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ES2281834T3 - Metodo para producir compuestos de 2-(quinoxalina-5-il-sulfonilamino)-benzamida. - Google Patents

Metodo para producir compuestos de 2-(quinoxalina-5-il-sulfonilamino)-benzamida. Download PDF

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ES2281834T3
ES2281834T3 ES04780056T ES04780056T ES2281834T3 ES 2281834 T3 ES2281834 T3 ES 2281834T3 ES 04780056 T ES04780056 T ES 04780056T ES 04780056 T ES04780056 T ES 04780056T ES 2281834 T3 ES2281834 T3 ES 2281834T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
phenyl
group
cycloalkyl
carbon
Prior art date
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Expired - Lifetime
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ES04780056T
Other languages
English (en)
Inventor
Xiaohu Deng
Jimmy T. Liang
Neelakandha Mani
Chennagiri R. Pandit
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
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Publication date
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Abstract

Un método para producir amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas que comprende las etapas de sulfonilación del compuesto C1: con el compuesto D1: para producir un compuesto de fórmula C3: en la cual Ra es seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo C1-6, -Ocicloalquilo C3-6, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo C1-6, -Scicloalquilo C3-6, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO2, -N(Ry)Rz (donde Ry y Rz son seleccionados independientemente de H, alquilo C1-4 o cicloalquil C1-6 alquilo C1-4), -(C=O)alquilo C1-4, -SCF3, halo, -CF3, -OCF3 y -COOalquilo C1-4, o, alternativamente, dos Ra adyacentes pueden ser tomados junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consta de fenilo, piridilo y pirimidinilo; Rb es, independientemente, seleccionado del grupo que consta de alquilo C1-4 y halógeno; y enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, ésteres y amidas del mismo farmacéuticamente aceptables.

Description

Método para producir compuestos de 2-(quinoxalina-5-il-sulfonilamino)-benzamida.
Campo de la invención
Se proporcionan por la presente invención métodos para producir compuestos que son modulares del receptor CCK2. Más particularmente, se proporcionan por la presente invención métodos para producir quinoxalinas que son moduladores del receptor CCK2 útiles para el tratamiento de estados de enfermedad mediados por la actividad del receptor CCK2.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a ligandos de los receptores de gastrina y colecistoquinina (CCK). La invención se refiere también a métodos para preparar tales ligandos y a compuestos que son productos intermedios útiles en tales métodos. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen tales ligandos y a métodos para preparar tales composiciones farmacéuticas.
Las gastrinas y las colecistoquininas son neuropéptidos relacionados estructuralmente que existen en el tejido gastrointestinal, en gastrinomas y, en el caso de las colecistoquininas, en el sistema nervioso central (J.H. Walsh, Gastrointestinal Hormones, L.R. Johnson, ed., Raven Press, New York, 1994, p. 1).
Se han encontrado varias formas de gastrina, incluyendo las especies de 34, 17 y 14 aminoácidos, siendo el mínimo fragmento activo el tetrapéptido C-terminal (TrpMetAspPhe-NH2), del que se ha informado en la literatura que tiene actividad farmacológica completa (H.J. Tracy y R.A. Gregory, Nature (London), 1964, 204:935-938). Se ha dedicado mucho esfuerzo a la síntesis de análogos de este tetrapéptido (y del derivado protegido en N Boc-TrpMetAspPhe-NH2) en un intento para elucidar la relación entre la estructura y la actividad.
La colecistoquinina natural es un péptido de 33 aminoácidos (CCK-33), cuyos 5 aminoácidos C-terminales son idénticos a los de la gastrina. Se encuentra también en la naturaleza el octapéptido C-terminal (CCK-8) de la CCK-33. Una revisión de los receptores de CCK, de los ligandos y de las actividades de los mismos puede encontrarse en P. de Tullio y col. (Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9(1):129-146).
La gastrina y la colecistoquinina son reguladores clave de la función gastrointestinal. Además, la colecistoquinina es un neurotransmisor del cerebro. La gastrina es uno de los tres estimulantes principales de la secreción ácida gástrica. Además de la estimulación aguda del ácido gástrico, la gastrina tiene un efecto trófico sobre la mucosa gastrointestinal y está implicada como hormona trófica de varios adenocarcinomas, incluyendo el adenocarcinoma pancreático, colorrectal, esofágico y pulmonar de células pequeñas.
La colecistoquinina estimula la motilidad intestinal, la contracción de la vesícula biliar y la secreción de enzimas pancreáticos, y se sabe que tiene acciones tróficas sobre el páncreas incrementando de este modo, inter alia, la producción de enzimas pancreáticos. La colecistoquinina inhibe también el vaciamiento gástrico y tiene varios efectos en el sistema nervioso central, incluyendo la regulación del apetito y del dolor.
La gastrina actúa sobre CCK2 (conocidos por lo demás como receptores de gastrina/CCK-B) mientras que la colecistoquinina actúa sobre los receptores CCK2 y CCK1 (conocidos por lo demás como receptores de colecistoquinina/CCK-A). Los compuestos que se unen a los receptores de colecistoquinina y/o gastrina son importantes debido a su potencial uso farmacéutico como antagonistas de los péptidos naturales o de miméticos de los péptidos naturales que actúan como agonistas parciales o totales en los receptores de colecistoquinina y/o gastrina. No se ha comercializado todavía un antagonista selectivo de los receptores de gastrina. Sin embargo, actualmente hay varios sometidos a evaluación clínica. JB95008 (gastrazol) está siendo desarrollado por la James Black Foundation y Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development LLC para el tratamiento potencial de cáncer pancreático avanzado (adenocarcinoma pancreático), y está actualmente en ensayos clínicos de Fase II. ML Laboratories y Panos están desarrollando L-365.260 (Colycade), que está en ensayos clínicos de Fase II para el dolor. Otras indicaciones potenciales incluyen trastornos alimenticios y cáncer. YF-476 (anteriormente YM-220), que está bajo desarrollo conjunto por Yamanouchi y Ferring Research Institute, está en ensayos clínicos de Fase I para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD). En ensayos de Fase I, Zeria Pharmaceutical está investigando Z-360, un derivado de 1,5-benzodiazepina disponible oralmente (WO-09825911), como tratamiento potencial de úlceras gastroduodenales y de esofagitis por reflujo. CR 2945 (itriglumida), un derivado del ácido antranílico activo oralmente, ha sido investigado por Rotta en ensayos de Fase I para trastornos de ansiedad, cáncer (particularmente cáncer de colon y úlcera
péptica.
Una vacuna anti-gastrina, gastroinmune, de Aphton Corporation, que funciona por neutralización química de la hormona, está siendo sometida a las últimas etapas de ensayos clínicos para indicaciones en cáncer, en particular tumores pancreáticos y gástricos.
Además de esas indicaciones anteriormente descritas, se han propuesto antagonistas de gastrina (CCK2) para las siguientes enfermedades relacionadas con gastrina: úlceras gastrointestinales, esófago de Barrett, hiperplasia de células G del antro, anemia perniciosa, síndrome de Zollinger-Ellison y otras condiciones en las cuales es deseable una menor actividad de la gastrina o una menor secreción ácida.
Se ha demostrado que los receptores de colecistoquinina (CCK1) median la contracción de la vesícula biliar estimulada por colecistoquinina, la secreción de enzimas pancreáticos, la saciedad, la inhibición del vaciamiento gástrico y la regulación de la peristalsis, indicando una función clave en la respuesta gastrointestinal fisiológica integrada a una comida. Además, hay pruebas de que los receptores de colecistoquinina median una acción mitogénica de la colecistoquinina en algunos adenocarcinomas. En consecuencia, antagonistas selectivos de los receptores de colecistoquinina, por ejemplo devacepide (Merck), Iorglumida (Rotta), 2-NAP (JBF), dexloxiglumida (Rotta) y lintitript (Sanofi) han sido examinados en la clínica para aplicaciones potenciales en, inter alia, el síndrome del intestino irritable, estreñimiento crónico, dispepsia no ulcerosa, pancreatitis aguda y crónica, enfermedad biliar y cáncer pancreático. Funciones adicionales de los receptores de colecistoquinina incluyen la regulación del apetito y del metabolismo, indicando aplicaciones terapéuticas potenciales en el tratamiento de enfermedades tales como la obesidad y la anorexia nerviosa. Otros usos posibles están en la potenciación de la analgesia por opiáceos (por ejemplo morfina) y en el tratamiento de cánceres, especialmente del cáncer de páncreas. Además, se ha reivindicado que ligandos de los receptores de colecistoquinina/gastrina del cerebro poseen actividad ansiolítica, y se esperaría que antagonistas de los receptores de gastrina actuaran como agentes neurológicos para el alivio de la ansiedad y de neurosis y psicosis relacionadas.
Resumen de la invención
La invención describe un compuesto quinoxalina sulfonamida de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual
R^{1} y R^{2} son cada uno de ellos seleccionados independientemente del grupo que consta de
a)
H, alquilo C_{1-7}, alquenilo C_{2-7}, alquinilo C_{2-7}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{4-7} fusionado a un grupo benzo en el que el punto de unión es un átomo de carbono adyacente a la unión con el anillo, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-7},
b)
naftil-(CR^{s}_{2})-, benzoilalquil C_{0-3}-(CR^{s}_{2})-, fenilo, fusionado dicho fenilo opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a R^{f}, fenil-(CR^{s}_{2})-, dicho fenilo fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a R^{f}; R^{f} es un resto hidrocarbonado lineal de 3 a 5 miembros que tiene 0 ó 1 enlace insaturado y que tiene 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo,
c)
Ar^{6}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6} es un heteroarilo de 6 miembros que tiene un carbono como punto de unión, con 1 ó 2 miembros heteroátomos que son -N= y opcionalmente fusionado a benzo,
d)
Ar^{5}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{5} es un heteroarilo de 5 miembros que tiene carbono como punto de unión, con 1 miembro heteroátomo seleccionado del grupo que consta de O, S, >NH o >Nalquilo C_{1-4}, que tiene 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional que es -N= y opcionalmente fusionado a benzo,
e)
Ar^{6-6}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6-6} es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 ó 2 miembros heteroátomos que son -N=,
f)
Ar^{6-5}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6-5} es fenilo que tiene el punto de unión y está fusionado a un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 miembro heteroátomo seleccionado del grupo que consta de O, S, >NH o >Nalquilo C_{1-4} y que tiene 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional que es -N=,
g)
alquil C_{1-4} O- y HSalquilo C_{1-4},
\quad
en la que R^{1} y R^{2} no son simultáneamente H y, excepto en las posiciones en las que se indica R^{s}, cada uno de a) a g) está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 de R^{q};
\quad
R^{q} es seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo C_{1-4}, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, HO-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} O-alquilo C_{1-4}, HS-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} S-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y alquil C_{1-4} S-;
\quad
R^{s} es seleccionado independientemente del grupo que consta de H, alquilo C_{1-4}, perhaloalquilo C_{1-4}, mono- o di-haloalquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, HO-alquilo C_{1-4}, HS-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} O-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} S-alquilo C_{1-4} y fenilo; o, alternativamente,
R^{1} y R^{2} pueden ser tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos y son seleccionados del grupo que consta de
i)
10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.0^{2,6}]dec-4-ilo, opcionalmente mono o di sustituido con R^{p};
\quad
R^{p} es seleccionado independientemente del grupo que consta de hidroxi, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, fenilo, fenilo mono-, di- o tri-halosustituido e hidroxifenilo,
ii)
un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, teniendo dicho anillo heterocíclico 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, con 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, teniendo 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo, teniendo opcionalmente un miembro carbono que forma un puente y teniendo 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p},
iii)
un anillo heterocíclico de 4-7 miembros fusionado a benzo, teniendo dicho anillo heterocíclico 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, que tiene 0 ó 1 enlace insaturado adicional, con 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo, con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes halo en el anillo de benceno únicamente y que tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p},
iv)
un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, teniendo dicho anillo heterocíclico 0 ó 1 miembro heteróatomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, teniendo 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, teniendo 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo y teniendo opcionalmente un miembro carbono que forma un puente, el anillo heterocíclico fusionado a dos átomos de carbono adyacentes formando un enlace saturado o un carbono adyacente y un átomo nitrógeno que forman un enlace saturado a un anillo hidrocarbonado de 4-7 miembros, teniendo 0 ó 1 miembro heteroátomo posiblemente adicional, no en la unión del anillo, seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, con 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, con 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo y con 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p};
v)
8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, teniendo opcionalmente 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p};
R^{a}
es seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo C_{1-6}, -Ocicloalquilo C_{3-6}, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo C_{1-6}, -Scicloalquilo C_{3-6}, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} son seleccionados independientemente de H, alquilo C_{1-4} o cicloalquil C_{1-6} alquilo C_{1-4}), -(C=O)alquilo C_{1-4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3} y -COOalquilo C_{1-4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes pueden ser tomados junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consta de fenilo, piridilo y pirimidinilo;
\quad
o alternativamente, R^{2} y uno de R^{a} pueden ser tomados juntos para ser -CH_{2}- o >C=O y para formar un anillo fusionado al fenilo;
R^{b}
es, independientemente, seleccionado del grupo que consta de alquilo C_{1-4} y halógeno;
y enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, ésteres y amidas del mismo farmacéuticamente aceptables.
Descripción detallada
Preferiblemente, R^{1} y R^{2} son seleccionados independientemente del grupo que consta de H,
a)
alquilo C_{1-7}, etenilo, propenilo, butenilo, etinilo, propinilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, iridan-1-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-5-ilo, ciclobutilalquilo C_{1-4}, ciclopentilalquilo C_{1-4}, ciclohexilalquilo C_{1-4}, cicloheptilalquilo C_{1-4},
b)
fenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1,2,3 ó 4-ilo, opcionalmente 5,6,7,8 ó 9 oxo sustituido, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1,2,3 ó 4-ilo, opcionalmente 5,6,7 u 8 oxo sustituido, bencilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-1,2,3 ó 4-ilmetilo, opcionalmente 5,6,7,8 ó 9 oxo sustituido, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1,2,3 ó 4-ilmetilo, opcionalmente 5,6,7 u 8 oxo sustituido, 1-fenilet-1-ilo, benzhidrilo, naftilmetilo, benzoilmetilo, 1-benzoilet-1-ilo,
c)
piridilmetilo, pirazinilmetilo, pirimidinilmetilo, piridazinilmetilo, quinolin-2,3 ó 4-ilmetilo, isoquinolin-1,3 ó 4-ilmetilo, quinazolin-2 ó 4-ilmetilo, quinoxalin-2 ó 3-ilmetilo,
d)
furanilmetilo, tiofenilmetilo, 1-(H o alquil C_{1-4})pirrolilmetilo, oxazolilmetilo, tiazolilmetilo, pirazolilmetilo, imidazolilmetilo, isoxazolilmetilo, isotiazolilmetilo, benzofuran-2 ó 3-ilmetilo, benzotiofen-2 ó 3-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1-4})-1H-indol-2 ó 3-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1-4})-1H-bencimidazol-2-ilmetilo, benzooxazol-2-ilmetilo, benzotiazol-2-ilmetilo,
e)
quinolin-5,6,7 u 8-ilmetilo, isoquinolin-5,6,7 u 8-ilmetilo, quinazolin-5,6,7 u 8-ilmetilo, quinoxalin-5,6,7 u 8-ilmetilo,
f)
benzofuran-4,5,6 ó 7-ilmetilo, benzotiofen-4,5,6 ó 7-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1-4})-1H-indol-4,5,6 ó 7-ilmetilo, 1-(H o alquil C_{1-4})-1H-bencimidazol-4,5,6 ó 7-ilmetilo, benzooxazol-4,5,6 ó 7-ilmetilo, benzotiazol-4,5,6 ó 7-ilmetilo,
g)
alquil C_{1-4} O- y HSalquilo C_{1-4},
donde cada uno de a) a g) está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 de R^{q} y para aquellos grupos en los que R^{s} es hidrógeno, hasta un R^{s} puede ser distinto de hidrógeno.
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Muy preferiblemente, R^{1} y R^{2} son seleccionados independientemente del grupo que consta de hidrógeno, metilo, etilo, butilo, hexilo, fenilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilo, opcionalmente 5,6,7,8 ó 9 oxo sustituido; bencilo, 1-fenilet-1-ilo, furanilmetilo, benzoiletilo, 1-benzoilet-1-ilo, metilo-, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, piridiletilo, naftilmetilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, benzhidrilo, donde cada miembro está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 de R^{q} y, opcionalmente, para aquellos grupos en los que R^{s} es hidrógeno, hasta un R^{s} puede ser distinto de hidrógeno.
R^{1} y R^{2} específicos son seleccionados independientemente del grupo que consta de hidrógeno, metilo, etilo, butilo, fenilo, bencilo, 2-bromobencilo, 2-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 2,6-diclorobencilo, 2,4,6-triclorobencilo, 2-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 2,4,6-trifluorobencilo, 2-cloro-4-fluorobencilo, 2-fluoro-4-bromobencilo, 2-fluoro-4-clorobencilo, 2-metilbencilo, 2-metilsulfanilbencilo, 2-trifluorometilbencilo, 1-fenilet-1-ilo, 1-fenilprop-1-ilo, 1-(4-bromofenil)et-1-ilo, 1-(4-flurofenil)et-1-ilo, 1-(2,4-dibromofenil)et-1-ilo, 1-(2,4-diclorofenil)et-1-ilo, 1-(3,4-diclorofenil)et-1-ilo, 1-(2,4-difluorofenil)et-1-ilo, 2-fluoro-1-(2,4-difluorofenil)et-1-ilo, 2-fluoro-1-(4-fluorofenil)et-1-ilo, 1-(4-metilfenil)et-1-ilo, 1-metil-1-fenilet-1-ilo, 2,2,2-trifluoro-1-fenilet-1-ilo, 2,2,2-trifluoro-1-(2,4-difluorofenil)et-1-ilo, 1-fenil-2-dimetilaminoet-1-ilo, 1-benzoilet-1-ilo, ciclohexilo, 1-ciclohexilet-1-ilo, furan-2-ilmetilo, naft-1-ilmetilo, metoxi, metilSetilo, 6-metil-6-hidroxihept-2-ilo, pirid-2-iletilo, 1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilo, 1-fenil-2-hidroxiet-1-ilo, benzhidrilo, 4-hidroximetilpiperidin-1-ilo, 1-furan-2-il-2-fenilet-1-ilo y 9-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-2-ilo.
Se prefiere que uno de R^{1} y R^{2} sea H o alquilo C_{1-4} cuando el otro no sea H o alquilo C_{1-4}. Se prefiere también que uno de R^{1} y R^{2} sea H, metilo o etilo.
En otra realización preferida, al menos uno de R^{1} y R^{2} es seleccionado de los grupos que constan de
2
con la condición de que dicho R^{s} no sea hidrógeno, dicho fenilo esté fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes de R^{f} y, excepto en las posiciones en las que se indique específicamente "R^{s}" o "H", cada miembro esté sustituido con 0, 1, 2 ó 3 de R^{q}.
Preferiblemente, R^{f} es seleccionado del grupo que consta de -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}
CH_{2}- y -(C=O)CH_{2}CH_{2}CH_{2}-.
Preferiblemente, R^{s} es seleccionado del grupo que consta de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, trifluorometilo, halometilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, tiometilo, metiltiometilo y fenilo.
Muy preferiblemente, R^{s} es seleccionado del grupo que consta de H, metilo, etilo, hidroximetilo, fluorometilo y dimetilaminometilo.
Preferiblemente, R^{q} es seleccionado del grupo que consta de metilo, etilo, propilo, t-butilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminometilo, metilaminometilo, dimetilaminometilo, hidroximetilo, metoximetilo, tiometilo, metiltiometilo, metoxi, etoxi, metilmercapto y etilmercapto.
Muy preferiblemente, R^{q} es seleccionado del grupo que consta de metilo, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo y trifluorometilo.
Preferiblemente, R^{1} y R^{2} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos son seleccionados del grupo que consta de
i)
10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.0^{2,6}]dec-4-ilo,
ii)
2-pirrolin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, 3-(H o R^{p})imidazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 3-(H o R^{p})piperazin-1-ilo, azepan-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxazolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, azetidin-1-ilo, donde cada miembro de ii) en cada anillo tiene 0 ó 1 enlace insaturado y tiene 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo,
iii)
3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo, 2,3-dihidro-indol-1-ilo, 1,3-dihidro-isoindol-2-ilo, 1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilo, tetrahidro-benzo[b, c o d]azepin-1-ilo, 2,3-dihidro-benzo[e o f][1,4]oxazepin-4-ilo, donde cada miembro de iii) en cada anillo tiene 0 ó 1 enlace insaturado y tiene 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo,
iv)
decahidro-quinolin-1-ilo, octahidro-isoquinolin-2-ilo, octahidro-[1 ó 2]pirindin-1 ó 2-ilo, octahidro-indol-1-ilo, octahidro-isoindol-2-ilo, hexahidro-ciclopenta[b]pirrol-1-ilo, hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-ilo, (5,6,7 u 8-H o R^{p})-decahidro-[1,5 ó 1,6 ó 1,7 ó 1,8]naftiridin-1-ilo, (5,6,7 u 8-H o R^{p})-decahidro-[2,5 ó 2,6 ó 2,7 ó 2,8]naftiridin-2-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-6-ilo, 2-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-5-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,2-c]piridin-5-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-b]piridin-7-ilo, 6-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-b]piridin-1-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,2-b]piridin-4-ilo, 5-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-ilo, 6-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-1-ilo, 1-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-ilo, 7-H o R^{p}-octahidro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-ilo, octahidro-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, donde cada miembro de iv) en cada anillo tiene 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo, cada anillo de unión tiene 0 ó 1 enlace insaturado y cada anillo secundario tiene 0, 1 ó 2 enlaces insaturados,
v)
8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo,
donde cada miembro de i), ii), iii), iv) o v) está sustituido además con 0, 1 ó 2 de R^{p}.
Muy preferiblemente, R^{1} y R^{2} tomados junto con el nitrógeno al que están unidos son seleccionados del grupo que consta de 10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.0^{2,6}]dec-4-ilo, 2-pirrolin-1-ilo, 3-pirrolin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-imidazolin-1-ilo, imidazolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, azepan-1-ilo, tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ilo, tetrahidro-halobenzo[c]azepin-1-ilo, 2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo, 2,3-dihidro-halobenzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo, tiazolidin-3-ilo, oxazolidin-3-ilo, 2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, 8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, azetidin-1-ilo, octahidro-quinolin-1-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-1-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo, donde cada miembro está sustituido además con 0, 1 ó 2 de R^{p}.
R^{1} y R^{2} específicos tomados junto con el nitrógeno al que están unidos son seleccionados del grupo que consta de 1-metil-10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.0^{2,6}]dec-4-ilo, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2-hidroximetilpirrolidin-1-ilo, 2,4-dimetil-3-etilpirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, 2-metilpiperidin-1-ilo, 4-hidroxipiperidin-1-ilo, 4-hidroximetilpiperidin-1-ilo, 4-fenilpiperidin-1-ilo, azepan-1-ilo, tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ilo, 7-fluoro-tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ilo, 2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo, 8-fluoro-2,3-dihidro-benzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo, 6,8-difluoro-2,3-dihidrobenzo[f][1,4]oxazepin-4-ilo, 4-(2-hidroxifenil)piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 2-metilmorfolin-4-ilo, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, octahidro-isoquinolin-2-ilo, decahidro-quinolin-1-ilo, tiazolidin-3-ilo, 2,5-dimetil-2,5-dihidro-pirrol-1-ilo, 8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo y 3,4-dihidro-2H-quinolin-2-ilo.
Preferiblemente, R^{p} es seleccionado del grupo que consta de hidroxi, metilo, etilo, propilo, hidroximetilo, hidroxietilo, fenilo, p-halofenilo, m-halofenilo, o-halofenilo, fenilo y p-hidroxifenilo.
Muy preferiblemente, R^{p} es seleccionado del grupo que consta de hidroxi, metilo, etilo, hidroximetilo, hidroxietilo, fenilo, fenilo mono-fluorosustituido y fenilo mono-clorosustituido.
Preferiblemente, R^{a} es seleccionado del grupo que consta de metilo, etilo, propilo, etenilo, propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, fenilo, furanilo, tienilo, pirrol-1-ilo, bencilo, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, fenoxi, benzoxi, -SH, -Smetilo, -Setilo, -S-t-butilo, -Sciclopropilo, -Sfenilo, -Sbencilo, nitro, ciano, amino, dimetilamino, (ciclohexilmetil)amino, acetilo, -SCF_{3}, I, F, Cl, Br, trifluorometilo, -OCF_{3} y carboximetilo.
Preferiblemente, hay un R^{a}. Más preferiblemente, hay un R^{a} situado en el anillo en posición para respecto al sustituyente amida.
Preferiblemente, cuando dos R^{a} adyacentes son tomados junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado, el anillo fusionado es fenilo.
Muy preferiblemente, R^{a} es seleccionado del grupo que consta de nitro, ciano, F, Cl, Br, fenilo fusionado, I, CF_{3}, metoxi, etoxi, propoxi, i-propoxi, etenilo, ciclopentoxi, 2-propenilo, fenilo, furanilo, tienilo, amino, pirrol-1-ilo, dimetilamino, (ciclohexilmetil)amino, -SCH_{3}, -Setilo, -S-t-butilo, -Sbencilo, -SCF_{3}, i-propilo y metilo.
Preferiblemente, R^{b} está ausente o es seleccionado del grupo que consta de metilo, etilo, I, F, Cl y Br.
Muy preferiblemente, R^{b} está ausente.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de amino que son farmacológicamente eficaces. Sales representativas incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato. Ver por ejemplo, S.M. Berge y col., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, que se incorpora a la presente por referencia.
Los compuestos preferidos de la presente invención son seleccionados del grupo que consta de:
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Compuestos preferidos adicionales de la presente invención son seleccionados del grupo que consta de:
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Las características y ventajas de la invención son obvias para las personas con experiencia habitual en la técnica. Sobre la base de esta descripción, incluyendo el resumen, la descripción detallada, los antecedentes, los ejemplos y las reivindicaciones, una persona con experiencia habitual en la técnica será capaz de realizar modificaciones y adaptaciones para diferentes condiciones y utilizaciones.
Las amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas de fórmula (I) pueden ser producidas mediante varios esquemas de reacción. En el Esquema A, la sulfonilación es la etapa final del proceso y en el Esquema B, la sulfonilación es la etapa inicial del proceso. Las personas expertas en la técnica reconocerán que ciertos compuestos son producidos de manera más ventajosa por un esquema en comparación con el otro.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema A
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Con referencia al Esquema A, el ácido aminonaftoico A1 disponible comercialmente se hace reaccionar con trifosgeno y una base de Hünig para producir la especie anhídrido isatoico fusionado a benceno del género A2. Varios anhídridos isatoicos A2 están disponibles comercialmente. Una amina es acilada con el anhídrido isatoico A2 para producir una benzamida A5. La benzamida A5 puede ser también obtenida a partir del ácido antranílico A3 disponible comercialmente mediante acoplamiento peptídico. La benzamida A5 puede ser obtenida adicionalmente a partir del ácido nitrobenzoico A4 disponible comercialmente mediante acoplamiento peptídico seguido por la reducción del grupo nitro. En una ruta sintética, la benzamida A5 es sulfonilada con cloruro de quinoxalina sulfonilo D1 para producir compuestos sulfonamida quinoxalinas (I). En una segunda ruta sintética, la benzamida A5 es primeramente sulfonilada con cloruro de sulfonilo para producir los compuestos benzotiadiazol A6. Esta primera etapa está seguida por la reducción del benzotiadiazol para eliminar el azufre, teniendo como resultado la feniléndiamina A7, que es condensada con glioxal para producir los compuestos sulfonamida quinoxalinas (I). Cuando R^{a} o R^{b} es una amina primaria o secundaria o hidroxi, puede ser protegido con grupos protectores comunes. En el caso de una amina primaria o secundaria, puede emplearse Boc o Cbz. En el caso de hidroxi, puede emplearse TBS, TES o bencilo. Por supuesto, puede emplearse un sustituyente precursor en las etapas de reacción y ser transformado más tarde en el sustituyente deseado. Por ejemplo, cuando se produce A6 con R^{a} como nitro, el nitro puede ser reducido a la amina y la amina puede ser, por ejemplo, alquilada, acilada, diazotada, etc.
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Esquema B
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Con referencia al Esquema B, la anilina B1 es sulfonilada para dar la sulfonamida B2. En el caso de que R'' sea éster o ciano, el éster o ciano es hidrolizado para dar el ácido carboxílico B3. En una primera ruta, el ácido B3 experimenta acoplamiento peptídico bajo condiciones estándar con una amina para producir los compuestos benzotiadiazol A6. Este acoplamiento está seguido por la reducción del benzotiadiazol para eliminar el azufre, teniendo como resultado la feniléndiamina A7 que es condensada con un sintón de dos carbonos para producir los compuestos sulfonamida quinoxalinas (I). En una segunda ruta, el ácido B3 es reducido para eliminar el azufre, teniendo como resultado la feniléndiamina B4 que es condensada con un sintón de dos carbonos para producir la sulfonamida quinoxalina C3. La sulfonamida C3 es sometida a acoplamiento peptídico bajo condiciones estándar para producir los compuestos sulfonamida quinoxalinas (I). Cuando R^{a} o R^{b} es una amina primaria o secundaria o hidroxi, puede ser protegido con grupos protectores comunes. En el caso de una amina primaria o secundaria, puede emplearse Boc o Cbz. En el caso de hidroxi, puede emplearse TBS, TES o bencilo. Por supuesto, puede emplearse un sustituyente precursor en las etapas de reacción y ser transformado más tarde en el sustituyente deseado. Por ejemplo, cuando B4 es producida con R^{a} como nitro, el nitro puede ser reducido a la amina y la amina puede ser, por ejemplo, alquilada, acilada, diazotada, etc. R' puede ser seleccionado de grupos protectores adecuados, incluyendo grupos protectores alquilo, grupos protectores bencilo y grupos protectores sililo.
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Esquema C
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Con referencia al Esquema C, la anilina C1 es sulfonilada para dar quinoxalina C2. En el caso de que R'' sea un éster o ciano, el éster o ciano es hidrolizado para dar el ácido C3. El ácido C3 es sometido a acoplamiento peptídico bajo condiciones estándar con una amina para producir los compuestos sulfonamida quinoxalinas (I). Cuando R^{a} o R^{b} es una amina primaria o secundaria o hidroxi, puede ser protegido con grupos protectores comunes. En el caso de una amina primaria o secundaria, puede emplearse Boc o Cbz. En el caso de hidroxi, puede emplearse TBS, TES o bencilo. Por supuesto, puede emplearse un sustituyente precursor en las etapas de reacción y ser transformado más tarde en el sustituyente deseado. Por ejemplo, cuando la B4 es producida con R^{a} como nitro, el nitro puede ser reducido a la amina y la amina puede ser, por ejemplo, alquilada, acilada, diazotada, etc. R' puede ser seleccionado de grupos protectores adecuados, incluyendo grupos protectores alquilo, grupos protectores bencilo y grupos protectores sililo.
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Esquema D
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Con referencia al Esquema D, la feniléndiamina es condensada con glioxal para producir hidroxiquinoxalina. Esto es seguido por acilación con cloruro de tionocarbamoilo produciendo un tionocarbamato. El tionocarbamato es isomerizado por calentamiento para dar un tiocarbamato, donde se obtienen buenos rendimientos con calentamiento a 240ºC durante 45 minutos aproximadamente. Finalmente, el tiocarbamato es saponificado para dar el tiol correspondiente y oxidado inmediatamente después para dar el cloruro de sulfonilo.
Los compuestos de la presente invención son moduladores de CCK2 y, según se describe en la presente, muchos son antagonistas demostrados de CCK2. Como tales, los compuestos son útiles en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por CCK2. Particularmente, los compuestos pueden ser utilizados en el tratamiento o la prevención de adenocarcinoma pancreático, dolor, trastornos alimenticios, enfermedad de reflujo gastroesofágico, úlceras gastroduodenales, esofaguitis por reflujo, ansiedad, cáncer de colon, úlceras pépticas, tumores pancreáticos, tumores gástricos, esófago de Barrett, hiperplasia de células G del antro, anemia perniciosa y síndrome de Zollinger-Ellison. Particularmente, antagonistas de CCK2 están actualmente en desarrollo para el tratamiento o la prevención de adenocarcinoma pancreático, dolor, enfermedad de reflujo gastroesofágico, úlceras gastroduodenales, esofaguitis por reflujo, ansiedad, cáncer de colon, úlceras pépticas, tumores pancreáticos y tumores gástricos.
Se prevé que los compuestos de la invención puedan ser administrados por vía oral o parenteral, incluyendo la administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal y tópica, y por inhalación. Para la administración oral, los compuestos de la invención serán generalmente proporcionados en forma de tabletas o cápsulas o bien como una solución o suspensión acuosa. Las tabletas para uso oral pueden incluir el ingrediente activo mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como diluyentes inertes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y conservantes. Los diluyentes inertes adecuados incluyen carbonato de sodio y de calcio, fosfato de sodio y de calcio y lactosa. El almidón de maíz y el ácido algínico son agentes desintegrantes adecuados. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, será generalmente estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal. Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido y cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo está mezclado con agua o con un aceite tal como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, los compuestos de la invención serán proporcionados de manera general en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponadas para obtener un pH y una isotonicidad apropiados. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Las suspensiones acuosas de acuerdo con la invención pueden incluir agentes de suspensión tales como derivados de celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y goma tragacanto, y un agente humectante tal como lecitina. Los conservantes adecuados para suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y de n-propilo.
Las dosis eficaces de los compuestos de la presente invención pueden ser determinadas mediante métodos convencionales. El nivel de dosificación específica requerido para cualquier paciente particular dependerá de varios factores, incluyendo la gravedad de la condición que esté siendo tratada, la vía de administración y el peso del paciente. En general, sin embargo, se prevé que la dosis diaria (ya sea administrada como una única dosis o como dosis divididas) estará en el rango de 0,01 a 1000 mg por día, más habitualmente de 1 a 500 mg por día y muy habitualmente de 10 a 200 mg por día. Expresada como dosis por unidad de peso corporal, se espera que una dosis típica estará entre 0,0001 mg/kg y 15 mg/kg, especialmente entre 0,01 mg/kg y 7 mg/kg y muy especialmente entre 0,15 mg/kg y 2,5 mg/kg.
Ejemplos
Con el fin de ilustrar la invención, se incluyen los ejemplos siguientes.
Protocolo para la HPLC de Fase Reversa Preparativa
Instrumento Gilson®
Columna: YMC-Pack ODS-A, 5 \mum, 75x30 mm
Velocidad de flujo: 10 ml/minuto
Detección: \lambda = 220 y 254 nm
Gradiente (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético 0,05%)
1)
0,0 minutos acetonitrilo 20%/agua 80%
2)
20,0 minutos acetonitrilo 99%/agua 1%
Protocolo para la HPLC (Fase Reversa)
Hewlett Packard Serie 1100
Columna: Agilent ZORBAX® C8, 5 \mum, 4,6 x 150 mm
Velocidad de flujo: 1 ml/minuto
Detección: \lambda = 220 y 254 nm
Gradiente (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético 0,05%)
1)
0,0 minutos acetonitrilo 1%/agua 99%
2)
8,0 minutos acetonitrilo 99%/agua 1%
Los espectros de masa fueron obtenidos en un Agilent serie 1100 MSD utilizando ionización por electropulverización (ESI) en el modo positivo o negativo según esté indicado.
Los espectros de RMN fueron obtenidos en un espectrómetro Bruker modelo DPX400 (400 MHz) o DPX500 (500 MHz). El formato de los datos de RMN ^{1}H presentados posteriormente es: desplazamiento químico en ppm campo abajo de la referencia tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración).
Ejemplo 1
14
(R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-diclorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida A.O-Quinoxalin-5-il éster del ácido dietiltiocarbámico
Una mezcla de 5-hidroxiquinoxalina (2,13 g, 14,6 mmoles), K_{2}CO_{3} finamente pulverizado (4,0 g, 29 mmoles) y DMF (50 ml) fue agitada a 23ºC durante 1 hora. Se añadió posteriormente cloruro de dietiltiocarbamoilo sólido (2,43 g, 16,1 mmoles) en una sola porción. La mezcla resultante fue agitada durante 2 horas, posteriormente fue diluida con H_{2}O (150 ml) y extraída con éter dietílico (2x100 ml). Los extractos etéreos combinados fueron lavados con H_{2}O (100 ml) y salmuera (100 ml), posteriormente fueron secados y concentrados hasta obtener un aceite naranja viscoso que fue utilizado sin purificación en la etapa posterior (3,63 g, 95%). MS (ESI): Calculado para C_{13}H_{15}N_{3}OS, 261,1; encontrado, m/z 262 [M+H]^{+}. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 8,85-8,65 (m, 2H), 7,96 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,6, 1,18 Hz, 1H), 3,87 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,78 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H). RMN ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}): 186,6, 149,4, 144,5, 143,4, 137,0, 128,9, 127,0, 123,1 48,2, 44,5, 13,1, 11,5.
B.S-Quinoxalin-5-il éster del ácido dietiltiocarbámico
El O-quinoxalin-5-il éster del ácido dietiltiocarbámico puro (0,52 g, 2,0 mmoles) fue calentado a 240ºC durante 1 hora. El aceite marrón resultante fue cromatografiado (20 a 50% de EtOAc/hexanos), proporcionando un aceite amarillo pálido (0,49 g, 94%). MS (ESI): Calculado para C_{13}H_{15}N_{3}OS, 261,1; encontrado, m/z 262 [M+H]^{+}. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 8,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 3,61 (s ancho, 2H), 3,43 (s ancho, 2H), 1,38 (s ancho, 3H), 1,16 (s ancho, 3H).
C. Cloruro de quinoxalina-5-sulfonilo
Una solución de S-quinoxalin-5-il éster del ácido dietiltiocarbámico (3,20 g, 12,3 mmoles), KOH (6,89 g, 123 mmoles) y metanol (100 ml) fue calentada a reflujo durante 16 horas. La solución se dejó enfriar a 23ºC y posteriormente se añadió AcOH (7 ml). La mezcla fue diluida con H_{2}O (100 ml) y extraída con EtOAc (2x100 ml). Los extractos combinados fueron lavados con H_{2}O (100 ml) y salmuera (100 ml), posteriormente fueron secados y concentrados hasta obtener un sólido de color canela (1,90 g). Una porción de este tiol (0,22 g, 1,4 mmoles) fue combinada con DCM (50 ml), ácido fórmico (25 ml) y H_{2}O (25 ml) y la mezcla bifásica resultante fue enfriada a 0ºC. Se burbujeó gas cloro a través de esta mezcla con agitación rápida durante 5 minutos. La mezcla fue transferida a un embudo de separación y se recogió la fase orgánica. La fase acuosa fue extraída con DCM (50 ml), y las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con NaOH 1 M (50 ml) y salmuera (50 ml), y secadas posteriormente. La solución fue concentrada para dar el compuesto del título como un sólido cristalino amarillo claro (0,28 g, 86%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 9,17 (d, J = 1,8, 1H), 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H). RMN ^{13}C (125 MHz, CDCl_{3}): 146,9, 146,8, 143,7, 140,4, 139,0, 138,4, 132,4, 128,8.
D. Ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico
Una mezcla de 4-bromo-2-nitrotolueno (5,0 g, 23 mmoles), KMnO_{4} (1 g, 70 mmoles) y H_{2}O (250 ml) fue calentada a reflujo durante una noche en un matraz de fondo redondo de 1 l que tenía ajustado un condensador de reflujo. El MnO_{2} marrón suspendido fue extraído por filtración a través de un bloque de tierra de diatomeas. La masa del filtro fue lavada con H_{2}O. El filtrado básico fue acidificado hasta pH \sim1 con HCl concentrado y extraído con EtOAc (3x300 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y concentradas in vacuo para proporcionar el ácido benzoico puro (1,22 g, 22%). MS (ESI) calculado para C_{7}H_{4}BrNO_{4}, 244,9; encontrado, m/z 244 [M-H]^{-}. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 8,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
E. 2-Amino-4-bromobenzoato de metilo
A una solución agitada de ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico (3,8 g, 15 mmoles) en DMF (15 ml) a 0ºC se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (10,0 ml, 75,0 mmoles) seguido por yodometano (4,7 ml, 75 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada 15 minutos a 0ºC, posteriormente se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla fue vertida en H_{2}O y extraída con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con H_{2}O (2x), secados (MgSO_{4}) y concentrados in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para dar 4-bromo-2-nitrobenzoato de metilo como un sólido amarillo pálido (3,52 g, 90%). A una solución del nitrobenzoato (3,52 g, 13,5 mmoles) en EtOAc/DCM 1:1 (30 ml) a temperatura ambiente se añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (15 g, 67 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante una noche. Los solventes fueron evaporados in vacuo y el residuo fue repartido entre NaHCO_{3} acuoso saturado y DCM. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída adicionalmente con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y concentradas in vacuo para proporcionar el aminobenzoato puro como un sólido blanco (2,89 g, 93%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 5,78 (s ancho, 2H), 3,86 (s, 3H).
F. Éster metílico del ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
Una solución de cloruro de quinoxalina-5-sulfonilo (0,50 g, 2,2 mmoles), 2-amino-4-bromobenzoato de metilo (0,50 g, 2,2 mmoles), piridina (0,87 ml, 11 mmoles) y DCM (15 ml) fue mantenida a 23ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc (50 ml) y lavada con NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml), posteriormente secada y concentrada. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (5 a 40% de EtOAc/hexanos) para producir la sulfonamida como un sólido blanco (0,78 g, 84%). MS (ESI) calculado para C_{16}H_{12}BrN_{3}O_{4}S, 421,0; encontrado, m/z 422 [M+H]^{+}. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,39 (s, 1H), 8,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).
G. Ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
Una solución de LiOH\cdotH_{2}O (0,36 g, 8,6 mmoles) en H_{2}O (5 ml) fue añadida a una solución de éster metílico del ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico (0,73 g, 1,7 mmoles) y THF (10 ml) y la mezcla bifásica fue agitada rápidamente durante 16 horas. La mezcla fue concentrada hasta un volumen de 5 ml y posteriormente fue ajustada a pH 5 con HCl 1 M. El precipitado resultante fue recogido por filtración, proporcionando el ácido como un sólido blanco (0,68 g, 96%). MS (ESI) calculado para C_{15}H_{10}BrN_{3}O_{4}S, 407,0; encontrado, m/z 408 [M+H]^{+}. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 14,1 (s ancho, 1H), 9,11 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H).
H. 2,4-Dicloro-bencilidenamida del ácido S-(S)-2-metil-propano-2-sulfínico
Una suspensión de 2,4-diclorobenzaldehído (0,75 g, 4,3 mmoles), (S)-ter-butanosulfinamida (0,47 g, 3,9 mmoles) y CuSO_{4} anhidro en polvo (1,2 g, 7,8 mmoles) en DCM (8 ml) fue agitada durante una noche. La mezcla de reacción fue filtrada y la masa del filtro fue lavada con DCM. El filtrado fue concentrado in vacuo para dar la N-sulfinil imina bruta como un sólido blanco. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó 0,97 g (90%) de la N-sulfinil imina como un sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 8,98 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,35-7,32 (m, 1H), 1,27 (s, 9H).
I. 1-(R)-[1-(2,4-Diclorofenil)-etil]-amida del ácido S-(S)-2-metil-propano-2-sulfínico
A una solución agitada de la N-sulfinil imina anterior (0,97 g, 3,5 mmoles) en DCM (20 ml) a -50º, se añadió una solución de bromuro de metil magnesio (3,0 M en éter dietílico, 2,3 ml, 6,9 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada a -50ºC durante 1 hora y posteriormente se dejó templar lentamente hasta temperatura ambiente durante una noche. La reacción fue amortiguada mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado y la mezcla fue vertida en H_{2}O y extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título como un sólido incoloro (1,02 g, 99%, 76% de). Diastereómero principal: RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,43-7,35 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 1H), 5,01 (dq, J = 6,7, 4,0 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H).
J. Clorhidrato de (R)-1-(2,4-diclorofenil)-etilamina
A una solución agitada de la sulfinamida anterior (76% de, 1,02 g, 3,47 mmoles) en metanol/DCM 7:4 (11 ml) a temperatura ambiente, se añadieron 2 ml de una solución saturada de HCl (g) en metanol. Después de varios minutos se hizo visible el clorhidrato de amina precipitado. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea fue concentrada in vacuo hasta que quedaron 2 ml aproximadamente y posteriormente el clorhidrato de amina fue precipitado completamente por la adición de éter dietílico (10 ml). La sal HCl fue recogida mediante filtración con succión, lavada con éter dietílico y secada in vacuo para dar cristales blancos finos (722 mg, 92%, 76% ee). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 7,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 1,62 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
K. (R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-diclorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida
A una solución de ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico (0,021 g, 0,051 mmoles) en una mezcla de THF (0,08 ml) y DMF (0,40 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (0,012 ml, 0,15 mmoles) seguido por hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) (0,038 g, 0,12 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora en un agitador. Se añadieron clorhidrato de (R)-1-(2,4-diclorofenil)-etilamina (0,038 g, 0,10 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (base de Hünig) (0,017 ml, 0,10 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora. Se añadió TFA (0,050 ml) para amortiguar la reacción. La mezcla fue diluida con DMF (1 ml) y el producto amida fue obtenido mediante purificación de la mezcla resultante mediante cromatografía de fase reversa preparativa. La amida del título fue obtenida como un sólido (24 mg, 83%). MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{17}BrCl_{2}N_{4}O_{3}S, 577,96; m/z encontrada, 577/579/581 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,34 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,32 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,35-7,15 (m, 3H), 7,09 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,36 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,49-5,30 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 2
15
(R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida
Método 1
A. 2,4-Difluorobencilidenamida del ácido S-(S)-2-metilpropano-2-sulfínico
Una suspensión de 2,4-difluorobenzaldehído (0,61 g, 4,3 mmoles), (S)-ter-butanosulfinamida (0,47 g, 3,9 mmoles) y CuSO_{4} anhidro en polvo (1,24 g, 7,8 mmoles) fue agitada en DCM (8 ml) durante una noche. La mezcla de reacción fue filtrada y la masa del filtro fue lavada con DCM. El filtrado fue concentrado in vacuo para dar la N-sulfinil imida bruta como un aceite amarillo viscoso. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó 0,81 g (84%) de la N-sulfinil imina como un aceite viscoso amarillo pálido. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 8,83 (s, 1H), 8,05-7,99 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 1,27 (s, 9H).
B. 1-(R)-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-amida del ácido S-(S)-2-metilpropano-2-sulfínico
A una solución agitada de 2,4-difluorobencilidenamida del ácido S-(S)-2-metilpropano-2-sulfínico (0,77 g, 3,1 mmoles) en DCM (20 ml) a -50ºC, se añadió una solución de bromuro de metil magnesio (3,0 M en éter dietílico, 2,1 ml, 6,3 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada a -50ºC durante 1 hora y posteriormente se dejó templar lentamente hasta temperatura ambiente durante una noche. La reacción fue amortiguada mediante la adición de NH_{4}Cl acuoso saturado y la mezcla fue vertida en H_{2}O y extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título como un aceite viscoso, incoloro (0,80 g, 99%, 90% de). Diastereómero principal: RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,37-7,28 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,82-6,76 (m, 1H), 4,82 (dq, J = 6,8, 4,5 Hz, 1H), 3,32 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,19 (s, 9H).
C. Clorhidrato de (R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina
A una solución agitada de 1-(R)-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-amida del ácido S-(S)-2-metilpropano-2-sulfínico (0,80 g, 3,31 mmoles, 90% de) en metanol (7 ml) a temperatura ambiente, se añadieron 2 ml de una solución saturada de HCl (g) en metanol. Después de varios minutos, se hizo visible el clorhidrato de amina precipitado. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea fue concentrada in vacuo hasta que quedaron 2 ml aproximadamente, y posteriormente el clorhidrato de amina fue precipitado totalmente mediante la adición de éter dietílico (10 ml). La sal HCl fue recogida por filtración con succión, lavada con éter dietílico y secada in vacuo para proporcionar cristales blancos finos (570 mg, 95%, 99% ee). La pureza enantiomérica fue determinada mediante análisis por HPLC del derivado benzamida de la amina. Columna Chiralcel AS, hexanos/alcohol isopropílico 90:10, 0,7 ml/minuto. Enantiómero R, R_{T} = 18,1 minutos. Enantiómero S, R_{T} = 21,0 minutos. [\alpha]_{D}^{20} = -3,7º (c 4,37, H_{2}O). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 7,60-7,53 (m, 1H), 7,14-7,06 (m, 2H), 4,72 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 1,65 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
D. (R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida
Él ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-2-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G; 21 mg, 0,052 mmoles) fue acoplado con clorhidrato de (R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina (27 mg, 0,14 mmoles) de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 1, Etapa K, para proporcionar la amida deseada (24 mg, 89%). Punto de fusión = 200-200,5ºC; MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{17}BrF_{2}N_{4}O_{3}S, 546,0; m/z encontrada, 547/549 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,76 minutos. Análisis calculado para C_{23}H_{17}BrF_{2}N_{4}O_{3}S: C 50,47, H 3,13, N 10,24, S 5,86; encontrado: C 50,10, H 3,18, N 10,06, S 5,88. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,33 (s, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,92-6,80 (m, 2H), 6,33 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,31 (quint, J = 7,5 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Alternativamente, el compuesto del título puede ser preparado mediante el procedimiento siguiente:
Método 2
A. (R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-nitrobenzamida
Una suspensión de ácido 4-bromo-2-nitrobenzoico (Ejemplo 1, Etapa G; 8,0 g, 32 mmoles) en cloruro de tionilo (25 ml) fue calentada a reflujo durante 30 minutos. La reacción resultó homogénea. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada in vacuo para proporcionar el cloruro de ácido como un líquido amarillo. El líquido fue reconcentrado a partir de DCM (3x) para asegurar la eliminación completa del cloruro de tionilo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 8,20 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H). A una solución del cloruro de ácido (32,5 mmoles) en DCM (60 ml) a 0ºC se añadió clorhidrato de (R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina (6,61 g, 34,1 mmoles) y base de Hünig (14 ml, 81 mmoles). La mezcla se dejó templar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción fue lavada dos veces con HCl 1 N, y cada lavado acuoso fue extraído de nuevo con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4} y concentradas in vacuo para dar la amida deseada como un sólido amarillo pálido (12,3 g, 98%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,190 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 8,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 8,6, 8,6, 6,3 Hz, 1H), 6,91-6,85 (m, 2H), 6,20 (d ancho, J = 6,7 Hz, 1H), 5,38 (quint, J = 7,5 Hz, 1H), 1,61 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
B. (R)-2-Amino-4-bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-benzamida
A una solución agitada de (R)-4-bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-nitrobenzamida (12,3 g, 32,0 mmoles) en DCM/EtOAc 1:1 (400 ml) a temperatura ambiente se añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (29,0 g, 128 mmoles). Se observó una ligera exotermia a medida que el cloruro de estaño de disolvía lentamente. La mezcla fue agitada durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se hizo básica por la adición de NaHCO_{3} saturado (800 ml), produciendo la precipitación de sales de estaño. Se añadió tierra de diatomeas (30 g) y la suspensión fue mezclada exhaustivamente. La mezcla fue filtrada a través de un filtro de tierra de diatomeas, lavando con un exceso de EtOAc. El filtrado bifásico fue separado y la capa acuosa fue extraída una vez con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas para dar la aminobenzamida deseada como un sólido amarillo pálido (11,1 g, 98%). TLC (sílice, EtOAc 66%/hexanos): R_{f} = 0,39. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,461 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 7,30 (ddd, J = 8,6, 8,6, 6,4 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90-6,78 (m, 3H), 6,75 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,35 (d ancho, J = 7,0 Hz, 1H), 5,60 (s ancho, 2H), 5,34 (quint, J = 7,2 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 7,00 Hz, 3H).
C. (R)-2-(Benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-benzamida
A una solución de (R)-2-amino-4-bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-benzamida (11,1 g, 31,2 mmoles) y cloruro de benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilo (11 g, 44 mmoles) en DCM (100 ml) a 0ºC, se añadió piridina (12,6 ml, 156 mmoles) lentamente mediante una jeringa. La mezcla naranja resultante se dejó agitar durante 16 horas a temperatura ambiente y después se lavó con HCl 1 N (2 x 100 ml). Cada lavado acuoso fue extraído de nuevo con DCM. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas para dar la sulfonamida bruta. El sólido color canela bruto fue purificado mediante trituración con éter dietílico (300 ml). El producto fue recogido mediante filtración con succión, lavado con éter dietílico adicional y secado in vacuo para proporcionar la sulfonamida pura como un sólido color canela (15,3 g, 88%). MS (ESI): masa calculada para C_{21}H_{15}BrF_{2}N_{4}O_{3}S_{2}, 552,0; m/z encontrada, 553 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,17 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): (ensanchamiento rotamérico) 11,52 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,31 (dt, J = 8,4, 6,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,92-6,80 (m, 2H), 6,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,33 (quint, J = 7,5 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 7,00 Hz, 3H).
D. (R)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida
A una solución de (R)-2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-benzamida (15,3 g, 27,6 mmoles) en AcOH (200 ml) a 50ºC, se añadió polvo de zinc (18,0 g, 275 mmoles) en pequeñas porciones. Una vez que se completó la adición, la reacción fue agitada a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de un bloque de tierra de diatomeas con metanol en exceso. El filtrado fue concentrado in vacuo para proporcionar la fenilén diamina reducida como una mezcla heterogénea de color naranja amarillento que contenía sales de zinc y AcOH. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,15 minutos (pico único). La mezcla sin purificar fue combinada con aducto de glioxal y bisulfito (22 g, 83 mmoles), NaOAc (2,3 g, 28 mmoles), H_{2}O (80 ml), AcOH (12 ml) y metanol (240 ml) y calentada a reflujo durante 4 horas. La suspensión de color naranja oscuro fue filtrada a través de un bloque de tierra de diatomeas y lavada con DCM en exceso (\sim1,5 l). El filtrado fue concentrado in vacuo y repartido entre H_{2}O y DCM. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con DCM (4x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas para dar un aceite de color naranja oscuro. El aceite fue pasado a través de un taco de gel de sílice y eluido con una mezcla de EtOAc/hexanos (gradiente de 30 a 70%), y posteriormente fue triturado con metanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color canela oscuro (8,80 g, 80%).
Ejemplo 3
16
(R)-4-Cloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida A. Éster metílico del ácido 4-cloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
Una solución de 2-amino-4-clorobenzoato de metilo (0,33 g, 1,8 mmoles), cloruro de quinoxalina-5-sulfonilo (0,40 g, 1,8 mmoles), piridina (0,71 ml, 8,8 mmoles) y DCM (10 ml) fue mantenida a 23ºC durante 16 horas. Se añadió EtOAc (75 ml) y la solución fue lavada con NaHCO_{3} acuoso saturado (50 ml), posteriormente secada y concentrada hasta un sólido. La purificación cromatográfica de este residuo (3 a 40% de EtOAc/hexanos) produjo el compuesto del título como un sólido blanco (0,60 mg, 90%). MS (ESI): masa calculada para C_{16}H_{12}ClN_{3}O_{4}S, 377,0; m/z encontrada, 378 [M+H]^{+}. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 11,44 (s, 1H), 8,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H).
B. Ácido 4-cloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
Una solución de LiOH\cdotH_{2}O (0,32 g, 7,7 mmoles) en H_{2}O (5 ml) fue añadida a una solución del éster metílico del ácido 4-cloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico (0,58 g, 1,5 mmoles) y THF (10 ml). La mezcla bifásica fue agitada rápidamente a 23ºC durante 16 horas, posteriormente ajustada a pH 5 con HCl 1 M. El precipitado resultante fue recogido por filtración para dar el ácido como un sólido blanco (0,51 g, 92%). MS (ESI): calculada para C_{15}H_{10}ClN_{3}O_{4}S, 363,0; m/z encontrada, 364 [M+H]^{+}. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}): 14,20 (s ancho, 1H), 11,73 (s, 1H), 9,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H).
C. (R)-4-Cloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida
El compuesto del título fue preparado y purificado mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico y el clorhidrato de (R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina (Ejemplo 2, Método 1, Etapa C) según está descrito por el procedimiento general del Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{17}ClF_{2}N_{4}O_{3}S, 502,1; m/z encontrada, 501 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,75 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,34 (s, 1H), 8,64 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,93-6,87 (m, 2H), 6,34 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,35-5,25 (m, 1H), 1,54 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 4
17
[5-Yodo-2-(piperidina-1-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalina-5-sulfónico A. Ácido 4-yodo-2-nitrobenzoico
Se calentaron a reflujo durante 5 horas 4-yodo-2-nitrotolueno (9,0 g, 34 mmoles), KMnO_{4} (22,0 g, 139 mmoles) y H_{2}O (340 ml). La suspensión marrón resultante fue filtrada a través de un bloque de tierra de diatomeas y la masa del filtro fue lavada con H_{2}O. El filtrado básico fue acidificado con HCl concentrado produciéndose la precipitación del ácido deseado. El sólido fue recogido mediante filtración con succión y secado, dando 1,86 g del ácido. El líquido madre fue extraído con DCM (3x200 ml) y los extractos combinados fueron secados (Na_{2}SO_{4}) y concentrados in vacuo para dar 0,16 g adicionales del ácido benzoico (2,02 g en total, 20%). RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
B. 2-Amino-4-yodobenzoato de metilo
A una solución agitada de ácido 4-yodo-2-nitrobenzoico (2,3 g, 7,9 mmoles) en DMF (30 ml) a 0ºC se añadió DBU (2,4 ml, 16 mmoles) seguido por yodometano (1,5 ml, 24 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada 15 minutos a 0ºC, posteriormente se dejó templar hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla fue vertida en H_{2}O y extraída con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con H_{2}O (2x), secados (MgSO_{4}) y concentrados in vacuo. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para producir 4-yodo-2-nitrobenzoato de metilo como un sólido amarillo pálido (2,30 g, 95%). A una solución del nitrobenzoato (2,3 g, 7,4 mmoles) en EtOAc/DCM 1:1 (10 ml) a temperatura ambiente se añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (8,3 g, 37 mmoles). La mezcla de reacción se dejó agitar durante una noche. Los solventes fueron evaporados in vacuo y el residuo fue repartido entre NaHCO_{3} acuoso saturado y DCM. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída adicionalmente con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y concentradas in vacuo para proporcionar el aminobenzoato puro como un sólido amarillo (1,87 g, 91%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 5,72 (s ancho, 2H), 3,86 (s, 3H).
C. Éster metílico del ácido 4-yodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
Una solución de 2-amino-4-yodobenzoato de metilo (1,2 g, 4,4 mmoles), cloruro de quinoxalina-5-sulfonilo (1,2 g, 5,3 mmoles), piridina (1,7 ml, 22 mmoles) y DCM (25 ml) fue mantenida a 23ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción fue diluida con DCM (200 ml) y lavada con NaHCO_{3} acuoso saturado, posteriormente secada y concentrada hasta un sólido color canela. Este residuo fue cromatografiado (EtOAc 0 a 100%/CH_{2}Cl_{2}) para producir la sulfonamida como un sólido amarillo claro (1,6 g, 77%). MS (ESI): calculado para C_{16}H_{12}IN_{3}O_{4}S, 469,0; m/z encontrada, 470 [M+H]^{+}. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}): 11,10 (s, 1H), 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
D. Ácido 4-yodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
Una solución de LiOH\cdotH_{2}O (0,16 g, 3,9 mmoles) en H_{2}O (5 ml) fue añadida a una solución de éster metílico del ácido 4-yodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico (0,37 mg, 0,78 mmoles) y THF (10 ml) y la mezcla fue agitada rápidamente durante 16 horas. La mezcla fue concentrada hasta un volumen de 5 ml, posteriormente fue ajustada a pH 5 con HCl 1 M. El precipitado resultante fue recogido por filtración para proporcionar el ácido como un sólido blanco (0,35 g, 99%). MS (ESI): calculado para C_{15}H_{10}IN_{3}O_{4}S, 455,0; m/z encontrada, 456 [M+H]^{+}. RMN ^{1}H (500 MHz, DMSO-d_{6}): 14,0 (s ancho, 1H), 11,6 (s, 1H), 9,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H).
E. [5-Yodo-2-(piperidina-1-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalina-5-sulfónico
El compuesto del título fue preparado y purificado mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico y piperidina según está descrito por el procedimiento general en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}IN_{4}O_{3}S, 522,0; m/z encontrada, 521 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T}: 9,53 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,98 (s ancho, 1H), 8,48 (dd, J = 7,0, 1,48 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,45-3,05 (m ancho, 2H), 2,90-2,80 (m ancho, 2H), 1,50-1,30 (m ancho, 6H).
Ejemplo 5
18
(R)-4,5-Dicloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida A. Éster monometílico del ácido 4,5-dicloroftálico
A una suspensión agitada de anhídrido 4,5-dicloroftálico (15,0 g, 69,1 mmoles) en metanol (1 l) se añadió metóxido de sodio (5,40 g, 100 mmoles). La mezcla fue calentada a reflujo durante 12 horas resultando homogénea. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada in vacuo hasta un volumen de \sim100 ml, y posteriormente fue vertida en HCl 0,5 N (1 l) produciéndose la precipitación del producto. El polvo blanco resultante fue recogido por filtración con succión, lavado con H_{2}O y secado in vacuo para dar 17,1 g (99,5%) del éster monometílico. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 8,02 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 3,94 (s, 3H).
B. 2-Amino-4,5-diclorobenzoato de metilo
Una suspensión de éster monometílico del ácido 4,5-dicloroftálico (17 g, 69 mmoles) en cloruro de tionilo (100 ml) fue calentada a reflujo durante 1 hora. La mezcla homogénea resultante fue enfriada y concentrada in vacuo para dar un aceite amarillo. El aceite fue azeotropado in vacuo con tolueno (5x5 ml) para eliminar el cloruro de tionilo remanente, dejando el cloruro de ácido como un líquido amarillo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,96 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 3,95 (s, 3H). El cloruro de ácido bruto fue agitado en acetona seca (400 ml) a 0ºC a medida que se añadía gota a gota una solución de Na_{3}N (18,0 g, 277 mmoles) en H_{2}O (120 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. Una vez que la adición fue completa, la mezcla de reacción naranja fue agitada 1 hora a 0ºC. La mezcla fue concentrada in vacuo sin calentamiento externo. El residuo fue repartido entre H_{2}O y DCM. Las capas fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con DCM. Las capas orgánicas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas para dar la azida de acilo bruta como un sólido de color canela. La RMN ^{1}H indicó que el éster metílico de la azida de acilo estaba contaminado con otros 3 componentes secundarios no identificados. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,87 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 3,94 (s, 3H). El sólido color canela bruto fue suspendido en una mezcla de ácido acético (240 ml) y H_{2}O (120 ml) y calentado a reflujo durante 1 hora. Tuvo lugar una producción rápida de gas. La suspensión resultante fue concentrada in vacuo y el sólido fue recogido mediante filtración con succión y lavado con agua. El 2-amino-4,5-diclorobenzoato de metilo deseado fue purificado parcialmente mediante agitación del sólido bruto en tolueno y la eliminación del material insoluble por filtración. El filtrado fue concentrado hasta un sólido blanco que estaba enriquecido en 2-amino-4,5-diclorobenzoato de metilo (9,10 g, \sim54%, 91% de pureza). El aminobenzoato fue utilizado sin purificación posterior. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,92 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,77 (s ancho, 2H), 3,87 (s, 3H).
C. Éster metílico del ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
2-Amino-4,5-diclorobenzoato de metilo (60 mg, 0,27 mmoles), cloruro de quinoxalina-5-sulfonilo (Ejemplo 1, Etapa C; 0,10 g, 0,44 mmoles) y piridina (0,6 ml, 7 mmoles) fueron combinados en tolueno (0,5 ml) y calentados a 60ºC durante 1 hora. La mezcla fue enfriada, vertida en HCl 1 N y extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) para proporcionar 17 mg (15%) de la sulfonamida deseada como un sólido incoloro. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 11,29 (s ancho, 1H), 8,96 (s ancho, 2H), 8,60 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 8,8, 7,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
D. Ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
Una mezcla del éster metílico del ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico (17 mg, 0,041 mmoles), LiOH (2,0 M en H_{2}O, 0,25 ml, 0,50 mmoles) y THF (5 ml) fue agitada durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla bifásica amarilla resultante fue vertida en HCl 1 N y extraída con DCM (4x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas para dar el ácido puro como un sólido color canela (16 mg, 100%).
E. (R)-4,5-Dicloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida
El ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico (8 mg, 0,02 mmoles) fue acoplado con clorhidrato de (R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina (Ejemplo 2, Método 1, Etapa C; 8 mg, 0,04 mmoles) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa K para proporcionar la benzamida deseada como un sólido incoloro (9 mg, 82%). MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{16}Cl_{2}F_{2}N_{4}O_{3}S, 536,0; m/z encontrada, 535/537 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,45 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,15 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (ddd, J = 8,5, 8,5, 6,3 Hz, 1H), 6,93-6,88 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,30 (d ancho, J= 6,5 Hz, 1H), 5,35-5,25 (m, 1H), 1,54 (d, J= 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 6
19
[5-Yodo-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalina-5-sulfónico
Método 1
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamido)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y morfolina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{19}H_{17}IN_{4}O_{4}S, 524,0; m/z encontrada, 523 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,32 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (s ancho, 1H), 8,51 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,70-3,40 (m ancho, 6H), 3,30-3,05 (m ancho, 2H).
Alternativamente, la [5-yodo-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalina-5-sulfónico podría ser preparada mediante el procedimiento siguiente:
Método 2
A. Éster metílico del ácido 2-(benzo-[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodobenzoico
A una solución de 2-amino-4-yodobenzoato del metilo (Ejemplo 4, Etapa B; 1,6 g, 5,8 mmoles) en DCM (45 ml) a temperatura ambiente se añadió 4-cloro-sulfonil-2,1,3-benzotiadiazol (1,76 g, 7,51 mmoles) y piridina (0,93 ml, 11 mmoles). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una noche, vertida en HCl 1 N (200 ml) y extraída con DCM (2x100 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas in vacuo. El resido bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para producir la sulfonamida del título como un sólido color canela (1,87 g, 68%). MS (ESI): calculado para C_{14}H_{10}IN_{3}O_{4}S_{2}, 474,9; m/z encontrada, 474 [M-H]^{-}. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 11,26 (s ancho, 1H), 8,40 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H).
B. Ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodobenzoico
A una suspensión agitada del éster metílico del ácido 2-(benzo-[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodobenzoico (1,87 g, 3,93 mmoles) en THF (20 ml) a temperatura ambiente se añadió LiOH (2 M en H_{2}O, 18 ml). La mezcla naranja resultante fue agitada durante una noche a temperatura ambiente y vertida posteriormente en HCl 0,5 M (150 ml), produciéndose la precipitación del ácido benzoico deseado. Después de agitar la mezcla durante varios minutos para completar la precipitación, el producto fue recogido mediante filtración con succión y secado al aire para dar el ácido como un sólido color canela (1,24 g, 69%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,03 (s ancho, 1H), 8,34 (dd, J = 7,2, 1,1 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8,8, 1,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), (no se observó COOH).
C. [5-Yodo-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-yodobenzoico y morfolina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{17}H_{15}IN_{4}O_{4}S_{2}, 530,0; m/z encontrada, 531 [M+H]^{+}, 553 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,50 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 8,91 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 7,0, 0,9 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,8, 0,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 7,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,75-3,05 (m ancho, 8H).
D. [5-Yodo-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalina-5-sulfónico
Se añadió polvo de zinc (1,1 g, 19 mmoles) a una mezcla de [5-yodo-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfónico (1,0 g, 1,9 mmoles) y AcOH (20 ml), y la mezcla resultante fue calentada a 50ºC durante 1 hora con agitación vigorosa. La mezcla fue filtrada a través de un bloque de tierra de diatomeas, lavada bien con metanol y la solución transparente fue concentrada hasta un sólido amarillo. Este material fue disuelto en metanol (20 ml) y añadido a una mezcla de aducto de glioxal y bisulfito de sodio (1,5 g, 5,7 mmoles), AcOH (0,85 ml), NaOAc (0,16 g, 2,0 mmoles) y H_{2}O (6 ml). Se dejó proceder la reacción bajo reflujo durante 3 horas, posteriormente fue diluida con EtOAc (200 ml) y filtrada a través de un bloque de tierra de diatomeas, lavando bien con EtOAc. El filtrado fue lavado con H_{2}O (100 ml) y salmuera (100 ml), posteriormente fue secado y concentrado hasta un sólido amarillo. La purificación mediante cromatografía instantánea dio el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0,69 g, 70%).
Ejemplo 7
20 
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-4-Cloro-N-[1-(4-fluorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida A. 4-Fluorobencilidenamida del ácido S-(S)-2-metil-propano-2-sulfínico
Una suspensión de 4-fluorobenzaldehído (0,53 g, 4,3 mmoles), (S)-ter-butanosulfinamida (0,47 g, 3,9 mmoles) y CuSO_{4} anhidro en polvo (1,2 g, 7,8 mmoles) fue agitada en DCM (8 ml) durante una noche. La mezcla de reacción fue filtrada y la masa del filtro fue lavada con DCM. El filtrado fue concentrado in vacuo para dar la N-sulfinil imina como un aceite viscoso, incoloro (0,81 g, 84%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 8,55 (s, 1H), 7,88-7,85 (m, 2H), 7,18-7,15 (m, 2H), 1,26 (s, 9H).
B. 1-(R)-[1-(4-Fluorofenil)-etil]-amida del ácido S-(S)-2-metilpropano-2-sulfínico
A una solución agitada de 4-fluorobencilidenamida del ácido S-(S)-2-metil-propano-2-sulfínico (0,81 g, 3,1 mmoles) en DCM (20 ml) a -50ºC, se añadió una solución de bromuro de metil magnesio (3,0 M en éter dietílico, 2,4 ml, 7,2 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada a -50ºC durante 1 hora y posteriormente se dejó templar lentamente hasta temperatura ambiente durante una noche. La reacción fue amortiguada por la adición de una solución de NH_{4}Cl acuosa saturada, y la mezcla fue vertida en H_{2}O y extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó el compuesto del título como un aceite viscoso incoloro (0,86 g, 98%, 94% de). Diastereómero principal: RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,33-7,27 (m, 2H), 7,06-6,98 (m, 2H), 4,56 (dq, J = 6,6, 3,2 Hz, 1H), 3,30 (d ancho, J = 2,3 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H).
\newpage
C. Clorhidrato de (R)-1-(4-fluorofenil)-etilamina
A una solución agitada de 1-(R)-[1-(4-fluorofenil)-etil]-amida del ácido S-(S)-2-metilpropano-2-sulfínico (94% de, 0,86 g, 3,5 mmoles) en metanol (7 ml) a temperatura ambiente se añadieron 2 ml de una solución saturada de HCl (g) en metanol. Después de varios minutos, era visible el clorhidrato de amina precipitado. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea fue concentrada in vacuo hasta que quedaron 2 ml aproximadamente y a continuación el clorhidrato de amina fue precipitado totalmente por la adición de éter dietílico (10 ml). La sal HCl fue recogida mediante filtración con succión, lavada con éter dietílico y secada in vacuo para dar cristales blancos finos (484 mg, 78%, \sim94% de ee sobre la base del de del material de partida). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 8,67 (s ancho, 3H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,09-7,00 (m, 2H), 4,36 (s ancho, 1H), 1,64 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
D. (R)-4-Cloro-N-[1-(4-fluorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y el clorhidrato de (R)-1-(4-fluorofenil)-etilamina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{18}ClFN_{4}O_{3}S, 484,1; m/z encontrada, 483 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,95 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,40 (s, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08-7,04 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,11 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,24-5,20 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 8
21
(R)-4-Bromo-N-[1-(4-fluorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxa-
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y el clorhidrato de (R)-1-(4-fluorofenil)-etilamina (Ejemplo 7, Etapa C) y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{18}BrFN_{4}O_{3}S, 528,0; m/z encontrada, 527/529 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,03 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,34 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,13 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,25-5,15 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 9
22
(S)-4-Cloro-N-[1-(2,4-diclorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida A. Clorhidrato de (S)-1-(2,4-diclorofenil)etilamina
La amina fue preparada de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, Etapas H a J, partiendo de (R)-ter-butanosulfinamida.
B. (S)-4-Cloro-N-[1-(2,4-diclorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y el clorhidrato de (S)-1-(2,4-diclorofenil)etilamina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{17}Cl_{3}N_{4}O_{3}S, 534,0; m/z encontrada, 533/535 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,60 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,36 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 6,34 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H), 5,45-5,35 (m, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 10 
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23 
\vskip1.000000\baselineskip
[5-Bromo-2-(1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepina-2-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalina-5-sulfónico A. 2,3,4,5-Tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ona
A una solución enfriada en hielo de 3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (4,44 g, 30,4 moles) en HCl concentrado (60 ml) se añadió NaN_{3} (2,02 g, 30,4 moles) en porciones. La mezcla resultante se dejó agitar a 0ºC durante 30 minutos, posteriormente fue templada hasta temperatura ambiente y agitada durante una noche. La mezcla de reacción fue vertida sobre hielo, llevada a pH \sim10 con NaOH 1 M y extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas, concentradas y purificadas mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1,23 g, 25%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 6,92 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 7,71 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,20-7,19 (m, 1H), 3,15-3,11 (m, 2H), 2,87 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,05-2,00 (m, 2H), (no se observó NH).
B. 2,3,4,5-Tetrahidro-1H-benzo[c]azepina
Se disolvió 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ona (1,23 g, 7,63 mmoles) en THF (10 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente hidruro de aluminio y litio (0,89 g, 23 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 24 horas, enfriada a temperatura ambiente y amortiguada por la adición sucesiva gota a gota de H_{2}O (0,89 ml), una solución de NaOH acuosa al 15% (0,89 ml) y H_{2}O (2,67 ml). Las sales fueron eliminadas por filtración y el filtrado fue concentrado para proporcionar el compuesto del título (0,68 g, 68%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,16-7,10 (m, 4H), 3,94 (s, 2H), 3,21 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,96-2,94 (m, 2H), 1,73-1,71 (m, 2H).
C. [5-Bromo-2-(1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepina-2-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalina-5-sulfónico
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxa-
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{25}H_{21}BrN_{4}O_{3}S, 536,0; m/z encontrada, 537/539 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,80 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros): 9,07 (s ancho, 0,5H), 9,00 (s ancho, 0,5H), 8,93 (s ancho, 1H), 8,84-8,76 (m, 1H), 8,52-8,46 (m, 1H), 8,36-8,32 (m, 1H), 7,90-7,84 (m, 2H), 7,48-7,36 (m, 0,5H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 1,5H), 7,06-7,00 (m, 0,5H), 6,78-6,76 (m, 0,5H), 6,62-6,58 (m, 0,5H), 6,44-6,42 (m, 0,5H), 4,44-4,28 (m, 1H), 3,90-3,88 (m, 1H), 3,7-3,5 (m ancho, 1H), 3,08-3,01 (m, 1H), 2,90-2,80 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,50-1,40 (m, 2H).
Ejemplo 11
24
[5-Bromo-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido(R)-quinoxalina-5-sulfónico
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxa-
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y morfolina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{19}H_{17}BrN_{4}O_{4}S, 476,0; m/z encontrada, 475/477 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,23 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,08 (s ancho, 1H), 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,68-3,40 (m ancho, 6H), 3,35-3,05 (m ancho, 2H).
Ejemplo 12
25
[5-Bromo-2-(3-metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido(R)-quinoxalina-5-sulfónico A. (R)-2-(2-Hidroxietilamino)-propan-1-ol
Se añadió óxido de etileno condensado (0,8 g, 20 mmoles) a una solución de (R)-2-aminopropan-1-ol (5 g, 70 mmoles) en H_{2}O a 0ºC. La mezcla fue agitada durante una noche con calentamiento lento hasta temperatura ambiente y posteriormente fue concentrada in vacuo para dar un aceite incoloro, viscoso. El producto bruto fue purificado mediante destilación matraz a matraz bajo alto vacío para proporcionar el diol deseado como un líquido viscoso. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 3,74-3-64 (m, 2H), 3,61 (dd, J = 10,8, 3,9 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 10,8, 7,3 Hz, 1H), 2,88 (ddd, J = 12,3, 6,1, 4,1 Hz, 1H), 2,80 (ddq, J = 7,2, 6,5, 3,9 Hz, 1H), 2,70 (ddd, J = 12,3, 6,0, 4,1 Hz, 1H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
B. (R)-3-Metilmorfolina
El (R)-2-(2-hidroxietilamino)-propan-1-ol bruto de la Etapa A fue transferido a un tubo cerrado y se añadieron cuidadosamente 10 ml de H_{2}SO_{4} concentrado. El tubo fue cerrado herméticamente y calentado a 140ºC durante 14 horas. La mezcla de color marrón oscuro fue vertida sobre hielo triturado y se hizo básica mediante la adición lenta de NaOH 5N. La mezcla fue extraída con éter dietílico (5x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y concentradas para proporcionar la morfolina como un líquido amarillo (1,19 g, 65%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 3,82-3-72 (m, 2H), 3,52-3,44 (m, 1H), 3,10 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,03-2,95 (m, 1H), 2,95-2,83 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
C. [5-Bromo-2-(3-metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido (R)-quinoxalina-5-sulfónico
La [5-bromo-2-(3-metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido (R)-quinoxalina-5-sulfónico fue preparada a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y (R)-3-metilmorfolina y purificada según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}BrN_{4}O_{4}S, 490,0; m/z encontrada, 489/491 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,63 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (s ancho, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,50-4,00 (m ancho, 1H), 3,91-3,78 (m, 1H), 3,73-3,58 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,40-3,17 (m, 3H), 1,25 (m ancho, 3H).
Ejemplo 13
26
[5-Cloro-2-(3-metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido(R)-quinoxalina-5-sulfónico
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y (R)-3-metilmorfolina (Ejemplo 12, Etapa B) y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}ClN_{4}O_{4}S, 446,1; m/z encontrada, 445 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,54 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,04 (s ancho, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,56 (s ancho, 1H), 7,01-6,98 (m, 2H), 4,4-4,2 (m ancho, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,68-3,62 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,40-3,20 (m, 3H), 1,31-1,23 (m ancho, 3H).
Ejemplo 14
27
[5-Cloro-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido(R)-quinoxalina-5-sulfónico
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y morfolina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{19}H_{17}ClN_{4}O_{4}S, 432,1; m/z encontrada, 431 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,14 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,11 (s ancho, 1H), 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,05-6,98 (m, 2H), 3,65-3,40 (m ancho, 6H), 3,50-3,00 (m, ancho, 2H).
Ejemplo 15
28
(R)-N-[1-(2,4-Difluorofenil)-etil]-4-yodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y el clorhidrato de (R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina (Ejemplo 2, Método 1, Etapa C) y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{17}F_{2}IN_{4}O_{3}S, 594,0; m/z encontrada, 593 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,16 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,22 (s, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89-6,85 (m, 1H), 6,85-6,80 (m, 1H), 6,33 (d ancho, J = 7,7 Hz, 1H), 5,35-5,27 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 16 
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29 
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4-Bromo-N-(2-cloro-4-fluorobencil)-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxa-
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 2-cloro-4-fluorobencilamina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{15}BrClFN_{4}O_{3}S, 548,0; m/z encontrada, 549/550 [M+H]^{+},
571/573 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,86 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,29 (s, 1H), 8,88 (dd,
J = 15,3, 6,0 Hz, 2H), 8,57 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,01 (ddd, J = 8,2, 8,2, 2,5 Hz, 1H), 6,38-6,33 (m, 1H), 4,57 (d, J = 6,0 Hz, 1H).
Ejemplo 17 
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30 
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4-Bromo-N-(2,4-difluorobencil)-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxa-
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 2,4-difluorobencilamina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{22}H_{15}BrF_{2}N_{4}O_{3}S, 532,0; m/z encontrada, 533/535 [M+H]^{+}, 555/557 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,64 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 11,31 (s, 1H), 8,92-8,86 (m, 2H), 8,62-8,53 (m, 1H), 8,35-8,29 (m, 1H), 7,96-7,90 (m, 1H), 7,90-7,83 (m, 1H), 7,41-7,32 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,09-7,03 (m, 1H), 6,94-6,82 (m, 2H), 6,31-6,24 (m, 1H), 4,53 (s ancho, 2H).
Ejemplo 18
31
[2-(azepano-1-carbonil)-5-yodofenil]-amida del ácido quinoxalina-5-sulfónico
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y azepano y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{21}H_{21}IN_{4}O_{3}S, 536,0; m/z encontrada, 535 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,42 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,81 (s ancho, 1H), 8,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,88 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,30-3,27 (m ancho, 2H), 2,91-2,89 (m, 2H), 1,66-1,63 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 2H), 1,50-1,43 (m ancho, 4H).
Ejemplo 19
32
[5-yodo-2-(3-metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido (R)-quinoxalina-5-sulfónico
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y (R)-3-metilmorfolina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}IN_{4}O_{4}S, 538,0; m/z encontrada, 537 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,71 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (s ancho, 1H), 8,54 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,90-7,89 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,5-4,0 (m ancho, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,47 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,35-3,25 (m, 3H), 1,31-1,21 (m ancho, 3H).
Ejemplo 20
33
[4,5-Dicloro-2-morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalina-5-sulfónico
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4,5-dicloro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 5, Etapa D) y morfolina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{19}H_{16}Cl_{2}N_{4}O_{4}S, 466,0; m/z encontrada, 465/467 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,84 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,35-4,10 (m ancho, 4H), 3,65-3,48 (m ancho, 4H).
Ejemplo 21
34
[2-(Azepano-1-carbonil)-5-bromofenil]-amida del ácido quinoxalina-5-sulfónico
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxa-
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y azepano y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{21}H_{21}BrN_{4}O_{3}S, 488,0; m/z encontrada, 487/489 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,34 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,87 (s ancho, 1H), 8,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,33-3,28 (m ancho, 2H), 2,93-2,91 (m, 2H), 1,68-1,65 (m, 2H), 1,58-1,52 (m, 2H), 1,50-1,42 (m ancho, 4H).
Ejemplo 22
35
[5-Cloro-2-(2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalina-5-sulfónico A. 3,4-Dihidro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-ona
A una solución a 0ºC de croman-4-ona (2,0 g, 0,014 moles) en H_{2}SO_{4} concentrado (10 ml) se añadió NaN_{3} (1,1 g, 0,018 moles) en porciones. La mezcla resultante fue agitada a 0ºC durante 30 minutos, posteriormente fue templada hasta temperatura ambiente y agitada durante una noche. La mezcla de reacción fue vertida sobre hielo, basificada a pH \sim10 con NaOH 1 M y extraída con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas y concentradas para proporcionar el compuesto del título (1,40 g, 64%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 6,40 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 7,98 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,68 (s ancho, 1H), 4,40 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,51 (q, J = 5,3 Hz, 2H).
B. 2,3,4,5-Tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina
A una solución a 0ºC de 3,4-dihidro-2H-benzo[f]oxazepin-5-ona (1,22 g, 7,48 mmoles) en THF (20 ml) se añadió hidruro de aluminio y litio (0,85 g, 22 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 24 horas, enfriada a temperatura ambiente y amortiguada con la adición sucesiva de H_{2}O (0,85 ml), una solución de NaOH acuosa al 15% (0,85 ml) y H_{2}O (2,55 ml). Las sales fueron eliminadas por filtración y el filtrado fue concentrado para dar el compuesto del título (0,80 g, 72%). TLC (sílice, EtOAc): R_{f} = 0,14. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 7,19-7,12 (m, 2H), 7,03-6,97 (m, 2H), 4,04 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,23 (t, J = 4,5 Hz, 2H), (no se observó un H).
C. [5-Cloro-2-(2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalina-5-sulfónico
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{19}ClN_{4}O_{4}S, 494,1; m/z encontrada, 495/497 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,36 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,09-8,97 (m, 2H), 8,85 (s ancho, 0,5H), 8,68 (s ancho, 0,5H), 8,52-8,47 (m, 1H), 8,36-8,34 (m, 1H), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,71 (s ancho, 1H), 7,4-7,2 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,98-6,91 (m, 1H), 6,82-6,78 (m, 0,5H), 6,65-6,60 (m, 0,5H), 4,55-4,47 (m, 1H), 4,09 (s ancho, 1H), 3,91 (s ancho, 1,5 H), 3,71 (s ancho, 1,5H), 3,38 (s ancho, 1H).
Ejemplo 23
36
[5-Yodo-2-(3-metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido (S)-quinoxalina-5-sulfónico A. (S)-3-Metilmorfolina
La (S)-3-metilmorfolina fue preparada según se describió para el enantiómero (R) (Ejemplo 12, Etapas A y B) pero partiendo de (S)-2-aminopropan-1-ol.
B. [5-Yodo-2-(3-metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido (S)-quinoxalina-5-sulfónico
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y (S)-3-metilmorfolina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}IN_{4}O_{4}S, 538,0; m/z encontrada, 537 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,52 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,95 (s ancho, 1H), 8,55 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,90 (s ancho, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (m ancho, 1H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,48 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,35-3,20 (m, 2H), 1,30-1,20 (m ancho, 3H), 1,0-0,9 (m, 1H).
Ejemplo 24
37
[5-Bromo-2-(7-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepina-2-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalina-5-sulfónico A. 7-Fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ona
Una suspensión de 6-fluorotetralona (0,60 g, 3,6 mmoles) en HCl concentrado a 0ºC fue tratada con NaN_{3} (260 mg, 4,0 mmoles). La reacción fue agitada 30 minutos a 0ºC y posteriormente se dejó templar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 14 horas. La mezcla de reacción fue vertida sobre hielo triturado y la mezcla resultante se hizo básica mediante la adición de NaOH 5 M, y fue extraída con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados fueron secados (Na_{2}SO_{4}) y concentrados. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) para proporcionar 0,38 g (59%) de la amida del título como un sólido color canela. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,72 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 8,4, 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 6,25 (s ancho, 1H), 3,14 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,09-1,98 (m, 2H).
B. 7-Fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina
A una suspensión de hidruro de aluminio y litio (280 mg, 7,4 mmoles) en THF (10 ml) a temperatura ambiente se añadió una solución de 7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepin-1-ona (0,38 g, 2,1 mmoles) en THF (10 ml) gota a gota con una jeringa. La jeringa fue lavada con 5 ml adicionales de THF que fueron añadidos a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 5 horas, enfriada hasta temperatura ambiente y amortiguada por la adición de H_{2}O (0,3 ml) seguido por NaOH acuoso al 15% (0,3 ml). Después de 5 minutos, se añadió H_{2}O (0,9 ml) y la mezcla se agitó rápidamente durante 30 minutos, teniendo como resultado la precipitación de sales de aluminio. La mezcla fue filtrada y lavada con THF. La concentración in vacuo proporcionó la azepina deseada (340 mg, 98%) como un aceite amarillo. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,06 (dd, J = 8,2, 5,8 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 9,5, 2,6 Hz, 1H), 6,77 (ddd, J = 8,4, 8,4, 2,7 Hz, 1H), 3,9 (s, 2H), 3,20 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,95-2,88 (m, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,33 (s ancho, 1H).
C. [5-Bromo-2-(7-fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[c]azepina-2-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalina-5-sulfónico
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxa-
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{25}H_{20}BrFN_{4}O_{3}S, 554,0; m/z encontrada, 553/555 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,73 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,06-9,01 (m, 1H), 8,98-8,94 (m, 1H), 8,85-8,78 (m, 1H), 8,54-8,47 (m, 1H), 8,35 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 6,92-6,80 (m, 1,5H), 6,78-6,68 (m, 1H), 6,64-6,60 (m, 0,25H), 6,39-6,33 (m, 0,25H), 4,42-4,31 (m, 2H), 3,93-3,90 (m, 1H), 3,70-3,55 (m, 1H), 3,15-3,07 (m, 1H), 2,90-2,82 (m, 2H), 1,87-1,78 (m, 0,5H), 1,58-1,49 (m, 0,5H).
Ejemplo 25
38
[2-(3,5-dimetilmorfolina-4-carbonil)-5-yodofenil]-amida del ácido (R,S)-quinoxalina-5-sulfónico A. Éster ter-butílico del ácido (S,S)-3,5-dimetilmorfolina-4-carboxílico y éster ter-butílico del ácido (S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolina-4-carboxílico
Una mezcla de (S)-2-aminopropan-1-ol (8,5 g, 110 mmoles), hidroxiacetona (10,9 g, 147 mmoles) y PtO_{2} (0,10 g, 0,44 mmoles) fue combinada con metanol (200 ml) en una botella de Parr de 1 l. El vaso de reacción fue colocado en un agitador de Parr durante 14 horas bajo una atmósfera de 30 psi de hidrógeno. El catalizador fue eliminado por filtración a través de un bloque de tierra de diatomeas, lavando con un exceso de metanol. El filtrado fue concentrado in vacuo para proporcionar una mezcla de aminodioles diastereoméricos como un líquido amarillo viscoso [(S,S):(S,R) 7:5 sobre la base de la RMN ^{1}H bruta]. La mezcla de dioles bruta (5,0 g, 37,5 mmoles) fue agitada en un vaso de reacción de paredes gruesas de 150 ml que podía cerrarse herméticamente mientras se añadían 40 ml de H_{2}SO_{4} concentrado lentamente (se observó una exotermia significativa). El vaso fue cerrado herméticamente y calentado a 140ºC durante 7 horas. La mezcla de color marrón oscuro fue vertida en 100 ml de hielo triturado, y el matraz fue lavado en la mezcla de reacción con 50 ml de H_{2}O. La mezcla resultante fue enfriada en un baño de hielo y se hizo básica mediante la adición lenta de NaOH 10 N. La mezcla acuosa fue extraída con éter dietílico (3x300 ml). Las sales comenzaron a precipitar desde la capa acuosa. La capa acuosa fue filtrada a través de un embudo de vidrio sinterizado y las sales precipitadas fueron lavadas con H_{2}O (100 ml). El filtrado acuoso fue extraído posteriormente con éter dietílico (6x200 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y concentradas in vacuo para dar una mezcla de cis- y trans-dimetilmorfolinas como un líquido naranja (1,8 g, 41%). A una mezcla de los isómeros de dimetilmorfolina sin purificar (1,8 g, 16 mmoles), NaOH (1,2 g, 30 mmoles) y H_{2}O (7 ml) se añadió dicarbonato de di-ter-butilo (3,2 g, 15 mmoles) en una porción a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante una noche, posteriormente fue vertida en H_{2}O (30 ml) y extraída con éter dietílico (3x30 ml). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y concentradas in vacuo para dar la mezcla de morfolinas protegidas con Boc como un líquido naranja. Los diastereoméros fueron separados por cromatografía instantánea (EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el éster ter-butílico del ácido (S,S)-3,5-dimetilmorfolina-4-carboxílico (2,0 g, 59%). TLC (EtOAc/éter de petróleo): R_{f} = 0,41. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 3,85-3,78 (m, 4H), 3,49-3,43 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,29 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Además, se obtuvo el éster ter-butílico del ácido (S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolina-4-carboxílico (0,90 g, 27%). TLC (EtOAc/éter de petróleo): R_{f} = 0,33. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 3,93 (dq, J = 7,0, 3,9 Hz, 2H), 3,70 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,55 (dd, J = 11,5, 3,9 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,30 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
B. (S,S)-3,5-Dimetilmorfolina
Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno en una solución agitada del éster ter-butílico del ácido (S,S)-3,5-dimetilmorfolina-4-carboxílico (2,0 g, 9,2 mmoles) en metanol (20 ml) a 0ºC durante un periodo de 10 minutos. La reacción se dejó agitar durante 20 minutos a 0ºC y posteriormente durante 5 horas a temperatura ambiente. El metanol fue eliminado in vacuo y el residuo fue repartido entre éter dietílico y NaOH 2 N. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con éter dietílico (4x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y concentradas in vacuo para dar la morfolina del título como un aceite amarillo (0,64 g, 61%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 3,70 (dd, J = 11,0, 3,1 Hz, 2H), 3,31 (dd, J = 11,0, 5,7 Hz, 2H), 3,20-3,12 (m, 2H), 1,47 (s ancho, 1H), 1,12 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
C. (S,R)-meso-3,5-Dimetilmorfolina
Se burbujeó gas cloruro de hidrógeno en una solución agitada del éster ter-butílico del ácido (S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolina-4-carboxílico (0,90 g, 4,2 mmoles) en metanol (20 ml) a 0ºC durante un periodo de 10 minutos. La reacción se dejó agitar durante 20 minutos a 0ºC y posteriormente durante 5 horas a temperatura ambiente. El metanol fue eliminado in vacuo y el residuo fue repartido entre éter dietílico y NaOH 2 N. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con éter dietílico (4x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y concentradas in vacuo para dar la morfolina del título como un aceite amarillo. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 3,78-3,68 (m, 2H), 3,02-2,92 (m, 4H), 1,50 (s ancho, 1H), 0,97 (d, J = 7,5 Hz, 6H).
D. [2-(3,5-Dimetilmorfolina-4-carbonil)-5-yodofenil]-amida del ácido (R,S)-quinoxalina-5-sulfónico
Una suspensión de ácido 4-yodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D; 0,50 g, 0,14 mmoles) fue calentada a reflujo en cloruro de tionilo (5 ml) durante 30 minutos. La reacción resultó homogénea. El cloruro de tionilo fue eliminado in vacuo y el residuo fue concentrado de nuevo a partir de tolueno (3x) para eliminar el cloruro de tionilo residual. El cloruro de ácido fue obtenido como un sólido blanquecino. El cloruro de ácido fue agitado en tolueno (5 ml) a 90ºC con (S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolina (50 mg, 0,43 mmoles) durante 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en HCl 1 N y extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (Na_{2}SO_{4}) y concentradas. El residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) para proporcionar 32 mg (50%) de la amida deseada como un sólido. MS (ESI): masa calculada para C_{21}H_{21}IN_{4}O_{4}S, 552,0; m/z encontrada, 551 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,77 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,58 (s ancho, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,15-4,02 (m ancho, 2H), 3,74 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,56 (dd, J = 11,5, 3,6 Hz, 2H), 1,34 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Ejemplo 26
39
[2-(4-hidroxi-piperidina-1-carbonil)-5-yodofenil]-amida del ácido quinoxalina-5-sulfónico
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y 4-hidroxipiperidina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}IN_{4}O_{4}S, 538,0; m/z encontrada, 539 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 7,77 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,90 (s ancho, 1H), 8,50 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,94-3,90 (m, 1H), 3,80-3,75 (m, 1H), 3,2-2,8 (m, 3H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1,7-1,3 (m, 3H).
Ejemplo 27
40
[2-(3,5-dimetilmorfolina-4-carbonil)-5-bromofenil]-amida del ácido meso-quinoxalina-5-sulfónico
El compuesto del título fue preparado y purificado según se describió en el Ejemplo 25, Etapa D, a partir (S,R)-meso-3,5-dimetilmorfolina y ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-2-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G). MS (ESI): masa calculada para C_{21}H_{21}BrN_{4}O_{4}S, 504,0; m/z encontrada, 503/505 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,67 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,64 (s ancho, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,18-4,02 (m ancho, 2H), 3,76-3,73 (m, 2H), 3,58 (dd, J = 11,7, 3,6 Hz, 2H), 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
Ejemplo 28
41
[5-Bromo-2-(3-metilmorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido (S)-quinoxalina-5-sulfónico
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxa-
lina-2-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y (S)-3-metilmorfolina (Ejemplo 23, Etapa A) y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}BrN_{4}O_{4}S, 490,0; m/z encontrada, 489/491 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,36 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (s ancho, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,30 (m ancho, 1H), 3,91-3,82 (m, 1H), 3,68-3,63 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 11,5, 2,7 Hz, 1H), 3,38-3,22 (m, 2H), 1,35-1,15 (m ancho, 3H), 1,0-0,9 (m, 1H).
Ejemplo 29
42
(S)-4-Cloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida A. 2,4-Difluorobencilidenamida del ácido S-(R)-2-metilpropano-2-sulfínico
Una suspensión de 2,4-difluorobenzaldehído (0,61 g, 4,3 mmoles), (S)-ter-butanosulfinamida (0,47 g, 3,9 mmoles) y CuSO_{4} anhidro en polvo (1,2 g, 7,8 mmoles) fue agitada en DCM (8 ml) durante una noche. La mezcla de reacción fue filtrada y la masa del filtro fue lavada con DCM. El filtrado fue concentrado in vacuo para dar la N-sulfinil imina bruta como un aceite amarillo viscoso. La purificación mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) proporcionó 0,81 g (84%) de la N-sulfinil imina como un aceite viscoso amarillo pálido. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 8,83 (s, 1H), 8,05-7,99 (m, 1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 1,27 (s, 9H).
B. [1-(S)-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-amida del ácido S-(R)-2-metilpropano-2-sulfínico
A una solución de 2,4-difluorobencilidenamida del ácido S-(R)-2-metilpropano-2-sulfínico (0,32 g, 1,3 mmoles) y difluorotrifenilsilicato de tetrabutilamonio (TBAT, 770 mg, 1,4 mmoles) en THF (20 ml) a -55ºC se añadió una solución de trifluorometil trimetilsilano (222 mg, 1,56 mmoles) en THF (5 ml). La reacción se dejó agitar durante 1 hora a -55ºC y posteriormente se dejó templar lentamente hasta temperatura ambiente durante una noche. La reacción fue amortiguada con 20 ml de NH_{4}Cl acuoso saturado y extraída con 3 x 20 ml de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}) y concentradas in vacuo. El residuo bruto fue purificado mediante cromatografía instantánea (EtOAc/hexanos) para proporcionar la N-sulfinil imina de partida recuperada (166 mg, 52%) y el aducto trifluorometilado deseado como un líquido incoloro (126 mg, 31%, 90% de). Diastereómero principal: RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 7,41-7,35 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 6,93-6,87 (m, 1H), 5,12-5,05 (m, 1H), 3,86 (d ancho, J = 7,9 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H).
C. Clorhidrato de (S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetilamina
A una solución agitada de la sulfinamida anterior (90% de, 0,13 g, 0,40 mmoles) en metanol (10 ml) a temperatura ambiente, se añadieron 2 ml de una solución saturada de HCl (g) en metanol. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla fue concentrada in vacuo hasta que comenzó a precipitar la sal clorhidrato de la amina, y posteriormente se añadió éter dietílico (20 ml) para precipitar completamente la sal. La sal clorhidrato fue recogida mediante filtración con succión, lavada con éter dietílico y secada in vacuo para proporcionar cristales blancos finos (62 mg, 63%, 90% de ee sobre la base del de del material de partida). RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): 7,70-7,63 (m, 1H), 7,28-7,19 (m, 2H), 5,59 (d, J = 7,3 Hz, 1H).
D. (S)-4-Cloro-N-[1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y el clorhidrato de (S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetilamina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{14}CIF_{5}N_{4}O_{3}S, 556,0; m/z encontrada, 555/557 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,98 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 11,07 (s, 1H), 8,84-8,83 (m, 2H), 8,56 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03-6,93 (m, 3H), 6,81-6,79 (m, 1H), 6,08-6,00 (m, 1H).
Ejemplo 30
43
(S)-4-Bromo-N-[1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxa-
lina-2-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y el clorhidrato de (S)-1-(2,4-difluorofenil)-2,2,2-trifluoroetilamina (Ejemplo 29, Etapa C) y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{14}BrF_{5}N_{4}O_{3}S, 600,0; m/z encontrada, 599/601 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 10,06 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 11,02 (s, 1H), 8,84-8,83 (m, 2H), 8,56 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,03-6,93 (m, 2H), 6,82-6,80 (m, 1H), 6,06-5,99 (m, 1H).
Ejemplo 31
44
[2-(4-Hidroxipiperidina-1-carbonil)-5-bromofenil]-amida del ácido quinoxalina-5-sulfónico
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxa-
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 4-hidroxipiperidina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}BrN_{4}O_{4}S, 490,0; m/z encontrada, 491/493 [M+H]^{+}, 513/515 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 7,68 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,95 (s ancho, 1H), 8,52-8,50 (m, 1H), 8,38-8,36 (m, 1H), 7,92-7,88 (m, 1H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 0,7H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 0,3H), 7,20-7,17 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 3,96-3,91 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,2-2,8 (m, 3H), 2,05-1,95 (m, 2H), 1,7-1,3 (m, 3H).
Ejemplo 32
45
[5-Bromo-2-(piperidina-1-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalina-5-sulfónico
El compuesto del título fue preparado y purificado mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y piperidina según está descrito por el procedimiento general del Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{20}H_{19}BrN_{4}O_{3}S, 474,0; m/z encontrada, 475/477 [M+H]^{+}, 497/499 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,19 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, ensanchamiento rotamérico): 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,05 (s ancho, 1H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,40-3,20 (m ancho, 2H), 2,92-2,80 (m ancho, 2H), 1,55-1,25 (m ancho, 6H).
Ejemplo 33
46
(R)-4-Bromo-N-metil-N-(1-feniletil)-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida
El compuesto del título fue preparado y purificado mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y (R)-N-metil-(1-feniletil)-amina según está descrito por el procedimiento general del Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{21}BrN_{4}O_{3}S, 524,0; m/z encontrada, 523/525 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,75 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros): 9,07-8,94 (m, 3H), 8,59 (d ancho, J = 7,3 Hz, 1H), 8,37 (d ancho, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (m, 1H), 7,77-7,68 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,15-6,05 (m, 0,5H), 5,05-4,90 (m, 0,5H), 3,0-2,5 (m, 3H), 1,6-1,5 (m, 3H), (no se observó un H).
Ejemplo 34 
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47 
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(R)-4-Yodo-N-metil-N-(1-feniletil)-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida
El compuesto del título fue preparado y purificado mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y (R)-N-metil-(1-feniletil)-amina según está descrito por el procedimiento general del Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{21}IN_{4}O_{3}S, 572,0; m/z encontrada, 571 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,81 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros): 9,08-8,98 (m, 2H), 9,00-8,92 (m, 1H), 8,62-8,58 (m, 1H), 8,40-8,32 (m, 1H), 7,98-7,90 (m, 2H), 7,42-7,35 (m, 3H), 7,35-7,27 (m, 2H), 6,87-6,80 (m, 1H), 6,15-6,05 (m, 0,5H), 5,02-4,92 (m, 0,5H), 3,0-2,5 (m, 3H), 1,6-1,5 (m, 3H), (no se observó un H).
Ejemplo 35 
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48 
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N-(4-Fluorobencil)-4-yodo-N-metil-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida
El compuesto del título fue preparado y purificado mediante el acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-yodo-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 4, Etapa D) y N-metil-4-fluorobencilamina según está descrito por el procedimiento general del Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{18}FIN_{4}O_{3}S, 576,0; m/z encontrada, 575 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,65 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros 2:1): 9,0-8,9 (m, 3H), 8,58-8,51 (m, 1H), 8,39-8,37 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,95-7,88 (m, 1H), 7,3-7,2 (m, 3H), 7,06-7,02 (m, 3H), 4,40-4,35 (m, 1,3H), 4,22-4,14 (m, 0,7H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,52-2,46 (m, 2H).
Ejemplo 36
49
(R)-N-[1-(2,4-Difluorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzamida A. Éster metílico del ácido 2-nitro-4-trifluorometil-benzoico
A una solución agitada de ácido 2-nitro-4-trifluorometil-benzoico (4,3 g, 0,018 moles) en DMF (10 ml) se añadió DBU (5,4 ml, 0,036 moles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos, después de lo cual se añadió yodometano (2,2 ml, 0,036 moles) a 0ºC. La mezcla fue templada hasta temperatura ambiente y agitada durante una noche. La mezcla fue diluida con EtOAc (60 ml) y lavada con H_{2}O (3x). La capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4}, filtrada, concentrada y purificada mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (4,30 g, 96%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,55. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 8,22 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
B. Éster metílico del ácido 2-amino-4-trifluorometil-benzoico
Una solución del éster metílico del ácido 2-nitro-4-trifluorometil-benzoico (4,3 g, 0,017 moles) fue disuelta en una mezcla de DCM (20 ml) y EtOAc (20 ml) seguido por la adición de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (19 g, 0,086 moles). La mezcla fue agitada durante una noche a temperatura ambiente, posteriormente fue neutralizada mediante agitación con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Las sales resultantes fueron eliminadas por filtración a través de un bloque de tierra de diatomeas. El filtrado fue extraído con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas y concentradas in vacuo para proporcionar el compuesto del título (3,38 g, 91%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,60. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,31 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,84 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,91 (s ancho, 2H), 3,90 (s, 3H).
C. Éster metílico del ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino-4-trifluorometil-benzoico
Se añadió 4-clorosulfonil-2,1,3-benzotiadiazol (1,77 g, 7,52 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido 2-amino-4-trifluorometil-benzoico (1,50 g, 6,84 mmoles) y piridina (1,10 ml, 13,7 mmoles) en DCM (10 ml). Después de estar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue amortiguada con HCl 1 N y diluida con H_{2}O. La capa acuosa fue extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas, concentradas y purificadas mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1,78 g, 62%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,47. MS (ESI): masa calculada para C_{15}H_{10}F_{3}N_{3}O_{4}S_{2}, 417,01; m/z encontrada, 415,9/416,9/417,9 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,95 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,33 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,9, 1,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,1 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H).
D. Éster metílico del ácido 2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-4-trifluorometil-benzoico
Se añadió polvo de zinc (2,00 g, 30,7 mmoles) a una mezcla del éster metílico del ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino-4-trifluorometil-benzoico (1,28 g, 3,07 mmoles) y AcOH (20 ml) y la mezcla resultante fue calentada a 50ºC durante 2 horas con agitación vigorosa. La mezcla fue filtrada a través de un bloque de tierra de diatomeas, lavada con metanol y concentrada hasta un sólido amarillo. Este material fue disuelto en metanol (15 ml) y añadido a una mezcla de aducto de glioxal y bisulfito de sodio (2,46 g, 9,24 mmoles), AcOH (0,9 ml) y NaOAc (0,25 g, 3,98 mmoles) y H_{2}O (4,5 ml). La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 3 horas, posteriormente se dejó que alcanzara la temperatura ambiente, se diluyó con DCM, se filtró a través de un bloque de tierra de diatomeas y se lavó con DCM. El filtrado fue lavado con H_{2}O, secado sobre MgSO_{4}, concentrado y purificado mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,70 g, 56%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,24. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,38 (s, 1H), 8,95 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 2H), 8,62 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
E. Ácido 2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-4-trifluorometil-benzoico
A una solución agitada del éster metílico del ácido 2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-4-trifluorometil-benzoico (0,86 g, 2,1 mmoles) en THF (10 ml) y H_{2}O (5 ml) se añadió LiOH\cdotH_{2}O (0,44 g, 10,4 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante una noche. La solución fue acidificada hasta pH \sim2 con HCl concentrado y diluida con H_{2}O. La capa acuosa fue extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas y concentradas in vacuo para proporcionar el compuesto del título (0,81 g, 98%). MS (ESI): masa calculada para C_{16}H_{10}F_{3}N_{3}O_{4}S, 397,03; m/z encontrada, 396/397/398 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,76 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 11,35 (s, 1H), 8,96 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H).
F. (R)-N-[1-(2,4-Difluorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-4-trifluorometilbenzamida
A una solución de ácido 2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-4-trifluorometil-benzoico (0,028 g, 0,071 mmoles) en DMF (0,40 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (0,017 ml, 0,21 mmoles) seguido por HATU (0,053 g, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora en un agitador. Se añadió clorhidrato de (R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina (Ejemplo 2, Método 1, Etapa C; 0,027 g, 0,14 mmoles) seguido por una base de Hünig (0,24 ml, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas. Se añadió TFA (0,10 ml) para amortiguar la reacción. La mezcla fue diluida con DMF (1 ml) y el producto amida fue obtenido por purificación de la mezcla de reacción completa mediante cromatografía de fase reversa preparativa. La amida del título fue obtenida como un sólido (8 mg, 21%). MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{17}F_{5}N_{4}O_{3}S, 536,09; m/z encontrada, 537/538/539 [M+H]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,81 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 11,18 (s, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,42 (d, 7,42, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 6,91-6,82 (m, 2H), 6,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,36-5,29 (m, 1H), 1,55 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 37
50
(R)-N-[1-(2,4-Difluorofenil)-etil]-4-fluoro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida A. Éster metílico del ácido 2-(benzo-[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-fluorobenzoico
Se añadió 4-clorosulfonil-2,1,3-benzo-tiadiazol (1,40 g, 5,94 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido 2-amino-4-fluorobenzoico (0,67 g, 4,0 mmoles) y piridina (0,64 ml, 7,9 mmoles) en DCM (5 ml). Después de dejar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue amortiguada con HCl 1 N y diluida con H_{2}O. La capa acuosa fue extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas, concentradas y purificadas mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1,26 g, 87%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,47. MS (ESI): masa calculada para C_{14}H_{10}FN_{3}O_{4}S_{2}, 367,01; m/z encontrada, 366/367/368 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,52 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,50 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,9, 6,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 11,1, 2,5 Hz, 1H), 6,67-6,63 (m, 1H), 3,92 (s, 3H).
B. Éster metílico del ácido 4-fluoro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
Se añadió polvo de zinc (2,24 g, 34,3 mmoles) a una mezcla del éster metílico del ácido 2-(benzo-[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-fluorobenzoico (1,26 g, 3,43 mmoles) y AcOH (20 ml). La mezcla resultante fue calentada a 50ºC durante 2 horas con agitación vigorosa. La mezcla fue filtrada a través de un bloque de tierra de diatomeas, lavando con metanol, y fue concentrada hasta obtener un sólido amarillo. Este material fue disuelto en metanol (15 ml) y añadido a una mezcla de aducto de glioxal y bisulfito de sodio (2,72 g, 10,2 mmoles), AcOH (0,9 ml), NaOAc (0,28 g, 3,42 mmoles) y H_{2}O (4,5 ml). La reacción se dejó proceder a reflujo durante 3 horas. La mezcla resultante fue diluida con DCM y filtrada a través de un bloque de tierra de diatomeas, lavando con DCM. El filtrado fue lavado con H_{2}O, secado sobre MgSO_{4}, concentrado y purificado mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,18 g, 15%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,20. MS (ESI): masa calculada para C_{16}H_{12}FN_{3}O_{4}S, 361,05; m/z encontrada, 360/361/362 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,12 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,53 (s, 1H), 8,96 (dd, J = 16,6, 1,6 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,89-7,85 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz, 1H), 6,63-6,59 (m, 1H), 3,90 (s, 3H).
C. Ácido 4-fluoro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
A una solución agitada del éster metílico del ácido 4-fluoro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico (0,18 g, 0,50 mmoles) en THF (4 ml) y H_{2}O (2 ml) se añadió LiOH\cdotH_{2}O (0,10 g, 2,50 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante una noche. La solución fue acidificada hasta pH \sim2 con HCl concentrado y diluida con H_{2}O. La capa acuosa fue extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas y concentradas in vacuo para proporcionar el compuesto del título (0,15 g, 88%). MS (ESI): masa calculada para C_{15}H_{10}FN_{3}O_{4}S, 347,04; m/z encontrada, 346/347/348 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,23 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 8,95 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 2H), 8,61 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 11,4, 2,5 Hz), 6,70-6,64 (m, 1H).
D. (R)-N-[1-(2,4-Diclorofenil)-etil]-4-fluoro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida
A una solución del ácido 4-fluoro-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico (0,024 g, 0,070 mmoles) en DMF (0,40 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (0,017 ml, 0,21 mmoles) seguido por HATU (0,053 g, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora en un agitador. Se añadió clorhidrato de (R)-1-(2,4-diclorofenil)-etilamina (Ejemplo 1, Etapa J; 0,032 g, 0,14 mmoles) seguido por una base de Hünig (0,024 ml, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas. Se añadió TFA (0,10 ml) para amortiguar la reacción. La mezcla fue diluida con DMF (1 ml) y el producto amida fue obtenido por purificación de la mezcla resultante mediante cromatografía de fase reversa preparativa. La amida del título fue obtenida como un sólido (26 mg, 72%). MS (ESI): masa calculada para C_{23}H_{17}Cl_{2}FN_{4}O_{3}S, 518,0; m/z encontrada, 519/521 [M+H]^{+}, 541/543 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,95 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 11,58 (s, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,5, 7,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 11,2, 2,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 22,7, 2,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 2,6, 1,2 Hz, 1H), 6,47-6,44 (m, 1H), 5,44-5,39 (m, 1H), 1,53 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 38
51
(R)-4-Ciano-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida A. 4-Metil-3-nitrobenzonitrilo
Se añadió ácido nítrico (20 ml) gota a gota a una mezcla a 0ºC de 4-tolunitrilo (11 g, 0,098 moles) en H_{2}SO_{4} (20 ml) a lo largo de 1 hora. La mezcla de reacción fue agitada a 0ºC durante una hora más, posteriormente fue vertida sobre hielo triturado. El precipitado resultante fue recogido por filtración, proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (15,2 g, 95%). RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 8,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H).
B. Ácido 4-ciano-2-nitrobenzoico
A una solución a 0ºC de 4-metil-3-nitrobenzonitrilo (5,0 g, 0,031 moles) en H_{2}SO_{4} (83 ml) se añadió gota a gota a lo largo de 2 horas una mezcla de Na_{2}Cr_{2}O_{7} (14 g, 0,047 moles) y H_{2}SO_{4} (15 ml). La mezcla de reacción se dejó templar hasta temperatura ambiente con agitación durante 48 horas. La mezcla verde resultante fue vertida sobre hielo triturado y el precipitado fue recogido por filtración. Los sólidos filtrados fueron disueltos en Na_{2}CO_{3} acuoso al 5% (60 ml) y los sólidos residuales fueron eliminados por filtración. El filtrado fue tratado con HCl diluido y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado al aire para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (2,7 g, 46%). RMN ^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD): 8,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
C. Éster metílico del ácido 4-ciano-2-nitrobenzoico
A una solución agitada de ácido 4-ciano-2-nitrobenzoico (2,7 g, 0,014 moles) en DMF (10 ml) se añadió DBU (3,9 ml, 0,028 moles). La mezcla de reacción fue agitada durante 15 minutos, después de lo cual se añadió yodometano (1,8 ml, 0,028 moles) a 0ºC. La mezcla fue templada hasta temperatura ambiente y agitada durante 1 noche. La mezcla fue diluida con EtOAc y lavada con H_{2}O (3x). La capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4}, filtrada, concentrada y purificada mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (2,63 g, 91%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,26 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 8,24 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
D. Éster metílico del ácido 2-amino-4-ciano-benzoico
Una solución del éster metílico del ácido 4-ciano-2-nitrobenzoico (2,41 g, 0,012 moles) fue disuelta en una mezcla de DCM (15 ml) y EtOAc (15 ml) seguido por la adición de SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (11 g, 0,047 moles). La mezcla fue agitada durante una noche a temperatura ambiente, posteriormente fue neutralizada mediante agitación con una solución acuosa de NaHCO_{3}. Las sales resultantes fueron eliminadas por filtración a través de un bloque de tierra de diatomeas. El filtrado fue extraído con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas y concentradas in vacuo para proporcionar el compuesto del título (1,95 g, 95%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,55. MS (ESI): masa calculada para C_{9}H_{8}N_{2}O_{2}, 176,06; m/z encontrada, 175,1 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,19 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 5,93 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).
E. Éster metílico del ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cianobenzoico
Se añadió 4-clorosulfonil-2,1,3-benzo-tiadiazol (1,99 g, 8,51 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido 2-amino-4-ciano-benzoico (1,00 g, 5,68 mmoles) y piridina (0,92 ml, 11 mmoles) en DCM (10 ml). Después de dejar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue acidificada con HCl 1 N y diluida con H_{2}O. La capa acuosa fue extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas, concentradas y purificadas mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (1,25 g, 59%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,40. MS (ESI): masa calculada para C_{15}H_{10}N_{4}O_{4}S_{2}, 374,0; m/z encontrada, 373 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,11 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 11,35 (s, 1H), 8,43 (dd, J = 7,1, 1,0 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 1,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 7,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
F. Éster metílico del ácido 4-ciano-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
Se añadió polvo de zinc (2,18 g, 33,4 mmoles) a una mezcla del éster metílico del ácido 2-(benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilamino)-4-cianobenzoico (1,25 g, 3,34 mmoles) y AcOH (20 ml), y la mezcla resultante fue calentada a 50ºC durante 2 horas con agitación vigorosa. La mezcla fue filtrada a través de un bloque de tierra de diatomeas, lavada con metanol y fue concentrada hasta un sólido amarillo. Este material fue disuelto en metanol (15 ml) y añadido a una mezcla de aducto de glioxal y bisulfito de sodio (2,70 g, 10,0 mmoles), AcOH (0,9 ml), NaOAc (0,27 g, 3,3 mmoles) y H_{2}O (4,5 ml). La reacción se dejó proceder a reflujo durante 3 horas. La mezcla resultante fue diluida con DCM y filtrada a través de un bloque de tierra de diatomeas, lavando con DCM. El filtrado fue lavado con H_{2}O, secado sobre MgSO_{4}, concentrado y purificado mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,28 g, 23%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,13. MS (ESI): masa calculada para C_{17}H_{12}N_{4}O_{4}S, 368,1; m/z encontrada, 367 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,72 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 11,42 (s, 1H), 8,96 (dd, J = 4,4, 1,8 Hz, 2H), 8,63 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,97-7,90 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H).
G. Ácido 4-ciano-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico
A una solución agitada del éster metílico del ácido 4-ciano-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico (0,28 g, 0,76 mmoles) en THF (5 ml) y H_{2}O (2,5 ml) se añadió LiOH\cdotH_{2}O (0,16 g, 3,8 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante una noche. La solución fue acidificada hasta pH \sim2 con HCl concentrado y diluida con H_{2}O. La capa acuosa fue extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas y concentradas in vacuo para proporcionar el compuesto del título (0,21 g, 81%). MS (ESI): masa calculada para C_{16}H_{10}N_{4}O_{4}S, 354,0; m/z encontrada, 353 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 7,91 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD): 8,94 (dd, J = 10,7, 1,8 Hz, 2H), 8,64 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,28 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz).
H. (R)-4-Ciano-N-[1-(2,4-difluorofenil)-etil]-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzamida
A una solución del ácido 4-ciano-2-(quinoxalina-5-sulfonilamino)-benzoico (0,025 g, 0,071 mmoles) en DMF (0,40 ml) a temperatura ambiente se añadió piridina (0,017 ml, 0,21 mmoles) y HATU (0,053 g, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora en un agitador. Se añadió clorhidrato de (R)-1-(2,4-difluorofenil)-etilamina (Ejemplo 2, Método 1, Etapa C; 0,027 g, 0,14 mmoles) seguido por una base de Hünig (0,024 ml, 0,14 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas. Se añadió TFA (0,10 ml) para amortiguar la reacción. La mezcla fue diluida con DMF (1 ml) y el producto fue obtenido mediante purificación de la mezcla de reacción completa por cromatografía de fase reversa preparativa. La amida del título fue obtenida como un sólido (10 mg, 29%). MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{17}F_{2}N_{5}O_{3}S, 493,10; m/z encontrada, 494/495/496 [M+H]^{+}, 516/517 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,19 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 11,18 (s, 1H), 8,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 7,4, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 6,90-6,83 (m, 2H), 6,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,35-5,29 (m, 1H), 1,56 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Ejemplo 39
52
[5-Bromo-2-(8-fluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalina-5-sulfónico A. 3-(3-Fluorofenoxi)-propionitrilo
Una solución de 3-fluorofenol (12,1 ml, 0,13 moles), Triton B (2,1 ml) y acrilonitrilo (44 ml, 0,67 moles) fue calentada a reflujo durante 20 horas. La mezcla fue enfriada hasta temperatura ambiente, diluida con éter dietílico y lavada sucesivamente con NaOH 1 N, HCl 1 N y H_{2}O. El extracto orgánico fue secado sobre MgSO_{4} y concentrado para proporcionar el compuesto del título (13,0 g, 59%). TLC (sílice, EtOAc 40%/hexanos): R_{f} = 0,54. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,18 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,28-7,23 (m, 1H), 6,74-6,69 (m, 2H), 6,64-6,61 (m, 1H), 4,17 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,3 Hz, 2H).
B. Ácido 3-(3-fluorofenoxi)-propiónico
Una mezcla de 3-(3-fluorofenoxi)-propionitrilo (13 g, 0,079 moles) y HCl concentrado (60 ml) fue calentada a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente y el sólido resultante fue recogido, lavado con H_{2}O, diluido posteriormente con NaOH 1 N (300 ml). Los productos insolubles fueron eliminados por filtración. El filtrado fue acidificado con HCl concentrado. El sólido fue recogido, lavado con H_{2}O y secado para dar el compuesto del título (12,3 g, 85%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,24. HPLC (fase reversa): R_{T} = 7,82 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 7,23-7,20 (m, 1H), 6,70-6,61 (m, 3H), 4,24 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
C. 7-Fluorocroman-4-ona
A una solución de ácido 3-(3-fluorofenoxi)-propiónico (2,2 g, 0,011 moles) en tolueno (25 ml) se añadió cloruro de tionilo (4,0 ml, 0,054 moles). La solución fue calentada a reflujo durante 1,5 horas y concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en CHCl_{3} (25 ml), enfriado a -65ºC y tratado gota a gota con ácido trifluorometanosulfónico (1,5 ml, 0,017 moles). La mezcla se dejó templar hasta temperatura ambiente con agitación durante 2 horas. Después de la adición de H_{2}O, las capas fueron separadas y las capas orgánicas fueron lavadas con NaOH 1 N. Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre MgSO_{4}, filtrados, concentrados y purificados mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,96 g, 53%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,22 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 7,92 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 1H), 6,75-6,72 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 9,9, 2,4 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,5 Hz, 2H).
D. 8-Fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-ona
A una solución enfriada en hielo de 7-fluorocroman-4-ona (0,94 g, 5,7 mmoles) en H_{2}SO_{4} (8 ml) se añadió NaN_{3} (0,55 g, 8,5 mmoles) en porciones. La mezcla resultante fue agitada a 0ºC durante 30 minutos, posteriormente se dejó templar hasta temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción fue vertida sobre hielo, basificada hasta pH \sim10 con NaOH 1 M y extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas, concentradas y purificadas mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,33 g, 33%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 6,96 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 8,07 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 6,71 (dd, J = 9,9, 2,5 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,41 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,55-3,52 (m, 2H).
E. 8-Fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina
A una solución a 0ºC de 8-fluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-ona (0,33 g, 1,8 mmoles) en THF (10 ml) se añadió hidruro de aluminio y litio (0,21 g, 5,5 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 24 horas y posteriormente fue enfriada hasta temperatura ambiente. La reacción fue amortiguada mediante la adición gota a gota sucesiva de H_{2}O (0,21 ml), solución acuosa de NaOH al 15% (0,21 ml) y H_{2}O (0,63 ml). Las sales fueron eliminadas por filtración. El filtrado fue secado sobre MgSO_{4} y concentrado para dar el compuesto del título (0,24 g, 80%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 5,81 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 7,07 (dd, J = 8,2, 6,7 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 9,8, 2,6 Hz, 1H), 6,73-6,67 (m, 1H), 4,05 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,21 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 1,58 (s ancho, 1H).
F. [5-Bromo-2-(8-fluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalina-5-sulfónico
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-bromo-2-(quinoxa-
lina-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 1, Etapa G) y 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{18}BrFN_{4}O_{4}S, 556,0; m/z encontrada, 557/559 [M+H]^{+}, 579/581 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,41 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros de la amida): 9,06-8,94 (m, 3H), 8,50 (d ancho, J = 7,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 0,3H), 7,14 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 6,86-6,80 (m, 0,7H), 6,76-6,71 (m, 2H), 6,69-6,63 (m, 0,7H), 6,59-6,53 (m, 0,3H), 4,51-4,45 (m, 0,6H), 4,12-4,06 (m, 1,4H), 3,91-3,60 (m, 3H), 3,44-3,37 (m, 1H).
Ejemplo 40
53
[5-Cloro-2-(6,8-difluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalina-5-sulfónico A. 3-(3,5-Difluorofenoxi)-propionitrilo
Una solución de 3,5-fluorofenol (2,8 ml, 0,021 moles), Triton B (0,83 ml) y acrilonitrilo (7,0 ml, 0,11 moles) fue calentada a reflujo durante 20 horas. La mezcla fue enfriada hasta temperatura ambiente, diluida con éter dietílico y lavada sucesivamente con NaOH 1 N, HCl 1 N y H_{2}O. El extracto orgánico fue secado sobre MgSO_{4} y concentrado para proporcionar el compuesto del título (1,33 g, 35%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,66 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 6,84-6,43 (m, 3H), 4,16 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,85 (t, J = 6,3 Hz, 2H).
B. Ácido 3-(3,5-difluorofenoxi)-propiónico
Una mezcla de 3-(3,5-difluorofenoxi)-propionitrilo (1,33 g, 7,26 mmoles) y HCl concentrado (10 ml) fue calentada a reflujo durante 16 horas. Después de que la mezcla de reacción fuera enfriada hasta temperatura ambiente, el sólido resultante fue recogido por filtración, lavado con H_{2}O y diluido con NaOH 1 N (30 ml). Los sólidos restantes fueron eliminados por filtración. El filtrado fue acidificado con HCl concentrado. El precipitado resultante fue recogido, lavado con H_{2}O y secado para dar el compuesto del título (1,11 g, 76%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,15. MS (ESI): masa calculada para C_{9}H_{8}F_{2}O_{3}, 202,04; m/z encontrada, 201 [M-H]^{-}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 8,02 minutos. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 6,45-6,41 (m, 3H), 4,21 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
C. 5,7-Difluorocroman-4-ona
A una solución de ácido 3-(3,5-difluorofenoxi)-propiónico (1,11 g, 5,49 moles) en tolueno (10 ml) se añadió cloruro de tionilo (2,0 ml, 27 mmoles). La solución fue calentada a reflujo durante 1,5 horas, posteriormente fue concentrada in vacuo. El residuo fue disuelto en CHCl_{3} (10 ml), enfriado a -65ºC y tratado gota a gota con ácido trifluorometanosulfónico (0,73 ml, 8,2 mmoles). La mezcla se dejó templar hasta temperatura ambiente con agitación durante 2 horas. Después de la adición de H_{2}O, las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada con NaOH 1 N, posteriormente secada sobre MgSO_{4}, filtrada, concentrada y purificada mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,73 g, 73%). TLC (sílice, EtOAc 50%/hexanos): R_{f} = 0,43. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 6,52-6,47 (m, 2H), 4,54 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J = 6,4 Hz, 2H).
D. 6,8-Difluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-ona
A una solución enfriada en hielo de 5,7-difluorocroman-4-ona (0,73 g, 4,0 mmoles) en H_{2}SO_{4} (10 ml) se añadió NaN_{3} (0,39 g, 5,9 mmoles) en porciones. La mezcla resultante se dejó agitar a 0ºC durante 30 minutos, posteriormente fue templada hasta temperatura ambiente y agitada durante una noche. La mezcla de reacción fue vertida sobre hielo, basificada hasta pH \sim10 con NaOH 1 M y extraída con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO_{4}, filtradas, concentradas y purificadas mediante cromatografía instantánea (hexanos/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0,44 g, 56%). HPLC (fase reversa): R_{T} = 6,64 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}): 6,98 (s ancho, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H), 6,64-6,62 (m, 1H), 4,34 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,47-3,44 (m, 2H).
E. 6,8-Difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina
A una solución a 0ºC de 6,8-difluoro-3,4-dihidro-2H-benzo[f][1,4]oxazepin-5-ona (0,56 g, 2,8 mmoles) en THF (15 ml) se añadió BH_{3}\cdotTHF (1 M en THF, 5,62 ml, 5,62 mmoles). La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 24 horas, posteriormente enfriada hasta temperatura ambiente. El exceso de borano fue destruido mediante la adición cuidadosa de metanol (8 ml). El solvente fue eliminado in vacuo y el aceite resultante fue tratado con HCl (4,0 M en 1,4-dioxano) y calentado a reflujo durante 3 horas. La mezcla fue concentrada y el residuo fue suspendido en H_{2}O, basificado con NaOH 1 N y extraído con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre MgSO_{4}, filtrados y concentrados para dar el compuesto del título (0,45 g, 87%). RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 6,59-6,50 (m, 2H), 4,11-4,08 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,23 (t, J = 4,6 Hz, 2H), (no se observó NH).
F. [5-Cloro-2-(6,8-difluoro-2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepina-4-carbonil)-fenil]-amida del ácido quinoxalina-5-sulfónico
El compuesto del título fue preparado a partir del acoplamiento mediado por HATU del ácido 4-cloro-2-(quinoxali-
na-5-sulfonilamino)-benzoico (Ejemplo 3, Etapa B) y 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina y purificado según se describió en el Ejemplo 1, Etapa K. MS (ESI): masa calculada para C_{24}H_{17}ClF_{2}N_{4}O_{4}S, 530,1; m/z encontrada, 531 [M+H]^{+}, 553 [M+Na]^{+}. HPLC (fase reversa): R_{T} = 9,38 minutos. RMN ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}, mezcla de rotámeros de la amida): 9,0-8,9 (m, 3H), 8,51 (d ancho, J = 6,7 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,82-6,72 (m, 1H), 6,6-6,5 (m, 2H), 4,8-4,6 (m, 1H), 4,3-3,9 (m, 3H), 3,85-3,72 (m, 1H).
Los Ejemplos 41 a 96 fueron preparados utilizando los métodos descritos anteriormente.
Métodos de ensayo Ensayo de Unión Desarrollo del Ensayo
Proteínas con Dedos de Zinc (ZFP) específicas para el gen de CCK2R fueron identificadas por Sangamo Biosciences. El dominio ZFP fue fusionado con el dominio de activación VP16 del virus del herpes simple y la proteína de fusión fue clonada posteriormente en el vector de expresión de mamífero pCDNA3 (Invitrogen, San Diego, CA). Se crearon líneas celulares inducibles por tet que expresaban la región codificadora procedente del vector ZFP utilizando la línea celular T-REx-293™ (Invitrogen). Después de 2 semanas de selección en medio de cultivo que contenía 400 mg/ml de Zeocina (Invitrogen) se aislaron sesenta clones estables resistentes al fármaco y se analizaron para determinar la expresión de ZFP además de la inducción de CCK2R después de la adición al medio de cultivo de doxiciclina. La línea celular con la construcción CCK2R ZFP más apropiada fue utilizada en todos los ensayos posteriores y fue denominada línea celular HEKZFP.
Cultivo Celular
Las células HEKZFP fueron cultivadas en DMEM suplementado con L-glutamina (2 mM), penicilina (50 unidades/ml) y estreptomicina (50 \mug/ml) y un 10% de FBS al 10% (v/v). Las células HEKZFP fueron tratadas con doxiciclina 2 mM (Sigma-Aldrich, MO; EE.UU.) durante 2 días con el fin de desreprimir la expresión regulada por tet de las proteínas con dedos de zinc selectivas para el receptor de CCK2 y fueron recogidas utilizando un rascador de células de caucho.
Preparación de Membranas
Se prepararon membranas de las células HEKZFP después de la inducción. Las pellas celulares congeladas (-40ºC) fueron descongeladas en 14 ml de tampón A (HEPES 10 mM, NaCl 130 mM, KCl 4,7 mM, MgCl 5 mM, EGTA 1 mM y 15,4 mg/100 ml de bacitracina a pH 7,2), adaptado de E.A. Harper y col. (Br. J. Pharmacol. (1996) 118(7):1717-1726). Las pellas descongeladas fueron homogeneizadas utilizando un Polytron PT-10 (7 x 1 s). Los homogenados fueron centrifugados durante 5 minutos a 1500 rpm (600 x g) y se desecharon las pellas resultantes. Los sobrenadantes fueron centrifugados de nuevo con el fin de recoger las pellas de receptor-membrana (25 minutos 15.000 rpm; 39.800 x g), que fueron resuspendidas en tampón A.
Condiciones de Incubación
Todos los ensayos se llevaron a cabo en placas de 96 pocillos (placas con filtros Millipore GF/B) utilizando el tampón A. Para los experimentos de determinación del número óptimo de células, células en concentraciones que variaban de 2,5 x 10^{5} a 12,5 x 10^{5} células/pocillo fueron incubadas con [^{125}I]-BH-CCK-8S 20 pM (50 \mul de una solución 60 pM) en un volumen total de 150 \mul. La unión total de [^{125}I]-BH-CCK-8S fue determinada en presencia de 15 \mul de tampón A. La unión no específica de [^{125}I]-BH-CCK-8S fue determinada en presencia de 15 \mul de YF476 10 \muM, un antagonista selectivo del receptor CCK2 que no está relacionado estructuralmente con el radioligando [^{125}I]-BH-CCK-8S. La preparación de ensayo fue incubada durante 1 hora a 21\pm3ºC, y posteriormente el ensayo fue finalizado por la filtración rápida de la preparación bajo presión reducida. Los filtros cargados fueron lavados tres veces utilizando PBS sin diluir (100 \mul) y posteriormente se añadieron 100 \mul de líquido de centelleo a la placa con filtros. La radiactividad unida fue determinada utilizando un Topcount (Packard BioScience, Meriden, CT) con un tiempo de contaje de 1 minuto. A partir de estos experimentos, se eligió una concentración celular de 1 pella en 15 ml de tampón para utilización en otros ensayos. Con el fin de validar la concentración de radioligando y el tiempo de incubación para el ensayo, se llevaron a cabo también estudios de unión de saturación y cinéticos (ver, M.F. Morton, The Pharmacological Characterization of Cholecystokinin Receptors in the Human Gastrointestinal Tract. PhD Thesis, University of London, 2000). La afinidad de nuevos compuestos fue calculada incubando preparaciones de membrana con 15 \mul de ligando competidor (0,1 pM-1 mM) durante 60 minutos a 21\pm3ºC. El ensayo fue finalizado posteriormente de acuerdo con el procedimiento esquematizado anteriormente.
Análisis de los Datos
Los valores de pK_{i} fueron determinados utilizando la ecuación de Y.-C. Cheng y W.H. Prusoff (Biochem. Pharmacol., 1973, 22(23):3099-3108):
54
Para solventar los problemas asociados con el análisis de datos asistido por ordenador de los compuestos con baja afinidad, los datos obtenidos en el presente estudio fueron ponderados de acuerdo con un método descrito Morton. Brevemente, la unión específica del 100% y la unión específica del 0% fueron definidas independientemente utilizando la unión total y la unión obtenida en presencia de una concentración elevada del antagonista de referencia, 2-NAP.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
55
56
Ensayo en Músculo de Cuerpo Gástrico de Cobayo
La contracción muscular mediada por los receptores CCK2 fue medida en un ensayo con tiras musculares aisladas procedentes del músculo del cuerpo gástrico de cobayo de acuerdo con los métodos descritos por Roberts y col. (S.P. Roberts, E.A. Harper, G.F. Watt, V.P. Gerskowitch, R.A. Hull, N.P. Shankley y J.W. Black, Br. J. Pharmacol., 1996, 118(7):1779-1789). Brevemente, tiras de músculo fueron diseccionadas y suspendidas en baños de órganos para tejidos aislados con el fin de registrar la contracción muscular isotónica. Los baños, que contenían solución de Krebs-Henseleit, fueron mantenidos a 24ºC y gaseados continuamente con un 95% de O_{2} y un 5% de CO_{2}. Los receptores CCK1 que se sabe que están presentes en este ensayo fueron bloqueados utilizando una concentración selectiva de un antagonista adecuado de los receptores CCK1 (por ejemplo 2-NAP). La eficacia de los compuestos de ensayo fue determinada midiendo su efecto sobre las curvas concentración-respuesta contráctil obtenidas utilizando un sucedáneo bien caracterizado de la hormona gastrina (pentagastrina). El compuesto del título del Ejemplo 2 se comportaba en este ensayo como un antagonista competitivo con un valor de pK_{B} de 8,8.

Claims (6)

1. Un método para producir amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas que comprende las etapas de sulfonilación del compuesto C1:
57
con el compuesto D1:
58
para producir un compuesto de fórmula C3:
59
en la cual
R^{a}
es seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo C_{1-6}, -Ocicloalquilo C_{3-6}, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo C_{1-6}, -Scicloalquilo C_{3-6}, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} son seleccionados independientemente de H, alquilo C_{1-4} o cicloalquil C_{1-6} alquilo C_{1-4}), -(C=O)alquilo C_{1-4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3} y -COOalquilo C_{1-4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes pueden ser tomados junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consta de fenilo, piridilo y pirimidinilo;
R^{b}
es, independientemente, seleccionado del grupo que consta de alquilo C_{1-4} y halógeno;
y enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, ésteres y amidas del mismo farmacéuticamente aceptables.
2. El método de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula C3 es acoplado a R^{1}R^{2}NH para formar un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
60 
\newpage
en la cual
R^{1} y R^{2} son cada uno de ellos seleccionados independientemente del grupo que consta de
a)
H, alquilo C_{1-7}, alquenilo C_{2-7}, alquinilo C_{2-7}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{4-7} fusionado a un grupo benzo en el que el punto de unión es un átomo de carbono adyacente a la unión con el anillo, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-7},
b)
naftil-(CR^{s}_{2})-, benzoilalquil C_{0-3}-(CR^{s}_{2})-, fenilo, fusionado dicho fenilo opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a R^{f}, fenil-(CR^{s}_{2})-, dicho fenilo fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a R^{f}; R^{f} es un resto hidrocarbonado lineal de 3 a 5 miembros que tiene 0 ó 1 enlace insaturado y que tiene 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo,
c)
Ar^{6}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6} es un heteroarilo de 6 miembros que tiene un carbono como punto de unión, con 1 ó 2 miembros heteroátomos que son -N= y opcionalmente fusionado a benzo,
d)
Ar^{5}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{5} es un heteroarilo de 5 miembros que tiene carbono como punto de unión, con 1 miembro heteroátomo seleccionado del grupo que consta de O, S, >NH o >Nalquilo C_{1-4}, que tiene 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional que es -N= y opcionalmente fusionado a benzo,
e)
Ar^{6-6}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6-6} es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 ó 2 miembros heteroátomos que son -N=,
f)
Ar^{6-5}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6-5} es fenilo que tiene el punto de unión y está fusionado a un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 miembro heteroátomo seleccionado del grupo que consta de O, S, >NH o >Nalquilo C_{1-4} y que tiene 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional que es -N=,
g)
alquil C_{1-4} O- y HSalquilo C_{1-4},
\quad
en la que R^{1} y R^{2} no son simultáneamente H y, excepto en las posiciones en las que se indica R^{s}, cada uno de a) a g) está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 de R^{q};
\quad
R^{q} es seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo C_{1-4}, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, HO-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} O-alquilo C_{1-4}, HS-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} S-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y alquil C_{1-4} S-;
\quad
R^{s} es seleccionado independientemente del grupo que consta de H, alquilo C_{1-4}, perhaloalquilo C_{1-4}, mono- o di-haloalquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, HO-alquilo C_{1-4}, HS-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} O-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} S-alquilo C_{1-4} y fenilo;
\quad
o, alternativamente,
R^{1} y R^{2} pueden ser tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos y son seleccionados del grupo que consta de
i)
10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.0^{2,6}]dec-4-ilo, opcionalmente mono o di sustituido con R^{p};
\quad
R^{p} es seleccionado independientemente del grupo que consta de hidroxi, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, fenilo, fenilo mono-, di- o tri-halosustituido e hidroxifenilo,
ii)
un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, teniendo dicho anillo heterocíclico 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, con 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, teniendo 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo, teniendo opcionalmente un miembro carbono que forma un puente y teniendo 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p},
iii)
un anillo heterocíclico de 4-7 miembros fusionado a benzo, teniendo dicho anillo heterocíclico 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, que tiene 0 ó 1 enlace insaturado adicional, con 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo, con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes halo en el anillo de benceno únicamente y que tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p},
iv)
un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, teniendo dicho anillo heterocíclico 0 ó 1 miembro heteróatomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, teniendo 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, teniendo 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo y teniendo opcionalmente un miembro carbono que forma un puente, el anillo heterocíclico fusionado a dos átomos de carbono adyacentes formando un enlace saturado o un carbono adyacente y un átomo nitrógeno que forman un enlace saturado a un anillo hidrocarbonado de 4-7 miembros, teniendo 0 ó 1 miembro heteroátomo posiblemente adicional, no en la unión del anillo, seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, con 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, con 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo y con 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p};
v)
8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, teniendo opcionalmente 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p};
\quad
R^{a} es seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo C_{1-6}, -Ocicloalquilo C_{3-6}, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo C_{1-6}, -Scicloalquilo C_{3-6}, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} son seleccionados independientemente de H, alquilo C_{1-4} o cicloalquil C_{1-6} alquilo C_{1-4}), -(C=O)alquilo C_{1-4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3} y -COOalquilo C_{1-4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes pueden ser tomados junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consta de fenilo, piridilo y pirimidinilo;
\quad
o alternativamente, R^{2} y uno de R^{a} pueden ser tomados juntos para ser -CH_{2}- o >C=O y para formar un anillo fusionado al fenilo;
\quad
R^{b} es, independientemente, seleccionado del grupo que consta de alquilo C_{1-4} y halógeno;
y enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, ésteres y amidas del mismo farmacéuticamente aceptables.
3. Un método para producir amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas que comprende las etapas de sulfonilación del compuesto C1:
61
con el compuesto D1:
62
para producir un compuesto de fórmula C2:
63
en la cual
\quad
R^{a} es seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo C_{1-6}, -Ocicloalquilo C_{3-6}, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo C_{1-6}, -Scicloalquilo C_{3-6}, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} son seleccionados independientemente de H, alquilo C_{1-4} o cicloalquil C_{1-6} alquilo C_{1-4}), -(C=O)alquilo C_{1-4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3} y -COOalquilo C_{1-4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes pueden ser tomados junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consta de fenilo, piridilo y pirimidinilo;
\quad
R^{b} es, independientemente, seleccionado del grupo que consta de alquilo C_{1-4} y halógeno;
y enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, ésteres y amidas del mismo farmacéuticamente aceptables.
4. Un método de la reivindicación 3, en el que el compuesto de fórmula C2 es hidrolizado para producir un compuesto de fórmula C3:
64 
\vskip1.000000\baselineskip
5. El método de la reivindicación 4, en el que el compuesto de fórmula C3 es acoplado a R^{1}R^{2}NH para formar un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
65
en la cual
R^{1} y R^{2} son cada uno de ellos seleccionados independientemente del grupo que consta de
a)
H, alquilo C_{1-7}, alquenilo C_{2-7}, alquinilo C_{2-7}, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{3-7}, cicloalquilo C_{4-7} fusionado a un grupo benzo en el que el punto de unión es un átomo de carbono adyacente a la unión con el anillo, cicloalquil C_{3-7} alquilo C_{1-7},
b)
naftil-(CR^{s}_{2})-, benzoilalquil C_{0-3}-(CR^{s}_{2})-, fenilo, fusionado dicho fenilo opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a R^{f}, fenil-(CR^{s}_{2})-, dicho fenilo fusionado opcionalmente a dos átomos de carbono adyacentes a R^{f};
\quad
R^{f} es un resto hidrocarbonado lineal de 3 a 5 miembros que tiene 0 ó 1 enlace insaturado y que tiene 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo,
c)
Ar^{6}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6} es un heteroarilo de 6 miembros que tiene un carbono como punto de unión, con 1 ó 2 miembros heteroátomos que son -N= y opcionalmente fusionado a benzo,
d)
Ar^{5}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{5} es un heteroarilo de 5 miembros que tiene carbono como punto de unión, con 1 miembro heteroátomo seleccionado del grupo que consta de O, S, >NH o >Nalquilo C_{1-4}, que tiene 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional que es -N= y opcionalmente fusionado a benzo,
e)
Ar^{6-6}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6-6} es fenilo que tiene el punto de unión y fusionado a un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1 ó 2 miembros heteroátomos que son -N=,
f)
Ar^{6-5}-(CR^{s}_{2})-, donde Ar^{6-5} es fenilo que tiene el punto de unión y está fusionado a un heteroarilo de 5 miembros que tiene 1 miembro heteroátomo seleccionado del grupo que consta de O, S, >NH o >Nalquilo C_{1-4} y que tiene 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional que es -N=,
g)
alquil C_{1-4} O- y HSalquilo C_{1-4},
\quad
en la que R^{1} y R^{2} no son simultáneamente H y, excepto en las posiciones en las que se indica R^{s}, cada uno de a) a g) está sustituido con 0, 1, 2 ó 3 de R^{q};
\quad
R^{q} es seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo C_{1-4}, hidroxi, flúor, cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, HO-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} O-alquilo C_{1-4}, HS-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} S-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y alquil C_{1-4} S-;
\quad
R^{s} es seleccionado independientemente del grupo que consta de H, alquilo C_{1-4}, perhaloalquilo C_{1-4}, mono- o di-haloalquilo C_{1-4}, aminoalquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, dialquil C_{1-4} aminoalquilo C_{1-4}, HO-alquilo C_{1-4}, HS-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} O-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4} S-alquilo C_{1-4} y fenilo;
\quad
o, alternativamente,
R^{1} y R^{2} pueden ser tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos y son seleccionados del grupo que consta de
i)
10-oxa-4-aza-triciclo[5.2.1.0^{2,6}]dec-4-ilo, opcionalmente mono o di sustituido con R^{p};
\quad
R^{p} es seleccionado independientemente del grupo que consta de hidroxi, alquilo C_{1-4}, hidroxialquilo C_{1-4}, fenilo, fenilo mono-, di- o tri-halosustituido e hidroxifenilo,
ii)
un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, teniendo dicho anillo heterocíclico 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, con 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, teniendo 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo, teniendo opcionalmente un miembro carbono que forma un puente y teniendo 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p},
iii)
un anillo heterocíclico de 4-7 miembros fusionado a benzo, teniendo dicho anillo heterocíclico 0 ó 1 miembro heteroátomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, que tiene 0 ó 1 enlace insaturado adicional, con 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo, con 0, 1, 2 ó 3 sustituyentes halo en el anillo de benceno únicamente y que tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p},
iv)
un anillo heterocíclico de 4-7 miembros, teniendo dicho anillo heterocíclico 0 ó 1 miembro heteróatomo adicional separado del nitrógeno de unión por al menos un miembro carbono y seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, teniendo 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, teniendo 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo y teniendo opcionalmente un miembro carbono que forma un puente, el anillo heterocíclico fusionado a dos átomos de carbono adyacentes formando un enlace saturado o un carbono adyacente y un átomo nitrógeno que forman un enlace saturado a un anillo hidrocarbonado de 4-7 miembros, teniendo 0 ó 1 miembro heteroátomo posiblemente adicional, no en la unión del anillo, seleccionado de O, S, -N=, >NH o >NR^{p}, con 0, 1 ó 2 enlaces insaturados, con 0, 1 ó 2 miembros carbono que son un carbonilo y con 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p};
v)
8-oxo-1,5,6,8-tetrahidro-2H,4H-1,5-metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-ilo, teniendo opcionalmente 0, 1 ó 2 sustituyentes R^{p};
\quad
R^{a} es seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo C_{1-6}, -Ocicloalquilo C_{3-6}, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo C_{1-6}, -Scicloalquilo C_{3-6}, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} son seleccionados independientemente de H, alquilo C_{1-4} o cicloalquil C_{1-6} alquilo C_{1-4}), -(C=O)alquilo C_{1-4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3} y -COOalquilo C_{1-4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes pueden ser tomados junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consta de fenilo, piridilo y pirimidinilo;
\quad
o alternativamente, R^{2} y uno de R^{a} pueden ser tomados juntos para ser -CH_{2}- o >C=O y para formar un anillo fusionado al fenilo;
\quad
R^{b} es, independientemente, seleccionado del grupo que consta de alquilo C_{1-4} y halógeno;
y enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, ésteres y amidas del mismo farmacéuticamente aceptables.
\newpage
6. Un compuesto útil en la producción de amidofenil-sulfonilamino-quinoxalinas de fórmula general:
66
en la cual
\quad
R^{a} es seleccionado independientemente del grupo que consta de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-6}, fenilo, furanilo, tienilo, bencilo, pirrol-1-ilo, -OH, -Oalquilo C_{1-6}, -Ocicloalquilo C_{3-6}, -Ofenilo, -Obencilo, -SH, -Salquilo C_{1-6}, -Scicloalquilo C_{3-6}, -Sfenilo, -Sbencilo, -CN, -NO_{2}, -N(R^{y})R^{z} (donde R^{y} y R^{z} son seleccionados independientemente de H, alquilo C_{1-4} o cicloalquil C_{1-6} alquilo C_{1-4}), -(C=O)alquilo C_{1-4}, -SCF_{3}, halo, -CF_{3}, -OCF_{3} y -COOalquilo C_{1-4}, o, alternativamente, dos R^{a} adyacentes pueden ser tomados junto con los carbonos de unión para formar un anillo fusionado y seleccionado del grupo que consta de fenilo, piridilo y pirimidinilo;
\quad
o alternativamente, R^{2} y uno de R^{a} pueden ser tomados juntos para ser -CH_{2}- o >C=O y para formar un anillo fusionado al fenilo;
\quad
R^{b} es, independientemente, seleccionado del grupo que consta de alquilo C_{1-4} y halógeno;
y enantiómeros, diastereómeros, hidratos, solvatos y sales, ésteres y amidas del mismo farmacéuticamente aceptables.
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