 mg.^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,61 (2H, d, J = 8 Hz), 7,25-7,40 (8H, m), 6,64 (2H, s), 3,8-4,0 (3H, m), 3,5-3,8 (2H, m), 3,3-3,5 (2H, m), 3-3,3 (2H, m), 2,3-2,45 (2H, m), 1,7-1,9 (4H, m), 1,45-1,55 (2H, m).

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Ejemplo 62

Éster etílico del ácido [(5S*,9R*)-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-il]-acético

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120

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Una mezcla del Ejemplo 15 (100 mg, 0,24 mmol), bromo acetato de etilo (29 \mul, 0,26 mmol) y K_{2}CO_{3} (36,6 mg, 0,26 mmol) en tolueno (2 ml) se calentó a 100ºC durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado (material de partida sin reaccionar) se retiró por filtración. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: DCM, después acetona), produciendo el compuesto del título anterior en forma de un aceite (47,2 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,63 (2H, d, J =8,3 Hz), 7,25-7,30 (3H, m), 6,68 (2H, d, J = 1,5 Hz), 4,23 (2H, c, J = 7,1 Hz), 3,89 (1H, dd, J_{1} = 11,7 Hz, J_{2} = 6,3 Hz), 3,55-3,65 (2H, m), 3,3-3,5 (3H, m), 3,26 (3H, s), 3,05 (1H, d, J = 10,8 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7,1 Hz).

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Ejemplo 63

Éster terc-butílico del ácido [(5S*,9R*)-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-il]-acético

121

Una mezcla del Ejemplo 15 (2 g, 4,81 mmol), bromo acetato de terc-butilo (2,4 ml, 16,3 mmol) y K_{2}CO_{3} (2,4 g, 17,4 mmol) en dioxano (40 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró y se repartió entre DCM/agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron, dando un aceite que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 95/5 de DCM/acetona), produciendo el compuesto del título anterior en forma de un sólido amorfo (1,56 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25-7,30 (3H, m), 6,67 (2H, d, J = 1,5 Hz), 3,80-3,95 (1H, dd), 3,55-3,65 (2H, m), 3,3-3,5 (3H, m), 3,26 (3H, s), 3,02 (1H, d, J = 10,9 Hz), 1,50 (9H, s).

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Ejemplo 64

Ácido [(5S*,9R*)-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-il]-acético

122

Se añadió ácido trifluoroacético (4,8 ml, 59 mmol) a una solución del Ejemplo 63 (1,56 g, 2,95 mmol) en DCM (40 ml). La solución se calentó a reflujo durante 3 h. Después, se concentró al vacío y se repartió entre EtOAc/NH_{4}OH acuoso. La fase acuosa se acidificó a pH = 2 con SO_{2}. El precipitado de color blanco se separó por filtración. La fase acuosa se extrajo con DCM y se extrajo, dando cristales de color blanco que se combinaron con el sólido precipitado, dando, después del secado, el compuesto del título anterior (1,04 g), p.f. = 220ºC.

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Ejemplo 65

(5S*,9R*)-7-Bencil-9-(4-bromofenil)-3-(3,5-dichtorofenil)-1-metil-1,3,7-triazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona

123

Usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 14, el Ejemplo 13 (5,45 g, 10 mmol) se hizo reaccionar con yoduro de metilo (0,93 ml, 14,9 mmol), produciendo el compuesto del título anterior en forma de un sólido de color blanco (4,15 g), p.f. = 204ºC.

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Ejemplo 66

(5S*,9R*)-7-Bencil-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-9-(4-pirimidin-5-ilfenil)-1,3,7-triazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona

124

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Una mezcla del Ejemplo 65 (2 g, 3,58 mmol), 5-trimetilestanil-pirimidina (1,3 g, 5,35 mmol, preparada de acuerdo con la patente WO 95/06636) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (620 mg, 0,54 mmol) en tolueno (50 ml) se calentó a reflujo durante 10 h en atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a temperatura ambiente, el material insoluble se retiró por filtración y se lavó dos veces con tolueno. Las fases de tolueno se concentraron al vacío. El aceite de color naranja resultante (3,1 g) se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc), produciendo el compuesto del título anterior en forma de un sólido de color blanco después de la cristalización en MeOH (430 mg), p.f. = 228ºC.

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Ejemplo 67

(5S*,9R*)-3-(3,5-Diclorofenil)-1-metil-9-(4-pirimidin-5-il-fenil)-1,3,7-triazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona

125

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Usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 15, el Ejemplo 66 (358 mg, 0,64 mmol) se hizo reaccionar con cloroformiato de 1-cloroetilo (0,28 ml, 2,6 mmol) en DCM (3 ml), produciendo el compuesto del título anterior en forma de un sólido amorfo (88 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 9,22 (1H, s), 8,94 (2H, s), 7,58 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,21 (1H, m), 6,66 (2H, d, J = 1,6 Hz), 3,3-3,9 (5H, m), 3,23 (3H, s), 2,63 (1H, s a).

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Ejemplo 68

Ácido 5-[(5S*,9R*)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-9-(4-pirimidin-5-il-fenil)-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-ilmetil]-tiofeno-3-carboxílico

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126

Usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 37, el Ejemplo 67 (37,3 mg, 0,08 mmol) se hizo reaccionar con ácido 5-Formil-3-tiofenocarboxílico (15 mg, 0,096 mmol) en DCE (3 ml), produciendo el compuesto del título anterior en forma de un sólido amorfo (43 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,23 (1H, s), 8,96 (2H, s), 8,16 (1H, s), 7,45-7,65 (3H, m), 7,29 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,20 (1H, m), 6,65 (2H, d, J = 1,4 Hz), 3,9-4,2 (3H, m), 3,2-3,5 (3H, m), 3,23 (3H, s), 3,10 (1H, d, J = 11,1 Hz).

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Ejemplo 69

(5S*,9R*)-3-(3,5-Diclorofenil)-1-metil-7-(1-metiletil)-9-(4-pirimidin-5-il-fenil)-1,3,7-triazaespiro[4.4]nonano-2,4-diona

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127

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Una mezcla del Ejemplo 67 (49,7 mg, 0,11 mmol), 2-yodo propano (26 \mul, 0,26 mmol) y K_{2}CO_{3} (36 mg, 0,26 mmol) se calentó a 80ºC durante 25 h en acetonitrilo (2 ml). Después de enfriar a temperatura ambiente, las sales insolubles se retiraron y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se repartió entre DCM/agua. La fase orgánica se concentró al vacío y se cromatografió sobre gel de sílice (eluyente: 95/5 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título anterior en forma de un sólido amorfo de color blanco (38,1 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 9,21 (1H, s), 8,92 (2H, s), 7,56 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,20 (1H, m), 6,61 (2H, d, J = 1,5 Hz), 3,90 (1H, dd, J_{1} = 12 Hz, J_{2} = 6 Hz), 3,4-3,5 (2H, m), 3,2-3,4 (1H, m), 3,28 (3H, s), 3,09 (1H, d, J = 11 Hz), 2,79 (1H, m), 1,23 (6H, m).

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Ejemplos 70-74

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128

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Los compuestos que tienen la fórmula (Iac), en la que R_{9} tiene los valores enumerados en la Tabla 4B, se prepararon usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 69, partiendo del Ejemplo 15 y el compuesto de yodo apropiado.

TABLA 4B

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129

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Ejemplo 75

Ácido 4-[(5S*,9R*)-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-il]-butírico

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130

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Se añadió NaOH (2 ml, 1 N) a una solución del Ejemplo 73 (199 mg, 0,48 mmol) en THF (2 ml). Después de 3 h a temperatura ambiente, la solución se acidificó con SO_{2} y se concentró al vacío. El sólido resultante se repartió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, produciendo el compuesto del título anterior que se cristalizó en MeOH (23 mg), p.f. = 228ºC.

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Ejemplo 76

Ácido 5-[(5S*,9R*)-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-il]-pentanoico

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131

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Usando el mismo procedimiento que para el Ejemplo 75, el Ejemplo 74 (190 mg, 0,36 mmol) se convirtió en el compuesto del título anterior (152 mg). Sólido de color blanco, p.f. = 240ºC.

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Ejemplo 77

[(5S*,9R*)-9-(4-Cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-il]-acetamida

132

Se añadió cloroformiato de isobutilo (27 \mul, 0,21 mmol) a una suspensión enfriada (5ºC) del Ejemplo 64 (90 mg, 0,19 mmol) y N-metil morfolina (23 \mul, 0,2 mmol) en DCM (4 ml). Después de 1 h, se añadió amoniaco (420 \mul, 0,5 M en dioxano, 0,21 mmol). Después de 1 h a 5ºC y 3 h a TA, se añadió agua (2 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío y el material resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 95/5 de DCM/MeOH), produciendo el compuesto del título anterior en forma de un sólido (49,6 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,64 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,25-7,30 (3H, m), 6,84 (1H, s a), 6,65 (2H, d, J = 1,5 Hz), 6,18 (1H, s a), 3,87 (1H, t), 3,4-3,5 (5H, m), 3,24 (3H, s), 3,15 (1H, d, J = 10,9 Hz).

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Ejemplos 78-79

Usando el procedimiento experimental que se ha descrito en el Ejemplo 77, se prepararon los siguientes Ejemplos.

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Ejemplo 78

[(5S*,9R*)-9-(4-Cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-il]-N-metil-acetamida

133

Usando el Ejemplo 64 (90 mg, 0,19 mmol) y metilamina (105 \mul, 2 M en THF, 0,21 mmol), el compuesto del título anterior se obtuvo en forma de un sólido (47,1 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,64 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,27-7,31 (3H, m), 6,95 (1H, s a), 6,65 (2H, d, J = 1,3 Hz), 3,87 (1H, t), 3,35-3,5 (5H, m), 3,25 (3H, s), 3,16 (1H, d, J = 10,9 Hz), 2,89 (3H, d, J = 4,9 Hz).

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Ejemplo 79

[(5S*,9R*)-9-(4-Cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-il]-N,N-dimetil-acetamida

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Usando el Ejemplo 64 (90 mg, 0,19 mmol) y dimetilamina (105 \mul, 2 M en THF, 0,21 mmol), el compuesto del título anterior se obtuvo en forma de un sólido (78,8 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,62 (2H, d, J = 8 Hz), 7,15-7,3 (3H, m), 6,68 (2H, d, J = 1,8 Hz), 3,92 (1H, dd, J_{1} = 11,4 Hz, J_{2} = 6,2 Hz), 3,6-3,75 (2H, m), 3,35-3,5 (3H, m), 3,26 (3H, s), 3,05 (3H, s), 2,99 (3H, s), 2,95-3,0 (1H, m).

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Ejemplo 80

N-{5-[(5S*,9R*)-9-(4-Cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-il-metil]-tiofeno-3-carbonil}-metanosulfonamida

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Se añadió EDCI (84 mg, 0,44 mmol) a una solución del Ejemplo 37 (100 mg, 0,18 mmol), metanosulfonamida (38 mg, 0,38 mmol), trietilamina (62 \mul, 0,43 mmol) y una traza de DMAP en DCM (5 ml) a temperatura ambiente. Después de 48 h, se añadió agua y la mezcla se acidificó por burbujeo de SO_{2}. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron al vacío. El producto resultante se cromatografió sobre gel de sílice, produciendo el compuesto del título anterior (38,9 mg) en forma de un sólido amorfo junto con 55,6 mg de material de partida sin reaccionar. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,04 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8 Hz), 7,40 (1H, s), 7,25-7,3 (3H, m), 6,65 (2H, d, J = 1,5 Hz), 3,8-4,1 (3H, m), 3,86 (3H, s), 3,3-3,4 (2H, m), 3,3,25 (3H, s), 3,15-3,3 (1H, m), 3,01 (1H, d, J = 11 Hz).

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Ejemplo 81

N-{4-[(5S*,9R*)-9-(4-Cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-il-metil]-benzoil}-metanosulfonamida

136

Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 80 por reacción del Ejemplo 185 (200 mg, 0,36 mmol) con metanosulfonamida (38,1 mg, 0,4 mmol), se obtuvo el compuesto del título anterior (64 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,86 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (2H, d, J = 8 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8 Hz), 7,25-7,3 (3H, m), 6,65 (2H, d, J = 1,3 Hz), 3,85-4,05 (3H, m), 3,2-3,45 (3H, m), 3,44 (3H, s), 3,24 (3H, s), 3,05 (1H, J = 11,1 Hz).

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Ejemplo 82

4-[(5S*,9R*)-3-(3,5-Diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-7-pirimidin-2-il-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo

137

Una mezcla del Ejemplo 15 (100 mg, 0,24 mmol), K_{2}CO_{3} (37 mg, 0,27 mmol) y 2-bromo-pirimidina (42 mg, 0,27 mmol) se calentó a 100ºC en DMF (1 ml) durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, las sales insolubles se retiraron y el filtrado se repartió entre agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se concentraron al vacío y se purificaron usando cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: 95/5 de DCM/acetona), produciendo el compuesto del título anterior (36,1 mg). Cristales de color blanco de MeOH, p.f. = 234ºC.

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Ejemplo 83

4-[(5S*,9R*)-7-(6-Cloropiridazin-3-il)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo

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138

Usando el mismo procedimiento experimental que en el Ejemplo 82, el Ejemplo 15 (100 mg, 0,24 mmol) se hizo reaccionar con 3,6-dicloropiridazina (39 mg, 0,26 mmol), produciendo el compuesto del título anterior (27,1 mg), p.f. = 125ºC.

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Ejemplo 84

4-[(5S*,9R*)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-7-piridin-2-il-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo

139

Usando el mismo procedimiento experimental que en el Ejemplo 82, el Ejemplo 15 (100 mg, 0,24 mmol) se hizo reaccionar con 2-bromopiridina (25 \mul, 0,26 mmol), produciendo el compuesto del título anterior (30 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 8,22 (1H, m), 7,7 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,1 (1H, m), 6,79 (2H, d), 6,70 (1H, m), 6,5 (1H, d), 3,95-4,3 (5H, m), 3,24 (3H, s).

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Ejemplo 85

4-[(5S*,9R*)-1-Acetil-3-(3,5-diclorofenil)-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo

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140

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Usando el mismo procedimiento experimental que en el Ejemplo 15, el Ejemplo 11 (533 mg, 1 mmol) se hizo reaccionar con cloroformiato de 1-cloroetilo, produciendo el compuesto del título anterior (76 mg), p.f. = 125ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,66 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25-7,35 (3H, m), 6,52 (2H, d, J = 1,5 Hz), 4,10 (1H, dd, J_{1=} 11,3 Hz, J_{2}=7,1 Hz), 3,74(1 H, d, J = 13,1 Hz), 3,45-3,60 (3H, m), 2,78 (1H, s a), 2,73 (3H, s).

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Ejemplo 86

Ácido 4-[(5S*,9R*)-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-il]-4-oxo-butírico

141

Una solución del Ejemplo 15 (100 mg, 0,24 mmol) y anhídrido succínico (24,1 mg, 0,24 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de la concentración a sequedad, se obtuvo el compuesto del título anterior en forma de un sólido amorfo (128 mg). CL de Masas: tiempo de retención = 1,87 min, M_{obs} = 514 (M-1) (condiciones de CLEM: LC Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B en 2 min, con una meseta con el 100% de eluyente de B durante 1 min. Eluyente A: H_{2}O (TFA al 0,05%), Eluyente B: CH_{3}CN/H_{2}O/TFA (80/20/0,05)).

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Ejemplo 87

Ácido 5-[(5S*,9R*)-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-il]-5-oxo-pentanoico

142

Usando las mismas condiciones experimentales que en el Ejemplo 86, el Ejemplo 15 (100 mg, 0,24 mmol) se hizo reaccionar con anhídrido glutámico (41,5 mg, 0,36 mmol), produciendo el compuesto del título anterior en forma de un sólido amorfo (132 mg). CL de Masas: tiempo de retención = 1,89 min, M_{obs} = 528 (M-1) (condiciones de CLEM: LC Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B en 2 min, con una meseta con el 100% de eluyente de B durante 1 min. Eluyente A: H_{2}O (TFA al 0,05%), Eluyente B: CH_{3}CN/H_{2}O/TFA (80/20/0,05)).

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Ejemplo 88

4-[(5S*,9R*)-7-Ciclopropil-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo

143

Se añadió cianoborohidruro sódico (202 mg, 3,25 mmol) a una solución metanólica (10 ml) de 1-etoxi-1-trimetilsililoxi-ciclopropano (871 \mul, 4,33 mmol), el Ejemplo 15 (300 mg, 0,72 mmol) y ácido acético (413 \mul, 7,2 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 2,5 h, se concentró al vacío y se repartió entre DCM y salmuera. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El producto resultante se cristalizó en MeOH, produciendo el compuesto del título anterior en forma de un sólido de color blanco (107 mg), p.f. = 216ºC.

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Ejemplo 89

4-[(5S*,9R*)-3-(3,5-Diclorofenil)-1,7-dimetil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo

144

Se añadió formaldehído (80 \mul, al 37% en agua, 1,1 mmol) a una solución del Ejemplo 15 (300 mg, 0,72 mmol) en ácido fórmico (1 ml). Después de 4 h a 90ºC, la solución se enfrió a 0ºC, se basificó con NaOH 2N y se extrajo con EtOAc. Después de la concentración, el compuesto se purificó por cristalización de su sal TFA en éter. Después de la basificación, el compuesto del título anterior se obtuvo en forma de un sólido de color blanco (123 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,63 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,25-7,35 (3H, m), 6,67 (2H, m), 3,83 (1H, dd, J_{1} = 11,7 Hz, J_{2} = 6,0 Hz), 3,2-3,4 (2H, m), 3,24 (3H, s), 3,09 (1H, m), 2,94 (1H, d, J = 10,9 Hz), 2,52 (3H, s).

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Ejemplos 90-101

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145

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Usando el mismo procedimiento que se ha descrito para los Ejemplos 16-21 (Procedimiento A) o los Ejemplos 22-24 (Procedimiento B), los compuestos que tienen la fórmula (Iac) anterior, enumerados en la Tabla 5, se obtuvieron después de la filtración y la evaporación a sequedad. Algunos compuestos se purificaron adicionalmente por HPLC de fase inversa (gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 5/95/0,05 a CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 80/20/0,05). Los Ejemplos 99 y 100 se obtuvieron después de la hidrólisis de sus ésteres correspondientes siguiendo el Procedimiento C general (0,06 mmol en 3 ml de THF, con una solución 2 N de LiOH (240 \mul, 0,48 mmol)). Después, estos compuestos se purificaron por HPLC de fase inversa (gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 5/95/0,05 a CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 80/20/0,05). Para cada compuesto se indicaron los resultados de la CL de Masas (condiciones de CLEM: LC Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B en 2 min, con una meseta con el 100% de eluyente de B durante 1 min. Eluyente A: H_{2}O (TFA al 0,05%), Eluyente B: CH_{3}CN/H_{2}O/TFA (80/20/0,05)).

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 5

146

147

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Ejemplo 102

4-[(5S*,9R*)-3-(3,5-Dicloro-fenil)-1-metil-2,4-dioxo-7-(quinoxalina-6-carbonil)-1,3,7-triaza-espiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo

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148

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A una solución de ácido quinoxalina-6-carboxílico (56,2 mg, 0,318 mmol) en 7 ml de DMF se le añadieron EDCI (62 mg, 0,32 mmol), TEA (53,9 \mul, 0,38 mmol) y HOBt (49,3 mg, 0,36 mmol). Después de 30 min, se añadió una solución del Ejemplo 15 (103,4 mg, 0,249 mmol) en 1 ml de DMF. Después, la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA antes de la evaporación a sequedad. El residuo se repartió entre DCM (50 ml) y una solución 1 N de HCl (20 ml). La capa de DCM se lavó con una solución al 10% de carbonato sódico (2 x 20 ml), se secó sobre sulfato sódico, se concentró y se purificó por HPLC de fase inversa (gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 5/95/0,05 a CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 80/20/0,05), produciendo el compuesto del título (35 mg). Tiempo de retención: 2,16 min, 571 (M+1) (condiciones de CLEM: LC Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B en 2 min, con una meseta con el 100% de eluyente de B durante 1 min. Eluyente A: H_{2}O (TFA al 0,05%), Eluyente B: CH_{3}CN/N_{2}O/TFA (80/20/0,05)).

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Ejemplos 103-134

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149

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Usando el mismo procedimiento que se ha descrito para los Ejemplos 25-36 (Procedimiento D), los compuestos que tienen la fórmula (Iae) anterior, enumerados en la Tabla 6, se obtuvieron después de la filtración y la evaporación a sequedad. Para los R protegidos N-Boc y/o CO_{2}tBu, los compuestos se trataron con una solución de DCM/TFA (1:1) durante 2 h a TA, y los compuestos básicos o ácidos resultantes se purificaron adicionalmente por cartucho de SCX o SAX, respectivamente (Procedimiento L).

Algunos compuestos se purificaron adicionalmente por HPLC de fase inversa (gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 5/95/0,05 a CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 80/20/0,05). Para cada compuesto, se indicaron los resultados de la CL de Masas (condiciones de CLEM: LC Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B en 2 min, con una meseta con el 100% de eluyente de B durante 1 min. Eluyente A: H_{2}O (TFA al 0,05%), Eluyente B: CH_{3}CN/H_{2}O/TFA (80/20/0,05)).

TABLA 6

150

151

152

153

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Ejemplos 135-140

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155

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A reactivos de ácido di-carboxílico (0,24 mmol) se les añadieron 1 ml de una mezcla de EDCI (95,9 mg, 0,5 mmol) y TEA (84 \mul, 0,6 mmol) en DMF (7 ml) y 0,1 ml de una solución de HOBt (78 mg, 0,57 mmol en 0,7 ml de DMF). Después de 15 min, se añadieron 0,3 ml de la solución del Ejemplo 15 (174,5 mg, 0,42 mmol, en 2,1 ml de DMF). Después, las mezclas de reacción se agitaron durante una noche a TA antes de la evaporación a sequedad (Procedimiento E). Los residuos se purificaron por HPLC de fase inversa (gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 5/95/0,05 a CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 80/20/0,05), proporcionando compuestos que tienen la fórmula (Iae) anterior, enumerados en la Tabla 7. Se indicaron los resultados de la CL de Masas (condiciones de CLEM: LC Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/ min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B en 2 min, con una meseta con el 100% de eluyente de B durante 1 min. Eluyente A: H_{2}O (TFA al 0,05%), Eluyente B: CH_{3}CN/H_{2}O/TFA (80/20/0,05)).

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 7

156

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Ejemplos 141-151

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157

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A las soluciones de reactivos de anhídrido del ácido carboxílico (0,072 mmol) en 1,5 ml de THF se les añadieron 0,5 ml de una solución del Ejemplo 15 (448,5 mg, 1,08 mmol, en 9 ml TH F). Las mezclas de reacción se agitaron durante una noche a TA antes de la evaporación a sequedad (Procedimiento F). Después, los compuestos se purificaron por un cartucho SAX y algunos se purificaron adicionalmente por HPLC de fase inversa (gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 5/95/0,05 a CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 80/20/0,05), proporcionando compuestos que tienen la fórmula (Iag) anterior, enumerados en la Tabla 8. Se indicaron los resultados de la CL de Masas (condiciones de CLEM: LC Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/ min, Gradiente: del 100% de eluyente A al 100% de eluyente de B en 2 min, con una meseta con el 100% de eluyente de B durante 1 min. Eluyente A: H_{2}O (TFA al 0,05%), Eluyente B: CH_{3}CN/H_{2}O/TFA (80/20/0,05)).

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TABLA 8

158

159

160

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Ejemplo 152

4-[(5S*,9R*)-7-(2-Bencilamino-acetil)-3-(3,5-dicloro-fenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triaza-espiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo

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161

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A una solución del Ejemplo 15 (41,5 mg, 0,1 mmol) en 1 ml de THF se le añadieron TEA (0,0194 ml, 0,14 mmol) y cloruro de cloroacetilo (0,0095 ml, 0,12 mmol). Después de 15 min a TA, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad, produciendo 47,8 mg del intermedio en bruto. A este intermedio (37,7 mg, 0,077 mmol) en 1 ml de THF se le añadieron PS-DIEA (Argonaut, 21 mg, 0,06 mmol), bencilamina (4,9 \mul, 0,045 mmol) y PS-DMAP (Argonaut, 20 mg, 0,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 24 h a TA antes de la evaporación a sequedad. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 5/95/0,05 a CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 80/20/0,05), produciendo el compuesto del título (4,2 mg). Tiempo de retención: 10,65 min, 563 (M+1); (condiciones de CLEM: HP 1100 MSD platform (IQPA -, DAD (210-400 nm)), Columna: TSKgel Super ODS de 4,6 mm de DI x 10 cm, Caudal: 1 ml/min, Gradiente: del 5% al 95% de eluyente B en 15 min, con una meseta con del 95% de eluyente B durante 5 min. Eluyente A: H_{2}O (formiato amónico al 0,1%), Eluyente B: CH_{3}CN). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,75-7,6 (2H, d), 7,6-7,15 (8H, m), 7,75 (2H, d), 4,25 (2H, s), 4,2-3,6 (7H, m), 3,3-3,05 (3H, m).

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Ejemplos 153-162

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162

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Los compuestos que tienen la fórmula (Iah) anterior, enumerados en la Tabla 9, se obtuvieron añadiendo el Ejemplo 15 (10,9 mg, 0,045 mmol) y TEA (6,74 \mul, 0,048 mmol) a la soluciones de los reactivos de bromuro de alquilo, arilo o heteroarilo apropiados (RR'CHBr) (0,03 mmol) en 1 ml de dioxano. Las mezclas de reacción se agitaron durante una noche a TA antes de la evaporación a sequedad (Procedimiento G). Los compuestos se purificaron por un cartucho SCX y PS-Isocianato (Argonaut, 0,06 mmol) cuando se deseo; algunos compuestos también se purificaron por HPLC de fase inversa (gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 5/95/0,05 a CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 80/20/0,05). Los Ejemplos 162-164 se obtuvieron después de la hidrólisis de sus ésteres correspondientes siguiendo el Procedimiento C general como en los Ejemplos 90-101. Después, estos compuestos se purificaron por HPLC de fase inversa (gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 5/95/0,05 a CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 80/20/0,05).

Se indicaron los resultados de la CL de Masas (condiciones de CLEM: LC Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B en 2 min, con una meseta con el 100% de eluyente B durante 1 min. Eluyente A: H_{2}O (TFA al 0,05%), Eluyente B: CH_{3}CN/H_{2}O/TFA (80/20/0,05)).

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TABLA 9

163

164

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Ejemplos 163-181

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165

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A una solución del Ejemplo 15 (873,1 mg, 2,1 mmol) y TEA (408 \mul, 2,94 mmol) en 5 ml de THF se le añadió gota a gota una solución de 1,1'-carbonildiimidazol (479,3 mg, 2,94 mmol, en 6 ml de THF). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 24 h antes de la evaporación a sequedad. El residuo se repartió entre DCM (50 ml) y salmuera (20 ml). La capa de DCM se secó sobre sulfato sódico y se concentró. Este residuo se agitó a 60ºC durante una noche con yoduro de metilo (523 \mul, 8,4 mmol) en 20 ml de ACN, y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad, produciendo el intermedio reactivo en bruto.

A las soluciones de reactivos de amina o alcohol sustituidos de forma apropiada (RXH) (0,072 mmol) en 1,8 ml (DCM/DMF: 8/2) se les añadieron 0,5 ml de una solución del intermedio reactivo (1,62 mmol), con TEA (0,5 ml, 3,56 mmol), en 13 ml de DCM. Las mezclas de reacción se agitaron durante una noche a TA antes de la evaporación a sequedad (Procedimiento H). Los compuestos se purificaron por HPLC de fase inversa (gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 5/95/0,05 a CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 80/20/0,05), proporcionando compuestos que tienen la fórmula (Iai) anterior, enumerados en la Tabla 10. Los Ejemplos 174-179 se obtuvieron después de la hidrólisis de sus ésteres correspondientes siguiendo el Procedimiento C general como en los Ejemplos 90-101. Después, estos compuestos se purificaron por HPLC de fase inversa (gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 5/95/0,05 a CH_{3}CN/H_{2}CvTFA: 80/20/0,05). Se indicaron los resultados de la CL de Masas (condiciones de CLEM: LC Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B en 2 min, con una meseta con el 100% de eluyente de B durante 1 min. Eluyente A: H_{2}O (TFA al 0,05%), Eluyente B: CH_{3}CN/H_{2}O/TFA (80/20/0,05)).

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 10

166

168

169

Ejemplo 182

Éster etílico del ácido {[(5S*,9R*)-9-(4-ciano-fenil)-3-(3,5-dicloro-fenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triaza-espiro[4.4]nonano-7-carbonil]-amino}-acético

170

A una solución del Ejemplo 15 (24,9 mg, 0,06 mmol) en 1 ml de THF/DMF (9/1) se le añadió isocianatoacetato de etilo (11,6 mg, 0,089 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. El compuesto del título se obtuvo (33,3 mg) después del tratamiento con PS-Trisamina (Argonaut, 73 mg, 0,267 mmol) y PS-Isocianato (Argonaut, 85 mg, 0,122 mmol). Tiempo de retención: 1,99 min, 544 (M+1); (condiciones de CLEM: LC Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B en 2 min, con una meseta con el 100% de eluyente de B durante 1 min. Eluyente A: H_{2}O (TFA al 0,05%), Eluyente B: CH_{3}CN/H_{2}O/TFA (80/20/0,05)).

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Ejemplos 183-216

171

Los compuestos que tienen la fórmula (Iaj) anterior, enumerados en la Tabla 11, se obtuvieron mediante el Procedimiento I o el Procedimiento J, anteriores, después de la purificación por cartucho SCX. Algunos compuestos se purificaron adicionalmente por HPLC de fase inversa (gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 5/95/0,05 a CH_{3}CN/H_{2}C7TFA: 80/2010,05). El Ejemplo 207 se obtuvo después de la hidrólisis de su éster etílico correspondiente siguiendo el Procedimiento C general como en los Ejemplos 90-101 y se purificó por HPLC de fase inversa (gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 5/95/0,05 a CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 80/20/0,05).

Procedimiento I: A las soluciones de los reactivos de aldehído (0,12 mmol) en 1,2 ml de 1,2-DCE se les añadieron sulfato sódico (12,8 mg) y 0,5 ml de la solución del Ejemplo 15 (0,797 mg, 1,92 mmol, en 16 ml 1,2-DCE). Después, las mezclas de reacción se agitaron durante 24 h a TA antes de la adición de triacetoxiborohidruro sódico (20 mg, 0,084 mmol). Las reacciones se dejaron que continuaran a TA durante 24 h.

Procedimiento J: A las soluciones de los reactivos de aldehído (0,135 mmol) y triacetoxiborohidruro (19 mg, 0,09 mmol) en 1,5 ml de 1,2-DCE se les añadieron 0,4 ml de una mezcla de ortoformiato de trimetilo/ácido acético: (10,5 ml/0,225 ml) y 0,5 ml de la solución del Ejemplo 15 (0,486 mg, 1,17 mmol, en 75 ml 1,2-DCE). Después, las mezclas de reacción se agitaron durante 24 h a TA, antes del tratamiento por PS-TsNHNH_{2} (Argonaut, 159 mg, 0,405 mmol).

Para cada compuesto, se indicaron los resultados de la CL de Masas en la Tabla 11 (condiciones de CLEM: LC Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/ min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B en 2 min, con una meseta con el 100% de eluyente de B durante 1 min. Eluyente A: H_{2}O (TFA al 0,05%), Eluyente B: CH_{3}CN/H_{2}O/TFA (80/20/0,05)).

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TABLA 11

172

173

174

175

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Ejemplos 217-250

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177

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A una suspensión de PS-carbodiimida (Argonaut, 0,96 mmol/g, 74 mg, 0,071 mmol) en 0,33 ml de una solución de hidroxiaza-benzotriazol (153 mM DCM {DMF al 25%}, 0,05 mmol) se le añadieron 0,5 ml de una solución del Ejemplo 64 (60 mM DCM {DMF al 20%}, 0,03 mmol) y 0,5 ml de la solución que tiene el reactivo de amina deseado RR'NH (54 mM DCM {DMF al 20%}, 0,027 mmol). Después de 24 h a TA, las mezclas se trataron con PS-trisamina (Argonaut, 3,65 mmol/g, 65 mg, 0,24 mmol) durante una noche. Después de la evaporación a sequedad de las soluciones filtradas, se obtuvieron los compuestos que tienen la fórmula (Iak), enumerados en la Tabla 12. Para los ácidos protegidos N-Boc y/o CO_{2}tBu (Ejemplos 245-250), los compuestos se trataron con una solución de DCM/TFA (1:1) durante 2 h a TA, seguido respectivamente por purificación por cartucho SCX o SAX (Procedimiento l). Los Ejemplos 242-244 se obtuvieron después de la hidrólisis de sus ésteres correspondientes siguiendo el Procedimiento C general como en los Ejemplos 90-101. Después, estos compuestos se purificaron por cartucho SAX. Algunos compuestos se obtuvieron después de la purificación por HPLC de fase inversa (gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 5/95/0,05 a CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 80/20/0,05). Para cada compuesto, se indicaron los resultados de la CL de Masas en la Tabla 12 (condiciones de CLEM: LC Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/ min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B en 2 min, con una meseta con el 100% de eluyente de B durante 1 min. Eluyente A: H_{2}O (TFA al 0,05%), Eluyente B: CH_{3}CN/H_{2}O/TFA (80/20/0,05)).

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 12

178

179

180

181

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Ejemplos 251-268

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182

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Los compuestos que tienen la fórmula (Iaj), enumerados en la Tabla 13, se obtuvieron usando el Procedimiento G o I, como se ha descrito para los Ejemplos 153-162 y 183-216, después de la purificación por cartucho SCX. Algunos compuestos se purificaron adicionalmente por HPLC de fase inversa (gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 5/95/0,05 a CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 80/20/0,05). El Ejemplo 268 se obtuvo después de la hidrólisis de su éster etílico correspondiente (ejemplo 267) siguiendo el Procedimiento C general como en los Ejemplos 90-101. Para cada compuesto, se indicaron los resultados de la CL de Masas en la Tabla 13 (condiciones de CLEM: LC Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B en 2 min, con una meseta con el 100% de eluyente de B durante 1 min. Eluyente A: H_{2}O (TFA al 0,05%), Eluyente B: CH_{3}CN/H_{2}O/TFA (80/20/0,05)).

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TABLA 13

183

184

185

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Ejemplos 269-278

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186

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Los compuestos que tienen la fórmula (Ial) anterior, enumerados en la Tabla 14, se obtuvieron añadiendo 0,1 ml de una solución de TEA (720 mM en THF, 0,072 mmol), 0,1 ml de una solución de DMAP (60 mM en THF, 0,006 mmol) y 1 ml de una solución de Preparación 25 (60 mM en THF, 0,06 mmol), a una solución de una amina RR'NH sustituida de forma apropiada (0,5 ml, 18 mM en THF, 0,09 mmol). Las mezclas de reacción se agitaron a TA durante una noche y se concentraron a sequedad (Procedimiento M). Los residuos se purificaron por HPLC de fase inversa (gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 5/95/0,05 a CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 80/20/0,05). Los compuestos protegidos N-Boc y/o CO_{2}tBu se trataron con una solución de DCM/TFA (1:1) durante 2 h a TA, seguido de respectivamente purificación por un cartucho SCX o SAX para los compuestos básicos o ácidos resultantes (Procedimiento l). Se indicaron los resultados de la CL de Masas (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/ min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B en 2 min, con una meseta con el 100% de eluyente de B durante 1 min. Eluyente A: H_{2}O (TFA al 0,05%), Eluyente B: CH_{3}CN/H_{2}O/TFA
(80/20/0,05)).

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TABLA 14

187

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Ejemplo 279

4-[(5S*,9R*)-7-Bencil-3-(2,6-dicloro-piridin-4-il)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo

188

Usando el procedimiento experimental que se ha descrito para el Ejemplo 11, la Preparación 20 (5,6 g, 15 mmol) se convirtió en el compuesto del título anterior en forma de un sólido de color blanco (7,5 g), p.f. = 174-176ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,60 (2H, d, J = 8 Hz), 7,25-7,35 (7H, m), 7,11 (2H, m), 3,65-4,0 (4H, m), 3,0-3,4 (2H, m), 3,23 (3H, s), 2,97 (1H, d, J = 10,9 Hz).

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Ejemplo 280

Ácido 4-[(5S*,9R*)-9-(4-Cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-il]-benzoico

189

Se añadió ácido trifluoroacético (122 \mul, 1,6 mmol) a una solución enfriada (5ºC) de la Preparación 27 (97 mg, 0,16 mmol) en DCM (3 ml). Después de 24 h a TA, se añadió agua y el pH se llevó a 10 con NH_{4}OH. Después, se burbujeó SO_{2} en la solución hasta un pH = 6 La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron al vacío. El compuesto resultante se cristalizó mediante la adición de acetonitrilo. El sólido se lavó con éter y pentano, produciendo el compuesto del título anterior en forma de un sólido de color blanquecino (7,5 mg). Tiempo de retención: 8,1 min, 533 (M-1); condiciones de CLEM: HP 1100 MSD platform (IQPA-, DAD (210-400 nm), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 10 cm, Caudal: 1 ml/min, Gradiente: del 5% al 95% de eluyente B en 15 min, con una meseta con el 95% de eluyente B durante 5 min. Eluyente A: H_{2}O (formiato amónico al 0,1%), Eluyente B: CH_{3}CN.

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Ejemplo 281

4-[(5S*,9R*)-3-(3,5-Diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-7-(2-1H-tetrazol-5-il-acetil)-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo

190

Usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 102, se obtuvo el compuesto del título anterior (33,3 mg) después de la purificación por HPLC de fase inversa (gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 5/95/0,05 a CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 80/20/0,05) del Ejemplo 15 (41,3 mg, 0,1 mmol) y ácido tetrazol-5-acético (22 mg, 0,17 mmol). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): 7,65-7,5 (2H, m), 7,35-7,1 (3H, m), 6,67 (2H, d), 4,5-3,7 (7H, m), 3,1 (3H, d).

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Ejemplo 282

4-((5S*,9R*)-3-(3,5-Diclorofenil)-1-metil-2,4-clioxo-7-[2-(1H-tetrazol-5-il)-etil]-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il)-benzonitrilo

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191

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Al Ejemplo 15 (24,9 mg, 0,06 mmol) en 1 ml de CH_{3}CN se le añadieron yoduro sódico (8,4 mg, 0,084 mmol), carbonato potásico (5,5 mg, 0,06 mmol) y 5-(2-cloroetil)-1H-tetrazol (5,3 mg, 0,04 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante una noche. El compuesto del título anterior se obtuvo (1,3 mg) después de la purificación por cartucho SCX y tratamiento con PS-isocianato (Argonaut, 83 mg). Tiempo de retención: 1,36 min, M_{obs} = 511 (M+1) (condiciones de CLEM: LC Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml /min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B en 2 min, con una meseta con 100% de eluyente B durante 1 min. Eluyente A: H_{2}O (TFA al 0,05%), Eluyente B: CH_{3}CN/H_{2}O/TFA (80/20/0,05)).

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Ejemplo 283

4-{(5S*,9R*)-3-(3,5-Diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-7-[2-(1H-tetrazol-5-il)-bencil]-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il}-benzonitrilo

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192

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Una mezcla del Ejemplo 15 (33 mg, 0,08 mmol), Preparación 29 (57,8 mg, 0,12 mmol), TEA (16,7 \mul, 0,12 mmol) y PS-DMAP (Argonaut, 5 mg) se agitó a TA durante una noche. El compuesto del título anterior se obtuvo (4,1 mg) después de la purificación por HPLC de fase inversa (gradiente de CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 5/95/0,05 a CH_{3}CN/H_{2}O/TFA: 80/20/0,05). Tiempo de retención: 1,49 min, 573 (M+1) (condiciones de CLEM: LC Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B).

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Ejemplo 284

Éster metílico del ácido 6-[(5S*,9R*)-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-ilmetil]-nicotínico

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El compuesto del título anterior se obtuvo usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 283 a partir del Ejemplo 15 y la Preparación 31. Tiempo de retención: 1,47 min, M_{obs} = 564/566 (M y M+2) (condiciones de CLEM: LC Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B).

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Ejemplo 285

Ácido 6-[(5S*,9R*)-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-ilmetil]-nicotínico

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El compuesto del título anterior se obtuvo a partir del Ejemplo 284 usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 59. Tiempo de retención: 1,38 min, M_{obs} = 550/552 (M y M+2) (condiciones de CLEM: LC Micromass platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 5 cm, Caudal: 2,75 ml/min, Gradiente: del 100% de eluyente de A al 100% de eluyente de B).

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Ejemplo 286

4-[(5S*,9R*)-3-(2,6-Dicloro-piridin4-il)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il]-benzonitrilo

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195

El compuesto del título anterior se obtuvo a partir del Ejemplo 279 usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 15. Sólido de color blanco, p.f. = 202ºC.

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Ejemplo 287

4-{(5S*,9R*)-3-(3,5-Diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-7-[4-(1H-tetrazol-5il)-tiofen-2-ilmetil]-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-9-il}-benzonitrilo

196

El Ejemplo 287 se preparó a partir del Ejemplo 15 y la Preparación 32 mediante el procedimiento de aminación reductora que se ha descrito para el Ejemplo 37. Tiempo de retención: 8,40 min, M_{obs} = 580 (M+1); (condiciones de CLEM: HP 1100 MSD platform (IQPA+, DAD (210-400 nm)), Columna: TSK gel Super ODS de 4,6 mm de DI x 10 cm, Caudal: 1 ml/min, Gradiente: del 5% al 95% de eluyente B en 15 min, con una meseta con el 95% de eluyente B durante 5 min. Eluyente A: H_{2}O (formiato amónico al 0,1%), Eluyente B: CH_{3}CN).

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Ejemplo 288

Ácido 5-[(5S*,9R*)-9-(4-cianofenil)-3-(2,6-Dicloro-piridin-4-il)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-il-metil]-tiofeno-3-carboxílico

197

El Ejemplo 288 se preparó como se ha descrito para el Ejemplo 287, usando el aldehído apropiado. Sólido de color blanco, p.f. = 230-232ºC.

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Ejemplo 289

Ácido 5-[(5S*,9R*)-9-(4-cianofenil)-3-(2,6-Dicloro-piridin-4-il)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-il-metil]-tiofeno-2-carboxílico

198

El Ejemplo 289 se preparó como se ha descrito para el Ejemplo 287, usando el aldehído apropiado. Sólido de color blanquecino, p.f. = 252ºC.

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Ejemplo 290

Éster metílico del ácido 5-[(5S*,9R*)-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-ilmetil]-tiofeno-3-carboxílico

199

A una solución de ácido 5-[(5S*,9R*)-9-(4-cianofenil)-3-(3,5-diclorofenil)-1-metil-2,4-dioxo-1,3,7-triazaespiro[4.4]non-7-ilmetil]-tiofeno-3-carboxílico (ejemplo 37) (0,150 g, 0,27 mmol) en DCM/MeOH (5:1 ml) se le añadió trimetilsilildiazometano (solución 2,0 M en hexano, 0,33 ml, 0,67 mmol) durante un periodo de tres minutos a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 20 minutos, se inactivó mediante la adición lenta de ácido acético (aproximadamente diez gotas) y se repartió entre DCM (20 ml) y bicarbonato sódico acuoso saturado (15 ml). La capa de DCM se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró, produciendo un aceite pegajoso. Tiempo de retención de CL = 3,34 min. Columna usada: YMC S5 combiscreen ODS de 4,6 x 50 mm (gradiente de 4 min); Disolvente A = MeOH al 10%, H_{2}O al 90% y H_{3}PO_{4} al 0,2%; disolvente B = MeOH al 90%, H_{2}O al 10%, H_{3}PO_{4} al 0,2%.

Claims

1. Un compuesto de acuerdo con fórmula (I),

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200

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sus enantiómeros, diastereómeros, y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables, en la que:

\quad: L y K, tomadas independientemente, son O o S;

\quad: Z es N o CR_{4b};

\quad: Ar es arilo o heteroarilo;

\quad: G está unido al anillo A en T o M; e (i) cuando está unido a un átomo de carbono del anillo A, G se selecciona entre un enlace, -O-, -N-, -S-, alquileno C_{1-4}, alquileno C_{1-4} sustituido, o alcoxi bivalente, alquiltio, aminoalquilo, sulfonilo, sulfonamidilo, acilo o alcoxicarbonilo; o (ii) cuando está unido a un átomo de nitrógeno del anillo A, G se selecciona entre un enlace, alquileno C_{1-4}, alquileno C_{1-4} sustituido, y acilo bivalente o alcoxicarbonilo, o alcoxi bivalente, alquiltio, aminoalquilo, sulfonilo o sulfonamidilo donde en (ii), cada uno de dichos grupos G tienen al menos un átomo de carbono directamente unido al anillo A;

\quad: T1 y M_{1} se seleccionan entre -N- y -C(R_{5})-;

\quad: T_{2} y M_{2} se seleccionan entre -O-, -S-, -N(R_{6})-, -N=, -S(=O)-, -SO_{2}-, -NHSO_{2}- y -C(R_{7}R_{8})-, con la condición de que J, M y T se seleccionen para que el anillo A defina un anillo cicloalquilo o heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de tres a seis miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos, en el que los dos heteroátomos no adyacentes de dicho anillo heterocíclico A se seleccionen simultáneamente entre -O- y -S-;

\quad: R_{2} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, OR_{12}, NR_{12}R_{13}, C(=O)R_{12}, CO_{2}R_{12}, C(=O)NR_{12}R_{13}, NR_{12}C (=O)R_{13}, NR_{12}C(=O)OR_{13}, S(O)_{p}R_{13a}, NR_{12}SO_{2}R_{13a}, SO_{2}NR_{12}R_{13}, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo;

\quad: R_{4a}, R_{4b} y R_{4}C se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, nitro, ciano, SR_{14}, OR_{14}, NR_{14}R_{15}, NR_{14}C(=O)R_{15}, CO_{2}R_{14}; C(=O)R_{14}, -C(=O)NR_{14}R_{15}, arilo, heterociclo, cicloalquilo, y heteroarilo;

\quad: R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} (i) se seleccionan independientemente de cada uno de hidrógeno; alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; o (ii) R_{12} se toma junto con R_{13}, y/o R_{14} se toma junto con R_{15}, para formar un anillo heteroarilo o heterociclo;

\quad: p es 1 ó 2; en el que

el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono;

el término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente que tiene uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halo, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=O), OR_{a}, SR_{a}, (=S), -NR_{a}R_{b}, -N(alquil)_{3}^{+}, -NR_{a}SO_{2}, -NR_{a}SO_{2}RC, -SO_{2}R_{C}, -SO_{2}NR_{a}R_{b}, -SO_{2}NR_{a}C(=O)R_{b}, SO_{3}H, -PO(OH)_{2}, -C(=O)R_{a}, -CO_{2}R_{a}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)(alquileno C_{1-4})NR_{a}R_{b}, -C(=O)NR_{a}(SO_{2})R_{b}, -CO_{2}(alquileno C_{1-4})NR_{a}R_{b}, -NR_{a}C(=O)R_{b}, -NR_{a}CO_{2}R_{b}, -NR_{a}(alquileno C_{1-4})CO_{2}R_{b}, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, donde R_{a} y R_{b} se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo), cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, bencilo, feniletilo, naftilo, un heterociclo de cuatro a siete miembros, o un heteroarilo de cinco a seis miembros, o cuando está unido al mismo átomo de nitrógeno puede unirse para formar un heterociclo o heteroarilo, y R_{c} se selecciona entre los mismos grupos que R_{a} y R_{b} pero no es hidrógeno; cada grupo R_{a} y R_{b} cuando es distinto de hidrógeno, y cada grupo R_{c} opcionalmente tiene hasta tres sustituyentes adicionales unidos a cualquiera átomo de carbono o nitrógeno disponible de R_{a}, R_{b}, y/o R_{c}, seleccionándose dicho sustituyente o sustituyentes entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), hidroxi, halógeno, ciano, nitro, CF_{3}, O(alquilo C_{1-6}), OCF_{3}, C(=O)H, C(=O)(alquilo C_{1-6}), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-6}), NHCO_{2}(alquilo C_{1-6}), -S(alquilo C_{1-6}), -NH_{2}, NH(alquilo C_{1-6}), N(alquilo C_{1-6})_{2}, N(CH_{3})_{3}^{+}, SO_{2}(alquilo C_{1-6}), C(=O)(alquileno C_{1-4})NH_{2}, C(=O)(alquileno C_{1-4})NH(alquilo), C(=O)(alquileno C_{1-4})N(alquilo C_{1-4})_{2}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, bencilo, feniletilo, feniloxi, benciloxi, naftilo, un heterociclo de cuatro a siete miembros o un heteroarilo de cinco o seis miembros;

el término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un doble enlace;

el término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un triple enlace;

el término "alquileno" se refiere a grupos bivalentes de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono;

las expresiones "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a grupos bivalentes de radicales de alquenilo y alquinilo bivalentes, respectivamente, como se ha definido anteriormente:

los grupos alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno o alquinileno sustituidos están sustituidos con uno a tres sustituyentes como se ha definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos;

el término "heteroalquileno" se usa en el presente documento para referirse a grupos bivalentes hidrocarburo de cadena lineal o ramificada saturados o insaturados que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, donde uno o dos átomos de carbono en la cadena lineal se reemplazan por uno o varios heteroátomos seleccionados entre -O-, -S-, -S(=O)-, -SO_{2}-, -NH- y -NHSO_{2}-;

el término "heteroalquileno sustituido" se refiere a un grupo heteroalquileno como se ha definido anteriormente en el que al menos uno de los átomos de nitrógeno o de carbono en la cadena alquileno está unida a (o está sustituida con) un grupo distinto de hidrógeno, donde los átomos de carbono en la cadena heteroalquileno pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado entre los que se han indicado anteriormente para grupos alquilo sustituidos, o con un grupo alquilo o alquilo sustituido más; los átomos de nitrógeno de la cadena heteroalquileno pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado entre alquilo, alquenilo, alquinilo, ciano, o A_{1}-Q-A_{2}-R_{h}, en el que A1 es un enlace, alquileno C_{1-2} o alquenileno C_{2-3}; Q es un enlace, -C(=O)-, -C(=O)NR_{d}-, -C(=S)NR_{d}-, -SO_{2}-, -SO_{2}NR_{d}-, -CO_{2}- o -NR_{d}CO_{2}-; A_{2} es un enlace, alquileno C_{1-3}, alquenileno C_{2-3}, -alquileno C_{1-4}-NR_{d}-, -alquileno C_{1-4}-NR_{d}C(=O)-, -alquileno C_{1-4}-S-,
-alquileno C_{1-4}-SO_{2}- o -alquileno C_{1-4}-O-, donde dichos grupos alquileno A_{2} son una cadena ramificada o lineal y están opcionalmente sustituidos como se define en el presente documento para alquileno sustituido; R_{h} es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclo o cicloalquilo; y R_{d} se selecciona entre hidrógeno, alquilo y alquilo sustituido, como se define en el presente documento, con la condición de que, sin embargo para un heteroalquileno R_{h} sustituido no sea hidrógeno cuando cada uno de A_{1}, Q y A_{2} sean enlaces;

el término "alcoxi" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente que tiene uno o dos átomos de oxígeno (-O-) en la cadena alquilo;

el término "alquiltio" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente que tiene uno o dos átomos de azufre en la cadena alquilo;

el término "aminoalquilo" se refiere a un grupo alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente que tiene uno o dos átomos de nitrógeno (-NR-) en la cadena alquilo; donde R es preferiblemente hidrógeno pero puede incluir alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente;

el término "acilo" se refiere a un grupo carbonilo unido a un radical orgánico, más particularmente, el grupo C(=O)R_{e}, así como los grupos bivalentes -C(=O)- o -C(=O)R_{e}-, que se unen a radicales orgánicos o el anillo A en compuestos de fórmula (I), donde R_{e} puede seleccionarse entre alquilo, alquenilo, alquinilo, aminoalquilo, alquilo sustituido, alquenilo sustituido o alquinilo sustituido, como se define en el presente documento, o cuando sea apropiado, el grupo bivalente correspondiente;

el término "cicloalquilo" se refiere a anillos de hidrocarburo completamente saturados y parcialmente insaturados de 3 a 9 átomos de carbono que tienen cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=O), OR_{a}, SR_{a}, (=S), -NR_{a}R_{b}, -N(alquil)^{+}_{a}-NR_{a}SO_{2}, -NR_{a}SO_{2}R_{c}, -SO_{2}R_{c}-SO_{2}NR_{a}R_{b}, -SO_{2}NR_{a}C(=O)R_{b}, SO_{3}H, -PO(OH)_{2}, -C(=O)R_{c}, -CO_{2}R_{a}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)(alquileno C_{1-4})NR_{a}R_{b}, -C(=O)NR_{a}(SO_{2})R_{b}, -CO_{2}(alquileno C_{1-4})NR_{a}R_{b}, -NR_{a}C(=O)R_{b}, -NR_{a}CO_{2}R_{b}, -NR_{a}(alquileno C_{1-4})CO_{2}R_{b}, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, y están también a su vez opcionalmente sustituidos como se ha indicado anteriormente en la definición para los grupos alquilo sustituidos; e incluyendo dichos anillos que tienen un segundo anillo condensado al mismo (por ejemplo, incluyendo anillos benzo, heterociclo o heteroarilo) o que tienen un enlace carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono, y cuando un cicloalquilo está sustituido con un anillo más (o tiene un segundo anillo condensado al mismo), dicho anillo a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF_{3}, O(alquilo C_{1-4}), OCF_{3}, C(=O)H, C(=O)(alquilo C_{1-4}), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHCO_{2}(alquilo C_{1-4}), -S(alquilo C_{1-4}), -NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquil C_{1-4})_{2}, N(alquil C_{1-4})_{3}^{+}, SO_{2}(alquilo C_{1-4}), C(=O)(alquileno C_{1-4})NH_{2}, C(=O) (alquileno C_{1-4})NH(alquilo), y/o C(=O)(alquileno C_{1-4})N(alquil C_{1-4})_{2};

el término "arilo" se refiere a fenilo, bifenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, que tienen cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, OR_{a}, SR_{a}, (=S), -NR_{a}R_{b}, -N(alquil)_{3}^{+}, -NR_{a}SO_{2}, -NR_{a}SO_{2}R_{c},
-SO_{2}R_{c}, -SO_{2}NR_{a}R_{b}, -SO_{2}NR_{a}C(=O)R_{b}, SO_{3}H, -PO(OH)_{2}, -C(=O)R_{a}, -CO_{2}R_{a}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)(alquileno C_{1-4})NR_{a}R_{b}, -C(=O)NR_{a}(SO_{2})R_{b}, -CO_{2}(alquileno C_{1-4})NR_{a}R_{b}, -NR_{a}C(=O)R_{b}, -NR_{a}CO_{2}R_{b}, -NRa(alquileno C_{1-4})CO_{2}R_{b}, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, donde R_{a}, R_{b} y R_{c} son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos, y están también opcionalmente sustituidos como se ha indicado anteriormente, o que tienen dos sustituyentes unidos a un arilo, particularmente un grupo fenilo, que se une para formar un anillo más tal como un anillo condensado o espiro, por ejemplo, ciclopentilo o ciclohexilo o heterociclo o heteroarilo condensado; y cuando un arilo esta sustituido con un anillo adicional (o tiene un segundo anillo condensado al mismo), dicho anillo a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF_{3}, O(alquilo C_{1-4}), OCF_{3}, C(=O)H, C(=O)(alquilo C_{1-4}), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHCO_{2}(alquilo C_{1-4}), -S(alquilo C_{1-4}), -NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquil C_{1-4})_{2}, N(alquil C_{1-4})_{3}^{+}, SO_{2}(alquilo C_{1-4}), C(=O)(alquileno C_{1-4})NH_{2}, C(=O)(alquileno C_{1-4})NH(alquil) y/o C(=O)(alquileno C_{1-4})N(alquil C_{1-4})_{2};

el término "heterociclo" se refiere a grupos monocíclicos sustituidos y no sustituidos no aromáticos de 3 a 7 miembros, grupos bicíclicos de 7 a 11 miembros y grupos tricíclicos de 10 a 15 miembros, en los que al menos uno de los anillo tiene al menos un heteroátomo (O, S o N), donde cada anillo del grupo heterociclo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menor, y además con la condición de que el anillo contenga al menos un átomo de carbono, donde los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos o tricíclicos pueden contener únicamente átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados, y donde los átomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden oxidarse y los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden cuaternizarse; dicho grupo heterociclo puede estar unido a cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible, el anillo heterociclo puede contener cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, oxo (=O), OR_{a}, SR_{a}, (=S), -NR_{a}R_{b}, -N(alquil)_{3}^{+}, -NR_{a}SO_{2}, -NR_{a}SO_{2}R_{c}, -SO_{2}R_{c}-SO_{2}NR_{a}R_{b}, -SO_{2}NR_{a}C(=O)R_{b}, SO_{3}H, -PO(OH)_{2}, -C(=O)R_{a}, -CO_{2}R_{a}, -C (=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)(alquileno C_{1-4})NR_{a}R_{b}, -C(=O)NR_{a}(SO_{2})R_{b}, -CO_{2}(alquileno C_{1-4})NR_{a}R_{b}, -NR_{a}C(=O)R_{b}, -NR_{a}CO_{2}R_{b}, -NR_{a}(alquileno C_{1-4})CO_{2}R_{b}, =N-OH, =N-O-alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, donde R_{a}, R_{b} y R_{c} son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos, y están también a su vez opcionalmente sustituidos como se ha indicado anteriormente, y cuando un heterociclo está sustituido con un anillo adicional, dicho anillo a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF_{3}, O(alquilo C_{1-4}), OCF_{3}, C(=O)H, C(=O)(alquilo C_{1-4}), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHCO_{2}(alquilo C_{1-4}), -S(C_{1-4},alquilo), -NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquil C_{1-4})_{2}, N(alquil C_{1-4})_{3}^{+}, SO_{2}(alquilo C_{1-4}), C(=O)(alquileno C_{1-4})NH_{2}, C(=O)(alquileno C_{1-4})NH(alquilo) y/o C(=O)(alquileno C_{1-4})N(alquil C_{1-4})_{2};

el término "heteroarilo" se refiere a grupos monocíclicos aromáticos sustituidos y sin sustituir de 5 ó 6 miembros, grupos bicíclicos de 9 ó 10 miembros y grupos tricíclicos de 11 a 14 miembros que tienen al menos un heteroátomo (O, S o N) en al menos uno de los anillos, donde cada anillo del grupo heteroarilo que contiene un heteroátomo puede contener uno o dos átomos de oxígeno o azufre y/o de uno a cuatro átomos de nitrógeno con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menor y cada anillo tenga al menos un átomo de carbono; y los anillos condensados que completan los grupos bicíclicos o tricíclicos pueden contener únicamente átomos de carbono y pueden estar saturados, parcialmente saturados o insaturados; donde los átomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden oxidarse y los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden cuaternizarse, donde los grupos heteroarilo que son bicíclicos o tricíclicos deben incluir al menos un anillo aromático completamente pero el otro anillo o anillos condensados pueden ser aromáticos o no aromáticos; donde el grupo heteroarilo puede estar unido en cualquier átomo de nitrógeno o carbono disponible de dicho anillo; y el sistema de anillo heteroarilo puede contener cero, uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, nitro, ciano, OR_{a}, SR_{a}, (=S), -NR_{a}R_{b},
-N(alquil)_{3}^{+}, -NR_{a}SO_{2}, -NR_{a}SO_{2}R_{c}, -SO_{2}R_{c}-SO_{2}NR_{a}R_{b}, -SO_{2}NR_{a}C(=O)R_{b}, SO_{3}H, -PO(OH)_{2}, -C(=O)R_{a}CO_{2}R_{a},
-C(=O)NR_{a}R_{b}, -C(=O)(alquileno C_{1-4})NR_{a}R_{b}, -C(=O)NR_{a}(SO_{2})R_{b}, -CO_{2}(alquileno C_{1-4})NR_{a}R_{b}, -NR_{a}C(=O)R_{b},
-NR_{a}CO_{2}R_{b}, -NR_{a}(alquileno C_{1-4})CO_{2}R_{b}, arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, donde R_{a}, R_{b} y R_{c} son como se han definido anteriormente para grupos alquilo sustituidos, y están también a su vez opcionalmente sustituidos como se ha indicado anteriormente. Cuando un heteroarilo esta sustituido con un anillo adicional, dicho anillo a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos de alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF_{3}, O(alquilo C_{1-4}), OCF_{3}, C(=O)H, C(=O)(alquilo C_{1-4}), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHCO_{2}(alquilo C_{1-4}), -S(alquilo C_{1-4}), -NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquil C_{1-4})_{2}, N(alquil C_{1-4})_{3}^{+}, SO_{2}(alquilo C_{1-4}), C(=O)(alquileno C_{1-4})NH_{2}, C(=O)(alquileno C_{1-4})NH(alquilo), y/o C(=O)(alquileno C_{1-4})N(alquil C_{1-4})_{2}.

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2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

\quad: G es un enlace;

\quad: Ar es un arilo o heteroarilo sustituido con de uno a tres R_{1};

\quad: R_{1} se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, OR_{10}, NR_{10}R_{11}, C(=O)R_{10}, CO_{2}R_{10}, C(=O)NR_{10}R_{11}, NR_{10}C(=O)R_{11}, NR_{10}C(=O)R_{11}, NR_{10}C(=O)OR_{11}, SR_{10}, S(O)_{o}R_{10a}, NR_{10}SO_{2}R_{10a}, NHCH(alquil)CO_{2}R_{10}, SO2NR_{10}R_{11}, cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo;

\quad: R_{10} y R_{11} (i) se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; o (ii) R_{10} se toma junto con R_{11} para formar un heteroarilo o heterociclo;

\quad: R_{10a} es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclo; y

o es 1 ó 2.

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3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

\quad: J se selecciona entre alquileno C_{1-3}, alquenileno C_{2-3} o heteroalquileno C_{1-2} opcionalmente sustituidos con uno a dos R_{9};

\quad: R_{9} es -A_{1}-Q-A_{2}-R_{16};

\quad: A_{1} es un enlace, alquileno C_{1-2} o alquenileno C_{2-3};

\quad: Q es un enlace, -C(=O)-, -C(=O)NR_{17}-, -C(=S)NR_{17}-, -SO_{2}-, -SO_{2}NR_{17}-, -CO_{2}- o -NR_{17}CO_{2}-;

\quad: A_{2} es un enlace, alquileno C_{1-3}, alquenileno C_{2-3}, -alquileno C_{1-4}-NR_{17}-, -alquileno C_{1-4}-NR_{17}C(=O)-, -alquileno C_{1-4}-S-, -alquileno C_{1-4}-SO_{2}- o -alquileno C_{1-4}-O-, donde dichos grupos alquileno A_{2} son cadenas ramificadas o lineales y opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado entre -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -S(alquilo C_{1-4}), NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquil C_{1-4})_{2};

\quad: R_{16} se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclo; y

\quad: R_{17} es hidrógeno o alquilo.

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4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

\quad: R_{16} se selecciona entre cicloalquilo, heterociclo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a tres R_{18};

\quad: R_{18} se selecciona entre alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} sustituido, halógeno, ciano, nitro, OR_{2}O, NR_{20}R_{21}, C(=O)R_{20}, CO_{2}R_{20}, C(=O)NR_{20}R_{21}, C(=O)NR_{20}SO_{2}R_{20}, NR_{20}C(=O)R_{21}, NR_{20}C(=O)OR_{21}, SR_{20}, S(O)_{u}R_{20a}, NR_{20}SO_{2}R_{20a}, NHCH(alquilo)CO_{2}R_{20}, SO_{2}NR_{20}R_{21}, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, heterociclo de cuatro a siete miembros o heteroarilo de cinco a seis miembros, siendo dicho cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, grupos heterociclo de cuatro a siete miembros, heterociclo de cuatro a siete miembros o heteroarilo de cinco a seis miembros a su vez opcionalmente sustituidos con uno a dos R_{22};

\quad: R_{20} y R_{21} se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, bencilo, feniletilo, naftilo, un heterociclo de cuatro a siete miembros o un heteroarilo de cinco a seis miembros, o cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno pueden unirse para formar o un heterociclo o heteroarilo; donde cada uno de R_{20} y R_{21} a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos R_{22};

\quad: R_{20a} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, CO_{2}H, CO_{2}(alquilo), cicloalquilo C_{3-7}, fenilo, bencilo, feniletilo, naftilo, un heterociclo de cuatro a siete miembros o un heteroarilo de cinco a seis miembros; donde cada uno de R_{20a} a su vez está opcionalmente sustituido con uno a dos R_{22}; y

\quad: R_{22} se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), hidroxi, ciano CF_{3}, O(alquilo C_{1-4}), OCF_{3}, C(=O)H, C(=O)(alquilo C_{1-4}), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), NHCO_{2}(alquilo C_{1-4}), -S(alquilo C_{1-4}), -NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, N(CH_{3})_{3}^{+}, SO_{2}(alquilo C_{1-4}), C(=O)(alquileno C_{1-4})NH_{2}, C(=O)(alquileno C_{1-4})NH(alquilo) y C(=O)(alquileno C_{1-4})N(alquil C_{1-4})_{2}.

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5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

Ar es

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201

\quad: T_{1} y M_{1} se seleccionan entre -N- y -CH-, y T_{2} y M_{2} se seleccionan entre O, S, NH, S(=O), SO_{2}, NHSO_{2}, -C(=O)- y -CH_{2}-;

\quad: J es un -alquileno C_{2-3} opcionalmente sustituido con uno a dos R_{9}, -(CH2)_{y}-NH- o -(CH2)_{y}-NR_{9}-;

\quad: R_{1a} y R_{1b} se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, -CO_{2}H, -C(=O)H, -CO_{2}alquilo, -C(=O)alquilo, -C(=O)NH(CH_{2})_{1-4}CO_{2}H, -C(=O)NH(CH_{2})_{1-4}CO_{2}(alquilo) y S(O)_{2}alquilo; o entre fenilo, bencilo, feniloxi, benziloxi y heteroarilo a su vez opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, -CO_{2}H, -C(=O)H, -CO_{2}alquilo y/o -C(=O)alquilo; o como alternativa, dos grupos R_{1b} unidos entre sí o un R_{1b} se une junto con R_{1a} para formar un anillo benzocondensado;

\quad: R_{4a} y R_{4c} se seleccionan entre halógeno, alquilo, ciano, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ariloxi y ariltio;

\quad: R_{4b} es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, feniloxi, -CO_{2}H, -C(=O)H, -NH(alquilo), -N(alquil)_{2}, -CO_{2}alquil-C(=O)alquilo, alquiltio, -C(=O)NH(CH_{2})_{1-4}CO_{2}H, -C(=O)NH(CH_{2})_{1-4}CO_{2}(alquilo), arilo, heteroarilo o heterociclo, donde cada uno de los grupos arilo, heteroarilo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con uno a dos halógenos, alquilo C_{1-4}, OMe, CF_{3}, CN, OCF_{3}, CO_{2}H, C(=O)H, CO_{2}alquilo y/o C(=O)alquilo;

\quad: n es 0, 1 ó 2; y

\quad: y es 0, 1 ó 2.

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6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o una sal, hidrato o enantiómero del mismo, que tiene la fórmula

202

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7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R_{1a} es halógeno o ciano, y R_{4a} y R_{4c} se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo, ciano, trifluorometilo y nitro.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que tiene la fórmula (Ie),

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203

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o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

\quad: R_{1a} y R_{1b} se seleccionan independientemente entre halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, -CO_{2}H, -C(=O)H, -CO_{2}alquilo, -C(=O)alquilo, -C(=O)NH(CH_{2})_{1-4}CO_{2}H, -C(=O)NH(CH_{2})_{1-4}CO_{2}(alquilo) y S(O)_{2}alquilo; o entre fenilo, bencilo, feniloxi, benciloxi y heteroarilo a su vez opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, -CO_{2}H, -C(=O)H, -CO_{2}alquilo y/o -C(=O)alquilo; o como alternativa, dos grupos R_{1b} unidos entre sí o un R_{1b} unido junto con R_{1a} para formar un anillo benzocondensado; y

\quad: n es 0, 1 ó 2.

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9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

\quad: R_{1a} es halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, OCF_{3}, arilo o heteroarilo;

\quad: R_{1b} es halógeno, alquilo C_{1-4}, ciano, nitro, -CO_{2}H, -C(=O)H, -CO_{2}alquilo o -C(=O)alquilo;

\quad: R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} sustituido con CO_{2}H o CO_{2}(alquilo C_{1-4});

\quad: R_{9} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido, alquenilo C_{2-10}, alquenilo C_{2-10} sustituido, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, -(CH_{2})_{s}fenilo, -(CH_{2})_{s}tetrazolilo, -(CH_{2})_{s} piridilo, -(CH_{2})_{s}tienilo, -(CH_{2})_{s}carbazolilo, -(CH_{2})_{s}indolilo, -(CH_{2})_{s}furilo, -(CH_{2})_{s}quinolilo, -(CH_{2})_{s}cicloalquilo C_{3-6}, -(CH_{2})_{s}tiazolilo, -(CH_{2})_{s}pirrolilo, -(CH_{2})_{s}imidazolilo, -(CH_{2})_{s}isoxazolilo, -(CH_{2})_{s}benzofurilo, -(CH_{2})_{s} pirazolilo, -C(=O)H, -C(=O)(alquilo), -C(=O)alquilo C_{1-10}, -C(=O)fenilo, -C(=O)piperidilo, -C(=O)morfolinilo, -C(=O)cicloalquilo C_{3-6}, -C(=O)pirrolidinilo, -C(=O)quinolilo, -C(=O)imidazolilo, -C(=O)pirazolilo, -C(=O)tiazolilo, -C(=O)quinoxalinilo, -C(=O)piridilo, -C(=O)-1,2,5,6-tetrahidropiridilo, -C(=O)benzotiazolilo, -C(=O)benzotriazolilo, -C(=O)benzodioxanilo, -C(=O)benzooxadiazolilo, -C(=O)1,2,3,4-tetrahidroquinolilo, -C(=O)_{r} tienopirazolilo, -C(=O)(CH_{2})_{s}tetrazolilo, -C(=O)(CH_{2})_{s}piridilo, -C(=O)(CH_{2})_{s}fenilo, -C(=O)(CH_{2})_{s}pirrolidinilo, -C(=O)(CH2)_{s}piperidilo, -C(=O)CH=CH(fenilo), -C(=O)CH=CH(piridilo), -C(=O)CH_{2}O(alquilo), -C(=O)CH_{2}S(alquilo), -C(=O)CH_{2}S(piridilo), -C(=O)CH_{2}SO_{2}(alquilo), -C(=O)CH_{2}O_{2}(fenilo), -C(=O)CH_{2}NH(fenilo), -C(=O)CH_{2}NH(bencilo), -C(=O)CH_{2}NH(tiazolilo), -C(=O)CH_{2}NHC(=O)piridilo, -C(=O)CH_{2}NHC(=O)fenilo, -(CH_{2})_{t} SO_{2}(alquilo), -(CH_{2})_{t}SO_{2}(fenilo), -(CH_{2})_{t}SO_{2}(tienilo), -CH_{2})_{t}SO_{2}(imidazolilo), -(CH_{2})_{t}SO_{2}(furilo), (CH_{2})_{t}SO_{2}(pirrolilo), SO_{2}NH(fenilo), -C(=S)NH_{2}, -C(=S)NH(alquilo), -C(=S)NH(fenilo), -(CH_{2})C(=O)pirrolidinilo, -(CH_{2})C(=O)piperidilo, -(CH_{2})C(=O)piperazinilo, -CO_{2}(alquilo), -CO_{2}(fenilo), -CO_{2}(bencilo), NHCO_{2}(alquilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)NH(fenilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)NH(piperidilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)NH(tienilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)NH(tiazolilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)NH(ciclopentilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)NH(ciclopententilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)NH(bencilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)NH(pirrolidinilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)NH(piperazinilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)NH_{2}, -(CH_{2})_{t}C(=O)NH(alquilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)N(alquil)_{2}, -(CH_{2})_{t}C(=O)N(alquilo C_{1-4})(fenilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)N (alquilo C_{1-4})(tienilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)N(alquilo C_{1-4})(tiazolilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)N(alquilo C_{1-4})(bencilo), -(CH_{2})_{t}C(=O)N(alquilo C_{1-4})CO_{2}(alquilo), donde cada R_{9} está opcionalmente sustituido con uno a dos R_{18};

\quad: R_{18} se selecciona entre -(CH_{2})_{q}halógeno, -(CH_{2})_{q}nitro, -(CH_{2})_{q}ciano, -(CH_{2})_{q}haloaquilo, -(CH_{2})_{q}haloalcoxi, -(CH_{2})_{q}SR_{24}, cicloalquilo C_{3-7}, -SO_{2}R_{24}, -OR_{24}, -(CH_{2})_{q}CO_{2}R_{24}, -(CH_{2})_{q}NR_{24}R_{25}, -(CH_{2})_{q}NHCO_{2}R_{24}, -C(=O) NH-SO_{2}R_{24}, -C(=O)(CH_{2})_{q}NR_{24}R_{25}, -O(CH_{2})_{r}NR_{24}R_{25}, -C(=O)R_{24}, -(CH_{2})_{q}R_{24} y -alquilo C_{1-4} o -alquenilo C_{2-4} opcionalmente sustituidos con CO_{2}R_{24};

\quad: R_{24} se selecciona entre hidrógeno, alquilo, fenilo, bencilo, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo de cinco o seis miembros y heterociclo de cuatro a siete miembros, a su vez opcionalmente sustituidos con uno a dos alquilo C_{1-4}, halógeno, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, -CO_{2}H, CO_{2}alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, -S(alquilo C_{1-4}), amino y/o aminoalquilo C_{1-4}, con la condición de que cuando R_{24} esté unido a un grupo sulfonilo como en -SO_{2}R_{24}, entonces R_{24} no sea hidrógeno;

\quad: R_{25} se selecciona entre hidrógeno y alquilo; y

\quad: n es 0,1 ó 2;

\quad: p es 1 ó 2;

\quad: q es 0, 1, 2, 3 ó 4;

\quad: r es 1, 2, 3 ó 4;

\quad: s es 0, 1, 2, 3 ó 4; y

\quad: t es 1, 2, 3 ó 4.

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10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde J se selecciona entre:

204

205

2050

\quad: A_{1} es un enlace, alquileno C_{1-2} o alquileno C_{2-3};

\quad: Q es un enlace, -C(=O)-, -C(=O)NR_{17}-, -SO_{2}-, -CO_{2}- o -NR_{17}CO_{2}-;

\quad: A_{2} es un enlace, alquileno C_{1-3}, alquileno C_{2-3}, -alquileno C_{1-4}-NR_{17}-, -alquileno C_{1-4}-NR_{17}C(=O)-, -alquileno C_{1-4}-S-, -alquileno C_{1-4}-SO_{2}- o -alquileno C_{1-4}-O-, donde dichos grupos alquileno A_{2} son cadenas ramificadas o lineales y están opcionalmente sustituidas con un grupo seleccionado entre -CO_{2}H, -CO_{2}(alquilo C_{1-4}), -S(alquilo C_{1-4}), NH_{2}, -NH(alquilo C_{1-4}) o -N(alquilo C_{1-4})_{2};

\quad: R_{17} es hidrógeno o alquilo;

\quad: R_{18} y R_{19} se seleccionan entre hidrógeno, alquilo (C_{1-6}), alquenilo (C_{2-6}), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-6}), C(=O)H, C(=O)(alquilo C_{1-6}), halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-4), haloalquilo (C_{1-4}), haloalcoxi (C_{1-4}), NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, N(alquilo C_{1-4})_{3}^{+}, -C(=O)(CH_{2})NH_{2}, -NHCO_{2}(alquilo C_{1-4}), -C(=O)NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}), SO_{2}(alquilo C_{1-4}), fenilo, cicloalquilo C_{3-7}, heteroarilo de cinco a seis miembros y heterociclo de cuatro a siete miembros, donde cada grupo R_{18} y R_{19} a su vez está opcionalmente sustituidos con uno a dos de alquilo (C_{1-4}), alquenilo (C_{2-4}), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), C(=O)H, C(=O)(alquilo C_{1-4}), halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C_{1-4}), trifluorometilo, trifluorometoxi, NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, N(alquilo C_{1-4})_{3}^{+}, -C(=O)(CH_{2})NH_{2}, -NHCO_{2}(alquilo C_{1-4}) y/o SO_{2}(alquilo C_{1-4});

\quad: f es 0, 1, 2 ó 3; y

\quad: g es -1, 0, 1 ó 2.

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11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es CR_{4b}.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que tiene la fórmula,

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206

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o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, donde J se selecciona entre uno de:

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214

215

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13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula,

218

o una sal, hidrato o enantiómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

\quad: R_{18} se selecciona entre alquilo (C_{1-4}), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), C(=O)H, C(=O)(alquilo C_{1-4}), halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-4}), haloalcoxi (C_{1-4}), NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquil C_{1-4})_{2}, N(alquilo C_{1-4})_{3}^{+}, -C(=O)(CH_{2})NH_{2}, -NHCO_{2}(alquilo C_{1-4}), -C(=O)NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}), SO_{2}(alquilo C_{1-4}), tienilo, tetrazolilo, triazolilo, pirazolilo y imidazolilo;

\quad: f es 0, 1, 2 ó 3; y

\quad: n es 0 ó 1.

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14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula,

219

\quad: R_{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con CO_{2}H o CO_{2}(alquilo C_{1-4});

\quad: R_{18} se selecciona entre alquilo (C_{1-4}), CO_{2}H, CO_{2}(alquilo C_{1-4}), C(=O)H, C(=O)(alquilo C_{1-4}), halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-4}), haloalcoxi (C_{1-4}), NH_{2}, NH(alquilo C_{1-4}), N(alquilo C_{1-4})_{2}, N(alquilo C_{1-4})_{3}^{+}, -C(=O)(CH_{2})NH_{2}, -NHCO_{2}(alquilo C_{1-4}), -C(=O)NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}), SO_{2}(alquilo C_{1-4}), tienilo, tetrazolilo, triazolilo, pirazolilo e imidazolilo;

\quad: f es 0, 1, 2 ó 3; y

\quad: n es 0 ó 1.

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15. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en el trata miento de un afección asociada con LFA-1/ICAM seleccionada entre reacciones agudas o crónicas de injerto frente a huésped, rechazo agudo o crónico de trasplante, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis soriásica, osteoartritis, osteoporosis, diabetes, fibrosis quística, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad de Alzheimer, choque, espondilitis anquilosante, gastritis, conjuntivitis, pancreatitis, síndrome de la lesión del órgano múltiple, infarto de miocardio, ateroesclerosis, apoplejía, lesión por reperfusión, glomérulo nefritis aguda, vasculitis, lesión térmica, enterocolitis necrotizante, síndrome asociado a transfusión granulocítica y/o síndrome de Sjogren, eczema, dermatitis tópica, dermatitis por contacto, urticaria, esclerodermia, soriasis, asma, fibrosis pulmonar, rinitis alérgica, toxicidad al oxígeno, enfisema, bronquitis crónica, síndrome de distrés respiratorio agudo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), hepatitis B, hepatitis C, enfermedad autoinmune de tejidos-órganos, tiroiditis autoinmune, uveítis, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Addison, enfermedad poliglandular autoinmune y enfermedad de Grave.

17. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15 para uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o inmune en un mamífero.

18. La composición de la reivindicación 17 en la que la enfermedad inflamatoria o inmune se selecciona entre rechazo agudo o crónico de trasplante, artritis reumatoide, osteoartritis, diabetes, asma, enfermedad inflamatoria intestinal enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

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19. Un intermedio útil para preparar un compuesto que tiene actividad terapéutica, teniendo el intermedio la fórmula:

220

en la que:

\quad: L y K son O o S;

\quad: Z es N o CR_{4b};

\quad: R_{1a} se selecciona entre halógeno y ciano;

\quad: R_{1b} se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, halógeno, ciano, nitro, OR_{10}, NR_{10}R_{11}, C(=O)R_{10}, CO_{2}R_{10}, C(=O)NR_{10}R_{11}, NR_{10}C(=O)R_{11}, NR_{10}C(=O)OR_{11}, SR_{10}, S(O)OR_{10a}, NR_{10}SO_{2}R_{10a}, NHCH(alquil)CO_{2}R_{10}, SO_{2}NR_{10}R_{11}cicloalquilo, heterociclo, arilo y heteroarilo;

\quad: R_{2} se selecciona entre alquilo C_{1-6} y -C(=O)(alquilo C_{1-4});

\quad: R_{4a}, R_{4b} y R_{4c} se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, nitro, ciano, SR_{14}, OR_{14}, NR_{14}R_{15}, NR_{14}C(=O)R_{15}, CO_{2}R_{14}, C(=O)R_{14}, -C(=O)NR_{14}R_{15}, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heteroarilo;

\quad: R_{10} y R_{11} (i) se seleccionan independientemente de cada uno de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; o (ii) R_{10} se toma junto con R_{11} para formar un heteroarilo o heterociclo;

\quad: R_{14} y R_{15} (i) se seleccionan independientemente de cada uno de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclo; o (ii) o R_{14} se toma junto con R_{15} para formar un anillo heteroarilo o heterociclo;

\quad: n es 0, 1 ó 2; y

\quad: o es 1 ó 2.

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20. El intermedio de acuerdo con la reivindicación 19, seleccionado de uno de

221

2210

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula

222

sus enantiómeros, diastereómeros o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

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22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene la fórmula

223