ES2149750T3 - Complejos de inclusion de sales de aminoacidos de derivados de bencimidazol con ciclodextrinas, su preparacion y formulaciones farmaceuticas que contienen tales complejos. - Google Patents
Complejos de inclusion de sales de aminoacidos de derivados de bencimidazol con ciclodextrinas, su preparacion y formulaciones farmaceuticas que contienen tales complejos.Info
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Abstract
Complejo de inclusión estable de una sal de aminoácido de un derivado de bencimidazol y de una ciclodextrina, obtenible mediante el procedimiento que comprende las etapas de: a. disolver el aminoácido en agua o en una mezcla de etanol:agua; b. añadir el derivado de bencimidazol a esta solución; c. mezclar la solución a elevada velocidad durante 1 a 10 minutos; d. añadir una ciclodextrina a la solución obtenida en la etapa C mientras se mantiene una fuerte agitación durante 0, 5 a 24 horas; e. preparar el complejo de inclusión estable final mediante un método seleccionado entre secado por aspersión, liofilización, evaporación del disolvente bajo presión reducida, por deposición sobre núcleos inertes o por un proceso de granulación, para obtener comprimidos o pellets mediante extrusión-esferonización.
Description
Complejos de inclusión de sales de aminoácidos de
derivados de bencimidazol con ciclodextrinas, su preparación y
formulaciones farmacéuticas que contienen tales complejos.
Esta invención se refiere a formulaciones
farmacéuticas que contienen un complejo de inclusión de
ciclodextrina de sal hidrosoluble de derivados de bencimidazol
(sales de aminoácidos) y a su preparación mediante la reacción
simultánea de una ciclodextrina y de un aminoácido con un derivado
de bencimidazol.
El compuesto omeprazole es un bencimidazol
sustituido,
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol,
que tiene la fórmula empírica C_{17}H_{19}N_{3}O_{3}S y un
peso molecular de 354,42.
El omeprazole pertenece a una clase de compuestos
que reducen la secreción gástrica, los bencimidazoles sustituidos.
Estos compuestos suprimen la secreción ácida al inhibir
específicamente el sistema enzimático H+/K+ ATPasa en la superficie
de las células parietales gástricas. Dado que este sistema
enzimático fue considerado como la bomba de protones dentro de la
mucosa gástrica, el omeprazole se consideró un inhibidor de la bomba
de protones, debido a que bloquea la fase final de la producción de
ácido. Este fármaco resulta adecuado para tratar a corto plazo la
úlcera duodenal activa, la enfermedad de reflujo gastroesofágico y
las condiciones patológicas hipersecretorias a largo plazo, tal como
el síndrome de Zollinger-Ellison, etcétera.
Sin embargo, la decoloración y la degradación son
características de este grupo de moléculas, tal como omeprazole,
cuando las mismas se mantienen bajo condiciones ácidas y neutras.
Por ejemplo, el omeprazole tiene una vida media inferior a 15
minutos a pH 4 y superior a 300 días a pH 11. Estos compuestos
inestables en condiciones ácidas llegan también a degradarse cuando
entran en contacto con humedad y disolventes orgánicos (Matthew, M.,
y Bailey, R.E. (1995) Stability of Omeprazole Solutions at Various
pH Values as Determined by
High-Performance-Liquid-Chromatography,
Drug. Dev. Ind. Pharm., 21, 965-971 y Pilbrant, A.,
Cederberg, C. (1985) Development of an Oral Formulation of
Omeprazole. Scand. J. Gastroenterology, Suppl. 108,
113-120).
La administración oral de omeprazole requiere por
tanto que dicho fármaco sea formulado de manera que quede protegido
contra su degradación por ácido y por humedad. Por tanto, las
formulaciones que se encuentran en el mercado disponen de un
revestimiento gastro-resistente para prevenir la
degradación del omeprazole dentro del estómago.
La EP 0 565 210 A2 describe la preparación de
núcleos alcalinos que contienen omeprazole, los cuales son
conformados a comprimidos y revestidos con una o más capas de un
sub-revestimiento inerte y con una capa de un
revestimiento entérico externo.
La solicitud de patente canadiense A1 2 046 364
describe un método galénico para preparar comprimidos de omeprazole,
en donde se pulverizan, sobre núcleos inertes, un revestimiento
activo que contiene omeprazole, un revestimiento protector y un
revestimiento entérico externo.
En WO 85/03436 se describe una formulación
farmacéutica en donde los núcleos que tienen uno o más ingredientes
activos mezclados con materiales tampón, tal como dihidrogenofosfato
sódico, se revisten con un primer revestimiento que controla la
difusión con el fin de mantener un pH constante y una velocidad de
difusión también constante. Esta formulación no puede ser adoptada
cuando se emplean compuestos inestables en condiciones ácidas en
donde se desea una liberación rápida dentro del intestino delgado.
La aplicación directa de un revestimiento entérico sobre los núcleos
tendría una influencia adversa sobre la estabilidad en
almacenamiento de dichas formas de dosificación que contienen
compuestos inestables en condiciones ácidas.
La EP 244380 se refiere a formulaciones orales
que contienen compuestos inestables bajo condiciones ácidas y que
disponen de núcleos alcalinos revestidos con polímeros
gastro-resistentes, especialmente
sulfinilbencimidazoles. El núcleo está sub-revestido
por una o más capas inertes solubles en agua o desintegrables en
agua, estando revestida la combinación con un revestimiento
entérico.
La solicitud internacional PCT WO 94 02140
describe gránulos que contienen omeprazole los cuales son
conformados por compresión para formar núcleos de comprimidos que
posteriormente son revestidos con tres capas, las dos primeras de
las cuales son capas de material tampón y la tercera es una capa
entérica.
La solicitud internacional PCT WO 9623500
describe formulaciones galénicas estables que contienen un compuesto
de bencimidazol que es inestable en condiciones/entornos de acidez y
su producción: se preparan núcleos neutros revestidos de un polímero
soluble en agua y compuestos de reacción no alcalina y luego se
aplican una segunda capa aislante que comprende un polímero soluble
en agua, un pigmento y talco y por último una capa entérica que
tiene un polímero, un plastificante y talco.
\newpage
Sin embargo, debido a la inestabilidad del
omeprazole o a la reacción del fármaco con los grupos carboxílicos
libres de los polímeros usados en el revestimiento
gastro-resistente, tiene lugar la degradación del
omeprazole durante el periodo de almacenamiento (Davidson, A.G., y
McCallum, A. (1996) A Survey of the Stability of Omeprazole Products
from 13 countries. Drug Dev. Ind. Pharm., 22,
1173-1185), dando ello como resultado un producto de
baja calidad para el paciente.
La Patente coreana 115254 se refiere al uso de un
exceso grande de un aminoácido básico como un medio para estabilizar
el omeprazole presente en el núcleo de una formulación farmacéutica.
Sin embargo, esta patente no especifica si el aminoácido se emplea
con el fin de formar una sal de omeprazole o bien como una simple
mezcla física. Además, el uso de un exceso grande de aminoácido (15
a 20 veces la relación molar de aminoácido/omeprazole) resulta
económicamente desventajoso.
La Patente US 5232706 describe un preparado que
contiene omeprazole o una sal alcalina de omeprazole como núcleo
(sal sódica o potásica, por ejemplo) y solo un aminoácido como
agente tampón. Por otro lado, esta patente no ofrece datos de
estabilidad de las formulaciones allí descritas.
La Patente japonesa 5194225 se refiere también a
la asociación de un bencimidazol con un aminoácido. Sin embargo,
dichos aminoácidos se emplean junto con los agentes tampón, actuando
como estabilizantes, y en este documento no se explica el mecanismo
de su acción. Esta patente se refiere únicamente a los datos de
estabilidad referentes a la coloración del omeprazole.
La Patente coreana 9208161 B se refiere a mezclas
estequiométricas de omeprazole con aminoácidos
(aminoácido/omeprazole) de 0,1-5,0, y otros
excipientes convencionales, con el fin de obtener un núcleo estable.
Sin embargo, de acuerdo con Kook, K.C., et al., 1997 (Yakche
Hakhoechi, 27, 1997) la duración/periodo de conservación a 20º C es
de 43 días para la estequiometría
(omeprazole:L-arginina) 1:15, de 28 días para la
relación 1:10 y menor de 10 días para la relación 1:5.
La DE 3427785 A1 se refiere a complejos de
inclusión de ciclodextrinas con sales sódicas de derivados de
bencimidazol. Se sabe que las sales sódicas de omeprazole confieren
un pH elevado, siendo necesario informar a los usuarios de tal
circunstancia cuando tales sales se utilicen como una formulación
inyectable. Además, las sales sódicas tienen el inconveniente de
liberar iones sodio, lo cual suele ser no recomendable.
La WO 93/13138 describe un procedimiento para la
preparación de complejos de inclusión de derivados de bencimidazol
con ciclodextrinas en medio básico, en donde las sales alcalinas
usadas para tamponar el medio son eliminadas al término de la
reacción mediante lavado de las mismas con agua. El proceso de
lavado puede conducir a la eliminación de omeprazole y causar un
bajo rendimiento de la reacción. Este proceso incluye también
calentar la solución con el fin de obtener los complejos. Teniendo
en cuenta que el omeprazole es un compuesto sensible a la
temperatura, dicho proceso de preparación puede producir productos
de degradación.
La WO 96/38175 describe la formación de un
complejo de inclusión de ciclodextrina con un derivado de
bencimidazol mediante el uso de una ciclodextrina ramificada que
tiene grupos carboxilo, o sales de grupos carboxilo, para
formulaciones inyectables. La producción de este derivado no es muy
común, lo cual puede incrementar el precio de la ciclodextrina.
Dichos excipientes no son económicamente factibles, a excepción de
la \beta-ciclodextrina. Además, por motivos
económicos, la \beta-ciclodextrina es la única que
se describe en las farmacopeas.
La WO 98/40069 describe que los bencimidazoles
pueden ser estabilizados mediante la formación de un complejo con
ciclodextrina en presencia de un aminoácido.
Las composiciones farmacéuticas que contienen
omeprazole, incluidas en el estado de la técnica, se pueden dividir
en tres grupos: composiciones que solo contienen omeprazole, sin
ningún agente estabilizante; composiciones que contienen omeprazole
y agentes estabilizantes tales como sales sódicas y aminoácidos; y
composiciones que contienen omeprazole y ciclodextrinas. Sin
embargo, las composiciones que únicamente contienen omeprazole
dentro del núcleo o aquellas que contienen omeprazole y un
aminoácido en una relación molar de omeprazole/aminoácido por debajo
de 1:10, presentan ciertos problemas de estabilidad (Davidson, A.G.,
y McCallum, A. (1996) A Survey of the Stability of Omeprazole
Products from 13 countries. Drug Dev. Ind. Pharm., 22,
1173-1185 y Kook, K.C., et al. (1997) Yakche
Hakhoechi, 27). Por otro lado, las composiciones que contienen
omeprazole y aminoácidos requieren etapas de formulación
industriales muy costosas tal como la evaporación del disolvente
bajo presión reducida. Por otro lado, todos estos procedimientos
únicamente permiten la preparación de materiales en polvo que han de
ser tratados adicionalmente con el fin de obtener las formulaciones
farmacéuticas.
Un objeto de la presente invención consiste en
obtener de forma simultánea un complejo de inclusión de un derivado
de bencimidazol con uno o más aminoácidos y una o más
ciclodextrinas, y una formulación farmacéutica.
La presente invención describe la reacción de un
derivado de bencimidazol con uno o más aminoácidos, seguido por la
reacción con una o más ciclodextrinas, como un procedimiento para
obtener un complejo de inclusión de una sal de un derivado de
bencimidazol.
La presente invención comprende también la
producción de formulaciones farmacéuticas estables de derivados de
bencimidazol, en especial de omeprazole, lansoprazole y
pantoprazole. Es necesario que estas formulaciones sean estables
durante el periodo de almacenamiento y que, cuando se administren a
los pacientes, tengan buenas propiedades de disolución y de
absorción y, en consecuencia, una biodisponibilidad adecuada.
La siguiente descripción del procedimiento
preferido para la obtención de los complejos de inclusión de la
presente invención viene soportada por los espectros NMR (resonancia
magnética nuclear) y DSC (calorimetría de barrido diferencial)
adjuntos, tal como se muestran en los dibujos de las figuras anexas,
en donde
La figura 1 muestra el espectro NMR de omeprazole
en DMSO (300 MHz).
La figura 2 muestra el espectro NMR de
omeprazole/sal de L-arginina en DMSO (300 MHz).
La figura 3 muestra el espectro DSC de
omeprazole.
La figura 4 muestra el espectro DSC de
L-arginina.
La figura 5 muestra el espectro DSC de
omeprazole/sal de L-arginina (relación 1/5).
La figura 6 muestra el espectro NMR de
\beta-ciclodextrina en DMSO (300 MHz).
La figura 7 muestra el espectro NMR del complejo
omeprazole/L-arginina/\beta-ciclodextrina
1/5/1 en DMSO (300 MHz).
La figura 8 muestra el espectro NMR del complejo
omeprazole/L-arginina/\beta-ciclodextrina
en DMSO (300 MHz).
La figura 9 muestra el espectro NMR del complejo
omeprazole/L-arginina/\beta-ciclodextrina
1/5/3 en DMSO (300 MHz).
La figura 10 muestra el espectro DSC de
\beta-ciclodextrina.
La figura 11 muestra el espectro DSC del complejo
omeprazole/L-arginina/\beta-ciclodextrina
1/5/1.
La figura 12 muestra el espectro DSC del complejo
omeprazole/L-arginina/\beta-ciclodextrina
1/5/2.
La figura 13 muestra el espectro DSC del complejo
omeprazole/L-arginina/\beta-ciclodextrina
1/5/3.
La figura 14 muestra el espectro DSC del complejo
omeprazole/L-arginina/\beta-ciclodextrina
1/5/2 que está presente en gránulos para
extrusión/esferonización.
Esta invención tiene por objeto la obtención de
un complejo de inclusión de ciclodextrina de una sal de un derivado
de bencimidazol con un aminoácido. De este modo, el derivado de
bencimidazol y el aminoácido se asocian a por lo menos una
ciclodextrina, como una mezcla de estos compuestos, como una mezcla
de la sal del derivado de bencimidazol y de una ciclodextrina o como
el complejo de inclusión del derivado de
bencimidazol/aminoácido/ciclodextrina.
El aminoácido a utilizar es un aminoácido básico
en la relación molar (derivado de bencimidazol:ciclodextrina) de 1:1
a 1:5, preferentemente 1:2.
Siguiendo un método de preparación, se solubiliza
el aminoácido (L-arginina) en agua o en una mezcla
de etanol:agua; se añade el fármaco a esta solución. La solución o
suspensión obtenida se mezcla a elevada velocidad durante 1 a 10
minutos. La reacción ácido-base para la preparación
de la sal del derivado de bencimidazol con un aminoácido básico, más
concretamente la sal del derivado de bencimidazol con
L-arginina, se lleva a cabo de acuerdo con uno de
los siguientes esquemas de reacción:
\newpage
Omeprazole
Lansoprazole
Pantoprazole
Las sales del derivado de bencimidazol así
obtenidas se complejan posteriormente con la ciclodextrina.
\newpage
Las condiciones operativas de la reacción antes
mencionada son como sigue: se disuelve el aminoácido en agua o en
una mezcla de etanol:agua mantenida a temperatura ambiente,
preferentemente a una temperatura no mayor de 40ºC. Se añade
entonces el fármaco a dicha solución o suspensión, produciendo una
solución o suspensión, cuando se emplea una mezcla de etanol:agua o
agua. El periodo de agitación puede variar entre 1 y 10 minutos,
puesto que la reacción ácido-base es muy rápida.
Después de este periodo de tiempo, se añade
\beta-ciclodextrina manteniendo una fuerte
agitación, durante un tiempo de 0,5 a 24 horas, más preferentemente
de 0,5 a 12 horas, o bien de 2 a 2,5 horas.
El aminoácido y la ciclodextrina reaccionan entre
sí y protegen al derivado de bencimidazol contra los diversos tipos
de degradación que tales compuestos tienden a experimentar,
concretamente la degradación que se presenta cuando el fármaco entra
en contacto con los grupos carboxílicos libres de los polímeros
gastro-resistentes.
Entre las ciclodextrinas, se emplea
preferentemente \beta-ciclodextrina. La relación
molar de derivado de
bencimidazol/L-arginina/\beta-ciclodextrina
varía convenientemente entre 1/5/1 y 1/5/3.
Dichas asociaciones a base de derivados de
bencimidazol se preparan finalmente mediante secado por aspersión,
liofilización, evaporación del disolvente bajo presión reducida, por
deposición sobre núcleos inertes o mediante un proceso de
granulación, para obtener comprimidos o pellets mediante
extrusión-esferonización.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran
diversas formas utilizadas para obtener complejos de inclusión
sólidos que contienen la sal del derivado de bencimidazol y la
ciclodextrina y para obtener de manera simultánea formulaciones
farmacéuticas.
Se disolvieron L-arginina (4,9 g)
y omeprazole (2,0 g) en 200 ml de una mezcla de etanol:agua (30:70).
Después de la evaporación del disolvente mediante el proceso de
secado por aspersión, se llevaron a cabo estudios por calorimetría
de barrido diferencial (DSC) y resonancia magnética nuclear (NMR).
Los correspondientes espectros se muestran en las figuras 1 a 5.
Como puede observarse en la figura 2, la banda
correspondiente al cambio químico de 8 ppm sugiere que el omeprazole
fue salificado.
Los espectros DSC sugieren también la formación
de una sal de omeprazole, puesto que desapareció el punto de fusión
pico del omeprazole, lo cual puede significar la formación de una
nueva identidad.
Se disolvió L-arginina (0,888 g)
en una mezcla de etanol:agua. Se añadió omeprazole (0,362 g).
Después de la disolución completa de ambos compuestos, se añadieron
1,307 g, 2,613 g o 3,920 g de \beta-ciclodextrina.
La solución fue secada por aspersión.
Se trazaron gráficamente sus espectros NMR y DSC.
Las figuras 6 a 13 adjuntas muestran dichos espectros.
Las diferencias entre los cambios químicos de la
ciclodextrina y de la sal del derivado de bencimidazol se deben a la
formación de un complejo de inclusión, con importancia especial con
respecto a las estequiometrías de 1/5/2 y 1/5/3. Estos resultados
están también de acuerdo con los espectros DSC, en donde puede
observarse que desapareció el punto de fusión del omeprazole.
Se añadió L-arginina (7,4 g) a
200 ml de agua. Se añadió entonces omeprazole (3,0 g) a esta
suspensión bajo agitación vigorosa. Después de un periodo de
agitación de 5 minutos, se añadieron 10,84 g, 21,68 g o 32,54 g
de
\beta-ciclodextrina, de acuerdo con las estequiometrías 1/5/1, 1/5/2 ó 1/5/3. Se mantuvo la agitación de la suspensión durante 2 horas a 6.000 rpm. Después de la evaporación del agua por liofilización, los complejos de inclusión resultantes se mantuvieron a 25ºC, HR 60% (humedad relativa) y a 40ºC, HR 75%. El contenido en omeprazole de los complejos de inclusión de las muestras antes descritas se determinó después de periodos de exposición de 7 y 60 días. Los resultados obtenidos se ofrecen en las tablas 1, 2 y 3.
\beta-ciclodextrina, de acuerdo con las estequiometrías 1/5/1, 1/5/2 ó 1/5/3. Se mantuvo la agitación de la suspensión durante 2 horas a 6.000 rpm. Después de la evaporación del agua por liofilización, los complejos de inclusión resultantes se mantuvieron a 25ºC, HR 60% (humedad relativa) y a 40ºC, HR 75%. El contenido en omeprazole de los complejos de inclusión de las muestras antes descritas se determinó después de periodos de exposición de 7 y 60 días. Los resultados obtenidos se ofrecen en las tablas 1, 2 y 3.
- OMP. - omeprazole; L-arg. - L-arginina; \beta-cid. - \beta-ciclodextrina; HR-humedad relativa; s.d. desviación estándar
- OMP. - omeprazole; L-arg. - L-arginina; \beta-cid. - \beta-ciclodextrina; HR-humedad relativa; s.d. desviación estándar
- OMP. - omeprazole; L-arg. - L-arginina; \beta-cid. - \beta-ciclodextrina; HR-humedad relativa; s.d. desviación estándar
Como puede observarse en la tabla 3, después de
un periodo de exposición de 60 días a 40ºC, 75% HR, los complejos de
inclusión de
omeprazole/L-arginina/\beta-ciclodextrina
son todavía estables con una importancia especial para las
estequiometrías 1/5/2 y 1/5/3. Los productos de degradación se
encuentran dentro de los límites impuestos por la Farmacopea
Europea.
| \hskip1cm Composición (g) | |
| Omeprazole | 20,0 |
| \beta-ciclodextrina | 142,6 |
| L-arginina | 49,0 |
| Agua | 1.108,4 |
Se disolvió L-arginina en 1.108,4
de agua purificada. Se añadió entonces omeprazole bajo agitación.
Después de un periodo de agitación de 5 minutos, se suspendió
\beta-ciclodextrina en la mezcla resultante. Se
mantuvo la agitación de la suspensión durante 2 horas a 6.000 rpm.
Después de la evaporación del agua, el complejo de inclusión fue
utilizado para la preparación de comprimidos.
| \hskip1cm Composición (g) | |
| Complejo de inclusión de omeprazole* | 86,8 |
| Celulosa microcristalina | 213,0 |
| Sílice coloidal | 3,0 |
| Estearato de magnesio | 3,0 |
| * Correspondiente a 10 mg de omeprazole |
Los comprimidos se obtuvieron por compresión
directa.
| \hskip1cm Composición (g) | |
| Eudragit L 30D-55 | 1.082,4* |
| Citrato de trietilo | 39,7 |
| Talco | 64,0 |
| * Correspondiente a 324,7 g de polímero |
El revestimiento entérico se aplicó mediante la
técnica de revestimiento en película.
Se analizó el contenido en omeprazole (HPLC) en
los núcleos de los comprimidos con revestimiento entérico, en el
tiempo 0 (tabla 4) y después de un periodo de 60 días sin envase de
envoltura a 40ºC, 75% HR (tabla 5). En la tabla 5 se ofrecen también
los resultados del contenido en omeprazole de los comprimidos
mantenidos a la temperatura de 25ºC, 60% HR.
Los estudios de
gastro-resistencia fueron realizados de acuerdo con
USP 23 (2 horas en 0,1 N HCl, 37ºC). Los contenidos en omeprazole
residual y en productos de degradación fueron evaluados por HPCL
(tabla 6).
| Contenido en omeprazole (%) | |
| (n = 2 \pm s.d.) | |
| 25ºC, 60% HR | |
| Núcleos | 108,1 \pm 1,1 |
| Comprimidos con revestimiento entérico | 95,7 \pm 3,5 |
| Contenido en omeprazole (%) | 102,2 \pm 2,5 |
| Productos de degradación (%) | n.d. |
| n.d. no detectado |
Los resultados de la determinación del contenido
en omeprazole, efectuada en los comprimidos con revestimiento
entérico sin ninguna capa protectora entre el núcleo de omeprazole y
la capa entérica, almacenados a 40ºC, 75% HR sin envoltura alguna,
demuestran que, después de 60 días en condiciones adversas de
humedad y temperatura, la cantidad de compuestos degradados es menor
que la proporcionada por otros productos comerciales, cuyo ensayo de
estabilidad fue realizado en el envase comercial (Davidson, A.G., y
McCallum, A. (1996) A Survey of the Stability of Omeprazole Products
from 13 countries. Drug Dev. Ind. Pharm., 22,
1173-1185).
Los estudios de liberación in vitro han
demostrado también la gastro-resistencia de los
comprimidos, puesto que no existió liberación de omeprazole en el
medio de disolución, para lo cual la farmacopea US impone un límite
superior de 10%. Este ensayo puso también de manifiesto la
estabilidad de los comprimidos en medios ácidos, puesto que después
de 2 horas de contacto con solución de 0,1 HCl no se detectaron
compuestos de degradación.
| \hskip1cm Composición (g) | |
| Omeprazole | 20,0 |
| L-arginina | 49,2 |
| \beta-ciclodextrina | 145,0 |
| Celulosa microcristalina | 196,7 |
| Croscarmelosa sódica | 36,8 |
| Estearato de magnesio | 2,3 |
Los comprimidos fueron preparados por granulación
en húmedo usando una suspensión que contiene omeprazole,
L-arginina y
\beta-ciclodextrina.
Se utilizó la misma composición, a excepción del
estearato de magnesio, para obtener pellets mediante
extrusión-esferonización.
La figura 14 muestra el espectro DSC del complejo
de inclusión presente en la masa para extrusión/esferonización y
pruebas de que es posible la obtención simultánea de un complejo
sólido y de una formulación farmacéutica.
Para estudiar la estabilidad de los comprimidos,
se produjeron 2 lotes de núcleos de comprimidos, uno de ellos
conteniendo solo una capa entérica gastro-resistente
y el otro conteniendo una capa entérica y una capa protectora
(hidroxipropilmetilcelulosa) entre el núcleo del comprimido y la
capa entérica. Los comprimidos que incluyen los núcleos se
mantuvieron a 25ºC, 60% HR y a 40ºC, 75% HR sin envoltura alguna. El
contenido en omeprazole fue evaluado en el tiempo 0 (HPLC) y después
de 15 días. Los resultados obtenidos se indican en las tablas 7 y
8.
| Contenido en omeprazole (%) | |
| (n = 2 \pm s.d.) | |
| 25ºC, 60% HR | |
| Comprimidos revestidos (capa entérica) | 100,5 \pm 0,66 |
| Comprimidos revestidos (capa entérica + capa protectora) | 100,2 \pm 2,69 |
Claims (10)
1. Complejo de inclusión estable de una sal de
aminoácido de un derivado de bencimidazol y de una ciclodextrina,
obtenible mediante el procedimiento que comprende las etapas de:
- a.
- disolver el aminoácido en agua o en una mezcla de etanol:agua;
- b.
- añadir el derivado de bencimidazol a esta solución;
- c.
- mezclar la solución a elevada velocidad durante 1 a 10 minutos;
- d.
- añadir una ciclodextrina a la solución obtenida en la etapa c mientras se mantiene una fuerte agitación durante 0,5 a 24 horas;
- e.
- preparar el complejo de inclusión estable final mediante un método seleccionado entre secado por aspersión, liofilización, evaporación del disolvente bajo presión reducida, por deposición sobre núcleos inertes o por un proceso de granulación, para obtener comprimidos o pellets mediante extrusión-esferonización.
2. Complejo de inclusión según la reivindicación
1, caracterizado porque el derivado de bencimidazol es
omeprazole, lansoprazole o pantoprazole.
3. Complejo de inclusión según la reivindicación
1, caracterizado porque el aminoácido básico es
L-arginina,
L-lisina, histidina o cualquier otro aminoácido alcalino.
L-lisina, histidina o cualquier otro aminoácido alcalino.
4. Complejo de inclusión según la reivindicación
1, caracterizado porque la ciclodextrina es
\beta-ciclodextrina,
\gamma-ciclodextrina, \alpha-ciclodextrina, sus hidratos, derivados o sus mezclas.
\gamma-ciclodextrina, \alpha-ciclodextrina, sus hidratos, derivados o sus mezclas.
5. Complejo de inclusión según la reivindicación
4, caracterizado porque el derivado de ciclodextrina usado se
elige entre los derivados alquílicos o hidroxialquílicos.
6. Complejo de inclusión según las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque las relaciones
molares de derivado de bencimidazol/aminoácido/ciclodextrina son de
1/1/1 a 1/10/4.
7. Procedimiento para la preparación del complejo
de inclusión según las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado
porque los tres compuestos mencionados se hacen reaccionar en una
solución acuosa o hidroalcohólica y luego se evapora el
disolvente.
8. Formulaciones farmacéuticas
caracterizadas porque contienen el complejo de inclusión
según las reivindicaciones 1 a 6.
9. Formulaciones farmacéuticas sólidas según la
reivindicación 8, caracterizadas porque están revestidas con
un polímero entérico, concretamente un derivado polimérico de ácido
metacrílico, o acetato-ftalato de polivinilo.
10. Uso de las formulaciones según la
reivindicación 9 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento profiláctico y terapéutico de úlcera gástrica duodenal,
enfermedad de reflujo gastroesofágico y estados hipersecretorios a
largo plazo, tal como el síndrome de
Zollinger-Ellison.
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