ES2342793T3 - Derivados de ureas de tropano, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. - Google Patents
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Abstract
Compuesto que responde a la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: - X representa bien un átomo de carbono, de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, o bien el grupo SO2; - el enlace punteado es un enlace simple o un enlace doble; - R1a,b,c,d y R2a,b, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno; un grupo alquilo (C1-C5); alcoxi(C1-C5); halogenoalquilo(C1-C5), hidroxi; hidroxialquilo(C1-C5), alcoxi(C1-C5)-alquilo(C1-C5); ciano; un grupo -COOR5; un grupo -NR6R7; un grupo -COOR5-alquilo(C1-C5), un grupo -NR6R7-alquilo(C1-C5), un grupo -CONR6R7, un grupo -CONR6R7-alquilo(C1-C5), un grupo -SO2NR6R7; - (R2a)p o (R2b)r también pueden formar junto con el átomo de carbono al que se unen un grupo C=O; - R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo(C1-C5); alcoxi(C1-C5); alcoxialquilo(C1-C5); hidroxi; hidroxialquilo(C1-C5); halogenoalquilo(C1-C5); ciano; un grupo -COOR5; un grupo -NR6R7; un grupo -COOR5-alquilo(C1-C5), un grupo -NR6R7-alquilo(C1-C5), un grupo -CONR6R7, un grupo -CONR6R7-alquilo(C1-C5); - R4 representa: \circ un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C5); \circ un grupo cicloalquilo (C3-C6); \circ un heterociclo; \circ un grupo arilo mono- o bi-cíclico que tiene de 5 a 10 átomos de carbono; \circ un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que tiene de 2 a 9 átomos de carbono; estando el grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo(C1-C5); alcoxi(C1-C5); halogenoalquilo(C1-C5); hidroxi; hidroxialquilo(C1-C5), alcoxi(C1-C5)-alquilo(C1-C5); ciano; fenilo opcionalmente sustituido; bencilo opcionalmente sustituido; -COOR5; -NR6R7; un grupo -COOR5-alquilo(C1-C5), un grupo -NR6R7-alquilo(C1-C5), un grupo -CONR6R7, un grupo -CONR6R7-alquilo(C1-C5), un grupo -SO2NR6R7, un grupo -NR6-COR5; - p y r, idénticos o diferentes, son números enteros iguales a 1 ó 2; - R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C5); un grupo cicloalquilo (C3-C6); - R6 y R7, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C5); un grupo cicloalquilo (C3-C6); alquilcarbonilo(C1-C5); hidroximetil-alquilo(C1-C5); alcoximetilo(C1-C5)-alquilo(C1-C5); un grupo arilo; un grupo -SO2-R5 o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un heterociclo opcionalmente sustituido; sus sales, solvatos e hidratos así como sus enantiómeros y diastereoisómeros, incluidas las mezclas racémicas.
Description
Derivados de ureas de tropano, su preparación y
su aplicación en terapéutica.
La presente invención se refiere a derivados de
urea de tropano, a su preparación y a su aplicación en terapéutica.
Los presentes compuestos modulan la actividad de la
11\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
de tipo 1 (11\betaHSD1) y son útiles para el tratamiento de
patologías en las que una modulación como ésta es beneficiosa, como
en el caso del síndrome metabólico o de la diabetes de tipo 2 no
dependiente de insulina.
La
11\beta-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
de tipo 1 (11\betaHSD1) cataliza localmente la conversión de
glucocorticoides inactivos (la cortisona en los humanos) en
glucocorticoides activos (el cortisol en los humanos) en diferentes
tejidos y órganos, principalmente el hígado y el tejido adiposo,
pero también en los músculos, los huesos, el páncreas, el
endotelio, el tejido ocular y en algunas partes del sistema nervioso
central. La 11\betaHSD1 actúa como un regulador de la acción de
los glucocorticoides en los tejidos y órganos en los que se expresa
(Tomlinson et al., Endocrine Reviews 25(5),
831-866 (2004), Davani et al., J. Biol. Chem.
275, 34841 (2000); Moisan et al., Endocrinology, 127, 1450
(1990)).
Las patologías más importantes en las que
intervienen los glucocorticoides y la inhibición de la 11
\betaHSD1 se indican a continuación.
La función de la 11 \beta HSD1 en la obesidad,
la diabetes de tipo 2 y el síndrome metabólico (conocido también
con el nombre de síndrome X o síndrome de resistencia a la insulina)
donde los síntomas incluyen la obesidad visceral, la intolerancia a
la glucosa, la resistencia a la insulina, la hipertensión, la
diabetes de tipo 2 y la hiperlipidemia (Reaven Ann. Rev. Med. 44,
121 (1993)) está descrita en numerosas publicaciones. En el ser
humano, el tratamiento con la carbenoxolona (un inhibidor
inespecífico de la 11\betaHSD1) mejora la sensibilidad a la
insulina en los pacientes voluntarios delgados y en los pacientes
con diabetes tipo 2 [Andrews et al., J. Clin. Endocrinol.
Metab. 88, 285 (2003)]. Por otra parte, los ratones, en los que se
ha silenciado el gen de la 11\betaHSD1, son resistentes a la
hiperglucemia inducida por el estrés y la obesidad, muestran una
atenuación de la inducción de las enzimas hepáticas de la
gluconeogénesis (PEPCK y G6P) y presentan un aumento de la
sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo [Kotelevstev et
al., Proc. Nat Acad. Sci. 94, 14924 (1997); Morton et
al., J. Biol. Chem. 276, 41293 (2001)). Además, los ratones
transgénicos en los que el gen de la 11\betaHSD1 se ha
sobreexpresado en los tejidos adiposos presentan un fenotipo similar
al del síndrome metabólico humano (Masuzaki et al., Science
294, 2166 (2001)). Hay que destacar que el fenotipo observado
existe sin un aumento del total de glucocorticoides circulantes,
pero es inducido por el aumento específico de glucocorticoides
activos en los tejidos adiposos.
Además, recientemente se han descubierto nuevas
clases de inhibidores específicos de la 11\betaHSD1:
- \bullet
- se ha demostrado que los arilsulfonamidotiazoles mejoran la sensibilidad a la insulina y reducen el nivel de glucosa en la sangre de ratones que presentan hiperglucemia (Barf et al., J. Med. Chem. 45, 3813 (2002)). Además, en un estudio reciente, se ha demostrado que este tipo de compuestos reducen la toma de alimentos así como la ganancia de peso en los ratones obesos (Wang et coll. Diabetologia 49, 1333 (2006)).
- \bullet
- se ha demostrado que los triazoles mejoran el síndrome metabólico y ralentizan la progresión de la ateroesclerosis en los ratones (Hermanowski-Vosatka et al., J. Exp. Med. 202, 517 (2005)).
Los problemas cognitivos leves son fenómenos
comunes en las personas ancianas y pueden conducir finalmente a la
progresión de la demencia. Tanto en el caso de animales como de
seres humanos de edad, las diferencias entre individuos para las
funciones cognitivas generales se han relacionado con diferencias en
la exposición a largo plazo a los glucocorticoides (Lupien et
al., Nat. Neurosci. 1, 69, (1998)). Además, se ha propuesto la
des-regulación del eje HPA
(hipotalamo-hipofisio-suprarrenal))
resultante en la exposición crónica a los glucocorticoides de
algunas subzonas del cerebro como contribuyente al declive de las
funciones cognitivas (Mc Ewen et al., Curr. Opin. Neurobiol.
5, 205, 1995). La 11 \betaHSD1 es abundante en el cerebro y se
expresa en numerosas subzonas incluyendo el hipotálamo, la corteza
frontal y el cerebelo (Sandeep et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. 101, 6734 (2004)). Los ratones con insuficiencia en 11
\betaHSD1 están protegidos contra las disfunciones del hipotálamo
asociadas a los glucocorticoides que está relacionadas con la vejez
(Yau et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 98, 4716, (2001)).
Además, en los estudios en el ser humano, se ha mostrado que la
administración de la carbenoxolona mejora la fluidez verbal y la
memoria verbal en las personas ancianas (Yau et al., Proc.
Natl. Acad. Sci. 98, 4716 (2001), Sandeep et al., Proc. Natl.
Acad. Sci. 101, 6734 (2004)). Finalmente, la utilización de
inhibidores selectivos de la 11\betaHSD1 de tipo triazol ha
demostrado que prolongaban la retención
de la memoria en los ratones ancianos (Rocha et al., Abstract 231 ACS meeting, Atlanta, 26-30 de marzo de 2006).
de la memoria en los ratones ancianos (Rocha et al., Abstract 231 ACS meeting, Atlanta, 26-30 de marzo de 2006).
Los glucocorticoides se pueden utilizar por las
vías tópica o sistémica para una gran variedad de patologías de
oftalmología clínica. Una complicación particular de estos
tratamientos es el glaucoma inducido por la utilización de
corticoesteroides. Esta patología se caracteriza por el aumento de
la presión intraocular (PIO). En los casos más graves y para las
formas no tratadas, la PIO puede conducir a una pérdida parcial del
campo de visión y opcionalmente a una pérdida total de la visión.
La PIO es el resultado de un desequilibrio entre la producción de
humor acuoso y su drenaje. El humor acuoso se produce en las células
epiteliales no pigmentadas y el drenaje se realiza a través de las
células de la red trabecular. La 11\betaHSD1 se localiza en las
células epiteliales no pigmentadas y su función es claramente la
amplificación de la actividad de los glucocorticoides en estas
células (Stokes et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41,
1629 (2000)). Esta idea se confirma por la observación de que la
concentración de cortisol libre es sumamente excedentaria con
relación a la cortisona en el humor acuoso (relación 14/1). La
actividad funcional de la 11\betaHSD1 se ha evaluado en los ojos
estudiando la acción de la carbenoxolona en voluntarios sanos.
Después de siete días de tratamiento con la carbenoxolona, se
reduce la PIO un 18% (Rauz et al., Invest. Ophtamol. Vis.
Sci. 42, 2037 (2001)). Por lo tanto, se predice que la inhibición
de la 11\betaHSD1 en los ojos reduce la concentración local de
glucocorticoides y la PIO, lo que produce un efecto beneficioso en
el tratamiento del glaucoma y de otros trastornos de la visión.
Las sustancias hipertensivas producidas en los
adipocitos como la leptina y el angiotensinógeno han sido propuestas
como elementos clave en las patologías de la hipertensión
relacionadas con la obesidad (Wajchenberg et al., Endocr.
Rev. 21, 697 (2000)). La leptina, que se segrega en exceso en los
ratones aP2-11\betaHSD1 transgénicos (Masuzaki
et al., J. Clinical Invest. 112, 83 (2003)), puede activar
diferentes redes de los sistemas neuronales simpáticos, incluidos
los que regulan la tensión arterial (Matsuzawa et al., Acad.
Sci. 892, 146 (1999)). Además, el sistema
renina-angiotensina (SRA) ha sido identificado como
una vía determinante en la variación de la presión arterial. El
angiotensinógeno, que se produce en el hígado y en el tejido
adiposo, es un sustrato clave para la renina y está en el origen de
la activación del SRA. El nivel plasmático de angiotensinógeno está
significativamente elevado en los ratones
aP2-11\betaHSD1 transgénicos, al igual que los
niveles de la angiotensina II y de la aldosterona (Masuzaki et
al., J. Clinical Invest. 112, 83 (2003)); estos elementos
conducen a la elevación de la presión arterial. El tratamiento de
estos ratones con dosis bajas de un antagonista del receptor de la
angiotensina II suprime esta hipertensión (Masuzaki et al.,
J. Clinical Invest. 112, 83 (2003)). Estas informaciones ilustran
la importancia de la activación local de los glucocorticoides en el
tejido adiposo y el hígado, y sugiere que esta hipertensión podría
estar causada o exacerbada por la actividad de la 11pHSD1 en estos
tejidos. Por lo tanto, se predice que la inhibición de la
11\betaHSD1 y la reducción del nivel de glucocorticoides en el
tejido adiposo y/o en el hígado tienen una función beneficiosa para
el tratamiento de la hipertensión y de las patologías
cardiovasculares asociadas.
El desarrollo del esqueleto y las funciones
óseas están también regulados por la acción de los glucocorticoides.
La 11\betaHSD1 está presente en los osteoclastos y los
osteoblastos. El tratamiento de voluntarios sanos con la
carbenoxolona ha mostrado una disminución de los marcadores de
resorción ósea sin cambios en los marcadores de la formación de los
huesos (Cooper et al., Bone, 27, 375 (2000)). Por lo tanto,
la inhibición de la 11\betaHSD1 y la reducción del nivel de los
glucocorticoides en los huesos se podrían utilizar como un mecanismo
de protección en el tratamiento de la osteoporosis.
El documento de patente WO 03106456 describe
nuevas moléculas que poseen una actividad inhibidora de la enzima
dipeptidil-peptidasa-IV.
El documento de patente WO 2004089896 divulga
amidas bi- o tri-cíclicas sustituidas que modulan la
actividad de la 11\betaHSD1.
Se han encontrado ahora derivados de ureas de
tropano que modulan la actividad de la 11BHSD1.
La presente invención tiene por objeto los
compuestos que responden a la fórmula (I):
en la
que:
- \bullet
- X representa bien un átomo de carbono, de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, o bien el grupo -SO_{2};
- \bullet
- el enlace de puntos es un enlace simple o un enlace doble;
- \bullet
- R_{1a,b,c,d} y R_{2a,b}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}); alcoxi(C_{1}-C_{5}); halogenoalquilo(C1-C5), hidroxi; hidroxialquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxi(C_{1}-C_{5})-alquilo(C_{1}-C_{5}); ciano; un grupo -COOR_{5}; un grupo -NR_{6}R_{7}; un grupo -COOR_{5}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -NR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -CONR_{6}R_{7}, un grupo -CONR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -SO_{2}NR_{6}R_{7};
- \bullet
- (R_{2a})_{p} o (R_{2b})_{r} también pueden formar junto con el átomo de carbono al que se unen un grupo C=O;
- \bullet
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo(C_{1}-C_{5}); alcoxi(C_{1}-C_{5}); alcoxialquilo(C_{1}-C_{5}); hidroxi; hidroxialquilo(C_{1}-C_{5}); halogenoalquilo(C_{1}-C_{5}); ciano; un grupo -COOR_{5}; un grupo -NR_{6}R_{7}; un grupo -COOR_{5}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -NR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -CONR_{6}R_{7}, un grupo -CONR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}).
- \bullet
- R_{4} representa:
- \circ
- un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{5});
- \circ
- un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
- \circ
- un heterociclo;
- \circ
- un grupo arilo mono- o bi-cíclico que tiene de 5 a 10 átomos de carbono;
- \circ
- un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que tiene de 2 a 9 átomos de carbono;
- \bullet
- estando el grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo(C_{1}-C_{5}); alcoxi(C_{1}-C_{5}); halogenoalquilo(C_{1}-C_{5}); hidroxi; hidroxialquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxi(C_{1}-C_{5})-alquilo(C_{1}-C_{5}); ciano; fenilo opcionalmente sustituido; benzolilo opcionalmente sustituido;
-COOR_{5}; 1-NR_{6}R_{7};
un grupo
-COOR_{5}-alquilo(C_{1}-C5),
un grupo
-NR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}),
un grupo -CONR_{6}R_{7}, un grupo
-CONR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}),
un grupo -SO_{2}NR_{6}R_{7}, un grupo
-NR_{6}-COR_{5};
- \bullet
- p y r, idénticos o diferentes, son números enteros iguales a 1 ó 2;
- \bullet
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{5}); un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
- \bullet
- R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{5}); un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); alquilcarbonilo(C_{1}-C_{5}); hidroximetilo(C_{1}-C_{5}); alcoximetilo(C_{1}-C_{5})-alquilo(C_{1}-C_{5}); un grupo arilo, un grupo -SO_{2}-R_{5} o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un heterociclo opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener
uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo
tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos
enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo
las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
forma de estereoisómeros endo/exo. Estos estereoisómeros endo/exo,
así como sus mezclas, forman parte de la invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir
en el estado de bases o estar salificados por ácidos o bases,
principalmente ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Tales
sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con
ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos
útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los
compuestos de la fórmula (I), forman parte igualmente de la
invención.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden
existir en forma de hidratos o de solvatos, a saber en forma de
asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o
con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte
igualmente de la invención.
En el marco de la presente invención, y salvo
mención diferente en el texto, se entiende por:
- \bullet
- átomo de halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo;
- \bullet
- un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}); un grupo alifático saturado lineal o ramificado que tienen de 1 a 5 átomos de carbono sucesivos. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, etc;
- \bullet
- un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6}); un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc;
- \bullet
- un grupo alcoxi (C_{1}-C_{5}); un radical alquilo O-(C_{1}-C_{5}) donde el grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) es tal como se definió anteriormente;
- \bullet
- un grupo arilo: un grupo aromático mono- o bicíclico que comprende de 5 a 10 átomos de carbono. A modo de ejemplos de grupos arilos, se pueden citar el grupo fenilo, el grupo tiofeno, el grupo furano o el grupo naftaleno.
- \bullet
- un grupo heteroarilo: un grupo aromático mono- o bicíclico que comprende entre 5 y 9 átomos de carbono y que comprende entre 1 y 3 heteroátomos, tales como el nitrógeno, el oxígeno y/o el azufre. Como ejemplos de grupos heteroarilo, se pueden citar los grupos:
- \bullet
- piridina
- \bullet
- pirazina
- \bullet
- pirimidina
- \bullet
- pirazol
- \bullet
- oxadiazol
- \bullet
- tiazol
- \bullet
- imidazol
- \bullet
- benzotiofeno
- \bullet
- quinolina
- \bullet
- indol
- \bullet
- un grupo halogenoalquilo (C_{1}-C_{5}): un grupo alquilo (C_{1}-C_{5}) tal como el definido anteriormente sustituido por 1 a 5 átomos de halógeno. Se citarán, por ejemplo, los grupos fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo y además pentafluoroetilo.
- \bullet
- un heterociclo: un grupo mono- o bi-cíclico opcionalmente fusionado
- \bullet
- o con enlace puente que comprende de 4 a 10 átomos del os que al menos uno se elige entre los átomos de oxígeno, de nitrógeno o de azufre. Se citarán, por ejemplo, los grupos 2,3-dihidrobenzofurano y 1,4-benzodioxano.
- \bullet
- un grupo "fenilo opcionalmente sustituido", "bencilo opcionalmente sustituido", "heterociclo opcionalmente sustituido": un grupo fenilo o bencilo o un heterociclo que están opcionalmente sustituidos con uno o varios de los grupos siguientes: los átomos de halógeno, los grupos alquilo(C_{1}-C_{5}); alcoxi(C_{1}-C_{5}); halogenoalquilo(C_{1}-C_{5}); hidroxi; hidroxialquilo(C_{1}-C_{5}), alcoxi(C_{1}-C_{5})-alquilo(C_{1}-C_{5}); ciano; fenilo, bencilo, -COOR_{5}; -NR_{6}R_{7}; un grupo -COOR_{5}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -NR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo -CONR_{6}R_{7}, un grupo -CONR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}), un grupo- SO_{2}NR_{6}R_{7}.
- \bullet
- R_{1a,b,c,d} se refiere a los grupos R_{1a}, R_{1b}, R_{1c} y R_{1d}, y R_{2a,b} se refiere a los grupos R_{2a} y R_{2b}.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los compuestos de fórmula (I) objetos de
la invención, se puede citar un subgrupo de compuestos
particularmente preferidos en los que X es el carbono o el oxígeno,
siendo R_{1} a R_{7}, X, p, r y el enlace punteado tal como se
definieron anteriormente.
Entre estos últimos compuestos, los compuestos
particularmente preferidos de la invención son los compuestos de
fórmula (I) en los que:
p y r representan 1;
el enlace punteado representa un enlace simple o
doble;
R_{1a,b,c,d} representan hidrógeno, o uno de
los grupos R_{1a,b,c,d} es un halógeno y los demás son
hidrógeno;
R_{2a,b} representan el hidrógeno o uno de los
grupos R_{2a,b} es un grupo alquilo
(C_{1}-C_{5}), con preferencia el metilo y el
otro grupo R_{2a,b} es el hidrógeno;
R_{3} representa hidrógeno;
R_{4} en la posición 4 se elige entre los
arilos o los heteroarilos siguientes:
- \bullet
- piridina
- \bullet
- fenilo
- \bullet
- pirazol
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos especialmente
preferidos en el sentido de la invención corresponde a los derivados
de fórmula (I) en la que X representa el átomo de carbono y el
enlace punteado representa un enlace doble, R_{4} es un fenilo, o
una piridina, estando definidos R_{1a,b,c,d}, R_{2a,b}, R_{3},
R_{5} a R_{7}, p y r tal como se definieron anteriormente.
Otro grupo de los compuestos especialmente
preferidos en el sentido de la invención corresponde a los derivados
de fórmula (I) en la que X representa el átomo de oxígeno y el
enlace punteado representa un enlace simple, R_{4} es un fenilo,
o una piridina, estando definidos R_{1a,b,c,d}, R_{2a,b},
R_{3}, R_{5} a R_{7}, p y r tal como se definieron
anteriormente.
Otro grupo de los compuestos especialmente
preferidos en el sentido de la invención corresponde a los derivados
de fórmula (I) en la que X representa el átomo de carbono y el
enlace punteado representa un enlace simple, R_{4} es un fenilo,
una piridina o un pirazol, estando R_{1a,b,c,d}, R_{2a,b},
R_{3}, R_{5} a R_{7}, p y r tal como se definieron
anteriormente.
Entre los compuestos de la fórmula (I), según la
invención, se pueden mencionar:
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-((1S,3S,5R)-3-piridin-4-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-piridin-3-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-piridin-4-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-((1S,5R)-3-piridin-3-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-piridin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-piridin-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(6-fluoro-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-metanona
[3-(4-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-fluoro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-etil-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
2-[8-(3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il]-benzonitrilo
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-fluoro-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
[3-(2-cloro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-trifluorometil-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
5-[8-(3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il]-tiofeno-2-carbonitrilo
(3-benzo[b]tiofen-2-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-m-tolil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(4-isopropil-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
4-[8-(3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il]-benzonitrilo
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(4-metoxi-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
3-[8-(3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il]-benzonitrilo
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-metoxi-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
2-[8-(3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il]-benzamida
[3-(2-cloro-tiofen-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(4-etil-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
[3-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(1H-indolol-4-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-quinolin-5-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(6-metoxi-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(3-fluoro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
[3-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(4-trifluorometil-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(4-fluoro-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-p-tolil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(4-hidroximetil-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
N-{4-[8-(3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il]-fenil}-acetamida
4-[8-(3,4-dihidro-2H-quinolina-1-carbonil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il]-N,N-dimetil-benzamida
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(1H-indol-6-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-metoxi-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-isoquinolin-4-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
[3-(2-cloro-piridin-4-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-naftalen-1-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-tiofen-3-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
[3-(4-amino-fenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(6-fluoro-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(6-fluoro-2-metil-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
[3-(2-cloro-6-metil-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2,6-dimetoxi-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-isoquinolin-5-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(8-metil-quinolin-5-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(6-etoxi-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2-etoxi-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
[3-(2,6-difluoro-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
[3-(5-cloro-2-metoxi-piridin-4-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
[3-(2,5-dicloro-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3-benzo[b]tiofen-5-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3-benzo[b]tiofen-7-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(1-metil-1H-indol-2-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-metanona
[3-(6-cloro-4-metil-piridin-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il]-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-piridin-3-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-(3-piridin-4-il-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2H-pirazol-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-metanona
(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-[3-(2H-pirazol-3-il)-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il]-metanona.
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En el texto que sigue, se entiende por grupo
protector (PG) un grupo que permite, por una parte, proteger una
función reactiva, tal como un hidroxi o una amina, durante una
síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta
al final de la síntesis. Se proporcionan ejemplos de grupos
protectores, así como de métodos de protección y de desprotección,
en "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et
al., 3ª edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
Se entiende por grupo saliente (Lg), en lo que
viene a continuación, un grupo que puede escindirse fácilmente de
una molécula por rotura de un enlace heterolítico, con salida de un
par de electrones. Por ejemplo, este grupo puede ser así
reemplazado fácilmente por otro grupo durante una reacción de
sustitución. Dichos grupos lábiles son, por ejemplo, los halógenos
o un grupo hidroxi activado tal como un mesilo, tosilo, triflato,
acetilo, paranitrofenilo, etc. Se proporcionan ejemplos de grupos
lábiles así como referencias para su preparación en Advances in
Organic Chemistry, J. Marzo, 3a Edición, Wiley Interscience, pp.
310-316.
Según la invención, los compuestos de fórmula
general (I) se pueden preparar según los procedimientos siguientes.
En el caso en el que X representa un átomo de nitrógeno, debe ser
sustituido por un grupo R_{2a},_{b,c,d} (diferente de H) o por
un grupo protector Pg tal como el definido anteriormente.
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Esquema 1 (Método
1)
En el esquema 1, los compuestos de fórmula (IV)
se pueden preparar mediante la reacción entre los intermediarios de
fórmula (II) y un carbonilo de fórmula (III) que presentan dos
grupos lábiles Lg (por ejemplo, un átomo de cloro, un grupo
triclorometoxi, un grupo para-nitrofenilo, un grupo
imidazol, o un metil-imidazolio) en presencia de
una base como la trietilamina o la diisopropilamina en un disolvente
tal como el diclorometano, el tetrahidrofurano, a una temperatura
que varía desde temperatura ambiente a 80ºC. Los compuestos de
fórmula (I) se obtienen mediante la unión entre los derivados
activados (IV) y las aminas (V) en presencia o no de una base como
la trietilamina o el carbonato de potasio en un disolvente tal como
el tetrahidrofurano, el diclorometano, el acetonitrilo o el agua, a
una temperatura que varía desde temperatura ambiente a 100ºC.
Los heterociclos de fórmula general (II) están
disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante los
métodos descritos en la bibliografía [Comprehensive heterocyclic
chemistry, Katritzky et al., 2ª edición (Pergamon
Press)].
Los heterociclos de fórmula general (V) están
disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante los
métodos descritos en la bibliografía [Sikazwe et al.
Biorg. Med. Chem. Lett. 14, 5739 (2004); Gilbert et
al. Biorg. Med. Chem. Lett. 14, 515 (2004); Lu et
al. Biorg. Med. Chem. Lett. 13, 1817 (2003)].
El esquema 2 detalla una síntesis de los
compuestos de fórmula (VI) en los que el enlace punteado es un
enlace doble y R_{4} representa un grupo arilo o heteroarilo
tales como los definidos anteriormente.
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Esquema
2
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En el esquema 2, los heterociclos (VIII), cuya
función amina está protegida por un grupo protector Pg (por
ejemplo, un grupo Boc o Fmoc) que presenta un grupo vinilo
sulfonato-A (por ejemplo, A puede ser un grupo
trifluorometilo, un grupo nonafluorobutilo) se pueden preparar por
transformación de las cetonas (VII) con un agente de sulfonatación
tal como el anhídrido trifluorosulfónico o la
N-feniltrifluorometanosulfonimida en presencia de
una base como el diisopropil-amiduro de litio o el
hexametil-disilazano de litio en un disolvente tal
como el tetrahidrofurano o el etilenglicol dimetil éter a una
temperatura que varía desde -78ºC a la temperatura ambiente. Los
heterociclos (X) se obtienen mediante la unión organometálica entre
un compuesto (VIII) y un compuesto (IX) donde Y es un derivado del
boro (por ejemplo, un ácido borónico o un éster borónico), del
estaño (por ejemplo, un grupo
tri-n-butil-estaño)
o un átomo de halógeno (por ejemplo, el bromo o el yodo) en
presencia de un derivado metálico apropiado (por ejemplo, derivados
del paladio, del cinc o del cobre) en presencia de una base o no
tal como el carbonato de potasio, el fluoruro de potasio o el
fosfato de sodio en un disolvente o mezcla de disolventes, tales
como el dioxano, el etilenglicol dimetiléter, el tolueno o el agua,
a una temperatura que varía desde temperatura ambiente a 120ºC. En
una última etapa, las aminas de fórmula (VI) se obtienen mediante
la desprotección de la función amina de los compuestos de fórmula
(X), mediante los métodos elegidos entre los conocidos por el
experto en la técnica. Éstos comprenden, entre otros, la utilización
del ácido trifluoroacético o el ácido clorhídrico en diclorometano,
dioxano, tetrahidrofurano o dietiléter en el caso de una protección
mediante un grupo Boc, y de piperidina para un grupo Fmoc, a unas
temperaturas que varían desde -10 a 100ºC.
El esquema 3 detalla una síntesis de los
compuestos de fórmula (XI) en los que el enlace punteado es un
enlace simple y R_{4} representa un grupo arilo o heteroarilo
tales como los definidos anteriormente.
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Esquema
3
En el esquema 3, los heterociclos (XII) se
obtienen mediante la hidrogenación del doble enlace de los
heterociclos (X) con un catalizador metálico adecuado en metanol o
etanol. En la segunda etapa, las aminas de fórmula (XI) se obtienen
mediante la desprotección de la función amina de los compuestos de
fórmula (XII), mediante los métodos elegidos entre los conocidos
por el experto en la técnica. Éstos comprenden, entre otros, la
utilización del ácido trifluoroacético o el ácido clorhídrico en
diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano o dietiléter en el caso de
una protección mediante un grupo Boc, y de piperidina para un grupo
Fmoc, a unas temperaturas que varían desde -10 a 100ºC.
Opcionalmente, en el esquema 4, la mezcla de los
estereoisómeros endo(XIII)/exo(XIV) se puede separar
por medio de la cromatografía rápida, de una cromatografía líquida
de alta presión o mediante una recristalización; de lo contrario,
se utiliza tal cual y se denomina mezcla (XI).
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Esquema
4
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El esquema 5 presenta una vía de preparación
alternativa de los compuestos de fórmula (I) en los que el enlace
punteado es un enlace simple y R_{4} representa un grupo arilo o
heteroarilo tales como los definidos anteriormente, llamándose a
continuación estos compuestos como compuestos de fórmula (XV). En el
caso en el que X representa un átomo de nitrógeno, debe ser
sustituido por un grupo R_{2a,b,c,d} (diferente de H) o por un
grupo protector Pg tal como el definido anteriormente.
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Esquema 5 (método
2)
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\newpage
En el esquema 5, las aminas (XVI) se obtienen
mediante la desprotección de la función amina de los compuestos de
fórmula (VIII), mediante los métodos elegidos entre los conocidos
por el experto en la técnica. Éstos comprenden, entre otros, la
utilización del ácido trifluoroacético o el ácido clorhídrico en
diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano o dietiléter en el caso de
una protección mediante un grupo Boc, y de piperidina para un grupo
Fmoc, a unas temperaturas que varían desde -10 a 100ºC. Los
compuestos de fórmula (XVII) se obtienen mediante la unión entre
los derivados activados (IV) y las aminas (XVI) en presencia o no de
una base como la trietilamina o el carbonato de potasio en un
disolvente tal como el tetrahidrofurano, el diclorometano, el
acetonitrilo o el agua, a una temperatura que varía desde
temperatura ambiente a 100ºC. En la etapa siguiente, los
heterociclos (XVIII) se obtienen mediante la unión organometálica
entre un compuesto (XVII) y un compuesto (IX) donde Y es un
derivado del boro (por ejemplo, un ácido borónico o un éster
borónico), del estaño (por ejemplo, un grupo
tri-n-butil-estaño)
o un átomo de halógeno (por ejemplo, el bromo o el yodo) en
presencia de un derivado metálico apropiado (por ejemplo, un
derivado del paladio, del cinc o del cobre) en presencia de una base
o no tal como el carbonato de potasio, el fluoruro de potasio o el
fosfato de sodio en un disolvente o mezcla de disolventes tales
como el dioxano, el etilenglicol dimetiléter, el tolueno o agua, a
una temperatura que varía desde temperatura ambiente a 120ºC. En
una última etapa, el doble enlace de los heterociclos (XVIII) se
hidrogena con un metal adecuado en metanol o etanol para conducir a
los derivados (XV).
Opcionalmente, en el esquema 6, la mezcla de los
estereoisómeros endo(XIX)/exo(XX) se puede separar por
medio de una cromatografía rápida, de una cromatografía líquida de
alta presión o mediante una recristalización; de lo contrario, se
utiliza tal cual y se denomina mezcla (XV).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos siguientes describen la preparación
de algunos compuestos según la invención. Estos ejemplos se limitan
a ilustran la presente invención. Los números de los compuestos de
los ejemplos se refieren a los que se dan en la Tabla siguiente,
que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de
algunos compuestos según la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de tres bocas de 500 ml en
nitrógeno, se añaden gota a gota 10 ml de una solución 2,5 N de
n-butil-litio en hexano a una
disolución de 3,73 ml de diisopropilamina en 100 ml de
tetrahidrofurano enfriado a -60ºC. Después de un cuarto de hora de
agitación, se añaden 5 g de
N-terc-butiloxicarbonil-nortropinona en
tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC. Finalmente, siempre a 0ºC, se
añaden 8,32 g de N-feniltrifluorometanosulfonimida.
Después de 24 horas de agitación a temperatura ambiente, se evapora
el tetrahidrofurano y se purifica el producto por filtración rápida
sobre alúmina utilizando como eluyente una mezcla de heptano/acetato
de etilo a 2/1. Se obtienen 6,13 g de
terc-butil-3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-carboxilato.
M+H^{+} = 358
En un matraz de destilación de 100 ml, se
introducen 2,76 g de
terc-butil-3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-carboxilato
en 13 ml de dioxano. A continuación, se añaden, poco a poco, 12,8
ml de una disolución de ácido clorhídrico a 4 N en dioxano. La
mezcla de reacción se pone en agitación durante 3 h. Se evapora el
dioxano para dar 2,27 g de hidrocloruro de
8-azabiciclo
[3.2.1]oct-2-en-3-il-trifluorometil-sulfonato.
M+H^{+} = 258
En un matraz de tres bocas de 250 ml en
atmósfera de nitrógeno se introducen 1,13 g de
1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 85 ml de diclorometano
y 1,54 ml de trietilamina. Se añaden, a 0ºC, 0,834 g de trifosgeno y
luego se deja la reacción en agitación a temperatura ambiente
durante 4 horas. A continuación, se añaden 2,27 g de hidrocloruro
de 8-azabiciclo
[3.2.1]oct-2-en-3-il-trifluorometilsulfonato
así como 1,9 ml de trietilamina, y luego la mezcla de la reacción
se pone con reflujo durante 18 horas. Se añaden 200 ml de una
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y luego
se extrae la fase acuosa tres veces con diclorometano. Se reúnen las
fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a
baja presión. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice
mediante una mezcla de heptano/acetato de etilo a 8/2. Se obtienen
3,21 g de
8-(3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il-carbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il-trifluorometanosulfonato.
M+H^{+} = 417
En un tubo de vidrio de 10 ml, se introducen 0,5
g de
dihidroquinolin-1(2H)-il-carbonil)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il-trifluorometanosulfonato,
0,419 g de
3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina,
0,1 g de cloruro de litio, 0,765 g de fosfato de potasio, 0,067 g
de
2'-(dimetilamino)-2-bifenil-paladio(II)
cloruro dinorbornilfosfina y 4,3 ml de dioxano. Se sella el tubo y
luego se calienta a 100ºC en un microondas de irradiación durante 50
minutos. Se añaden agua y acetato de etilo. La fase acuosa se
extrae con acetato de etilo tres veces. Se reúnen las fases
orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se evapora el
disolvente a baja presión. Se cromatografía el residuo sobre gel de
sílice mediante una mezcla de heptano/acetato de etilo a 3/7. Se
obtienen 0,3 g de
1-[(3-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
M+H^{+} = 346
En un reactor a presión elevada, en nitrógeno,
se añaden 0,148 g de paladio sobre carbono al 5% a 0,240 g de
1-[(3-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
solubilizada en 9 ml de etanol. La mezcla de reacción se coloca a
una presión de 3 atmósferas de hidrógeno, a 25ºC, y se agita
mecánicamente durante 15 horas. Se filtra el paladio sobre papel
Whatman y se lava con metanol. Se evapora el disolvente y luego se
cromatografía el residuo sobre gel de sílice con un gradiente de
eluyente heptano/acetato de etilo (3/7) a heptano/acetato de etilo
(2/8). Se obtienen 0,146 g de
1-[(3-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
M+H^{+} = 348,3
Se disuelven 0,146 g de
1-[(3-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
en 6 ml de diclorometano y se añaden 4,2 ml de una disolución de
ácido clorhídrico a 4 N en dioxano. Después de la evaporación, se
recupera el residuo en acetato de etilo. Se filtra el precipitado y
se seca al vacío. Se obtienen 0,122 g de hidrocloruro de
1-[(3-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
punto de fusión = 218-220ºC.
M+H^{+} = 348,3
RMN ^{1}H (DMSO, 200 MHz), \delta (ppm):
1,4-2 (m, 9H); 2,2-2,44 (m, 1H);
2,6-2,78 (t, 2H); 2,9-3,1 (m,
0,4H); 3,2-3,45 (m, 0,6H); 3,5-3,61
(m, 2H); 4,1 (s a, 2H); 6,78-6,98 (m, 1H);
7-7,2 (m, 3H); 7,8-7,96 (m, 1H);
8,3-8,55 (m, 1H); 8,64-8,9 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo de vidrio de 80 ml, se introducen
2,87 g de
tri-n-butil-estaño-2-piridina,
0,6 g de cloruro de litio, 0,5 g de
dihidroquinolin-1(2H)-il-carbonil)-8-aza-
biciclo[3.2.1]oct-2-en-3-il-trifluorometanosulfonato,
0,249 g de dicloruro de difenilfosfina-paladio (II)
y 19 ml de tetrahidrofurano. Se precinta el tubo y luego se
calienta a 140ºC por irradiación de microondas durante 1 hora. Se
filtra la mezcla de reacción y luego se añaden acetato de etilo y
una disolución acuosa de fluoruro de potasio a 0,5 N. A
continuación, se filtra la mezcla y luego se seca la fase orgánica
sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente a baja presión.
Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice mediante una mezcla
de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 0,73 g de
1-[(3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
M+H^{+} = 346
En un reactor a presión elevada, en nitrógeno,
se añaden 0,5 g de paladio sobre carbono al 5% a 0,81 g de
1-[(3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
solubilizada en 29 ml de etanol. La mezcla de reacción se coloca a
una presión de 3 atmósferas de hidrógeno, a 25ºC, y se agita
mecánicamente durante 7 horas. Se filtra el paladio sobre papel
Whatman y se lava con metanol. Se evapora el disolvente, luego, se
cromatografía el disolvente en gel de sílice, gradiente de eluyente
de heptano/acetato de etilo. Se obtienen 0,221 g de
1-{[(3-endo)-3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
y 0,141 g de
1-{[(3-exo)-3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
M+H^{+} = 348,3
Se disuelven 0,221 g de
1-{[(3-endo)-3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
en 5,3 ml de diclorometano y se añaden 6,4 ml de una disolución de
ácido clorhídrico a 0,2 N en éter. Tras la evaporación, se recoge
el residuo en acetato de etilo. Se filtra el precipitado y se seca
al vacío. Se obtienen 0,161 g de hidrocloruro de
1-{[(3-endo)-3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
Punto de fusión = 161-163ºC.
M+H^{+} = 348,3;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz), \delta
(ppm): 1,36-1,56 (m, 2H); 1,67-1,8
(m, 2H); 1,85-2,1 (m, 4H); 2,24-2,4
(m, 2H); 2,7 (t, 2H); 3 (c, 1H); 3,62 (t, 2H);
4-4,12 (m, 2H); 6,82 (t, 1H);
6,93-7,09 (m, 3H); 7,15-7,3 (m,
2H); 7,43-7,59 (m, 1H); 8,4-8,5 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 0,13 g de
1-{[(3-exo)-3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
obtenida según el ejemplo 2 (parte 2,2) en 3,1 ml de diclorometano
y se le añaden 3,7 ml de una disolución de ácido clorhídrico a 0,2
N en éter. Tras la evaporación, se recoge el residuo en acetato de
etilo. Se filtra el precipitado y se seca al vacío. Se obtienen
0,101 g de hidrocloruro de
1-{[(3-exo)-3-piridin-2-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
Punto de fusión = 178-180ºC.
M+H^{+} = 348,3;
RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz), \delta
(ppm): 1,65-2 (m, 10H); 2,7 (t, 2H);
3,09-3,3 (m, 1H); 3,2 (t, 2H);
4-4,2 (t, 2H); 6,84 (t, 1H);
6,95-7,23 (m, 5H); 7,5-7,67 (m, 1H);
8,45 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
En un tubo de vidrio de 80 ml, se introduce 1 g
de
terc-butil-3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-carboxilato,
0,975 g de
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina,
0,24 g de cloruro de litio, 1,78 g de fosfato de potasio, 0,157 g
de
2'-(dimetilamino)-2-bifenil-paladio
(II) cloruro dinorbornilfosfina y 10 ml de dioxano. Se precinta el
tubo y luego se calienta a 100ºC por irradiación de microondas
durante 30 minutos. Se añaden agua y acetato de etilo. La fase
acuosa se extrae con acetato de etilo tres veces. Se reúnen las
fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se evapora el
disolvente a baja presión. Se cromatografía el residuo sobre gel de
sílice mediante una mezcla de heptano/acetato de etilo. Se obtienen
0,458 g de
terc-butil-3-piridin-4-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-carboxilato.
M+H^{+} = 387
En un reactor a presión elevada, en nitrógeno,
se añaden 0,17 g de paladio sobre carbono al 5% a 0,46 g de
terc-butil-3-piridin-4-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-2-en-8-carboxilato
solubilizado en 20 ml de metanol. La mezcla de reacción se coloca a
una presión de 3 atmósferas de hidrógeno a 25ºC, y se agita
mecánicamente durante dos horas y media. Se filtra el paladio sobre
papel Whatman y se lava con metanol. Se evapora el disolvente y se
obtienen 0,46 g de
terc-butil-3-piridin-4-il-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato.
M+H^{+}=289
En un matraz de destilación de 10 ml, se
introducen 2,76 g de
terc-butil-3-piridin-4-il-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato
y 4 ml de una disolución de ácido clorhídrico a 4 N en dioxano. La
mezcla de reacción se pone en agitación durante una hora y media.
Se evapora el dioxano y se obtienen 0,341 g de dihidrocloruro de
3-piridin-4-il-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
M+H^{+} = 189
En un matraz de destilación de 50 ml en
atmósfera de nitrógeno, se introducen 0,241 g de
1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 20 ml de diclorometano
y 0,24 ml de trietilamina. Se añaden, a 0ºC, 0,178 g de trifosgeno y
luego la mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura
ambiente durante 3 horas. A continuación, se añaden 0,34 g de
dihidrocloruro de
3-piridin-4-il-8-azabiciclo[3.2.1]octano
así como 1,19 ml de trietilamina y luego la mezcla de reacción se
pone a reflujo durante 3 horas. Se añaden 200 ml de una disolución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y luego se extrae la
fase acuosa tres veces con diclorometano. Se reúnen las fases
orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a baja
presión. Se cromatografía el residuo en gel de sílice mediante una
mezcla de diclorometano/metanol a 9/1. Se obtienen 0,04 g de
1-[(4-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
M+H^{+} = 348
Se disuelven 0,04 g de
1-[(4-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
en 1,15 ml de una disolución de ácido clorhídrico a 0,2 N en éter.
Tras la evaporación, se recoge el residuo en acetato de etilo. Se
filtra el precipitado y se seca al vacío. Se obtienen 0,004 g de
hidrocloruro de
1-[(4-piridin-3-il-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
Punto de fusión = 216-222ºC.
M+H^{+} = 348,2;
RMN ^{1}H (DMSO, 200 MHz), \delta (ppm):
1,65-1,95 (m, 10H); 2,65 (t, 2H);
3,2-3,4(m,1H); 3,45 (t, 2H); 4,05 (s a, 1H);
6,75-6,9 (m, 1H); 6,95-7,2 (m, 2H);
7,78 (d, 2H); 8,64 (d, 2H).
La tabla siguiente ilustra las estructuras
químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos
según la invención. En esta tabla:
en la columna "sal", "-" representa un
compuesto en forma de base libre, mientras que "HCl"
representa un compuesto en forma de hidrocloruro.
Los compuestos según la invención tienen por
objeto ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto
inhibidor de la enzima 11beta-HSD1 que es una enzima
que interviene en el metabolismo de los lípidos o en el metabolismo
de la glucosa.
Estos ensayos han consistido en medir la
actividad inhibidora in vitro de los compuestos de la
invención gracias a una prueba SPA (Ensayo por centelleo en
proximidad, en inglés: Scintillation Proximity Assay) en formato de
384 pocillos. Se ha producido la proteína
11\beta-HSD1 recombinante en la levadura S.
cerevisiae. La reacción se realizó incubando la enzima en
presencia de ^{3}H-cortisona y de NADPH, en
ausencia o en presencia de concentración creciente de inhibidor.
Las perlas SPA acopladas a un anticuerpo anti-ratón,
preincubadas con un anticuerpo anti-cortisol, han
permitido medir la cantidad de cortisol formada en el curso de la
reacción.
La actividad inhibidora frente a la enzima
11\beta-HSD1 viene dada por la concentración que
inhibe el 50% de la actividad de la 11\beta-HSD1
(CI_{50}).
Las CI_{50} de los compuestos según la
invención son inferiores a 1 \muM. Por ejemplos, los CI_{50} de
los compuestos nº 4, 7, 13, 28 y 55 son respectivamente de 0,019
\muM, 0,004 \muM, 0,122 \muM, 0,19 \muM y 0,534 \muM.
Parece, por lo tanto, que los compuestos según
la invención tienen una actividad inhibidora de la enzima
11\beta-HSD1. Por lo tanto, los compuestos según
la invención se pueden utilizar para la preparación de fármacos, en
particular, de medicamentos inhibidores de la enzima
11\beta-HSD1.
Así, según otro de sus aspectos, la invención
tiene como objetivo medicamentos que comprenden un compuesto de
fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido
farmacéuticamente aceptable, o incluso un hidrato o un solvato del
compuesto de fórmula (I).
Estos medicamentos encuentran aplicación en
terapéutica, principalmente en el tratamiento de la obesidad, de la
diabetes, de la resistencia a la insulina, del síndrome metabólico,
del síndrome de Cushing, de la hipertensión, de la ateroesclerosis,
de la cognición y de la demencia, de los glaucomas, de la
osteoporosis y de determinadas enfermedades infecciosas aumentando
la eficacia del sistema inmunitario.
Según otro de sus aspectos, la presente
invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden,
como principio activo, un compuesto según la invención. Estas
composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos
un compuesto de fórmula I según la invención, o una sal
farmacéuticamente aceptable, un hidrato o solvato de dicho
compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
Dichos excipientes se eligen según la forma
farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los
excipientes habituales que son conocidos por los expertos en la
técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la
presente invención, para la administración oral, sublingual,
subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local,
intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio
activo de fórmula (I) anterior, o su sal, solvato o hidrato
opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración,
mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a
los seres humanos para profilaxis o el tratamiento de los
trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración
apropiadas comprenden las formas por vía oral, tales como
comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y
disoluciones o suspensiones orales, las formas de administración
sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por
inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica,
subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de
administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica,
los compuestos según la invención pueden utilizarse en cremas,
geles, pomadas o lociones.
A modo de ejemplo, una forma unitaria de
administración de un compuesto según la invención en forma de
comprimido puede comprender los componentes siguientes:
En el marco de un método de tratamiento de las
patologías anteriormente indicadas se administra a un paciente una
dosis eficaz de un compuesto según la invención, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos.
Claims (10)
1. Compuesto que responde a la fórmula (I)
en la
que:
- X representa bien un átomo de carbono, de
oxígeno, de azufre o de nitrógeno, o bien el grupo SO_{2};
- el enlace punteado es un enlace simple o un
enlace doble;
- R_{1a,b,c,d} y R_{2a,b}, idénticos o
diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de
halógeno; un grupo alquilo (C_{1}-C_{5});
alcoxi(C_{1}-C_{5});
halogenoalquilo(C_{1}-C_{5}), hidroxi;
hidroxialquilo(C_{1}-C_{5}),
alcoxi(C_{1}-C_{5})-alquilo(C_{1}-C_{5});
ciano; un grupo -COOR_{5}; un grupo -NR_{6}R_{7}; un grupo
-COOR_{5}-alquilo(C_{1}-C_{5}),
un grupo
-NR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}),
un grupo -CONR_{6}R_{7}, un grupo
-CONR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}),
un grupo -SO_{2}NR_{6}R_{7};
- (R_{2a})_{p} o
(R_{2b})_{r} también pueden formar junto con el átomo de
carbono al que se unen un grupo C=O;
- R_{3} representa un átomo de hidrógeno, un
átomo de flúor o un grupo
alquilo(C_{1}-C_{5});
alcoxi(C_{1}-C_{5});
alcoxialquilo(C_{1}-C_{5}); hidroxi;
hidroxialquilo(C_{1}-C_{5});
halogenoalquilo(C_{1}-C_{5}); ciano; un
grupo -COOR_{5}; un grupo -NR_{6}R_{7}; un grupo
-COOR_{5}-alquilo(C_{1}-C_{5}),
un grupo
-NR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}),
un grupo -CONR_{6}R_{7}, un grupo
-CONR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5});
- R_{4} representa:
- \circ
- un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C_{1}-C_{5});
- \circ
- un grupo cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
- \circ
- un heterociclo;
- \circ
- un grupo arilo mono- o bi-cíclico que tiene de 5 a 10 átomos de carbono;
- \circ
- un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que tiene de 2 a 9 átomos de carbono;
estando el grupo arilo o heteroarilo
opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes elegidos entre los
átomos de halógeno, los grupos
alquilo(C_{1}-C_{5});
alcoxi(C_{1}-C_{5});
halogenoalquilo(C_{1}-C_{5}); hidroxi;
hidroxialquilo(C_{1}-C_{5}),
alcoxi(C_{1}-C_{5})-alquilo(C_{1}-C_{5});
ciano; fenilo opcionalmente sustituido; bencilo opcionalmente
sustituido; -COOR_{5}; -NR_{6}R_{7}; un grupo
-COOR_{5}-alquilo(C_{1}-C_{5}),
un grupo
-NR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}),
un grupo -CONR_{6}R_{7}, un grupo
-CONR_{6}R_{7}-alquilo(C_{1}-C_{5}),
un grupo -SO2NR_{6}R_{7}, un grupo
-NR_{6}-COR_{5};
- p y r, idénticos o diferentes, son números
enteros iguales a 1 ó 2;
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo(C_{1}-C_{5}); un grupo
cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
- R_{6} y R_{7}, idénticos o diferentes,
representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo(C_{1}-C_{5}); un grupo
cicloalquilo (C_{3}-C_{6});
alquilcarbonilo(C_{1}-C_{5});
hidroximetil-alquilo(C_{1}-C_{5});
alcoximetilo(C_{1}-C_{5})-alquilo(C_{1}-C_{5});
un grupo arilo; un grupo -SO_{2}-R_{5} o pueden
formar junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un heterociclo
opcionalmente sustituido;
sus sales, solvatos e hidratos así como sus
enantiómeros y diastereoisómeros, incluidas las mezclas
racémicas.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que X es carbono u oxígeno, R_{1} a R_{7}, X, p, r y el enlace
punteado son tal y como se definen en la reivindicación 1.
3. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 2, en los que:
p y r representan 1;
el enlace punteado representa un enlace simple o
doble;
R_{1a,b,c,d} representan hidrógeno, o uno de
los grupos R_{1a,b,c,d} es un halógeno y los otros grupos
R_{1a,b,c,d} son hidrógeno;
R_{2a,b} representan hidrógeno o uno de los
grupos R_{2a,b} es un grupo
alquilo(C_{1}-C_{5}), preferiblemente
metilo, y el otro grupo es hidrógeno;
R_{3} representa hidrógeno;
R_{4} en la posición 4 se elige entre los
arilos o los heteroarilos siguientes:
- -
- piridina
- -
- fenilo
- -
- pirazol.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 2, en los que X representa átomo de carbono y el
enlace punteado representa un doble enlace, R_{4} es un fenilo, o
una piridina, estando R_{1a,b,c,d}, R_{2a,b}, R_{3}, R_{5}
a R_{7}, p y r definidos tal como en la reivindicación 1.
5. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 2, en los que X representa átomo de oxígeno y el
enlace punteado representa un enlace simple, R_{4} es un fenilo,
o una piridina, estando R_{1a,b,c,d}, R_{2a,b}, R_{5} a
R_{7}, p y r definidos tal como en la reivindicación 1.
6. Compuestos de fórmula (I) según la
reivindicación 2, en los que X representa átomo de carbono y el
enlace punteado representa un enlace simple, R_{4} es un fenilo,
una piridina o un pirazol, estando R_{1a,b,c,d}, R_{2a,b},
R_{5} a R_{7}, p y r definidos tal como en la reivindicación
1.
7. Procedimiento de preparación de un compuesto
de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
1 a 6, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto
de fórmula (IV):
en la
que:
R_{1a,b,c,d}, R_{2a,b}, p y r son tal y como
se definen en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula
(I) y
- Lg es un grupo lábil;
con un compuesto de fórmula (V)
en la
que:
-R_{3} y R_{4} son tal y como se definen en
la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I); y
opcionalmente a transformar el compuesto así
obtenido en una de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Medicamento, caracterizado porque
comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, o una sal de adición de este compuesto a un
ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un
solvato del compuesto de la fórmula (I).
9 . Composición farmacéutica
caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal
farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este
compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
10. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la
preparación de un fármaco destinado al tratamiento de la obesidad,
las diabetes, la resistencia a la insulina, el trastorno
metabólico, el síndrome de Cushing, la hipertensión, la
aterosclerosis, los trastornos de la cognición y de la demencia,
los glaucomas, la osteoporosis y de estados patológicos que
necesitan la activación del sistema inmunitario.
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| TW200936136A (en) * | 2008-01-28 | 2009-09-01 | Sanofi Aventis | Tetrahydroquinoxaline urea derivatives, their preparation and their therapeutic application |
| FR2934858B1 (fr) * | 2008-08-08 | 2010-08-27 | Sanofi Aventis | Derives d'uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique |
| EP2245014B1 (en) * | 2008-02-12 | 2011-11-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Urea derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use |
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| EP2318403B1 (en) * | 2008-08-25 | 2015-12-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use |
| TW201022266A (en) | 2008-10-23 | 2010-06-16 | Boehringer Ingelheim Int | Urea derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use |
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| JP5670440B2 (ja) | 2009-06-02 | 2015-02-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の環状阻害剤 |
| ES2350077B1 (es) | 2009-06-04 | 2011-11-04 | Laboratorios Salvat, S.A. | Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1. |
| US8927539B2 (en) | 2009-06-11 | 2015-01-06 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Cyclic inhibitors of 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 based on the 1,3-oxazinan-2-one structure |
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| FR2948370B1 (fr) * | 2009-07-27 | 2013-04-05 | Sanofi Aventis | Derives d'uree de tetrahydroquinoxaline, leur preparation et leur application en therapeutique |
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| AR078887A1 (es) | 2009-11-06 | 2011-12-07 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados arilo y heteroarilcarbonilo de hexahidroindenopiridina y octahidrobenzoquinolina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2011135276A1 (en) * | 2010-04-29 | 2011-11-03 | The University Of Edinburgh | 3, 3 -disubstituted- ( 8 - aza - bicyclo [3.2.1] oct- 8 - yl) -[5- (1h - pyrazol - 4 -yl) -thiophen-3 -yl] methanones as inhibitors of 11 (beta) -hsd1 |
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| EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
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| JP2013540801A (ja) | 2010-11-02 | 2013-11-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 代謝異常の治療のための組合せ医薬 |
| TWI537258B (zh) | 2010-11-05 | 2016-06-11 | 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜環芳基羰基衍生物 |
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| BR112016011024B1 (pt) | 2013-11-18 | 2020-09-01 | Forma Therapeutics, Inc | Composto, composição farmacêutica, e, usos dos mesmos |
| RU2720237C2 (ru) | 2013-11-18 | 2020-04-28 | Форма Терапеутикс, Инк. | Композиции, содержащие бензопиперазин, в качестве ингибиторов бромодоменов вет |
| SI3277286T1 (sl) | 2015-03-31 | 2021-09-30 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Derivati žolčne kisline kot antagonisti FXR/TGR5 in metode za njihovo uporabo |
| US10080742B2 (en) | 2016-04-26 | 2018-09-25 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
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| US10149835B2 (en) | 2016-05-18 | 2018-12-11 | Elmore Patent Law Group, P.C. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
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| KR20190056436A (ko) | 2016-10-04 | 2019-05-24 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법 |
| US10597391B2 (en) | 2016-10-26 | 2020-03-24 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Urea-containing isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
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| US11555032B2 (en) | 2019-05-13 | 2023-01-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE38835T1 (de) | 1983-07-05 | 1988-12-15 | Pfizer | Karbonsaeure-derivate verwendbar bei der verhuetung der zersetzung von knorpeln. |
| AU657986B2 (en) | 1991-06-14 | 1995-03-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Imidazo(1,5-a)quinoxalines |
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| ITMI20012060A1 (it) | 2001-10-05 | 2003-04-05 | Recordati Chem Pharm | Nuovi eterocilcli n-acilati |
| HUP0202001A2 (hu) * | 2002-06-14 | 2005-08-29 | Sanofi-Aventis | DDP-IV gátló hatású azabiciklooktán- és nonánszármazékok |
| BR0315166A (pt) | 2002-10-11 | 2005-08-16 | Astrazeneca Ab | Uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito inibidor de 11betahsd1 em um animal de sangue quente, tal como o homem, que necessita de tratamento |
| EP1615698B1 (en) * | 2003-04-11 | 2010-09-29 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New amide derivatives and pharmaceutical use thereof |
| GB0325745D0 (en) | 2003-11-05 | 2003-12-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EA019747B1 (ru) | 2004-11-10 | 2014-06-30 | Инсайт Корпорейшн | Лактамные соединения и их применение в качестве фармацевтических препаратов |
| KR20070097441A (ko) | 2004-11-18 | 2007-10-04 | 인사이트 산 디에고 인코포레이티드 | 11-β 하이드록실 스테로이드 데하이드로게나제 유형 1의억제제 및 이를 사용하는 방법 |
| EP1866298A2 (en) | 2005-03-31 | 2007-12-19 | Takeda San Diego, Inc. | Hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors |
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