ES2219602T3 - Composicion farmaceutica de liberacion controlada conteniendo bupropion hcl como principio activo. - Google Patents
Composicion farmaceutica de liberacion controlada conteniendo bupropion hcl como principio activo.Info
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Abstract
Composición farmacéutica de liberación controlada en forma de comprimidos conteniendo bupropion HCl como principio activo, caracterizada por estar constituida por los componentes hidroxipropilmetilcelulosa, ácido esteárico 5 y cera carnauba mezclados con un excipiente.
Description
Composición farmacéutica de liberación controlada
conteniendo Bupropion HCl como principio activo.
El bupropion HCl es una sustancia de
características farmacológicas interesantes, similares a las de los
antidepresivos tricíclicos.
Sin embargo el bupropion HCl es altamente
higroscópico y susceptible de descomposición.
Por estos motivos se han estudiado diversas
composiciones para estabilizar el producto.
Por ejemplo, las patentes WO 95/03781 y USP
5.541.231 describen composiciones en forma sólida, en las que la
presencia de varias sustancias ácidas aporta estabilidad al
bupropion HCl.
Las patentes USP 5.427.798 y EP 656775 describen
comprimidos de liberación controlada obtenidos mediante la técnica
de matrices hidrófilas a base de hidroxipropilmetilcelulosa.
No obstante, la estabilidad y el perfil de
disolución no son satisfactorios.
Otras composiciones de liberación controlada se
describen en la patente EP 017457, la cual describe la preparación
de un núcleo de bupropion HCl con componentes osmóticos, seguido
del revestimiento de dicho núcleo con una membrana permeable
insoluble en agua. En dicha membrana se encuentran suspendidas
sustancias hidrosolubles, cuya solubilización permite
"perforar" la membrana dejando salir al bupropion HCl.
Estas técnicas tienen el inconveniente de ser muy
complicadas y laboriosas.
Hemos descubierto recientemente composiciones
farmacéuticas que contienen bupropion HCl como principio activo,
que permiten soslayar los inconvenientes del estado previo de la
técnica.
Estas composiciones se presentan en forma de
comprimido y se caracterizan por la coexistencia de sustancias
hidrófilas y sustancias hidrófobas.
Las composiciones según la presente invención
comprenden particularmente hidroxipropilmetilcelulosa, o
polioxietileno, ácido esteárico y cera carnauba y lactosa como
excipiente.
Utilizando los distintos componentes en las
proporciones adecuadas es posible regular el perfil de disolución
de bupropion HCl de acuerdo con los requisitos de la Farmacopea
Europea y obtener comprimidos apropiados para las dosis empleadas
habitualmente.
Además, las composiciones según la presente
invención presentan una reproducibilidad alta de las
características fisicoquímicas y del perfil de disolución.
Las características y ventajas de las
composiciones farmacéuticas que contienen bupropion HCl como
principio activo según la presente invención se exponen mejor
mediante la siguiente descripción detallada y los ejemplos de
preparación y caracterización.
Estas composiciones se preparan en forma de
comprimido y contienen componentes hidrófilos y componentes
hidrófobos.
Una preparación preferida contiene, además de
bupropion HCl (BP), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), ácido
esteárico (SA) y cera carnauba (W), así como un excipiente como la
lactosa (L). En otra preparación preferida se sustituye la
hidroxipropilmetilcelulosa por polioxietileno.
Para la preparación de los comprimidos se mezclan
bien los distintos componentes en forma de polvo. La mezcla
obtenida se extrusiona a una temperatura de 45ºC a 65ºC hasta
obtención de un granulado.
El granulado se mezcla con sustancias
lubricantes, utilizadas habitualmente en la técnica farmacéutica y
se transforma a continuación en comprimidos.
Cada comprimido tiene un contenido de bupropion
HCl entre 50 mg y 500 mg.
En la preparación de la composición según la
presente invención se utilizan los distintos componentes en las
proporciones en peso siguientes:
BP/(HPMC + SA + W) de 0,5 a 2;
HPMC / SA / W de 1/1/1 a 1/4/4;
BP/L de 1 a 2.
Como se ha indicado anteriormente, el proceso de
preparación tiene la ventaja de realizarse en pasos de trabajo más
sencillos en comparación con el estado previo de la técnica.
Además, permite obtener una composición de
liberación controlada, estable y no higroscópica, que presenta
características reproducibles y apropiadas para todas las dosis
habitualmente utilizadas.
A continuación se exponen los ejemplos siguientes
para una mejor comprensión.
En un granulador Viani tipo ST 25 se mezclaron
los siguientes componentes en polvo:
| Bupropion HCl | 9.000 g |
| Hidroxipropilmetilcelulosa K 15 | 1.800 g |
| Lactosa | 5.900 g |
| Ácido esteárico | 1.800 g |
| Cera carnauba | 1.800 g |
La mezcla obtenida se extrusionó en una extrusora
Kahl, prensa modelo 14-175, retícula de 0,8 mm,
manteniendo la temperatura de granulación a 50ºC. El granulado
obtenido de este modo se mezcló con sustancias lubricantes
(estearato magnésico y sílice anhidra coloidal en cantidades de 2 y
1 mg por comprimido respectivamente) y a continuación se prensó
para obtener los comprimidos. Cada comprimido, con un peso promedio
de 300 mg, tenía un contenido de bupropion HCl de 150 mg. Los
comprimidos se caracterizaron por liberación de bupropion HCl por
el método de la Farmacopea Europea (aparato de palas) y se
obtuvieron los resultados siguientes:
| Liberación porcentual | ||||
| 1 h | 2 h | 4 h | 8 h | 12 h |
| 30 | 45 | 67 | 94 | 100 |
Los comprimidos arriba indicados se recubrieron
para protegerlos y se colorearon para mejorar su aspecto: dicho
recubrimiento no modifica las características de disolución.
Se preparó un granulado con la composición
siguiente mediante el mismo método del ejemplo 1:
| Bupropion HCl | 590 g |
| Hidroxipropilmetilcelulosa K 100 | 96 g |
| Hidroxipropilmetilcelulosa K 4 | 100 g |
| Lactosa | 648 g |
| Acido esteárico | 196 g |
| Cera carnauba | 196 g |
Se prepararon comprimidos conteniendo 100 mg de
bupropion HCl con una porción de granulado.
Se obtuvieron los resultados siguientes
utilizando el mismo método del ejemplo precedente:
\newpage
| Liberación porcentual | ||||
| 1 h | 2 h | 4 h | 8 h | 12 h |
| 34 | 51 | 72 | 96 | 103 |
Con el resto de granulado se prepararon
comprimidos conteniendo 150 mg de principio activo; los comprimidos
así obtenidos se recubrieron y colorearon. En la evaluación de
liberación in vitro se obtuvieron los resultados
siguientes:
| Liberación porcentual | ||||
| 1 h | 2 h | 4 h | 8 h | 12 h |
| 30 | 43 | 62 | 85 | 101 |
En un granulador de mezcla de doble camisa tipo
Z, modelo LLEAL AM-5, calentado a 60ºC se
prepararon gránulos con la composición siguiente:
| Bupropion HCl | 300 g |
| Hidroxipropilmetilcelulosa K 100 | 100 g |
| Lactosa | 200 g |
| Ácido esteárico | 200 g |
| Cera carnauba | 200 g |
Los gránulos se presionaron a través de una
retícula de 1000 micrómetros de paso de malla. Los gránulos
tamizados de este modo se mezclaron con lubricantes y se
transformaron en comprimidos conteniendo 100 mg de principio activo:
los comprimidos se analizaron, obteniéndose los resultados
siguientes:
| Liberación porcentual | ||||
| 1 h | 2 h | 4 h | 8 h | 12 h |
| 33 | 48 | 70 | 84 | 94 |
(De
referencia)
El ejemplo 3 se repitió, pero sin incluir
hidroxipropilmetilcelulosa en la preparación de la composición, por
lo que el ejemplo se llevó a cabo sin componente hidrófilo.
El análisis de los comprimidos produjo los
resultados siguientes:
| Liberación porcentual | |||||||
| 1 h | 2 h | 4 h | 6 h | 8 h | 12 h | 16 h | 20 h |
| 23,0 | 31,4 | 42,5 | 50,4 | 56,5 | 65,6 | 72,1 | 76,7 |
El comportamiento de disolución de principio
activo resultó muy lento e imposible de regular.
Se prepararon comprimidos por el mismo
procedimiento y con la misma composición del ejemplo 3,
sustituyendo la hidroxipropilmetilcelulosa por polioxietileno de
peso molecular 1.000.000; los comprimidos analizados dieron los
resultados siguientes:
\newpage
| Liberación porcentual | ||||
| 1 h | 2 h | 4 h | 8 h | |
| 39 | 62 | 84 | 100,5 |
Se prepararon los granulados siguientes para
obtener una formulación de comprimidos de tres capas:
6.1 Se mezcló bupropion HCl con los excipientes
en polvo, se humedeció con la solución de PVP y se presionó a
través de una retícula con un paso de malla de 1000
micrómetros:
| Bupropion HCl | 1.000 g |
| Lactosa | 400 g |
| Celulosa microcristalina | 200 g |
| PVP al 20% en etanol | 320 g |
Los gránulos se transfirieron a una estufa y se
desecaron durante 24 horas a 40ºC.
6.2 Se prepararon gránulos con la composición
siguiente, utilizando el método descrito en el ejemplo 3:
| Bupropion HCl | 300 g |
| Hidroxipropilmetilcelulosa K 100 | 50 g |
| Lactosa | 180 g |
| Acido esteárico | 180 g |
| Cera carnauba | 180 g |
6.3 Se prepararon gránulos con la composición
siguiente, utilizando el método descrito en el ejemplo 3:
| Bupropion HCl | 300 g |
| Hidroxipropilmetilcelulosa K 100 | 80 g |
| Lactosa | 150 g |
| Ácido esteárico | 150 g |
| Cera carnauba | 180 g |
Los granulados anteriores se transformaron en
comprimidos de tres capas comprimiéndolos en el orden
siguiente:
| 1ª capa utilizando el granulado 6.1 | 26% |
| 2ª capa utilizando el granulado 6.2 | 37% |
| 3ª capa utilizando el granulado 6.3 | 37% |
Cada comprimido contenía 100 mg de principio
activo.
Se analizaron los comprimidos después de
colorearlos, obteniéndose el siguiente perfil de disolución:
| Liberación porcentual | ||||
| 1 h | 2 h | 4 h | 8 h | 12 h |
| 38 | 55,7 | 75,4 | 90 | 95,5 |
Se prepararon comprimidos de dos capas
conteniendo 150 mg de principio activo cada uno a partir de los
granulados previamente preparados en el ejemplo 5.
Las dos capas tenían la composición
siguiente:
| Granulado 6.2 | 70% |
| Granulado 6.3 | 30% |
Los comprimidos obtenidos de este modo se
colorearon y se ensayaron en relación con su liberación in
vitro, obteniéndose los resultados siguientes:
| Liberación porcentual | ||||
| 1 h | 2 h | 4 h | 8 h | 12 h |
| 21 | 47 | 62 | 85 | 100 |
Claims (6)
1. Composición farmacéutica de liberación
controlada en forma de comprimidos conteniendo bupropion HCl como
principio activo, caracterizada por estar constituida por
los componentes hidroxipropilmetilcelulosa, ácido esteárico y cera
carnauba mezclados con un excipiente.
2. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en la que el excipiente es lactosa.
3. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en la que los componentes están en una relación en peso de 0,5 a
2 de bupropion HCl respecto a la suma de
hidroxipropilmetilcelulosa, ácido esteárico y cera carnauba.
4. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en la que la relación "hidroxipropilmetilcelulosa : ácido
esteárico : cera carnauba" varía entre "1 : 1 : 1" a "1 :
4 : 4".
5. Composición de acuerdo con la reivindicación
2, en la que la relación en peso entre bupropion HCl y lactosa
varía entre 1 y 2.
6. Composición de acuerdo con la reivindicación
1, en la que el contenido de bupropion HCl de cada comprimido está
entre 50 mg y 500 mg.
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