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EP1253966A2 - Substanzen und mittel zur positiven beeinflussung von kollagen - Google Patents

Substanzen und mittel zur positiven beeinflussung von kollagen

Info

Publication number
EP1253966A2
EP1253966A2 EP00953113A EP00953113A EP1253966A2 EP 1253966 A2 EP1253966 A2 EP 1253966A2 EP 00953113 A EP00953113 A EP 00953113A EP 00953113 A EP00953113 A EP 00953113A EP 1253966 A2 EP1253966 A2 EP 1253966A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
substance
formation
estrogens
aromatase
skin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
EP00953113A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP1253966B1 (de
Inventor
Heinrich Wieland
Alfred Schmidt
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Curadis GmbH
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7918298&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EP1253966(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Individual filed Critical Individual
Publication of EP1253966A2 publication Critical patent/EP1253966A2/de
Application granted granted Critical
Publication of EP1253966B1 publication Critical patent/EP1253966B1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists

Definitions

  • the present invention relates to the use of substances and agents which favorably influence the peripheral-local, tissue- or organ-cell-specific formation of sex hormones, and the associated therapeutic or prophylactic applications.
  • the invention relates in particular to the use of such substances and agents for positively influencing collagen.
  • Applications for parts of the body containing collagen, such as skin, tendons, fasciae, ligaments, cartilage, bones, dentin, arteries and veins, urinary vessels and other vessel walls are considered. This results in extremely useful options for the prophylaxis and therapy of various diseases.
  • "Positive influence" in the sense of the invention means above all a stabilization, multiplication and / or restoration of the collagen or the collagen fibers.
  • Testosterone is the epitome of male sex hormone. Its effects are mediated via the so-called androgen receptor. Like all steroid hormones, testosterone works together with its receptor as a transcription factor (Roy 1995) that regulates transcription. After binding the androgen, androgen receptors change their structure and move to the corresponding genes in the cell nucleus, the expression of which is influenced by androgens. Testosterone itself does not bind particularly good at the androgen receptor, but first has to be chemically modified slightly inside the cell.
  • the enzyme 5-alpha reductase removes the only double bond in the steroid hormone molecule and dihydrotestosterone (DHT) is produced, which has a ten-fold higher affinity for the androgen receptor than testosterone (G ⁇ no, 1990).
  • Dihydrotestosterone can also arise from 5 alpha-dihydroandrostandion, which in turn was created with the help of 5 alpha-reductase from androstenedione. This path predominates, for example, in the genital skin of men and women (Stanczyk 1990).
  • testosterone mainly comes from the testicles and to a small extent also from the adrenal cortex.
  • the testosterone level in men is 280 to 1100 nanograms / milliliter, in women 15 to 70 nanograms / milliliter (ostradiol: up to 0.45 nanograms / milliliter).
  • DHEA dehydroepiandrosterone
  • Double bond of ring B is transferred into ring A (3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase / isomerase, 3-beta HSD). This produces androstenedione, from which it is only a small step to testosterone (conversion of the keto group at C-17 into a hydroxyl group with the 17-beta-hydroxysteroid
  • Dehydrogenase This testosterone is then converted to the potent androgen DHT within the same or different cells.
  • Cells that have the above two enzymes can therefore produce their testosterone from a relatively high concentration in the blood, the precursor dehydroepiandrosterone, process it themselves or release it into the environment, where it can encounter cells that possess alpha reductase and can thus form DHT.
  • Ostrone is a weakly active estrogen and, like testosterone, must first be converted into an effective hormone in the target cell in order to be fully effective. This is done by d ⁇ el7-beta-HSD, which converts ostrone into the much more effective ostradiol.
  • the mechanism of action of ostradiol at the cellular level corresponds to that of DHT. It works via intracellular hormone receptors, which selectively activate the relevant genes as transcription factors.
  • Ostradiol can also arise intracellularly from androstenedione not only via ostrone, but also via testosterone, which can also be converted into an estrogen by aromatase. This time directly into the effective estrogen, the ostradiol. Testosterone can therefore be converted into a highly effective androgen or a highly effective estrogen within certain target cells with the help of a single enzymatically catalyzed step, depending on which enzyme is more active.
  • the organism needs neither ovaries nor testes, but only an adrenal cortex (Labrie 1995, Lab ⁇ e 1997). Therefore, both men and women can produce both ostradiol and testosterone in their tissues. Since the Formation of the highly effective hormones and their effects can take place in the same cell, one speaks of "intracrenology" (Labrie 1991).
  • the aromatase is less ubiquitously distributed than the 17-betaHSD, it can happen that the steroids to be aromatized were produced within cells other than ostrone or ostradiol.
  • the theca cells in the ovary specialize in the production of androgenic estrogen precursors, and ostradiol is produced from these in the neighboring granulosa cells (Tamaoka 1987, Roberts 1990). This makes perfect sense because then only the cells whose increase is linked to the growth of follicles secrete ostradiol into the blood, the concentration of which tells the brain the size of the follicle. From a certain ostradiol concentration in the blood, ovulation occurs.
  • DHEA-S The direct production of estrogens from DHEA takes place to a high degree during pregnancy in the placenta.
  • the main precursor is the sulfated form, the DHEA-S.
  • DHEA-S does not come from the adrenal cortex of pregnant women, but from that of the fetus (Gips 1980). If the delivery or conversion does not work, there is a diagnostically meaningful reduction in certain breakdown products of the estrogens (17 ketosteroids) in the urine.
  • DHEA-releasing sulfatase is absent (congenital ichthyosis occurs only in boys), there is no increase in the estrogen concentration in the mother's blood.
  • the extra gonadal sex hormone formation in the skin apparently already plays a role in the fetus.
  • Another condition in which a normal spontaneous birth occurs despite the lack of estrogens in the mother's blood is the congenital deficiency on aromatase.
  • the placenta no longer converts the androgens to estrogens, and the mother even grows a mustache. This may be due to the stimulation of the extragonadal sex hormone formation in the mother's skin, which originates from the human chorionic gonadotroph (hCG).
  • the object of the invention is to favorably influence the extragonadal sex hormone formation in order to enable therapeutic effects via the peripheral-local, tissue- or organ-cell-specific presence or absence of the sex hormones.
  • the collagen in the relevant parts of the body containing collagen can be positively influenced by using a substance which has the ability to inhibit the formation and / or the action of estrogens.
  • a substance which has the ability to inhibit the formation and / or the action of estrogens After application of the substance or a composition containing this substance, the collagen in the parts of the body containing collagen is stabilized, increased and / or restored.
  • the present invention takes a completely new path.
  • the central point of this approach is a targeted intervention m the peripheral-local, tissue- or organ-cell-specific formation of sex hormones by means of substances which are particularly suitable for this purpose, namely primarily those which inhibit the formation and / or the effect of estrogens.
  • aromatase inhibitors serve, according to the invention, as particularly suitable substances for use in the present invention.
  • the simultaneous or additional inhibition of the formation of dihydrotestosterone can also have an advantageous effect, particularly in the case of applications in the skin.
  • 5-alpha reductase inhibitors are preferred, but also alpha-receptor blockers.
  • negative influencing factors which can have an adverse effect on the collagen content and stability, can be at least partially compensated for by the use of the substance or the composition containing this substance and thus damaging effects on the human body can be mitigated.
  • negative influencing factors especially the increased ones
  • the suitable substances for the production of an agent or pharmaceutical formulation can be used together with the pharmaceutically acceptable additives customary for the respective type of application and can be used in therapeutic treatments.
  • estradiens is understood to mean all natural, female sex hormones with an estrogenic effect, such as ostradiol, ostrone and ostrol. According to the present invention, two classes of substances which are described in more detail below are particularly suitable as substances which inhibit the formation and / or action of estrogens.
  • anti-estrogens i.e. substances that block estrogen receptors and thus inhibit the action of estrogen as antagomsten.
  • aromatase inhibitors are also substances that can locally inhibit the extragonadal estrogen formation.
  • cytochrome p450 steroidal and non-steroidal inhibitors of (cytochrome p450) aromatase come into question.
  • the aromatase is the key Enzyme, which catalyzes the chemical conversion of the precursor molecules (such as dehydroepiandrosterone (DHEA) and androstenedione) from the adrenal gland and transported via the blood into estrogens. Inhibition of this enzyme consequently leads to local m situ inhibition of estrogen formation. Because of their particularly advantageous mode of action, the aromatase inhibitors are preferred for use in the use according to the invention.
  • aromatase inhibitors include the following substances:
  • Non-steroidal aromatase inhibitors are non-steroidal aromatase inhibitors:
  • MR 20492 and MR 20494 (two indolizone derivatives) py ⁇ dyl-substituted indanones, indanes and tetralme s-t ⁇ azm derivative SEF19
  • aromatase inhibitors are known per se, mainly as systemically used active ingredients for the medical-therapeutic treatment of breast cancer.
  • A.M.H. Brodi in: "J. Steorid Biochem. Molec. Biol.”, Vol. 49, No. 4-6, pp. 281-287 (1994), and P.E. Goss and K.M. E. H. Gwyn in: "Journal of Clinical Oncology", Vol. 12, No. 11, pp. 2460-2470 (1994).
  • soy gycms (INCI name according to the Lmne system) contain substances with aromatase inhibiting properties and that these aromatase inhibitors originating from soy glycmas can be used in the context of the present invention.
  • aromatase inhibitors originating from soy glycmen can easily be obtained by providing “glycine soy” (soybean oil or extract or so asterol) and then isolating the component with an aromatase-inhibiting effect via common separation methods, such as liquid chromatography, in particular by means of HPLC ,
  • the oxidation can be carried out enzymatically, for example according to the method described by Y.Fujimoto et al. m: “J. Am. Chem. Soc", vol. 104, pp. 4718-4720 (1982), or by chemical means, such as, for example, according to the method described by P. Welzel in: “Tetrahedron", Vol. 41, No. 20, pp. 4509-4517 (1985).
  • substances of the anti-estrogen class are in particular the non-steroidal estrogen antagonists tamoxifen (Z-2- [4- (1,2-diphenyl-1-butenyl) phenoxy] -N, N-dimethylam) and aminoglutethimide ( 3- (4-aminophenyl) -3-ethyl-2, 6-p ⁇ per ⁇ dm-d ⁇ on) and their analogs and derivatives, for example 3-hydroxytamoxif, 4-hydroxytamoxif and to mention the 7 ⁇ -alkyl-sulfinyl-tamoxifen analog (ICI 182.780).
  • tamoxifen Z-2- [4- (1,2-diphenyl-1-butenyl) phenoxy] -N, N-dimethylam
  • aminoglutethimide 3- (4-aminophenyl) -3-ethyl-2, 6-p ⁇ per ⁇ dm-d ⁇ on
  • analogs and derivatives for example 3-hydroxytamoxif, 4-hydroxyt
  • one or more of the substances described above can be used to inhibit formation and / or
  • Effect of estrogens can be combined with a further active principle in such a way that the formation and / or the effect of dihydrotestosterone is additionally or simultaneously inhibited. This is done by using a 5-alpha reductase inhibitor or an alpha receptor blocker, with the use of 5-alpha reductase inhibitors being highly preferred.
  • 5-alpha reductase inhibitors examples include:
  • Nonsteroidal inhibitors are nonsteroidal inhibitors:
  • TZP-4238 steroidal antiandrogen
  • alpha receptor blocker is R - (-) - 5- ⁇ 2- [2- (2-ethoxyphenoxy) ethylamino] peropyl] -2-methoxybenzenesulfonamide (Tamsulosm).
  • substances for inhibiting the formation and / or action of dihydrotestosterone are also known per se, but only for the treatment of benign prostate hyperplasia (see “Red List”, Editio Cantor, Aulendorf (DE), (1999)).
  • Particularly useful substances are those which can have both an aromatics and a 5-alpha reductase inhibitory activity.
  • An example of substances with this bifunctional ability is sterol 4-hydroxyandrostendion, which is very similar to androstenedione, and their derivatives, for example the above-mentioned formestane, or soy sterols.
  • a topical, ie provided for application to the skin certain composition comprising one or more substance (s) such that the formation and / or the action of estrogens and at the same time the formation and / or the action of dihydrotestosterone is inhibited.
  • a composition can be used cosmetically above all in a locally topical formulation.
  • This combined principle of action can be obtained by a combination of substances which each have the ability to inhibit estrogen formation or action on the one hand or the ability to inhibit dihydrotestosterone formation or action on the other hand, the substances mentioned above being suitable with the respective functions are. Because of improved controllability, a combination of an aromatase inhibitor with a 5-alpha reductase
  • An embodiment is particularly preferred if, as described above, a substance used is bifunctional and has both aromatase inhibitor and 5-alpha-reductase inhibitor properties.
  • the substance described above or the substances can be administered in customary dosage forms.
  • the pharmaceutical forms accordingly contain the additives which are customary and known for oral or topical application, for injections, for inhalations or for transdermal therapy.
  • the pharmaceutical form is preferably designed as being suitable for topical application or transdermal therapy, for injection or for inhalation.
  • the amount of the active substance for inhibiting estrogen formation or action in such formulations is not critical and can be adapted to the respective application.
  • an active substance content m of the entire composition of 0.0001 to 10 percent by weight (% by weight), preferably 0.001 to 5% by weight and in particular 0.3 to 2% by weight, is suitable.
  • the other additives which may be present can be used in the amounts customary for the respective formulations. The same applies to the optional additional use of the active substance for inhibiting the formation or action of dihydrotestosterone.
  • the substances described above, which are suitable for this purpose are used in a balanced relationship with one another in order to achieve a desired effect.
  • the quantity ratio to be used in the combination can be adapted to the respective requirements.
  • one type of substance or the other type of substance may predominate, depending on which mode of action is primarily sought.
  • the weight ratio of the one to the other type of substance is, for example, in a range from 90/10 to 10/90, in particular in a range from 60/40 to 40/60.
  • Various aspects of the present invention are based on certain conditions in the human body which are characterized by one or more of the following criteria: increased activity of the aromatase, increased expression or formation of LH and / or hCG in the human body, increased expression or formation of glucocorticoids in the human body, or the therapeutic administration of glucocorticoids, and increased formation of vitamin D, for example as a result of sun exposure.
  • Organs or tissues containing aromatase include skin, connective tissue, bones, vessel walls (even the vena cava contains aromatase [Sasano 1999] in its wall), blood cells (especially macrophages), muscles, uterus, brain and others.
  • certain groups of people can be particularly affected, e.g. postmenopausal women.
  • the causes of this are ultimately not certain, but the following can be assumed:
  • the activity of the enzymes involved in the extragonadal sex hormone formation can be stimulated by LH or hCG. Of course, this also includes that of aromatase.
  • the extra gonadal sex hormone formation can be stimulated not only by increasing the enzymes involved via LH, but also by providing increased amounts of precursors.
  • LH receptors are located in the adrenal gland. These are located on steroidogenic cells that form DHEA (Pabon 1996).
  • the activity of aromatase can also be specifically stimulated by glucocorticoids (Harada 1992), which increase the transcription of the m-RNA of the aromatase.
  • the promoter of exon 1 which is expressed in a tissue-specific manner, has a glucocorticoid-responsive element to the skin cells, the stromal cells of the adipose tissue and m osteoblasts, to which the glucocorticoid receptor binds and increases the transcription of the aromatase gene (Zhao 1995).
  • Postmenopause is a condition with a permanently increased concentration of LH and its release hormone LHRH or GnRH, which controls the release of LH from the pituitary gland. Continuously increased LH concentration should lead to a continuously increased local ostradiol production in the tissues that can react to this and have aromatase. This resulted in a reduction in their collagen fiber content.
  • stretch marks A major change in the skin during pregnancy is the stretch marks, which are interpreted as stretch marks. Similar stripes can also be found in Cushmg's disease, a condition with permanently elevated blood levels of glucocorticoids, caused by the replacement of the cyclical fluctuations in the blood ACTH level with a plateau in the ACTH concentration. The hallmark of the skin on the stretch marks is a decrease in the
  • the skin is an organ dependent on estrogen, whereby estrogens should not lead to a decrease, but to an increase in the collagen fibers in the skin.
  • the collagen of the skin is essentially of type I.
  • ML Barklink et al. J. Appl. Physiol.” 1993, 74 (2), pp. 727-732
  • D. Gruber et al. (“Kim. Wienschrift” (Vienna) 1995, 107, pp. 622-625) report that the estrogen-dependent, postmenopausal reduction in collagen tissue can be assessed using ultrasound and assume that successful therapy can be achieved by optimizing the doses of estrogen replacement therapy (hormone replacement therapy, HRT) is possible.
  • HRT hormone replacement therapy
  • the percentage of collagen in the skin and the proportion of mature “crosslmks” (histidmohydroxylysmorleuzm) in the skin do not change.
  • HRT hormone replacement therapy
  • Skin topical aromatase inhibition can be used to locally increase the skin's percentage of collagen fibers. This is with the cosmetic impression
  • Cutis which is anatomically and functionally different from the subcutis.
  • Estrogen receptors are available (Hughes 1997 (caratocytes), Valdonne 1998 (fibroblasts)). Since the aromatase activity of the skin (especially the female) is constitutive and estrogens reduce the content of collagen fibers, the female skin does not contain as much constitutively
  • Collagen fibers like the male skin, which is also much thicker. If you lower the local estrogen concentration in the female skin, there is an increase in collagen fibers. Since the estrogen concentration in the female skin is caused to a considerable extent by the local activity of the aromatase, a reduction in the local estrogen concentration is achieved by inhibiting the aromatase activity in the keratocytes and the skin fibroblasts. The inhibition of skin aromatase thus leads to an increase in collagen fibers, especially those of type I, and thus to an increase in the thickness and firmness of the skin. These phenomena are noticed by the test persons examined in the context of the invention after about 4 weeks of use and have been experimentally proven.
  • the topical inhibition of aromatase in the skin means that the androstenedione is only open to testosterone.
  • Testosterone itself cannot be flavored to ostradiol, but is activated when 5-alpha Reductase converted to the powerful androgen DHT.
  • the skin is rich in 5-alpha reductase (Mestayer 1996, Courchay, Luu-The 1994) and can convey the typical masculine appearance (beard, sebum glands, thickness).
  • Ostradiol is able to inhibit 5 alpha reductase (Cassidenti 1991). If the aromatase is now inhibited, the skin is depleted of ostradiol.
  • testosterone in small amounts (6 nanomoles / L) already inhibits the aromatase in the skin half-maximally (Berkovitz 1990). By inhibiting the 5 alpha reductase, the skin is enriched with testosterone and thus also the aromatase is inhibited.
  • a suitable formulation of the substance to be used can be selected for topical application of the active substance (s) or the composition described, e.g. an ointment, a cream, a gel, an emulsion (lotio), a powder, a 01, etc.
  • the composition includes additives necessary for the corresponding
  • Formulation as an ointment, cream, gel, emulsion, powder or 01 etc. are common. Described and commercially available, conventional skin care products are particularly suitable in the respective formulations for use in the present invention. As usual additives for such
  • Formulations serve, for example, vegetable oils such as almond oil, olive oil, peach kernel oil, peanut oil, castor oil and the like. The like., Plant extracts, Ethe ⁇ sche oils, vitamin oils, fats and fatty substances, lipoids, phosphatides, hydrocarbons such as paraffins, petroleum jelly, lanolin, waxes and. etc..,
  • Detergents other active ingredients such as lecithm, wool fatty alcohols, carotene and the like. the like. the like., Skin nutrients, perfumes, cosmetic substances, alcohols, glycerol, glycols, urea, talc, preservatives, sunscreens, dyes such as titanium white and zinc white, antioxidants etc.
  • Water is generally used as the basic substance, so that - usually with the addition of emulsifiers such as Fatty alcohol sulfates, alkali soaps, lecithins, tnethanolamine and. the like - a 0 / W or W / O emulsion is obtained.
  • the invention is applicable not only there, but also to other components of the body, particularly those containing collagen, as local application target sites, such as cartilage, tendons, ligaments, fasciae, vascular walls of veins and veins such as varicose veins or the urethra, collagen-containing ulcers such as leg ulcers, dentin, bones, the collagen capsules of atherosclerotic plaques and the like.
  • a typical injury to athletic women affecting the connective tissue is rupture of the anterior cruciate ligament in the knee. This is much more common in women than in men (Powell 2000, de Loes 2000). This particularly applies to the time of ovulation (Wojtys 2000). Then there are also the highest LH levels in the blood and thus the strongest extragonadal formation of sex steroids in the premenopausal woman. Apparently a slightly higher local estrogen concentration within the band makes it more vulnerable.
  • the ligaments of the knee joint have estrogen receptors (Sciore 1998).
  • the substance or the composition containing this substance can also be used in a supportive manner during surgical interventions in such parts of the body that contain high levels of collagen.
  • the use for cosmetic purposes is preferred, also in the context of cosmetic surgery.
  • the substance or composition to be used according to the invention is also suitable as an alternative to surgical measures, for example to promote or build up cartilage mass or to strengthen tendons and ligaments.
  • Another advantageous area of application is therefore also sports medicine, where it is important to counteract the wear and tear or even injuries to tendons, ligaments, muscles and cartilages caused by sports stress.
  • topical dosage forms such as those described above in connection with skin applications or injections of physiologically acceptable solutions or suspensions which contain one or more of the substances described are particularly suitable in or to the desired destination.
  • the type of carrier fluid and the other constituents depend on the respective application site and are familiar to the person skilled in the art.
  • osteoblasts contain aromatase (Shozu 1998, Tanaka 1996)
  • the considerations set out above predict that the decrease in bone substance is due to the collagen-reducing effect of the increased local estrogen formation.
  • Bone aromatase activity actually correlates with the extent of osteoporosis (Nawata 1995). Following the new concept of the invention, it is now possible to stop the progression of osteoporosis by inhibiting the aromatase.
  • Aromatase inhibition can optionally be topical, by diffusion of the steroidal hydrophobic drug through the skin, through a transdermal system or through a systemic m introduced into the blood, by injecting a depot of a drug into the muscles or by inhalation of the drug.
  • the approved 4-hydroxy-androstenedionon (trade name: Lentaron) is particularly suitable for topical applications. As a largely identical sterol to androstenedione, it simply penetrates the skin and irreversibly occupies its active center when it hits the aromatase (suicide inhibition; sucide inhibition). Oral intake is therefore obsolete.
  • estrogens can also be achieved by blocking the estrogen receptor with the above-mentioned anti-estrogens.
  • the most widespread substance is tamoxifen, which is used in hormone therapy for breast cancer.
  • glucocorticoids As in skin fibroblasts, glucocorticoids also stimulate aromatase expression in osteoblasts (Shozu 1998, Tanaka 1996). According to the current doctrine, this actually had to be beneficial for the bone. Clinical experience clearly shows that systemic treatment with glucocorticoids leads to premature osteoporosis (Jardmet 2000, Lespessailles 2000). This can be easily explained by the considerations above, but not by the current doctrine.
  • glucocorticoids stimulate aromatase expression, it is plausible that the increased vulnerability of tendons such as the Achilles tendon is mediated through this mechanism. Glucocorticoids lead to atrophy of the skin through a decrease in collagen synthesis in the skin ( ⁇ lkannen 1998). It is plausible that this is at least partly due to the stimulation of the
  • Aromatase expression in skin fibroblasts is based, so that the accompanying, optionally topical or systemic aromatase inhibition according to the invention is able to avoid the disadvantageous effects of therapy with glucocorticoids, or at least the side effects related to skin and connective tissue.
  • lipids are deposited on the inside of the artery wall. These whitish lipids form a so-called "fatty streak” together with the macrophages, some of which they contain. It mainly consists of cholesterol esters.
  • atherosclerotic plaque can develop from the "fatty streak” (Schwartz 1993). This is a larger elevation of the intima, which is surrounded by a capsule made of collagen fibers and whose interior consists of amorphous cholesterol esters and living or perished macrophages (Libby 2000). As long as the collagen fiber capsule is intact, the atherosclerotic plaque is not clinically noticeable.
  • plaque stabilization It is not so important to reduce the size of the plaque, but to get it as low in cells and lipids as possible and to stabilize it.
  • a major reason for the drastic increase in heart attacks after menopause could be that the aromatase in the vascular wall, but especially in the macrophages of the plaques, is stimulated by the permanently increased LH concentrations, and the estrogens formed stimulate the collagen metabolism of the plaques so that it becomes unstable.
  • the smooth muscle cells of the arterial wall contain quite a bit of aromatase (Harada 1999).
  • the coronary arteries can synthesize ostradiol and have estrogen receptors (Diano 1999). Inhibiting aromatase or blocking estrogen receptors therefore not only has a protective effect on the bones, but also on the atherosclerotic plaques and can thus help that To reduce cardiac risk, especially in postmenopausal women.
  • the thickness of the wall of the urethra and thus possibly the closing mechanism may depend on a sufficient proportion of collagen fibers
  • the treatment of urinary incontinence in older women is indicated by the use of substances which inhibit estrogen formation or effects, such as systemic therapy with aromatase inhibitors, according to the invention.
  • systemic therapy with an aromatase inhibitor with few side effects had the additional advantage that the coagulation system did not is negatively influenced and that there is no longer bleeding of the uterine mucosa.
  • vitamin D in fibroblasts and keratocytes of the skin can also stimulate aromatase expression (Hughes 1997). Vitamin D is formed in the skin by sun exposure. It is therefore plausible that sunbathing reduces the collagen content of the skin.
  • Another useful application of the invention is to at least the illuminated body parts with a topical application of estrogen-forming or
  • Prostatic hypertrophy Fmasterid must be given systemically in order to achieve the desired effects on the scalp.
  • Fmasteride is also given systemically for the treatment of hirsutism (Mude ⁇ s 2000).
  • hirsutism Mude ⁇ s 2000.
  • a combination is also advantageous in view of the fact that if only the 5 alpha-reductase is inhibited in the skin of the extremities, the formation of estrogen in the skin would increase. To make matters worse, testosterone disappears faster (becomes dihydrotestosterone), which can inhibit aromatase.
  • the increased estrogen formation in the skin would make it thinner and at the same time increase the subcutaneous fatty tissue. Therefore it makes sense to inhibit aromatase at the same time.
  • Impairment of growth not only of the beard growth, but also the pubic and armpit hair can be achieved.
  • Cetylsteoryl alcohol 3.0 ml glycerol monostearate o. 5 ml
  • Aromatase inhibiting effect 0.4 ml
  • Aromatase inhibiting effect 0.4 ml

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Description

SUBSTANZEN UND MITTEL ZUR POSITIVEN BEEINFLUSSUNG VON KOLLAGEN
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft den Einsatz von Substanzen und Mitteln, die die peripher-lokale, gewebe- bzw. organ- zellspezifische Bildung von Sexualhormonen günstig beeinflussen, und die damit im Zusammenhang stehenden therapeutischen bzw. prophylaktischen Anwendungen. Die Erfindung betrifft insbesondere den Einsatz solcher Substanzen und Mitteln zur positiven Beeinflussung des Kollagens. Hierfür kommen Applikationen für Kollagen-haltige Körperpartien in Betracht, wie Haut, Sehnen, Fascien, Bänder, Knorpel, Knochen, Zahnbein, Arterien und Venen, Harngefäße und andere Gefäßwände. Daraus folgen überaus nützliche Möglichkeiten für die Prophylaxe und Therapie verschiedener Erkrankungen. "Positive Beeinflussung" im Sinne der Erfindung bedeutet vor allem eine Stabilisierung, Vermehrung und/oder Restaurierung des Kollagens bzw. der Kollagenfasern.
Zum Hintergrund der Erfindung wird nachfolgend der Zusammenhang der peripher-lokalen, gewebe- bzw. organ- zellspezifischen Bildung von Sexualhormonen beschrieben.
Testosteron gilt als Inbegriff des männlichen Geschlechtshormons. Seine Wirkungen werden über den sogenannten Androgenrezeptor vermittelt. Wie alle Steroidhormone wirkt Testosteron zusammen mit seinem Rezeptor als Transkriptionsfaktor (Roy 1995), der die Transkription reguliert. Androgenrezeptoren verändern nach Bindung des Androgens ihre Struktur und bewegen sich in den Zellkern zu entsprechenden Genen, derer Expression durch Androgene beeinflusst wird. Testosteron selbst bindet sich nicht besonders gut an den Androgenrezeptor , sondern muss hierfür erst innerhalb der Zelle leicht chemisch modifiziert werden. Das Enzym 5-alpha-Reduktase entfernt die einzige Doppelbindung im Steroidhormonmolekul und es entsteht Dihydrotestosteron (DHT) , das eine zehnfach höhere Affinitat zum Androgenrezeptor besitzt als Testosteron (Gπno, 1990) . Dihydrotestosteron kann auch aus 5 alpha-Dihydroandrostandion entstehen, das seinerseits mit Hilfe der 5 alpha-Reduktase aus Androstendion entstanden ist. Dieser Weg überwiegt z.B. in der Genitalhaut von Mann und Frau bei weitem (Stanczyk 1990) .
Diese erst im Zielorgan, d.h. peπpher stattfindende Umwandlung verstärkt also die Testosteronwirkung erheblich. In der Haut besteht sie zum Beispiel m der Forderung des Haarwuchses (außer auf der Kopfhaut) und m der Steigerung der Aktivität der Talgdrusen. Nur Zellen, die sowohl die 5- alpha-Reduktase-Aktivitat als auch Androgenrezeptoren besitzen, lassen sich durch Testosteron m physiologischen Mengen entsprechend stimulieren. Das Testosteron stammt überwiegend aus den Hoden und zu einem kleinen Teil auch aus der Nebennierenrinde. Der Testosteronspiegel betragt beim Mann 280 bis 1100 Nanogramm/ Milliliter, bei der Frau 15 bis 70 Nanogramm/ Milliliter (Ostradiol: bis zu 0,45 Nanogramm/Milliliter) .
Nicht nur für das Dihydrotestosteron, sondern auch für das Testosteron selbst existiert ein intrazellularer peripherer Syntheseweg (Labπe 1995) . Das dort gebildete Testosteron gelangt aber kaum in den Blutstrom, sondern übt seine Wirkung innerhalb der Zelle, m der es entstanden ist nach Umwandlung in DHT in derselben Zelle aus. Der Vorlaufer des peripher gebildeten Testosterons wird von der Nebennierenrinde an das Blut abgegeben. Hierbei handelt es sich um das Dehydroepiandrosteron (DHEA) , das im Blut m mikromolaren Konzentrationen vorhanden ist. Dehydroepiandrosteron wird innerhalb der Zelle, m die es auf einfache Weise durch simple Diffusion durch die Zellmembran hindurch eingedrungen ist, in ein anderes Molekül umgewandelt. Dabei wird die 3- beta Hydroxylgruppe in eine Ketogruppe umgewandelt und die
Doppelbindung des Rings B wird in den Ring A transferiert (3- Betahydroxysteroid-Dehydrogenase/Isomerase, 3-beta HSD) . Dabei entsteht Androstendion, von dem es zum Testosteron nur ein kleiner Schritt ist (Umwandlung der Ketogruppe an C-17 in eine Hydroxylgruppe mit der 17-Betahydroxysteroid-
Dehydrogenase) . Dieses Testosteron wird dann innerhalb derselben oder anderer Zellen in das potente Androgen DHT umgewandelt. Zellen, die die obengenannten zwei Enzyme besitzen, können sich also ihr Testosteron aus einem m relativ hoher Konzentration im Blut vorkommenden Vorlaufer, dem Dehydroepiandrosteron selbst herstellen, es selbst weiter verarbeiten oder an die Umgebung abgeben, wo es auf Zellen treffen kann, die 5-alpha-Reduktase besitzen und damit DHT bilden können.
Das Ausmaß der Umwandlung von DHEA in Androstendion m peripheren Geweben hangt zum einen vom DHEA-Spiegel, zum anderen aber auch von der Aktivität der 3-beta HSD ab. Letztere wird sehr wahrscheinlich nicht nur im Hoden, sondern auch in peripheren Geweben, die die entsprechenden Rezeptoren besitzen, vom luteotropen Hormon (LH) stimuliert (Venencie 1999) .
Bestimmte Strukturen im Gehirn können die Testosteron- konzentration fühlen. Wenn sie diese als zu gering empfinden, ergeht an die Hypophyse der Befehl, vermehrt LH auszuschütten. Dadurch wird dann auch die Androstendion- bzw. Testosteronbildung in entsprechenden peripheren Geweben wie z.B. der Haut stimuliert. Bei Vorhandensein von 5-alpha- Reduktase stellen sich dann vermehrt die Androgeneffekte ein. Bei Frauen wird vom Gehirn statt der Konzentration der Androgene die der Ostrogene gemessen. Eine Verminderung derselben fuhrt in den entsprechend ausgestatteten Geweben ebenfalls über LH-Ausschuttung zu einer Steigerung der peripheren Umwandlung von DHEA in Androstendion. Außer m Testosteron kann Androstendion auch in Ostron umgewandelt werden. Das hierfür verantwortliche Enzym ist die Aromatase, die nicht ganz so weit verbreitet ist wie das testosteronbildende Enzym, die 17-beta-HSD. Sie kommt ebenfalls m der Haut vor (Thiboutot, 1998, Themtz, 1989,
Milewich 1988, Svenstrup 1990, Milevich 1990, Diηkstra 1987), aber auch in anderen gewebe- ozw. organspezifischen Zellen. Ostron ist ein nur schwach wirksames Ostrogen und muss zur vollen Entfaltung seiner Wirkung so wie das Testosteron erst in der Zielzelle zum wirksamen Hormon umgewandelt werden. Dies erledigt dιel7-beta-HSD, die Ostron in das wesentlich wirksamere Ostradiol umwandelt. Der Wirkmechanismus des Ostradiols auf zellularer Ebene entspricht dem des DHT. Es wirkt über intrazellulare Hormonrezeptoren, die als Transkriptionsfaktoren selektiv die entsprechenden Gene aktivieren. Ostradiol kann aber auch intrazellular aus Androstendion nicht nur über Ostron, sondern auch über Testosteron entstehen, das ebenfalls von der Aromatase in ein Ostrogen umgewandelt werden kann. Diesmal direkt in das wirksame Ostrogen, das Ostradiol. Testosteron kann also innerhalb bestimmter Zielzellen mit Hilfe jeweils eines einzigen enzymatisch katalysierten Schrittes in ein hochwirksames Androgen oder ein hochwirksames Ostrogen umgewandelt werden, j e nachdem welches Enzym aktiver ist. Um also in peripheren Geweben über Hormonwirkungen von Ostrogenen oder Androgenen zu verfugen, benotigt der Organismus weder Eierstocke noch Hoden, sondern nur eine Nebennierenrinde (Labrie 1995, Labπe 1997) . Daher können sowohl Manner als auch Frauen m entsprechenden Geweben sowohl Ostradiol als auch Testosteron herstellen. Da die Bildung der hochwirksamen Hormone und hre Wirkungen in derselben Zelle stattfinden können, spricht man von "Intrakπnologie" (Labrie 1991) .
Da die Aromatase weniger ubiquitar verteilt ist als die 17- betaHSD, kann es vorkommen, dass die zu aromatisierenden Steroide innerhalb anderer Zellen hergestellt wurden als Ostron oder Ostradiol. So sind im Eierstock die Thekazellen auf die Herstellung von androgenen Ostrogenvorlaufern spezialisiert und Ostradiol wird aus diesen m den benachbarten Granulosazellen hergestellt (Tamaoka 1987, Roberts 1990) . Dies ist durchaus sinnvoll, weil dann nur die Zellen, deren Zunahme mit dem Follikelwachstum verknüpft ist, Ostradiol in das Blut sezermeren, dessen Konzentration dem Gehirn die Große des Follikels mitteilt. Ab einer bestimmten Ostradiolkonzentration im Blut kommt es dann zum Eisprung. Dieser wird durch einen plötzlichen Anstieg der FSH Konzentration im Blut ausgelost, der durch das Überschreiten einer bestimmten Grenzkonzentration des Ostradiols im Blut bewirkt wird. Die direkte Herstellung von Ostrogenen aus DHEA findet m hohem Maße wahrend der Schwangerschaft m der Plazenta statt. Der wesentliche Vorlaufer ist die sulfatierte Form, das DHEA-S. DHEA-S stammt nicht aus der Nebennierenrinde der Schwangeren, sondern aus der des Feten (Gips 1980) . Wenn die Anlieferung bzw. die Umwandlung nicht funktionieren, kommt es zu einer diagnostisch aussagekraftigen Verminderung bestimmter Abbauprodukte der Ostrogene (17 Ketosteroide) im Urin. Wenn die DHEA freisetzende Sulfatase fehlt (angeborene Ichthyose, kommt nur bei Jungen vor) , kommt es im Blut der Mutter nicht zu einem Anstieg der Ostrogenkonzentration. Die extragonadale Sexualhormonbildung in der Haut spielt anscheinend schon beim Feten eine Rolle. Eine weitere Bedingung, bei der es trotz kaum vorhandener Ostrogene im mütterlichen Blut dennoch zu einer normalen Spontangeburt kommt, ist der angeborene Mangel an Aromatase. Die Plazenta wandelt die Androgene nicht mehr in Ostrogene um, und es wachst der Mutter sogar ein Schnurrbart. Dies mag auf der Stimulierung der extragonadalen Sexualhormonbildung in der Haut der Mutter beruhen, die vom humanen Choriongonadotropm (hCG) ausgeht. Diese gesteigerte Bildung ist wohl dafür verantwortlich, dass an den Stellen, an denen zu einer normalen Geburt Ostradiol benotigt wird, diese aus den Vorlaufern auch gebildet wird. Die vorwiegend von der Plazenta gebildeten Ostrogene sind biologisch recht unwirksam. Ihre gesteigerte Bildung beruht wohl sowohl auf der hohen Konzentration der fetalen Vorlaufer im Nabelschnurblut als auch auf der Stimulierung der Aromatase durch das Schwangerschaftshormon hCG, dessen beta-Kette mit der des FSH nahezu identisch ist und daher auch identische biologische Wirkungen ausübt. Also wird bei der schwangeren Frau die periphere Bildung von Sexualsteroiden in den Organen gesteigert, die über LH/hCG-Rezeptoren (oder möglicherweise über Rezeptoren für einen anderen Botenstoff) verfugen. Hierzu gehört sicher die Haut (Venencie 1999, You 2000) .
Aufgabe der Erfindung ist es, die extragonadale Sexualhormonbildung gunstig zu beeinflussen, um über die peripher-lokale, gewebe- bzw. organ-zellspezifische Präsenz oder Abwesenheit der Sexualhormone therapeutische Effekte zu ermöglichen.
Im Rahmen der Erfindung wurde überraschender Weise gefunden, dass das Kollagen in den betreffenden, Kollagen-haltigen Körperteilen positiv beemflusst werden kann, indem eine Substanz eingesetzt wird, die die Fähigkeit zur Hemmung der Bildung und/oder der Wirkung von Ostrogenen besitzt. Nach Applikation der Substanz oder eine diese Substanz enthaltende Zusammensetzung wird das Kollagen in den Kollagen-haltigen Körperteilen stabilisiert, vermehrt und/oder restauriert. Mit diesem Ansatz geht die vorliegende Erfindung einen völlig neuen Weg. Zentraler Punkt dieses Ansatzes st ein gezielter Eingriff m die peripher-lokale, gewebe- bzw. organ- zellspezifische Bildung von Sexualhormonen mittels hierfür besonders geeigneter Substanzen, und zwar m erster Linie solchen, die die Bildung und/oder der Wirkung von Ostrogenen hemmen. Da die Aromatase als e n Schlusselenzym in diesem Kontext festgestellt wurde, dienen erfmdungegemaß Aromatase- Inhibitoren als besonders geeignete Substanzen zum Einsatz m der vorliegenden Erfindung. Ebenfalls gunstig, vor allem bei Anwendungen in der Haut, kann sich die gleichzeitige oder ergänzende Hemmung der Bildung von Dihydrotestosteron auswirken. Hierfür kommen vorzugsweise 5-alpha-Reduktase- Inhibitoren, aber auch alpha-Rezeptorblocker m Frage.
Es wurde überraschend festgestellt, dass nach Einwirkung der genannten Substanz (en) bzw. der diese Substanz (en) enthaltenden Zusammensetzung ein positiver Einfluss auf das Kollagen, insbesondere den Gehalt an Kollagenfasern, m der Kollagen haltigen Korperregion wie der Haut ausgeübt wird, so dass diese Korperregion fester wird. Anhand von Biopsien wurde festgestellt, dass der Anteil an Kollagenfasern zunahm. Es wird angenommen, dass - im fundamentalen Kontrast zum natürlichen Einfluss über den Ostrogen-Spiegel im Blut sowie im Gegensatz zur bekannten Ostrogenersatztherapie (HRT) - ein gunstiger Einfluss auf das Kollagen an Ort und Stelle erzielt werden kann, wenn durch die erfmdungsgemaße Applikation die lokale extragonadale Ostrogenbildung und/oder die lokale Wirkung der Ostrogene durch den Einsatz der speziellen Substanz bzw. der diese Substanz enthaltenen Zusammensetzung gehemmt wird.
In einem weiteren Aspekt der Erfindung wurde festgestellt, dass negative Einflussfaktoren, die sich auf den Kollagengehalt und -Stabilität nachteilig auswirken können, durch die Verwendung der Substanz bzw. der diese Substanz enthaltenden Zusammensetzung zumindest teilweise kompensiert und somit schädigende Auswirkungen auf den menschlichen Korper abgemildert werden können. Als solche negativen Einflussgroßen wurden insbesondere die gesteigerte
Ausschüttung von LH, die Bildung von Vitamin D infolge Sonneneinstrahlung sowie die übermäßige Präsenz oder die Gabe von Glukokortikoiden identifiziert.
Aus dem vorstehend genannten Konzept der Erfindung ergeben sich bedeutende Implikationen und nutzliche kosmetische und medizimscne Anwendungen, die unten beispielhaft naher erläutert werden. Für die medizinischen Anwendungen können die geeigneten Substanzen zur Herstellung eines Mittels oder pharmazeutischen Formulierung zusammen mit für die jeweilige Applikationsart üblichen pharmazeutisch akzeptablen Zusatzstoffen eingesetzt werden und m den therapeutischen Behandlungen angewandt werden.
Unter dem Begriff "Ostrogene" sind alle natürlichen, weiblichen Sexualhormone mit ostrogener Wirkung zu verstehen, wie Ostradiol, Ostron und Ostrol . Als im Hinblick auf Ostrogene bildungs- und/oder wirkungshemmende Substanzen kommen gemäß der vorliegenden Erfindung insbesondere zwei Klassen von Substanzen m Betracht, die im Folgenden naher beschrieben werden.
Einmal sind dies Anti-Ostrogene, d.h. solche Substanzen, die Ostrogenrezeptoren blockieren und somit als Antagomsten die Wirkung von Ostrogen hemmen.
Ferner sind dies Substanzen, die lokal die extragonadale Ostrogen-Bildung hemmen können. Hierfür kommen vor allem steroidale und nicht-steroidale Inhibitoren der (Cytochrom- p450) -Aromatase in Frage. Die Aromatase stellt das zentrale Enzym dar, welches die chemische Umwandlung der aus der Nebenniere stammenden und über das Blut transportierten Vorlaufer-Molekule (wie Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Androstendion) in Ostrogene katalysiert. Die Hemmung dieses Enzyms fuhrt folglich zu einer lokalen m situ-Hemmung der Ostrogen-Bildung . Aufgrund ihrer besonders vorteilhaften Wirkungsweise sind die Aromatase-Inhibitoren zum Einsatz bei der erfindungsgemaßen Verwendung bevorzugt.
Beispiele für Aromatase-Inhibitoren schließen folgende Substanzen ein:
Steroidale Aromatasehemmer :
4-Hydroxyandrost-4-en-3, 17-dιon (Formestan und Lentaron) ,
6-Methylenandrostra-l, 4-dιen-3, 17-dιon (Exemestan) ,
10-(2-Propynyl)estr-4-en-3, 17-dιon (MDL 18962)
7 alpha substituierte Androstendion-Derivate
1, 4, β-androstatrιene-3, 17-dιon (ATD) 10-Oxιran- und 10-Thιιrane substituierte Androgene
10-Propargylestr-4-ene-3, 17-dιone
10-propargylestr-4-ene-3, 17-propιonate 10- (2-propynyl) -
Derivat
13-retro-Antιprogestme 14 alpha-hydroxy-4-androstene-3 , 6, 17-trιone ( 14 alpha-OHAT)
16- oder 19-substιtuιerte Androst-4-ene
19- (Cyclopropylammo ) -androst-4-en-3 , 17-dιon
19- (Ethyldιthιo) -androst-4-ene-3 , 17-dιone (ORG 30958 )
19-Oxιranyl- and 19-Thιιranyl-Steroιde 19-Thιomethyl- and 19-Azιdo-androstenedιon
1-Methyl-androsta-l , 4-dιene-3 , 17-dιone (Atamestan)
2 , 2-Dιmethyl-4-hydroxy-4-androstene-3 , 17-dιon
3 alpha-methoxyandrost-4-ene-6 , 17-dιone
3 beta-hydroxyandrost-4-en-6-one-Deπvate 3-Deoxyandrogen-19-Oxygenιerderιvate von 3-oxo-17 beta- carboxamido-Steroide
4- (Phenylthio) -4-androstene-3, 17-dιon 4- (Thio-substituiertes) -4-androstene-3, 17-dιon 4-Acetoxy-4-androsten-3, 17-dιon 4-Ammoandrostenedιon
4-Androstene-3, 6, 17-tπon
4-Hydroxyandrostenedιon (4-OHA, CGP 32349) 4-Methoxy-4-androstene-3, 17-dιon
4-0xygenιerte Androst-5-en-17-one und deren 7-oxo-Derιvate 4-Thιosubstιtuιerte Derivate von 4-Androsten-3, 17-dιon 4-Thιosubstιtuιerte-4-androsten-3, 17-dion-Derivate 5 alpha-Dihydronorethinαron (ein Metabolit von Norethindron) 5 alpha-reduzierte C19-Steroιde
5 alpha-Androstan-17-ones mit oder ohne eine Carbonylfunktion an C-3 und/oder C-6
6 alpha,7 alpha-Cyclopropanderivate von Androst-4-en 6 alpha-Fluorotestosteron
6 beta-Propynyl-substituierte Steroide
6, 7-Azιrιdmylsteroιd und verwandte Verbindungen 6-Alkylanaloge von delta 1, 4, 6-Androgenen 6-Alkylanaloge of delta 4 , 6-Androgenen 6-Alkyl- und 6-Arylandrost-4-en-3, 17-dιone 6-Alkylandrost-4-en-3, 17-dιone von 7 alpha- and 7 beta-arylaliphatisch-substituierten Androst-4-en-3, 17-dιonen 6-Alkylandrosta-4, 6-dιen-3, 17-dιone und deren 1,4,6-trιen- Analoga
6-Alkyl-substιtuιerte Androgene
6-Phenylalιphatιsch-substιtuιerte C19-Steroιde mit 1,4-dιen-, 4,6-dιen- oder 1, 4 , 6-tπen-Struktur 6-Bromoandrostenedιon
6-Hydroxιmmoandrostenedιon
6-Methylenandrosta-l,4-dιen-3, 17-dιon (FCE 24304) 6-Methylenandrosta-l,4-dιen-3, 17-dιon (FCE 24304) 6-Phenylalιphatιsch-substιtuιerte Androst-4-en-3, 17-dιone 6-substιtuιerte Androst-4-en-Analoga 7 alpha- (4 ' -Amino) phenylthιo-4-androsten-3, 17-dιon
7 alpha-substituierte Androsta-1, -dιen-3, 17-dιone
7 alpha-substituierte Androstenedione
7 alpha- (4 ' -Ammo) phenylthιo-4-androsten-3, 17-dιon 7 alpha-arylaliphatische Androsta-1, 4-dιen-3, 17-dιone
7 alpha-substituierte Androstenedione
7 substituierte 4 , 6-Androstadιen-3, 17-dιone
7 substituierte Steroide
Androst-4-en-3, 6-dιonderιvatιve Androst-5-ene-7, 17-dιon 19-nor- und 5 beta, 6 beta-epoxy-
Deπvative
A-or B-ring-substituierte Derivative von Androst-4-en-3 , 6 , 17- tπon
A-ring verbruckte Steroid Bromoacetoxy 4-androsten-3-one delta 1, , 6-Androgene delta 4, 6-Androgene epimere 6-Hydroperoxyandrostendιone estr-4 -ene-3 , 17-dιon (MDL 18 962 ) , estr-4 -ene-3 , 6 , 17-tπone
Flavonoide
RU486
Nicht-steroidale Aromatasehemmmer:
6-[ (4-Chlorophenyl) (1H-1, 2, 4-tπazol-l-yl) -methyl] 1-methyl- IH-benzotriazol (Vorazol) ,
2,2'-[5-(lH-l,2,4-trιazol-l-yl methyl) -1, 3-phenylen] bis (2- methylproprionitril) (Arimidex) , 4- [1- (Cyanophenyl) -1- (1, 2, 4-trιazolyl) methyl] benzonitril (Letrozol) ,
{4- (5, 6, 7, 8-Tetrahydro-ιmιdazo- [1, 5a] -pyπdm-5-yl) benzonitril Monohydrochlorid (Fadrozol) Pyridoglutethimid (Rogletimid) . Ammogluthetimid
1, 2 -Imidazolylmethylcyclopentanol- Derivative
1- [ (Benzofuran-2-yl) phenylmethyl] -tπazole and -tetrazole
1- [Benzofuran-2-yl) -phenylmethyl] -imidazole (substituiert) 1- (Benzofuran-2-ylmethyl) imidazole von N, N-disubstituierten-
5 -ammopyrimi dm -Derivaten
1-Imιdazolyl (alkyl) -substituierte Di- and Tetrahydroqumolme l-Pentyl-3- (4-ammophenyl) pyrrolιdm-2, 5-dιon l-Phenyl-3-azabιcyclo [3.1.0] hexan-2, 4-dιon l-Phenyl-3-azabιcyclo [3.1.0] hexan-2, 4-dιon und Analoge
3-alkylιerte 3- ( 4-Ammophenyl) pιperιdm-2, 6-dιone
3-cycloalkyl-suostιtuιerte 3- ( 4-Ammopnenyl) pιpeπdιn-2 , 6- dione
3-Ethyl-3- (4-pyrιdyl) pιpeπdm-2, 6- und 5-Alkylderιvatιve 3-Ethyl-3- (4-pyπdyl) pιpeπdm-2, 6-dιon-Analoge
4-Ammo-4H-l, 2, 4-tπazol-Derιvatιve
4-Cyclohexylanιlm
Aminoglutethimid
Benzimidazol- und Imidazol-Verbmdungen delta 1, 4-Bιsnorcholadιensaure delta 1-Testolacton
Imidazolderivative von pyrrolidonischen anα piperidonischen
Imιdazolyl-1, 3, 5-tπazmen
MR 20492 and MR 20494 (zwei Indolizmonderivative) Pyπdyl-substituierte Indanone, Indane und Tetralme s-Tπazmderivat SEF19
Substituierte Pyπd e
Testololacton
Andere Aromatasehemmer :
8-Bromo-cyclιsches Adenos emonophosphat FR901537
Hexamethylmelamm-Deπvat (SAE9) Insulin sensitizer Troglitazone und Ketoconazole Letrozole (CGS 20267) Mefloquin MPV-2213ad
N-n-Octanoylnornicotin und andere Nornicotinderivate Org 33201
R 76713 und R 76713 Sesquiterpenlactone SH 489 TAN-931 Thyroidhormone
Tobakalkaloidderivative YM511
Hinsichtlich der Bezeichnungen dieser Substanzen sowie deren Verfügbarkeit siehe beispielsweise "Rote Liste", Editio Cantor, Aulendorf (DE), (1999).
Solche Aromatase-Inhibitoren sind an sich bekannt, hauptsächlich als systemisch eingesetzte Wirkstoffe zur medizinisch-therapeutischen Behandlung von Brustkrebs. In diesem Zusammenhang wird verwiesen auf die Übersichtsartikel von A.M.H. Brodi in: "J. Steorid Biochem. Molec. Biol.", Vol. 49, No. 4-6, pp. 281-287 (1994), sowie P. E. Goss und K.M. E.H. Gwyn in: "Journal of Clinical Oncology", Vol. 12, No. 11, pp. 2460-2470 (1994) . Zur Bestimmung der Aromatase-
Inhibition und der nachfolgenden Östrogenreduzierung wird auf die in den genannten Übersichtsartikeln angegebenen, weiteren Literaturnachweise verwiesen, s. beispielsweise A.M.H. Brodi et al. in: "J. Steroid Biochem. Molec. Biol.", Vol. 7, pp. 787-793 (1976), und D.A. Marsh et al. in: "J. Med. Chem.", Vol. 28, pp. 788-795 (1985).
Spezielle Azolderivate und deren aromatasehemmende und antimycotische Wirkung werden ferner beschrieben in der EP-A- 0 575 210. Es hat sich gezeigt, dass in Soja-Gycmen (INCI-Name nach dem Lmne-System) Substanzen mit aromatasehemmenden Eigenschaften enthalten sind, und dass diese aus Soja-Glycmen stammenden Aromatase-Inhibitoren im Rahmen der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können. Diese aus Soja-Glycmen stammenden Aromatase-Inhibitoren können leicht erhalten werden durch Bereitstellung von "Glycine Soja" (Sojabohnenol bzw. -extrakt oder So asterol) und anschließender Isolierung der Komponente mit aromatasehemmender Wirkung über gangige Trennmethoden, wie der Flussigkeitschromatographie, insbesondere mittels der HPLC.
Es hat sich ferner herausgestellt, dass sich die Aromatase- Inhibitorwirkung der So a-Glycme steigern lasst, wenn die Soja-Glycme oxidativ behandelt werden.
Die Darstellung dieser aus So a-Glycmen stammenden, oxidierten Form erfolgt auf einfache Weise durch Oxidation der So a-Glycine (Sojabohnenol bzw. -extrakt oder Sojasterol) und anschließender Isolierung der Komponente mit aromatasehemmender Wirkung über gangige Trennmethoden, wie der Flussigkeitschromatographie, insbesondere mittels der HPLC.
Die Oxidation kann auf enzymatische Weise, zum Beispiel gemäß der von Y.Fujimoto et al. m: "J. Am. Chem. Soc", Vol. 104, pp. 4718-4720 (1982) beschriebenen Methode, oder auf chemischem Wege, wie zum Beispiel gemäß der von P.Welzel in: "Tetrahedron", Vol. 41, No. 20, pp. 4509-4517 (1985), beschriebenen Methode.
Als Beispiele für Substanzen der Anti-Ostrogenklasse sind insbesondere die nicht-steroidalen Ostrogen-Antagonisten Tamoxifen (Z-2- [4- (1, 2-Dιphenyl-l-butenyl) -phenoxy] -N,N- dimethylam ) und Aminoglutethimid (3- (4-Amιnophenyl) -3- ethyl-2, 6-pιperιdm-dιon) sowie deren Analoga und Derivate, beispielsweise das 3-Hydroxytamoxιfen, das 4-Hydroxytamoxιfen sowie das 7 α-Alkyl-Sulfinyl-Tamoxifen-Analoge (ICI 182,780), zu erwähnen.
Hinsichtlich der Bezeichnungen dieser Substanzen, deren Verfügbarkeit sowie weiterer geeigneter Anti-Ostrogene, siehe beispielsweise "Rote Liste", Editio Cantor, Aulendorf (DE) , (1999) .
Auch diese Anti-Östrogene sind bisher vornehmlich im Zusammenhang mit der systemisch therapeutischen Behandlung von Brustkrebs beschrieben worden.
Um den Eingriff in die extragonadale, zelluläre Sexualhormonbildung oder -Wirkung noch gezielter zu ermöglichen und besser abstimmen zu können, kann eine oder mehrere der oben beschriebenen Substanzen zur Hemmung der Bildung und/oder
Wirkung von Ostrogenen mit einem weiteren Wirkprinzip derart kombiniert werden, dass zusätzlich oder gleichzeitig die Bildung und/oder die Wirkung von Dihydrotestosteron gehemmt wird. Dies geschieht durch den Einsatz eines 5-alpha- Reduktase-Inhibitors oder eines alpha-Rezeptorblockers, wobei der Einsatz von 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren stark bevorzugt ist.
Beispiele für 5-alpha-Reduktase-Inhibitoren, je nach Typ unterschieden, schließen ein:
Typ 1-Hemmer :
LY191704 ( Benzochinolinon )
4 , 7 beta-Dimethyl-4 -azacholestan-3-on (MK-386 ) und verwandte
4 -Azasteroide
Benzo [ c ] chinolizin-3-on Typ 2 -Hemmer :
Benzophenon- and Indolcarboxylsäuren N-tert-Butyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-l-en-17-ß-carboxamid (Finasterid)
Duale Hemmer (Typ 1 und Typ 2 ) :
3-Carboxy-20-keto-Steroide
6-Azasteroid
4 -Aza-3-oxo-5 alpha-androst-l-en- 17 beta-N-aryl-6-Azasteroide
FK143
Nichtsteroidale Hemmer:
4- ( 1-Benzoylindol-3-yl) buttersäuren 4-[3-[3-[Bis (4-isobutylphenyl) methylamino] benzoyl] -1H-indol-
1-yl] -buttersäure
Benzanilid-Derivate
Carbamoylalkenyl) phenyloxy carboxylsäure-Derivate
Ethyl-4- (l-methyl-2-oxopiperid-5-yl) benzoat FK143
N,N-bis (1-Methylethyl) -4- [3- (1, 2-dihydro-l-methyl-2-oxopyrid-
5-yl) propyl] benzamid
Phenoxybenzoesäure-Derivate
Carboxamid- und Phenylalkyl-substituierte Pyridone und Piperidone
Natrium-4- [2- (2, 3-dimethyl-4- [1- (4-isobutylphenylethoxy] benzolamino) phenoxy] butyrat (ONO-3805)
(Z) -4-2- [ [3- [1- (4, 4 ' -Difluorobenzhydryl) indol-5-yl] -2- pentenoyl ] -ammo] phenoxy] butyπc acid (KF20405 )
Steroidale Hemmer :
17 beta- (N, N-Dnsopropylcarbamoyl ) estra-l , 3, 5 ( 10 ) -trιen-3- sulf onsaure
17 beta-Carbamoyl-1 , 3 , 5 ( 10 ) -estratrιen-3-carboxylsauren
17 beta-N, N-Dιethylcarbamoyl-4-methyl-4-aza-5 alpha- androstan-3-on ( 4-MA)
17 beta-N- ( 2-Methyl-2-propyl ) -carbamoyl-androst-3 , 5-dιen-3- carboxylsaure
3-Androsten-3-carboxylsauren ( steroidale Acrylate ) ,
3-Carboxy-17 beta-substituierte Steroid 4-aza-3-oxo-Steroιdf amilie
4-Hydroxy-androstenedιon
4-Methyl-4-aza-5 alpha-pregnan-3-on-20 ( S ) -carboxylat
6-Methylen-progesteron- , -androsten- und -androstan-Deπvate
Finasterid Progesteron
Natπum-4-methyl-3-oxo-4-aza-5 alpha-pregnan-20 ( S ) - carboxylat
Steroidale A-Rmg-Arylcarboxylsauren
TZP-4238 (steroidales Antiandrogen)
Als Beispiel für einen alpha-Rezeptorblocker ist R-(-)-5-{2- [2- (2-Ethoxyphenoxy) ethylamino] peropyl] -2-methoxy- benzolsulfonamid (Tamsulosm) zu erwähnen.
Auch diese Substanzen zur Hemmung der Bildung und/oder Wirkung von Dihydrotestosteron sind an sich bekannt, allerdings lediglich zur Behandlung benigner Prostata- Hyperplasie (s. "Rote Liste", Editio Cantor, Aulendorf (DE), (1999)). Als besonders nützliche Substanzen kommen solche in Betracht, die sowohl eine Aromatse- als auch eine 5-alpha-Reduktase- Inhibitorwirkung entfalten können. Als Beispiel für Substanzen mit dieser bifunktionellen Fähigkeit ist das dem Androstendion sehr ähnliche Sterol 4-Hydroxyandrostendιon und deren Derivate, z.B. das o.g. Formestan, oder die Sojasterole zu nennen.
Da im Rahmen der Erfindung die gleichzeitige Hemmung sowohl der Ostrogen- als auch der Dihydrotestosteron-Bildung bzw. -Wirkung als neu und signifikant m erster Linie, wie unten noch naher erläutert wird, für topische Anwendungen an der Haut und für Haarwachstumsregulierungen erkannt wurde, wird erfmdungsgemaß zusätzlich eine topische, d.h. zum Auftragen auf die Haut bestimmte Zusammensetzung zur Verfugung gestellt, die eine oder mehrere Substanz (en) derart umfasst, dass die Bildung und/oder die Wirkung von Ostrogenen und gleichzeitig die Bildung und/oder der Wirkung von Dihydrotestosteron gehemmt ist. Eine solche Zusammensetzung ist vor allem in einer lokal topischen Formulierung kosmetisch einsetzbar. Dieses kombinierte Wirkprinzip kann durch eine Kombination von Substanzen erhalten werden, die jeweils die Fähigkeit der Hemmung der Ostrogenbildung bzw. - Wirkung einerseits bzw. die Fähigkeit der Hemmung der Dihydrotestosteronbildung bzw. -Wirkung andererseits besitzen, wobei die oben genannten Substanzen mit den jeweiligen Funktionen geeignet sind. Wegen einer verbesserten Steuerbarkeit ist in diesem Zusammenhang eine Kombination eines Aromatase-Inhibitors mit einem 5-alpha-Reduktase-
Inh bitor bevorzugt. Dabei ist eine Ausgestaltung besonders bevorzugt, wenn wie oben beschrieben eine eingesetzte Substanz bifunktionell ist und sowohl Aromatase-Inhibitor- als auch 5-alpha-Reduktase-Inhιbιtor-Eιgenschaften aufweist. Die oben beschriebene Substanz bzw. die Substanzen können in üblichen Arzneiformen verabreicht werden. Je nach Wunsch oder Wahl enthalten die Arzneiformen dementsprechend die für eine orale oder e ne topische Applikation, für Injektionen, für Inhalierungen oder zur Transdermaltherapie üblichen und bekannten Zusatzstoffe. Bevorzugt ist die Arzneiform als zur topischen Applikation oder Transdermaltherapie, zur Injektion oder zur Inhalation geeignet ausgestaltet.
Die Menge der Wirksubstanz zur Hemmung der Ostrogenbildung bzw. -Wirkung m solchen Formulierungen sind nicht kritisch und können dem jeweiligen Anwendungsfall angepasst werden. Geeignet ist beispielsweise ein Wirkstoffgehalt m der gesamten Zusammensetzung von 0,0001 bis 10 Gewichtsprozent (Gew.%), vorzugsweise 0,001 bis 5 Gew.% und insbesondere 0,3 bis 2 Gew.%. Die weiteren, gegebenenfalls vorhandenen Zusatzstoffe können m den für die jeweiligen Formulierungen üblichen Mengen eingesetzt werden. Entsprechendes gilt für die wahlweise zusätzliche Verwendung der Wirksubstanz zur Hemmung der Dihydrotestosteronbildung bzw. -Wirkung.
Wenn sich unterschiedliche Wirkmechanismen zur Steuerung der Ostrogenbildung bzw. -Wirkung und ggf. der Dihydrotestosteronbildung bzw. -Wirkung gegenseitig erganzen und gunstig beeinflussen sollen, werden die hierfür geeigneten, oben beschriebenen Substanzen einem ausgewogenen Verhältnis zueinander verwendet, um einen gewünschten Effekt zu erzielen. Das bei der Kombination zu verwendende Mengenverhältnis kann dabei den jeweiligen Bedurfnissen angepasst werden. So kann zum Beispiel jeweils die eine Substanzart oder die andere Substanzart überwiegen, je nachdem, welcher Wirkungsweg vorrangig angestrebt wird. Das gewichtsmaßige Mengenverhältnis der einen zur anderen Substanzart liegt beispielsweise m einem Bereich von 90/10 bis 10/90, insbesondere in einem Bereich von 60/40 bis 40/60. Verschiedene Aspekte der vorliegenden Erfindung beruhen auf bestimmten Zustanden im menschlichen Korper, die sich durch einzelne oder mehrere der folgenden Kriterien auszeichnen: - gesteigerte Aktivität der Aromatase, erhöhte Expression oder Bildung von LH und/oder hCG im menschlichen Korper, erhöhte Expression oder Bildung von Glukokortikoiden im menschlichen Korper, oder die therapeutische Gabe von Glukokortikoiden, und erhöhte Bildung von Vitamin D, beispielsweise infolge Sonneneinstrahlung .
Diese Zustande können spontan oder permanent und ferner inhärent durch natürliche oder pathologische Umstände vorhanden sein oder durch äußere Einwirkungen auftreten. Als gemeinsame Basis dieser beeinflussenden Kriterien ist die potentielle Stimulierung der an der extragonadalen Sexualhormonbildung beteiligten Enzyme zu sehen, wozu die Aromatase und möglicherweise auch die 5-alpha-Reduktase gehören. Einer durch diese Stimulierung bedingte Abnahme oder Schwächung des Kollagens wird jedoch durch den erfmdungsgemaßen Einsatz der genannten Substanzen entgegengewirkt. Zu den aromatasehaltigen Organen oder Geweben gehören Haut, Bindegewebe, Knochen, Gefäßwände (sogar die Vena Cava enthalt in ihrer Wand Aromatase [Sasano 1999] ) , Blutzellen (vor allem Makrophagen) , Muskeln, Uterus, Gehirn und andere mehr.
Unter Beachtung dieser genannten Kriterien ergeben sich somit vorrangige Anwendungsproflle, die wegen der hohen Pravalenz der zugrundeliegenden Krankheiten große Bedeutung haben, etwa gegen Osteoporose, Krampfadern und Ulcus Cruπs, Arteriosklerose, Herzinfarkt, Harninkontinenz. Besondere Bedeutung erhalten wegen ihres Kollagengehaltes in diesem Zusammenhang Haut, Sehnen, Knochen und die Wände von Gefäßen und der ableitenden Harnwege.
Auch können je nach Zustand bestimmte Personengruppen besonders betroffen sein, z.B. postmenopausale Frauen.
Die Ursachen hierfür sind letztlich nicht gesichert, jedoch kann folgendes vermutet werden: Die Aktivität der an der extragonadalen Sexualhormonbildung beteiligten Enzyme lasst sich durch LH oder hCG stimulieren. Hierzu gehört nat rlich auch die der Aromatase. Die extragonadale Sexualhormonbildung lasst sich aber nicht nur durch Steigerung der daran beteiligten Enzyme via LH stimulieren, sondern auch über die Bereitstellung erhöhter Vorlaufermengen. In der Nebennierenrmde befinden sich LH-Rezeptoren. Diese sitzen auf steroidogenen Zellen, die DHEA bilden (Pabon 1996) . Die Aktivität der Aromatase lasst sich ferner spezifisch durch Glukokortikoide stimulieren (Harada 1992) , die die Transkription der m-RNA der Aromatase steigern. Der Promoter des Exons 1, das gewebsspezifisch exprimiert wird, besitzt m Zellen der Haut, den Stromazellen des Fettgewebes und m Osteoblasten ein glukokortikoidresponsives Element, an das der Glukokortikoidrezeptor bindet und die Transkription des Aromatasegens steigert (Zhao 1995) . Die Postmenopause ist ein Zustand mit permanent erhöhter Konzentration an LH und dessen Freisetzungshormon LHRH oder GnRH, das die Aussch ttung des LH aus der Hypophyse steuert. Andauernd erhöhte LH Konzentration sollte in den Geweben, die hierauf reagieren können und Aromatase besitzen, zu einer andauernd erhöhten lokalen Ostradiolproduktion fuhren. Dies hatte für deren Gehalt an Kollagenfasern eine Verminderung zur Folge.
Im folgenden werden einzelne Beispiel für besonders geeignete Anwendungsfalle und Behandlungsmethoden beschrieben. Haut
Eine wesentliche Veränderung der Haut bei der Schwangerschaft sind die Schwangerschaftsstreifen, die als Dehnungsstreifen interpretiert werden. Ähnliche Streifen findet man aber auch beim Morbus Cushmg, einer Bedingung mit permanent erhöhten Blutspiegeln an Glukokortikoiden, hervorgerufen durch Ersatz der zyklischen Schwankungen des Blut-ACTH Spiegels durch ein Plateau der ACTH Konzentration. Das Kennzeichen der Haut der Schwangerschaftsstreifen ist eine Verminderung des
Kollagengehaltes. Die Gene für Typ I und Typ II Kollagen sind im Vergleich zur normalen Haut nur zu 10% exprimiert (Lee 1994) . Aromatase kommt m der Haut sowohl in Fibroblasten als auch Keratmozyten vor (Berkowitz 1984, Fujimoto 1986, Bisat 1989, Harada 1992, Hughes 1997, Lachgar 1999) . In beiden Zellen kann ihre Expression durch Glukokortikoide (Harada 1992 Berkowitz 1992, Ida 1991, Svenstrup 1990, Berkowitz 1981, Hughes 1997) gesteigert werden. So kommt eine Ubersichtsarbeit aus dem Jahre 1984 zum Ergebnis, dass Glukokortikoide, aber auch Ostradiol kollagenvermmdernde Wirkungen haben (Borel 1984). In letzter Zeit konnte die kollagenvermmdernde Wirkung des Ostradiols auf molekularer Ebene direkt m den Mesangiumzellen der Nierenglomerula gezeigt werden (Neugarten 1999, Silbiger 1999, Kwan 1996) .
Als gangige Lehrmeinung gilt allerdings, dass die Haut ein Ostrogen-abhangiges Organ ist, wobei Ostrogene nicht zu einer Verminderung, sondern zu einer Vermehrung der Kollagenfasern in der Haut fuhren sollen.
Das Kollagen der Haut ist im wesentlichen vom Typ I. So fanden M.L. Barklink et al. ("J. Appl . Physiol." 1993, 74(2), S. 727-732) heraus, dass die Knochenmasse und der Haut- Kollagengehalt mit zunehmendem Alter abnehmen. Es wurde festgestellt, dass ein Zusammenhang besteht zwischen dem verminderten Kollagengehalt der Haut und der Verminderung des Ostrogen-Spiegels im Blut, die mit zunehmendem Alter in der Menopause einhergeht. D. Gruber et al. ("Kim. Wochenschrift" (Wien) 1995, 107, S. 622-625) berichten, dass die Ostrogen- abhangige, postmenopausale Verminderung im Kollagengewebe mittels Ultraschall beurteilt werden kann und nehmen an, dass eine erfolgreiche Therapie durch Optimierung der Dosen einer Ostrogenersatztherapie (hormone replacement therapy, HRT) möglich ist. Auch andere Experten (s. z.B. "Therapie" 1996, 51, S. 67-70; und "Dermatology" 1996, 193, S. 289-294) versuchen, der insbesondere postmenopausal auftretenden Alterung der Haut m t einer HRT zu begegnen.
Jedoch gab es keine Bestätigung dafür, dass Ostrogene den Kollagengehalt der Haut vermehren können. So fuhren
Ostradiol-Implantate zu einer deutlichen Verminderung der unreifen "Crosslmks" Hydroxylysmorleuzm (Holland 1994). Der prozentuale Kollagengehalt und der Anteil an reifen "Crosslmks" (Histidmohydroxylysmorleuzm) der Haut verändert sich nicht.
Die HRT (hormone replacement therapy) verändert weder Menge noch Syntheserate des Kollagens der Haut (Haapasaaπ 1997) . Vereinzelt wird gefunden, dass der relative Anteil des Kolla- gens vom Typ III nach Ostrogengabe zunehmen soll (Savvas 1993, Schmidt 1996) .
Bei der Behandlung von Kollagenmangelerschemungen der Oberhaut, wie z.B. Erschlaffung der Oberhaut, Faltenbildung und Uberdehungsstreifen, wurde erfmdungsgemaß festgestellt, dass der positive Einfluss auf das Kollagen lokal in der Kutis ausgeübt wird, also in Epidermis und Korium. Es ergibt sich also der zu der offiziellen Lehrmeinung im Widerspruch stehende, aber durch experimentelle Untersuchungen gestutzte Befund, dass Ostradiol lokal direkt eine kollagenvermmdernde Wirkung hat, wohingegen es erfmdungsgemaß gelingt, durch lokale Hemmung der Aromataseaktivitat in der Haut durch die oben beschriebene Substanzen oder durch entsprechende Maßnahmen zur lokalen Hemmung der Bildung oder Wirkung von Ostrogenen, den Gehalt der Haut an Kollagenfasern zu vermehren.
Die topische Hemmung der Aromatase m der Haut kann dazu verwendet werden, lokal den Prozentsatz der Haut an Kollagenfasern anzuheben. Dies ist bei der kosmetischen
Behandlung von Falten im Gesicht und im Dekollete oder bei der kosmetischen Beeinflussung von Schwangerschaftsstreifen oder Dehnungsstreifen an Unterbauch, Oberschenkeln und Gesäß (besonders gut sichtbar be dunkler Hautfarbe) von Bedeutung.
Ein Teil der Substanzen und deren Fähigkeit zur Behandlung von gestörtem Unterhaut-Bindefettgewebe wie der Cellulite bzw. deren Einsatz zur Straffung und/oder Verkleinerung von Fettzellen-haltigen Korperpartien sind bereits aus der WO-A 97/36570 bzw. der WO-A 99/17712 oekannt. Jedoch spielen sich die dort beschriebenen Phänomene in dem Unterhaut- Bmdefettgewebe der Subkutis ab, wahrend dieser Hautaspekt der vorliegenden Erfindung auf den besonders kollagenhaltigen Teil der Haut, nämlich der Kutis (Epidermis und Korium) sowie anderer stark Kollagen-haltiger Teile des Korpers abzielt. Insbesondere finden sich m diesen Druckschriften keine Hinweise auf den überraschend gefundenen Zusammenhang zwischen einer Hemmung einerseits der Bildung und andererseits der Wirkung des lokalen Ostrogens und einem positiven, direkten Einfluss auf das Kollagen lokal m der
Kutis, die sowohl anatomisch wie funktionell von der Subkutis verschieden ist.
Folglich ist gemäß der vorliegenden Erfindung eine vollständige Penetrierung der Haut funktionell bis in die Subkutis nicht erforderlich, um die beschriebenen Wirkungen in der Kutis selbst zu entfalten. Die erfmdungsgemaße positive Beeinflussung des Kollagens erfolgt über den relativen Ostrogenmangel direkt in der Epidermis und im Korium der Kutis. Denn die Kutis der Haut ist m der Lage, aus Androgenen Ostrogene zu bilden (Bulun 1998), da sowohl Fibroblasten (Macdiarmid 1994, Toda 1994, Staib 1994, Jakob 1995, Isurugi 1996) als auch Keratmozyten (Hughes 1997) über das Enzym Aromatase verfugen. Zudem sind Epidermis und Korium Ostrogen-abhangige Hautschichten, müssen also über
Ostrogenrezeptoren verfugen (Hughes 1997 (Karatmozyten) , Dieudonne 1998 (Fibroblasten)). Da die Aromataseaktivitat der Haut (besonders der weiblichen) konstitutiv ausgeprägt ist und Ostrogene den Gehalt an Kollagenfasern vermindern, enthalt die weibliche Haut konstitutiv nicht so viel
Kollagenfasern wie die männliche Haut, die auch wesentlich dicker ist. Senkt man die lokale Ostrogenkonzentration in der weiblichen Haut, kommt es zu einer Zunahme der Kollagenfasern. Da die Ostrogenkonzentration der weiblichen Haut zu einem beträchtlichen Teil durch die lokale Aktivität der Aromatase bewirkt wird, wird eine Senkung der lokalen Ostrogenkonzentration durch eine Hemmung der Aromataseaktivitat m den Keratmozyten und den Hautfibroblasten erreicht. Die Hemmung der Haut-Aromatase fuhrt also zu einer Zunahme der Kollagenfasern, speziell solche vom Typ I, und damit zur Zunahme von Dicke und Festigkeit der Haut. Diese Phänomene werden von den im Rahmen der Erfindung untersuchten Probandmnen nach etwa 4 Wochen Anwendungsdauer bemerkt und wurden experimentell nachgewiesen.
Die topische Hemmung der Aromatase in der Haut bringt es mit sich, dass dem Androstendion nur mehr der Weg zum Testosteron offen steht. Testosteron selbst kann auch nicht zu Ostradiol aromatisiert werden, sondern wird bei aktiver 5-alpha- Reduktase in das starke Androgen DHT umgewandelt. Die Haut ist reich an 5-alpha-Reduktase (Mestayer 1996, Courchay, Luu- The 1994) und kann hierdurch das typisch mannliche Aussehen vermitteln (Bart, Talgdrusen, Dicke). Ostradiol ist in der Lage, die 5 alpha Reduktase zu hemmen (Cassidenti 1991) . Wird nun die Aromatase gehemmt, kommt es zur Verarmung der Haut an Ostradiol. Die Hemmung und der Ostradiolmangel sind zwei Faktoren, die der 5 alpha Reduktase ein erhebliches Übergewicht verleihen. Daher kann es sein, dass eine topische Hemmung nur der Aromatase zu einer gewissen Virilisierung der Haut fuhrt. Hinzu kommt, dass Testosteron in geringen Mengen (6 Nanomol/L) die Aromatase m der Haut bereits halbmaximal hemmt (Berkovitz 1990). Durch Hemmung der 5 alpha Reduktase erreicht man eine Anreicherung der Haut mit Testosteron und damit auch eine Hemmung der Aromatase.
Besonders im Gesicht mochte man eine Virilisierung vermeiden. Daher ist es sehr vorteilhaft, wenn zusammen mit der Aromatase stets auch die 5-alpha-Reduktase gehemmt wird, wenn man lokal den Kollagengehalt der Haut erhohen mochte. Eine ausbleibende Hemmung der 5-alpha-Reduktase wurde wohl den Kollagengehalt der Haut noch weiter zu steigern vermögen, dies aber auf Kosten der Virilisierung. Da es bei Hemmung beider Enzyme zur lokalen Kollagenvermehrung der Haut kommt, reicht hierzu anscheinend der alleinige Ostrogenentzug aus. Eine begleitende Hemmung der Aromatase und der 5 alpha- Reduktase kann entweder mit entsprechenden So asterolen oder bekannten Arzneistoffen geschehen (Hsiang 1987, Brodle 1989, Brodie 1989) . Sowohl die Aromatase als auch die 5-alpha- Reduktase greifen an der Doppelbindung 3=4 im Ring A des
Sterolkernes an. In der Literatur ist beschrieben, dass 4- Hydroxyandrostendion in höheren Konzentrationen (3 Mikromol/L) ebenfalls die 5-alpha-Reduktase hemmen kann. Die kritische Konzentration für die Aromatase liegt bei 3 Nanomol/L. Somit üben z.B. die die Aromatase hemmenden Sojasterole auch eine hemmende Wirkung auf die 5-alpha- Reduktase aus.
Für die positive Beeinflussung des Kollagens in der Kutis der Haut kann zur topischen Applikation der beschriebenen Wirksubstanz (en) bzw. der Zusammensetzung eine hierfür geeignete Formulierung des zu verwendenden Stoffs gewählt werden, z.B. eine Salbe, eine Creme, ein Gel, eine Emulsion (Lotio) , ein Puder, ein 01 usw.. Zu diesem Zweck umfasst die Zusammensetzung Zusatzstoffe, die für die entsprechende
Formulierung als Salbe, Creme, Gel, Emulsion, Puder oder 01 usw. üblich sind. Beschriebene sowie handelsübliche, herkömmliche Hautpflegemittel sind in den jeweiligen Formulierungen zum Einsatz in der vorliegenden Erfindung bestens geeignet. Als übliche Zusatzstoffe für solche
Formulierungen dienen beispielsweise pflanzliche Ole wie Mandelöl, Olivenöl, Pfirsichkernol, Erdnussol, Rizinusöl u. dergl., Pflanzenextrakte, etheπsche Ole, Vitaminole, Fette und fettahnliche Stoffe, Lipoide, Phosphatide, Kohlenwasser- Stoffe wie Paraffine, Vaseline, Lanolin, Wachse u. dergl.,
Detergentien, weitere Hautwirkstoffe wie Lecithm, Wollfettalkohole, Carotin u. dergl., Hautnahrstoffe, Parfüms, kosmetische Stoffe, Alkohole, Glycerol, Glykole, Harnstoff, Talk, Konservierungsmittel, Sonnenschutzmittel, Farbstoffe wie Titanweiß und Zinkweiß, Antioxidantien usw.. Als Grundsubstanz dient im allgemeinen Wasser, so dass - üblicherweise unter Zusatz von Emulgatoren wie Fettalkoholsulfate, Alkaliseifen, Lecitine, Tnethanolamin u. dergl. - eine 0/W- oder W/O-Emulsion erhalten wird.
Andere Kollagen-haltige Korperregionen
Aufgrund der überraschend gefundenen Möglichkeit der Stabilisierung, Vermehrung und/oder Restaurierung des Kollagens in der Kutis der Haut mittels der speziellen Substanzen ist die Erfindung nicht nur dort, sondern auch auf andere, besonders Kollagen-haltige Bestandteile des Körpers als lokale Zielorte der Applikation anwendbar, wie Knorpel, Sehnen, Bänder, Fascien, Gefäßwände von Adern und Venen wie Krampfadern oder die Harnröhre, kollagenhaltige Geschwüre wie der Ulcus cruris, Zahnbein, Knochen, die Kollagenkapseln atherosklerotischer Plaques und dergleichen.
Eine typische das Bindegewebe betreffende Verletzung sportlicher Frauen ist die Ruptur des vorderen Kreuzbandes im Knie. Dies kommt bei Frauen wesentlich häufiger vor als bei Männern (Powell 2000, de Loes 2000) . Die trifft vor allem auf den Zeitpunkt der Ovulation zu (Wojtys 2000). Dann finden sich auch die höchsten LH Spiegel im Blut und damit die stärkste extragonadale Bildung von Sexualsteroiden bei der prämenopausalen Frau. Anscheinend macht eine etwas höhere lokale Östrogenkonzentration innerhalb des Bandes dieses verletzlicher. Die Bänder des Kniegelenks verfügen über Östrogenrezeptoren (Sciore 1998).
So kann die Substanz bzw. die diese Substanz enthaltende Zusammensetzung ggf. auch unterstützend eingesetzt werden bei chirurgischen Eingriffen in solche, stark Kollagen-haltige Körperbestandteile. Bevorzugt ist der Einsatz für kosmetische Zwecke, auch im Rahmen der Schönheitschirurgie. Die erfindungsgemäß einzusetzende Substanz bzw. Zusammensetzung ist aber auch geeignet als Alternative zu chirurgischen Maßnahmen, beispielsweise um Knorpelmasse zu fördern oder aufzubauen oder um Sehnen und Bänder zu stärken. Ein weiteres vorteilhaftes Anwendungsgebiet ist daher auch die Sportmedizin, wo es gilt, den durch sportliche Beanspruchung verursachten Abnützungen oder gar Verletzungen von Sehnen, Bändern, Muskeln und Knorpeln entgegenzuwirken. Für solche Applikationen eignen sich insbesondere topische Darreichungsformen wie ene, die oben im Zusammenhang mit Hautapplikationen beschrieben wurden, oder Injektionen von physiologisch vertraglichen Losungen oder Suspensionen, die eine oder mehrere der beschriebenen Substanzen enthalten, in oder an den gewünschten Zielort. Hinsichtlich der Injektionen richtet sich die Art der Tragerflussigkeit und die übrigen Bestandteile nach dem jeweiligen Applikationsort und sind dem Fachmann gelaufig.
Osteoporose
Wahrend der Menopause kommt es zu einem kontinuierlich schleichenden Verlust der Knochensubstanz. Da das Gerusteiweiß des Knochens kontinuierlich abnimmt, kann dieser weniger Kalziumphosphat binden. Dies fuhrt zu einer mit Rontgenmethoden feststellbaren Abnahme der Knochendichte. Dieser Vorgang konnte herkömmlich durch die Gabe von Ostrogenen oder von Ostrogenen und Gestagenen (hormone- replacement-therapy; HRT) verlangsamt werden. Auch die Gabe von Androgenen hat einen gunstigen Effekt. Der Mechanismus der Knochenprotektion durch sehr geringe Konzentrationen an Ostrogenen oder Androgenen im Blut, die dort zudem weitgehend an Transportproteine gebunden vorliegen, ist nicht bekannt.
Da Osteoblasten Aromatase enthalten (Shozu 1998, Tanaka 1996) ließen oben dargelegte Überlegungen vorhersagen, dass die Abnahme der Knochensubstanz auf dem kollagenvermmdernden Effekt der gesteigerten lokalen Ostrogenbildung beruht. Der Stimulus hierzu, die postmenopausal erhöhten LH- Konzentrationen, wurde durch die Hormongaben deutlich vermindert, und damit wurde die Knochenresorption aufgehalten - was den Effekt bei der klassischen HRT erklart. Tatsächlich korreliert die Aromataseaktivitat im Knochen mit dem Ausmaß der Osteoporose (Nawata 1995) . Dem neuen Konzept der Erfindung folgend ist es nunmehr möglich, durch eine Hemmung der Aromatase das Fortschreiten der Osteoporose aufzuhalten. Die Aromatase-Hemmung kann wahlweise topisch, durch Diffusion des steroidalen hydrophoben Arzneimittels durch die Haut, durch ein transdermales System oder durch einen systemisch m das Blut eingebrachten Hemmstoff, durch die Injektion eines Depots eines Arzneimittels m die Muskulatur oder durch Inhalation des Arzneimittels erfolgen. Für topische Applikationen eignet sich besonders das zugelassene 4-Hydroxy-Androstendιon (Hanαelsname : Lentaron) . Als dem Androstendion weitgehend identisches Sterol dringt es einfach durch die Haut und besetzt, wenn es auf die Aromatase trifft, irreversibel deren aktives Zentrum (Selbstmord-Hemmung; sucide Inhibition). Eine orale Zufuhr ist somit obsolet.
Die Wirkung von Ostrogenen kann auch durch die Blockierung des Ostrogenrezeptors durch die oben genannten Anti-Ostrogene erfolgen. Als die am verbreitetste Substanz bietet sich hier das Tamoxifen an, das oei der Hormontherapie des Brustkrebses angewandt wird.
Übermäßige Glukokortikoidbildung im Korper und Vermeidung von Nebenwirkungen bei der Glukokortikoidtherapie
Wie in den Hautfibroblasten stimulieren Glukokortikoide auch die Aromataseexpression in den Osteoblasten (Shozu 1998, Tanaka 1996) . Nach gangiger Lehrmeinung musste dies eigentlich gunstig für den Knochen sein. Die klinische Erfahrung zeigt aber eindeutig, dass die systemische Behandlung mit Glukokortikoiden zu einer vorzeitigen Osteoporose fuhrt (Jardmet 2000, Lespessailles 2000). Dies lasst sich durch die oben angestellten Überlegungen einfach erklaren, nicht hingegen durch die gangige Lehrmeinung.
Eine krankhafte, übermäßige Glukokortikoidbildung im Korper oder die Therapie mit Glukokortikoiden, wobei zu den Glukokortikoiden das Kortisol, das Kortison und das Kortikosteron zu zahlen sind, wirkt sich auch schwächend auf andere Komponenten des Bindegewebes aus. Die Kollagenfasern in der Haut wurden im Zusammenhang mit den Dehnungsstreifen beim M. Cushmg schon genannt. Auch der Zusammenhang mit der Stabilität von Sehnen und Bandern, die a im wesentlichen aus Kollagenfasern bestehen, und Glukokortikoiden wird deutlich. Unter der Therapie mit Glukokortikoiden reißen Sehnen häufiger (Leppilahti 1998). Da Glukokortikoide die Aromataseexpression stimulieren, ist es plausibel, dass die erhöhte Vulnerabilitat von Sehnen wie der Achillessehne über diesen Mechanismus vermittelt wird. Glukokortikoide fuhren über eine Verminderung der Kollagensynthese in der Haut zu einer Atrophie derselben (Ölkannen 1998) . Es ist plausibel, dass dies zumindest teilweise auf der Stimulierung der
Aromataseexpression in Hautfibroblasten beruht, so dass die begleitende, wahlweise topische oder systemische Aromatasehemmung gemäß der Erfindung die nachteiligen Auswirkungen einer Therapie mit Glukokortikoiden, jedenfalls die auf Haut und Bindegewebe bezogenen Nebenwirkungen, zu vermeiden vermag.
Herzinfarkt, Hirninfarkt und atherosklerotische Plaques
Schon in der Kindheit kommt es zu Ablagerung von Lipiden m das Innere der Arterienwand. Diese weißlichen Lipide bilden zusammen mit den Makrophagen, die sie teilweise enthalten einen sogenannten "fatty streak" . Er besteht überwiegend aus Cholestermestern. Aus dem "fatty streak" kann sich mit der Zeit der atherosklerotische Plaque entwickeln (Schwartz 1993) . Hierbei handelt es sich um eine größere Erhebung der Intima, die von einer Kapsel aus Kollagenfasern umgeben ist und in ihrem inneren aus amorphen Cholestermestern und lebenden oder zugrundegegangenen Makrophagen besteht (Libby 2000). Solange die Kollagenfaserkapsel intakt ist, macht sich der atherosklerotische Plaque klinisch nicht bemerkbar. Reißt diese aber ein, kommt das Blut mit dem Inhalt in Kontakt, der sehr schnell eine mtravasale Blutstillung mit nachfolgendem Fibrmogenthrombus auslosen kann. Dieser Thrombus kann dann das arterielle Gefäß verstopfen und so die Sauerstoffzufuhr für nachgeschaltete Gewebsareale unterbinden und zu Herzinfarkt oαer Hirninfarkt fuhren. Die Kapsel reißt umso leichter ein, e dunner sie st, je weniger viskos der Inhalt des Plaques ist und je mehr Makrophagen der Plaque enthalt, die kollagenabbauende Enzyme sezernieren können (Libby 1996, Davies 1994). Ein wichtiges therapeutisches Ziel im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Plaque-Stabilisierung. Es kommt nicht so sehr darauf an, die Größe des Plaques zu vermindern, sondern ihn so zell- und lipidarm wir möglich zu bekommen und so zu stabilisieren.
Eine wesentliche Ursache für die drastische Zunahme der Herzinfarkte nach der Menopause konnte darin liegen, dass die Aromatase in der Gefaßwand, vor allem aber in den Makrophagen der Plaques, durch die permanent erhöhten LH-Konzentrationen stimuliert wird, und die gebildeten Ostrogene den Kollagenstoffwechsel der Plaques so beeinflussen, dass er instabil wird. Tatsachlich enthalten die glatten Muskelzellen der Arterienwand eine ziemliche Menge an Aromatase (Harada 1999) . Die Koronararterien können Ostradiol synthetisieren und verfugen über Ostrogenrezeptoren (Diano 1999) . Eine Hemmung der Aromatase oder eine Blockierung von Ostrogenrezeptoren hat somit nicht nur eine protektive Wirkung auf die Knochen, sondern auch auf die atherosklerotischen Plaques und kann so helfen, das Herzmfarktπsiko zu vermindern, insbesondere bei postmenopausalen Frauen.
Harninkontinenz
Bei großen Hündinnen kommt es innerhalb von vier Wochen nach der Sterilisation häufig zur Harninkontinenz (Arnold 1997). Diese ist auch ein häufiges Problem alterer Frauen (Distler 2000) . Der Effekt wird bei Hunden damit erklart, dass die Schleimhaut der Harnrohre durch Sexualhormone ähnlichen zyklischen Schwankungen ihres Aufbaus unterliegt wie die Gebarmutterschleimhaut . Es ist anzunehmen, dass sich der Hund ein halbes Jahr im Anostrus befindet, das heißt die Ostrogenbildung in den Eierstocken wird die meiste Zeit nicht stimuliert. Daher ist es fraglich, wie die Ostrogene zur Harnkontmenz beitragen können. Ostrogentherapie hat keinen deutlichen bessernden Effekt (Jackson 1999) . Möglicherweise gibt es noch weitere Hormone aus dem Ovar und dem Hypothalamus bzw. Hypophyse, die sich wechselseitig beeinflussen und zum Teil die lokale Ostrogensynthese stimulieren können.
Da die Dicke der Wand der Harnrohre und damit auch eventuell der Schließmechanismus von einem ausreichenden Anteil an Kollagenfasern abhangen durfte, ist die Behandlung der Harninkontinenz bei alteren Frauen durch eine erfmdungsgemaße Anwendung ostrogenbildungs- oder wirkungshemmender Substanzen, etwa die systemische Therapie mit Aromatasehemmern, angezeigt.
Die systemische Therapie mit einem nebenwirkungsarmen Aromataseinhibitor hatte entgegen der Hormonersatztherapie den zusätzlichen Vorteil, dass das Gerinnungssystem nicht negativ beemflusst wird und dass es nicht mehr zu Blutungen der Uterusschleimhaut kommt.
Übermäßige Vitamin D - Produktion und "After Sun"-Anwendung
Neben Glukokortikoiden kann auch Vitamin D in Fibroblasten und Keratmozyten der Haut die Expression der Aromatase stimulieren (Hughes 1997). Vitamin D wird m der Haut durch Sonneneinstrahlung gebildet. Somit ist plausibel, dass Sonnenbaden den Kollagengehalt der Haut vermindert.
Daher besteht eine weitere nützliche Anwendung der Erfindung darin, zumindest die beschienenen Korperpartien mit einer topischen Anwendung der ostrogenbildungs- oder
-wirkungshemmenden Substanz zu behandeln, um so die beschleunigte Faltenbildung zu bremsen. Dies geschieht zweckmaßigerweise nach der am Tage erfolgenden Licht- /Sonnenemwirkung m einer "After Sun"-Anwendung, etwa m einer topischen Formulierung für die Nacht. Geeignet sind die bereits bei der Hautanwendung beschriebenen topischen Formulierungen, wobei wiederum wegen der guten Hautresorptionsfahigkeit die Aromatase-Inhibitoren und dort insbesondere die Sojasterole und deren Analoga bevorzugt sind. Zur Entgegenwirkung von virilisierenden Effekten ist wiederum eine gleichzeitige Hemmung von sowohl der Aromatase als auch der 5 alpha Reduktase vorteilhaft.
Beeinflussung des Haarwachstums bei Mannern und Frauen
Da die 5-alpha-Reduktase m der Haut vollständig hemmbar ist, und zwar beide Isoenzyme, ist es möglich, hierüber und unter gleichzeitiger Hemmung der Aromatase einen Einfluss auf die Geschwindigkeit des Wachstums der Korperbehaarung bei Mannern und bei Frauen auszuüben. Die 5 alpha Reduktase ist auch für die Glatzenbildung be m Manne verantwortlich. Dies weiß man sicher daher, weil es gelingt, mit der systemischen Gabe von Fmasteπd den Haarwuchs auf der Kopfhaut zu stimulieren bzw. den Haarausfall zu bremsen (Whiting 1999, Brenner 1999) . Mmoxidil erhöht m der Kopfhaut die Aktivität der 17-beta HSD, wodurch Testosteron beschleunigt in Androstendion zuruckverwandelt wird. Gleichzeitig wird aber auch die 5 alpha Reduktase stimuliert (Sato 1999) . Fmasteπd und das Antiandrogen Flutamid bieten sich für eine topische
Applikation auf den Haare verlierenden Kopf an. Dies wurde bisher an einem auf eine Nacktmaus transplantiertes Kopfhautmodell (S tov 2000) und am Flankenorgan des Goldhamsters, um dort die Taigproduktion zu stoppen (Chen 1995) , erfolgreich unternommen. Auch andere 5 alpha Reduktase -Hemmer wirkten dort gut topisch (Chen 1998) . Topische Applikationen von Fmasteπd und einem Hemmer des Typ 1 Enzyms wurden auch an einem anderen Talgdrusenmodell, der mannlichen fuzzy Ratte getestet. Fmasteπd wirkte etwas besser als MK 386. Beide wirkten wesentlich schlechter als ein Antiandrogenrezeptorblocker (RU58841) (Ye 1997) . Eine Substanz, die die 5 alpha Reduktase hemmt und zugleich als Antiandrogen wirkt (4-MA) wurde Affen über 27 Wochen auf den Kopf geschmiert. Die behandelten Affen wiesen im Gegensatz zu ihren unbehandelten Artgenossen keinerlei Anzeichen einer Glatze auf (Rittmaster 1987).
Dass man bisher nicht an eine topische Anwendung eines 5- alpha-Reduktaseinhibitors bei zuviel Korperbehaarung gedacht hat, geht daraus hervor, dass man das Mittel gegen
Prostatahypertrophie Fmasterid systemisch geben muss, um an der Kopfhaut die erwünschten Wirkungen zu erreichen. Fmasterid wird auch zur Behandlung des Hirsutismus systemisch gegeben (Mudeπs 2000). Im Rahmen der Erfindung wurde festgestellt, dass das Haarwachstum in Gesicht und Beinen bei Frauen nach Epilierung durch die gleichzeitige Hemmung von Aromatase und 5-alpha- Reduktase erheblich verlangsamt werden kann. Eine Kombination ist auch im Hinblick darauf vorteilhaft, dass im Falle der Hemmung nur der 5 alpha-Reduktase m der Haut der Extremitäten die Ostrogenbildung in der Haut zunehmen wurde. Verstärkend käme hinzu, dass Testosteron schneller verschwindet (wird zu Dihydrotestosteron) , das ja die Aromatase hemmen kann. Die so gesteigerte Ostrogenbildung m der Haut wurde diese dunner machen und gleichzeitig das subkutane Fettgewebe vermehren. Deshalb ist es sinnvoll gleichzeitig die Aromatase zu hemmen.
Je nachdem, welcher Typ der 5-alpha Reduktase zusätzlich zur Aromatase gehemmt wird, lassen sich gew nschte Haarwachstumseffekte erzielen. Beispielsweise kann eine zusätzliche Hemmung beider Typen der 5 alpha Reduktase, etwa mit einem dem Androstendion sehr ahnlichen Sterol (4- Hydroxyandrostendion) , möglicherweise sogar eine
Wachstumshinderung nicht nur des Bartwuchses, sondern auch der Scham- und Achselhaare erzielt werden.
Beispiele
Die Erfindung wird nachfolgend anhand einiger Beispiele erläutert.
Beispiel 1) Augenfaltchensalbe (25 ml)
Cetylsterylalkohol 3,5 ml
Natriumlaurylsulfat 0,75 ml
Dünnflüssiges Paraffin 5,0 ml Weißes Vaselin 15,5 ml Oxidierte So aglyc e mit Aromatasehemmwirkung 0,15 ml
1.1. 60 jahriger Mann mit stark ausgeprägter
Faltchenbildung im Bereich der Augen, vor allem an Unter- und Oberlid: Nach 10-wochιger 1 x täglicher Behandlung Straffung im Bereich der Augenlider, annahenderes Verschwinden der Faltchen.
1.2. 50 jahrige Frau mit starker Faltchenbildung um die Augen, Zustand nach Lift g vor 5 Jahren. 2 x tagliche Applikation von Beispiel 1) : bereits nach 8-wochιger Behandlung starke
Straffung der Oberhaut im Bereich der Faltchenbildung um die Augen; nach 16 Wochen sind die Faltchen soweit verschwunden, dass die Frau angibt, dass sie nun besser aussehe als nach der Liftmgprozedur .
Beispiel 2) Gesichtscreme (50 ml)
Propylenglykol 12 , , 5 ml Isopropylmyristat 3 , , 0 ml
Sorbitanmonostorat o, . 5 ml
Polysorbat 80 1 , , 0 ml
Stearylalkohol 1 , , 0 ml
Cetylsteorylalkohol 3 , 0 ml Glycerolmonostearat o , . 5 ml
Oxidierte Sojaglycme mit
Aromatasehemmwirkung o, 2 > ml
Aqua dest. aadd 5 500,,00 ml 47-jahrιge Frau, starke Faltenbildung im unteren Gesichtsbereich, vor allem im Bereich von Wangen und Kinn:
Nach 6-wochιger 2 x täglicher Behandlung mit Beispiel 2 war eine Straffung der Faltenbildung spur- und sichtbar; nach 12 Wochen waren nur noch leichte Faltchen sichtbar.
Beispiel 3) Oberarm-Cremelotion (100 ml)
Span 80 1,0 ml
Span 60 5,0 ml
Tween 60 9,0 ml
Propylenglykol 15,0 ml
Palmitmsaure 9,0 ml
Oxidierte So aglycme mit
Aromatasehemmwirkung 0,4 ml
Aqua dest. ad 100,0 ml
43-jahrιge Frau mit Oberhautfalten an den Oberarmen; 2 x tägliche Behandlung mit der Cremelotion: nach 4 Wochen deutliche Straffung spurbar; nach 8 Wochen deutliche Straffung spur- und sichtbar; nach 12 Wochen Faltenbildung stark reduziert; nach 16 Wochen Faltenbildung praktisch nicht mehr sichtbar. (Biospien Vor- und Nachbehandlung zeigen im mikrospopischen Bild die Zunahme kollagener Fasern in der Haut; Abb.l vor Behandlung,
Abb. 2 nach 16-wochιger Behandlung) Beispiel 4) Gel gegen Dehnungs- bzw. Schwangerschaftsstreifen
(100 ml)
Mikrokristalline Cellulase 4,0 ml
Polyethylenglykol 400 5,0 ml
Cetylakohol 10,0 ml Oxidierte Sojaglycme mit
Aromatasehemmwirkung 0,4 ml
Aquadest ad 100, 0 ml
4.1. 27-jahπge Frau, zweifache Mutter, starke Schwangerschaftsstreifen im Bereich des Abdomens; 2 x tägliche Anwendung der Gel-Creme Befunde: nach 6 Wochen leichte Straffung fühlbar; nach 12 Wochen Schwangerschaftsstreifen stark reduziert; nach 18 Wochen keine Schwangerschaftsstreifen mehr sichtbar.
4.2. 25-jahπge Frau nach multiplen Diäten; Dehnungsstreifen in den Bereichen Oberschenkel und Gesäß. Befunde: nach 5 Wochen Ruckgang der Dehnungsstreifen vor allem an den Oberschenkeln; bereits nach 10 Wochen Ruckgang der Dehnungsstreifen an Gesäß und Oberschenkeln (fast) verschwunden; nach 15 Wochen alle
Dehnungsstreifen praktisch nicht mehr sichtbar: Abb. 3 vor Behandlung, Abb. 4 nach 10-wochιger Behandlung.
Beispiel 5) Injektionsform zur intrafokalen Anwendung (1 ml)
15 mg 4-Hydroxι-Androstendιon (Formestan) Hilfsstoffe: Benzylalkohol, Carmellose-Nd, Polysorbat, Natriumchloπd, Wasser 30-jahrιge Tennisspielerin (Bundesliga) mit starken Überdehnungserscheinungen in beiden Kniegelenken (Bander und Sehnen) , starke Schmerzen; Tennisspiel nur mit Bandagen beiderseits und unter Medikation mit nicht steroidalen anti-inflammatorischen Substanzen (NSAID) möglich. Injektion von Beispiel 5) in das Kniegelenk in 2-wochιgem Abstand über 10 Wochen: nach der 3. Injektion (4 Wochen) bereits deutlich verminderter NSAID-Verbrauch; nach 10 Wochen praktisch schmerzfreies Spiel (ohne NSAID!), Gefühl einer Stabilisierung der Kniegelenke . Literatur:
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Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verwendung einer Substanz, die die Bildung und/oder die Wirkung von Ostrogenen hemmt, oder einer diese Substanz enthaltenden Zusammensetzung, zur Stabilisierung, zur Vermehrung und/oder zur Restaurierung von Kollagen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz aus der aus Aromatase-Inhibitoren und Anti- Östrogenen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz ein Aromatase-Inhibitor ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz aus Soja-Glycine stammt.
5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz aus Soja-Glycine oxidativ behandelt ist.
6. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz in einer
Zusammensetzung in einer Menge von 0,001 bis 5 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmenge der Zusammensetzung, enthalten ist.
7. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung sowohl einen Aromatase-Inhibitor als auch ein Anti-Östrogen umfasst.
8. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass gleichzeitig oder zusätzlich eine Hemmung der Bildung und/oder der Wirkung von Dihydrotestosteron erfolgt.
9. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass ein Aromatase-Inhibitor mit einem 5-alpha-Reduktase-Inhibitor kombiniert wird.
10. Verwendung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine Substanz verwendet wird, die sowohl eine Aromatase- als auch eine 5-alpha-Reduktase-Inhibitorwirkung besitzt.
11. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine lokale Applikation erfolgt.
12. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie kosmetischen Zwecken dient.
13. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Stabilisierung, zur
Vermehrung und/oder zur Restaurierung von Kollagen in einem oder mehreren der folgenden Körperregionen dient: Haut, Bändern, Fascien, Sehnen, Knorpel, Knochen, Zahnbein und den Gefäßwänden von Adern, Venen und der Harnröhre.
14. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Substanz in einer Arzneiform enthalten ist, die zur topischen Applikation, zur Injektion, zur Inhalation oder zur Transdermaltherapie geeignet ist.
15. Verwendung einer Substanz, die die Bildung und/oder die Wirkung von Ostrogenen hemmt, oder einer diese Substanz enthaltenden Zusammensetzung, zur Prophylaxe von Herzinfarkt und Hirninfarkt.
16. Verwendung einer Substanz, die die Bildung und/oder die Wirkung von Ostrogenen hemmt, oder einer diese Substanz enthaltenden Zusammensetzung, zur Prophylaxe oder Therapie von Osteoporose.
17. Verwendung einer Substanz, die die Bildung und/oder die Wirkung von Ostrogenen hemmt, oder einer diese Substanz enthaltenden Zusammensetzung, zur Prophylaxe oder Therapie von Atherosklerose.
18. Verwendung einer Substanz, die die Bildung und/oder die Wirkung von Ostrogenen hemmt, oder einer diese Substanz enthaltenden Zusammensetzung, zur Prophylaxe oder Therapie von Harninkontinenz.
19. Verwendung einer Substanz, die die Bildung und/oder die Wirkung von Ostrogenen hemmt, oder einer diese Substanz enthaltenden Zusammensetzung, als Prophylaxe oder Therapie bei übermäßiger Glukokortikoidbildung im Körper, oder als Begleittherapie bei der therapeutischen Anwendung von Glukokortikoiden für die Herabsetzung von Glukokortikoid- assoziierten Nebenwirkungen.
20. Verwendung einer Substanz, die die Bildung und/oder die Wirkung von Ostrogenen hemmt, oder einer diese Substanz enthaltenden Zusammensetzung, zur Minderung des Haarwachstums bei der Frau.
21. Verwendung einer Substanz, die die Bildung und/oder die Wirkung von Ostrogenen hemmt, oder einer diese Substanz enthaltenden Zusammensetzung, zur kosmetischen Behandlung von Falten und/oder Streifen der Haut sowie Erschlaffen der Oberhaut .
22. Verwendung einer Substanz, die die Bildung und/oder die Wirkung von Ostrogenen hemmt, oder einer diese Substanz enthaltenden Zusammensetzung, zur Abmilderung der Sonneneinwirkung auf die Haut.
23. Verwendung nach einem der Ansprüche 15 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass eine Substanz bzw. eine Zusammensetzung verwendet wird, wie sie in einem der Ansprüche 2 bis 10 definiert ist.
24. Kosmetikzusammensetzung zur topischen Applikation, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine oder mehrere Substanz (en) derart umfasst, dass die Bildung und/oder die Wirkung von Ostrogenen und gleichzeitig die Bildung und/oder der Wirkung von Dihydrotestosteron gehemmt ist.
25. Kosmetikzusammensetzung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass ein Aromatase-Inhibitor mit einem 5- alpha-Reduktase-Inhibitor kombiniert ist.
26. Kosmetikzusammensetzung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung eine Substanz umfasst, die sowohl eine Aromatase- als auch eine 5-alpha- Reduktase-Inhibitorwirkung besitzt.
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