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EP0908456A1 - Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln - Google Patents

Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln Download PDF

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Publication number
EP0908456A1
EP0908456A1 EP98118494A EP98118494A EP0908456A1 EP 0908456 A1 EP0908456 A1 EP 0908456A1 EP 98118494 A EP98118494 A EP 98118494A EP 98118494 A EP98118494 A EP 98118494A EP 0908456 A1 EP0908456 A1 EP 0908456A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
radicals
het
cycloalkyl
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
EP98118494A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP0908456B1 (de
Inventor
Ursula Dr. Schindler
Karl Dr. Schönafinger
Hartmut Dr. Strobel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH, Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Deutschland GmbH
Priority to EP03028260A priority Critical patent/EP1418176B1/de
Priority to DK03028260.2T priority patent/DK1418176T3/da
Publication of EP0908456A1 publication Critical patent/EP0908456A1/de
Application granted granted Critical
Publication of EP0908456B1 publication Critical patent/EP0908456B1/de
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Definitions

  • the present invention relates to pyrazole derivatives of the formula I, in which X, R 1 , R 1a , R 2 , R 3 , R 4 and n have the meanings given below which are valuable active pharmaceutical ingredients for the therapy and prophylaxis of diseases, for example cardiovascular diseases such as high blood pressure, angina pectoris, heart failure , Thrombosis or atherosclerosis.
  • the compounds of formula I have the ability to modulate the body's production of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) and are generally suitable for the therapy and prophylaxis of disease states which are associated with a disturbed cGMP household.
  • the invention further relates to processes for the preparation of compounds of the formula I, their use for the therapy and prophylaxis of the specified disease states and for the production of medicaments therefor, and pharmaceutical preparations which contain compounds of the formula I.
  • cGMP is an important intracellular messenger that modulates cGMP-dependent Protein kinases, phosphodiesterases and ion channels a variety different effects. Examples are the smooth muscle relaxation that Inhibition of platelet activation and inhibition of Smooth muscle cell proliferation and leukocyte adhesion.
  • cGMP is through particulate and soluble guanylate cyclases (GC) in response to a number of extra and produces intracellular stimuli.
  • GC particulate and soluble guanylate cyclases
  • the stimulation takes place essentially by peptide signal substances, such as the atrial natriuretic peptide or the cerebral natriuretic peptide.
  • the soluble guanylate cyclases which are cytosolic, heterodimeric Hemoproteins are essentially a family regulates low-molecular, enzymatically formed factors. Most important The stimulant is nitrogen monoxide (NO) or a closely related species. The Significance of other factors such as carbon monoxide or the hydroxyl radical is still largely unexplained. As an activation mechanism of activation by NO the connection of NO to the heme with the formation of a penta-coordinated Heme-nitrosyl complex discussed. The associated release of the im The enzyme converts the histidine to the iron in the basal state activated conformation.
  • NO nitrogen monoxide
  • the enzyme converts the histidine to the iron in the basal state activated conformation.
  • Active soluble guanylate cyclases consist of one ⁇ and one ⁇ subunit.
  • the subtypes ⁇ 1 and ⁇ 1 are mainly expressed in the brain and lungs, while ⁇ 2 is mainly found in the liver and kidneys.
  • the subtype ⁇ 2 could be detected in human fetal brain.
  • the subunits designated as ⁇ 3 and ⁇ 3 were isolated from the human brain and are homologous to ⁇ 1 and ⁇ 1 .
  • Recent work indicates an ⁇ 2i subunit that contains an insert in the catalytic domain. All subunits show great homologies in the area of the catalytic domain.
  • the enzymes presumably contain one heme per heterodimer, which is bound via ⁇ 1 -Cys-78 and / or ⁇ 1 -His-105 and is part of the regulatory center.
  • guanylate cyclase can activate Factors may be reduced or it may be more free due to the increased occurrence Radicals an increased degradation of the same take place.
  • the resulting one reduced activation of the sGC leads to the weakening of the respective cGMP-mediated cell response, for example to increase blood pressure Platelet activation or to increased cell proliferation and cell adhesion.
  • endothelial dysfunction, atherosclerosis, High blood pressure, stable and unstable angina, thrombosis, myocardial infarction, Strokes or erectile dysfunction The pharmacological stimulation of the sGC provides a way to normalize and allow cGMP production thus the treatment or prevention of such diseases.
  • the pyrazole derivatives of the formula I are a Effect guanylate cyclase and thus for therapy and prophylaxis of diseases associated with low levels of cGMP are.
  • Alkyl radicals can be straight-chain or branched. This also applies if they are substituted, for example by an aryl radical in an arylalkyl group or by the rest of Het in the Het-alkyl group, or when in other groups are contained, for example in alkoxy groups, alkoxycarbonyl groups or N-alkyl-substituted Carbamoyl groups.
  • alkyl groups are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, Neopentyl, n-hexyl, 3,3-dimethylbutyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl and n-decyl.
  • alkyl here also means unsaturated alkyl radicals, in particular alkyl radicals which have one or two double bonds or one or two Triple bonds or a double bond and a triple bond included.
  • radicals examples include the vinyl radical, the 2-propenyl radical (allyl radical), the 2-butenyl radical, the 3-methyl-2-butenyl radical, the ethynyl radical, the 2-propynyl radical (Propargyl residue) or the 3-butynyl residue.
  • cycloalkyl radicals are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Cycloalkyl residues can also be through alkyl groups, for example be substituted by one or more methyl groups.
  • Examples of (C 6 -C 14 ) aryl radicals are phenyl, naphthyl, anthracenyl, biphenylyl or fluorenyl, it being possible for the polynuclear radicals to be linked via all positions. Naphthyl residues, for example, can therefore exist as 1-naphthyl residues or 2-naphthyl residues.
  • a preferred aryl radical is the phenyl radical.
  • Aryl radicals can be unsubstituted or substituted once or more than once, for example twice or three times, it being possible for the substituents to be in any positions.
  • Monosubstituted phenyl radicals can be substituted in the 2-position, the 3-position or the 4-position, disubstituted phenyl radicals in the 2,3-position, the 2,4-position, the 2,5-position, the 2,6- Position, the 3.4 position or the 3.5 position.
  • the substituents can be, for example, in the 2,3,4-position, 2,3,5-position, 2,3,6-position or 3,4,5-position.
  • aryl radicals also apply to those aryl radicals which are contained in arylalkyl radicals, for example in benzyl radicals, 1-phenylethyl radicals, 2-phenylethyl radicals or naphthylmethyl radicals.
  • Preferred arylalkyl radicals are phenylethyl radicals and in particular the benzyl radical.
  • the 5- to 7-membered, saturated or unsaturated heterocycles which represent the group Het preferably contain one, two, three or four ring heteroatoms from the series nitrogen, oxygen and sulfur. They particularly preferably contain one, two or three heteroatoms from this series. Unsaturated heterocycles can contain one, two or three double bonds in the ring.
  • the 5-ring and 6-ring heterocycles can in particular also be aromatic, that is to say that in the compounds of the formula I, het can also represent 5- or 6-membered heteroaryl which can be unsubstituted or substituted.
  • heterocyclic 5-ring, 6-ring and 7-ring systems from which suitable radicals can be derived, are pyrrole, furan, thiophene, imidazole, pyrazole, 1,2,3-triazole, 1, 2,4-triazole, 1,3-dioxole, 1,3-oxazole, 1,2-oxazole, 1,3-thiazole, 1,2-thiazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, pyran, thiopyran, 1,4-dioxin, 1,2-oxazine, 1,3-oxazine, 1,4-oxazine, 1,2-thiazine, 1,3-thiazine, 1,4-thiazine, 1,2,3-triazine, 1,2,4-triazine, 1,3,5-triazine, 1,2,4,5-tetrazine, azepine, 1,2-diazepine, 1, 1,2-
  • the heterocycles in question also include, for example, the saturated heterocycles pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine and thiomorpholine.
  • the heterocyclic radical can be bound via any carbon atom, for example in the case of radicals derived from the furan system, the thiophene system or the pyrrole system it can be bound in the 2-position or the 3-position, in the case of radicals which are derived from the imidazole system or from the 1,3-thiazole system, in the 2-position, the 4-position or the 5-position, or in the case of residues which are derived from the pyridine system, in the 2-position, the 3-position or 4-position.
  • Nitrogen heterocycles which can carry a substituent on a ring nitrogen atom can also be bonded via a ring nitrogen atom if the heterocyclic radical in question is bonded to a carbon atom.
  • the heterocycles can be substituted one or more times, for example two, three or four times, and in any positions.
  • Substituents on a heterocycle can also form a ring, ie there can be condensed heterocycles, for example cyclopenta-condensed, cyclohexa-condensed or benzo-condensed heterocycles.
  • Suitable substituents on a nitrogen atom of a heterocycle are, for example, (C 1 -C 5 ) alkyl radicals or the radicals CO-R 16 or SO 2 -R 17 , but also, for example, aryl radicals or arylalkyl radicals.
  • Nitrogen heterocycles can also be present as N-oxides.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.
  • alkyl radicals, aryl radicals, arylalkyl radicals, cycloalkyl radicals, cycloalkyl-alkyl radicals or the radicals Het or Het-alkyl are substituted by radicals R 5 , they can be substituted by one, two, three, four or more identical or different radicals R 5 .
  • Such substituted radicals preferably contain one, two or three radicals of the same or different radicals R 5 .
  • the R 5 radicals can each be in the alkyl part and / or in the aryl part or cycloalkyl part or the Het radical.
  • R 2 and R 3 together with the carbon atoms carrying them form a carbocyclic ring which is substituted by one or more radicals R 5 , it is preferably substituted by one, two, three or four identical or different radicals R 5 , particularly preferred through one or two residues.
  • the radicals R 5 can be in any position.
  • the two substituents R 1 and R 1a can be located in any position on the heterocycle, that is in positions 3, 4 and 5 of the furan ring, thiophene ring or pyrrole ring.
  • R 2 and R 3 form a 5- to 7-membered carbocyclic ring together with the carbon atoms carrying them, then condensed pyrazoles are present.
  • the carbocyclic ring may contain, in addition to the double bond which it has in common with the pyrazole ring, another double bond in the ring or contain no further double bond in the ring.
  • a fused-on 6-ring i.e. in the case of cyclohexa-fused pyrazoles, or in the case of a fused-on 7-ring, i.e.
  • the carbocyclic ring in addition to the double bond which it shares with the pyrazole ring contain one further double bond in the ring or two further double bonds in the ring or contain no further double bonds in the ring.
  • the double bonds in the carbocyclic ring can be in any position, but there can be no cumulative double bond systems.
  • R 2 and R 3 form a 6-membered carbocycle with a total of three double bonds together with the carbon atoms carrying them, then a benzene ring is fused to the pyrazole ring; in this case, the compounds of the formula I are benzopyrazoles (formula Ia), which are also referred to as indazoles (the compounds according to the invention are 1H-indazoles, just as the non-benzo-condensed pyrazoles are 1H-pyrazoles).
  • Examples of such compounds of the formula I in which R 2 and R 3 together with the carbon atoms carrying them form a carbocyclic ring are the compounds of the formulas Ia, Ib, Ic and Id in which X, R 1 , R 1a , R 4 , R 5 and n have the meanings given above and y is, according to the above information, 0 or an integer, preferably 0, 1, 2, 3 or 4, particularly preferably 0, 1 or 2.
  • the radicals R 5 which can be the same or different, can be in any position in the carbocycle.
  • the heterocyclic rings, the two residues R 7 and R 8 , the two residues R 11 and R 12 , the two residues R 14 and R 15 , the two residues R 19 and R 20 , the two residues R 23 and R 24 and the two radicals R 26 and R 27 in each case together with the nitrogen atom bearing the two radicals, can form saturated or partially unsaturated or maximally unsaturated. They are preferably saturated.
  • Examples of such rings which are bonded to a carbonyl group or a sulfonyl group via a ring nitrogen atom are, in particular, pyrroline, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine and thiomorpholine.
  • These rings can be substituted on carbon atoms and, in the case of piperazine, also on the nitrogen atom in the 4-position and, in the case of thiomorpholine, can also be oxidized on sulfur to the sulfoxide or sulfone.
  • n in the formula I stands for the number 0, the radical R 4 is bonded directly to the pyrazole nitrogen atom.
  • the compounds of formula I can be substituted into stereoisomeric forms are present. Contain the compounds of formula I. or several asymmetry centers, these can independently of one another have the S configuration or have the R configuration. All belong to the invention possible stereoisomers, for example enantiomers and diastereomers, and Mixtures of two or more stereoisomeric forms, for example mixtures of enantiomers and / or diastereomers, in all proportions. Enantiomers are therefore in enantiomerically pure form, both as left-handed and as right-handed Antipodes, in the form of racemates and in the form of mixtures of the two The invention relates to enantiomers in all ratios.
  • stereoisomers can be resolved by separating a mixture usual methods, for example by chromatography or crystallization Use of stereochemically uniform starting substances in the Synthesis or by stereoselective synthesis.
  • the separation of one Stereoisomer mixture can at the stage of the compounds of formula I take place or in the course of the synthesis.
  • the present includes Invention also all tautomeric forms of the compounds of formula I to Example lactam / lactim tautomers.
  • the compounds of formula I one or more acidic or basic Groups, so are the corresponding physiological or toxicological compatible salts the subject of the invention, in particular the pharmaceutical usable salts.
  • the compounds of formula I the one or contain several acidic groups, for example COOH groups or N-acylsulfonamide groups, on these groups, for example as alkali metal salts, Alkaline earth metal salts or as ammonium salts are present and according to the invention be used.
  • Examples of such salts are sodium salts, potassium salts Calcium salts, magnesium salts or salts with ammonia or organic amines such as ethylamine, ethanolamine, triethanolamine or amino acids.
  • Compounds of formula I which are one or more basic, that is Protonatable groups can contain in the form of their acid addition salts inorganic or organic acids are present and used according to the invention for example as salts with hydrogen chloride, hydrogen bromide, Phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Naphthalene disulfonic acids, oxalic acid, acetic acid, tartaric acid, Lactic acid, salicylic acid, benzoic acid, formic acid, propionic acid, pivalic acid, Diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, Maleic acid, malic acid, sulfamic acid, phenylpropionic acid, gluconic acid, Ascorbic acid, isonicotinic acid, citric acid, adipic acid, etc.
  • Salts can be obtained from the compounds of the formula I.
  • usual processes known to the person skilled in the art can be obtained, for example by combination with an organic or inorganic acid or base in a solvent or dispersant, or also by anion exchange or Cation exchange from other salts.
  • the present invention also encompasses all salts of the compounds of formula I, which are due to less physiological Tolerance is not directly suitable for use in medicinal products, but for Example as intermediates for chemical reactions or for production physiologically acceptable salts.
  • the present invention further encompasses all solvates of compounds of the Formula I, for example hydrates or adducts with alcohols, and derivatives of Compounds of formula I, for example esters, pro-drugs and metabolites, which like the compounds of formula I act.
  • R 26 and R 27 together with the nitrogen atom bearing the two radicals form a 5- to 7-membered saturated ring which particularly preferably as an additional ring hetero atom is an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom substituted by a methyl group contains.
  • a 5- or 6-membered heteroaryl radical preferably denotes the radical of one of the aromatic heterocycle with one, two, three or four heteroatoms from the Series of nitrogen, oxygen and sulfur, particularly preferably with one or two Heteroatoms or the tetrazolyl radical.
  • Preferred compounds of formula I are those in which one or more of the radicals contained therein have preferred meanings, all Combinations of preferred substituent definitions are included. Also of all preferred compounds of formula I, the present invention encompasses all their stereoisomeric forms and mixtures thereof in all proportions, and their physiologically acceptable salts.
  • the compounds of formula I can be prepared by various methods, which are described below and which are also the subject of the present invention.
  • Compounds of the formula I in which the radicals R 2 and R 3 do not form a benzene ring together with the carbon atoms carrying them, in which the radicals R 2 and R 3 thus represent hydrogen or an unsubstituted or substituted alkyl radical, aryl radical, arylalkyl radical, cycloalkyl radical, Cyclalkyl-alkyl radical, the radical Het or the radical Het-alkyl or in which R 2 and R 3 together with the carbon atoms carrying them form an unsubstituted or substituted non-aromatic carbocyclic ring can be prepared by using 1,3-dicarbonyl compounds of the formula II with hydrazines of the formula III or their salts to give compounds of the formula Ie '.
  • radicals X, R 1' , R 1a ' , R 2' , R 3 ' and R 4' and the number n have the meanings of X, R 1 , R 1a , R 2 , R 3 , R 4 and n have, but the radicals R 2 ' and R 3' cannot form an aromatic ring together with the carbon atoms carrying them, and additionally in the radicals R 1 ' , R 1a ' , R 2' , R 3 ' and R 4' functional groups are present in protected form or in the form of precursors. Suitable protective groups or favorable precursors for functional groups in these radicals are known to the person skilled in the art.
  • a carbonyl group in these residues may initially be in protected form, for example in the form of an acetal or ketal, or an amino group may be in acylated form, or a hydrogen atom may be present as a precursor for a group introduced in an electrophilic substitution reaction.
  • Compounds of the formula Ie according to the invention can then optionally be obtained from the compounds of the formula Ie 'by, in a subsequent reaction step, the groups present in protected form or in the form of precursors in the desired definitions of R 1 , R 1a in the above definitions , R 2 , R 3 and R 4 transferred functional groups.
  • R 2 and R 3 thus represent hydrogen or an unsubstituted or substituted alkyl radical, aryl radical, arylalkyl radical, cycloalkyl radical, cycloalkyl-alkyl radical, the radical Het or the radical Het-alkyl or R 2 and R 3 together with the they carry carbon atoms an unsubstituted or substituted non-aromatic 5- to 7-membered carbocyclic ring.
  • Suitable solvents are, for example, water, alcohols such as Methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or butanols, ethers such as diethyl ether, Dipropyl ether, dibutyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran or dioxane, Monoether and diether of ethylene glycol and di- and triethylene glycol such as Ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, Ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol monobutyl ether, Diethylene glycol monomethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, esters such as Ethyl acetate or butyl acetate, amides such as dimethylformamide, Dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone
  • the reaction is generally carried out at temperatures from 0.degree. C. to 150.degree. preferably carried out at temperatures from 20 ° C. to 130 ° C. Especially it is preferred to use them under reflux at the boiling point of the Perform solvent or solvent mixture, for example at Boiling point of methanol or ethanol.
  • the reaction time depends according to the individual case and depends, for example, on the reactivity of the Reaction partner and the reaction conditions. In general, if the Reaction in methanol or ethanol is carried out at boiling temperature Reaction ended after 1 to 10 hours. Working up the Reaction mixture can be done according to standard procedures and the product if desired, using customary cleaning methods, for example by Recrystallization or chromatography.
  • Suitable catalysts are organic carboxylic acids and sulfonic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, inorganic acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid or phosphoric acid, acid salts such as ammonium salts or hydrogen phosphates, or acidic ion exchangers. It may also be convenient to set a certain pH or to work in the presence of a buffer system.
  • the dicarbonyl compound of the formula II can also be released from a precursor, for example an acetal or ketal, by means of an acidic catalyst; the dicarbonyl compound can therefore be used in the form of such a precursor. It is preferred to carry out the reaction of compounds of the formula II with free hydrazines of the formula III in the presence of acetic acid.
  • the type and amount of an acid catalyst added depend on the individual case and depend, for example, on the reactivity of the reactants, the solvent or the intended temperature. If, for example, an acid such as acetic acid is used, it can act both as a solvent and as a catalyst, depending on the amount used.
  • an acid addition salt of a hydrazine is used instead of a free hydrazine, for example an R 4 ' - (CH 2 ) n -substituted hydrazinium chloride or hydrazinium sulfate, an acidic compound which can have a catalytic effect is thus already introduced into the reaction mixture.
  • a hydrazinium salt it is often advantageous to trap a portion of the acid introduced by adding a certain amount of a base, for example by adding sodium acetate or another deadening substance to the reaction mixture, in order to set a favorable pH.
  • the quantitative ratio in which the compounds of formulas II and III used advantageously in the reaction depends on the individual case. It can be approximately 1: 1, but it can also be a reactant in one smaller or in a larger excess. If at Example, a reaction partner made in a multi-stage synthesis becomes and the other reaction partner is easily accessible, it can be used extensive exploitation of the former be favorable, the latter in excess to be used, for example in 1.1 to 5 times the molar amount.
  • the hydrazone of the formula IV can initially be formed as an intermediate, in which the radicals and n have the meanings given above for the formulas II and III, depending on the employed Reaction conditions can be isolated.
  • it may be expedient to conduct the reaction by selecting the reaction conditions such as solvent, temperature and catalyst in such a way that it initially only leads to the hydrazone of the formula IV, and this then in a separate step to the pyrazole of the formula Ie ' to cyclize.
  • the cyclization of the hydrazone of the formula IV can be isolated in substance or the reaction mixture of the hydrazone production can be used and the cyclization can be effected, for example, by increasing the temperature and / or by adding a catalyst will.
  • the NH 2 group of the hydrazine of the formula III can also react with the carbonyl group which is adjacent to the radical R 3 ' instead of the carbonyl group which is adjacent to the heterocycle in the formula II.
  • the reaction can also lead to the undesired isomeric pyrazole of the formula VI, a hydrazone of the formula V, which can optionally be isolated, in turn first being formed as an intermediate.
  • the radicals and n have the meanings given above for the formulas II and III.
  • reaction of the compounds of the formulas II and III gives mixtures of the isomeric pyrazoles Ie 'and VI, these can be separated into the components by customary processes, for example by recrystallization or in particular by chromatography. An isomer mixture can also be separated at the hydrazone stage.
  • y has the meanings given above in the formulas Ia ', VII and VIII, y here can thus stand for 0, 1, 2, 3 or 4.
  • Z 1 in the formulas VII and VIII represents a leaving group, for example halogen or other suitable groups such as the trifluoromethanesulfonyloxy radical.
  • Z 1 preferably represents fluorine.
  • Compounds of the formula Ia according to the invention can then optionally be obtained from the compounds of the formula Ia 'by, in a subsequent reaction step, the groups present in protected form or in the form of precursors in the desired definitions of R 1 , R 1a in the above definitions , R 4 and R 5 transferred functional groups.
  • a hydrazone can also initially be formed as an intermediate in the reaction of compounds of the formulas VII and III, that is to say a compound of the formula VIII which, depending on the reactivity of the starting substances used and the reaction conditions, can be isolated can.
  • the group Z 1 in the compound of the formula VII or the formula VIII is not activated by substituents in the benzene ring, it is generally appropriate, first in the presence of an acid catalyst, to use the compounds of the formulas VII and III to give the hydrazone To condense formula VIII and then carry out the cyclization in a second step, in which one works in the presence of a base, by which the nucleophilicity of the ⁇ -nitrogen atom in the hydrazone grouping is increased. If the reaction is carried out in two stages, the cyclization of the hydrazone of the formula VIII can be isolated in bulk or the reaction mixture of the hydrazone production can be used in the cyclization without isolation of the hydrazone.
  • solvents are, for example, water, alcohols, ethers, monoethers and Diether of ethylene glycol and di- and triethylene glycol, esters, amides, nitriles, Acids, sulfoxides and sulfones, hydrocarbons and chlorinated Hydrocarbons. Examples of these solvents are mentioned above. It mixtures of two or more solvents can also be used.
  • Preferred solvents here too are alcohols such as methanol and ethanol. Also here the reaction is generally carried out at temperatures from 0 ° C to 150 ° C, preferably carried out at temperatures from 20 ° C. to 130 ° C. Especially it is preferred to use them under reflux at the boiling point of the Perform solvent, for example at the boiling point of methanol or ethanol.
  • the reaction of the compounds of the formulas VII and III can be interrupted at the hydrazone of the formula VIII.
  • the then subsequent cyclization of the hydrazone to the indazole of the formula Ia ' which represents a nucleophilic substitution of the group Z 1 on the aromatic by the ⁇ -nitrogen atom of the hydrazone group, can, depending on the reactivities given in the individual case, for example by heating in one Solvents or dispersants are made. In many cases it is advantageous to add a base. If the cyclization takes place in a separate step in the preparation of compounds of the formula Ia ', it is preferred to work in the presence of a base in this step.
  • Suitable bases are, for example, hydroxides, carbonates, hydrogen carbonates, hydrides, amides, alcoholates or organometallic compounds of alkali metals such as lithium, sodium, potassium or cesium or alkaline earth metals such as magnesium or calcium.
  • Preferred bases are alkali metal alcoholates of (C 1 -C 4 ) alkanols such as sodium and potassium methylate, sodium and potassium ethylate or sodium and potassium tert-butoxide. Mixtures of two or more bases can also be used.
  • the base is preferably used in an equimolar amount or in excess, usually in 1 to 3 times the molar amount.
  • a solvent or dispersant for one in a separate step cyclization of a hydrazone of the formula VIII to indazole for example water, alcohols, ethers, monoethers and diethers of ethylene glycol and of the di- and triethylene glycol, esters, amides, nitriles, sulfoxides, sulfones, Hydrocarbons and chlorinated hydrocarbons into consideration. examples for these solvents are mentioned above. Mixtures of two or more solvents are used.
  • Preferred solvent for one Cyclization in the presence of a base are aprotic solvents, in particular dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, Hexamethylphosphoric triamide, N-methylpyrrolidone or dimethyl sulfoxide.
  • dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, Hexamethylphosphoric triamide, N-methylpyrrolidone or dimethyl sulfoxide.
  • a cyclization of the hydrazone of the formula which takes place in a separate step VIII is generally at temperatures from 0 ° C to 150 ° C, preferably at Temperatures from 20 ° C to 130 ° C carried out. It is particularly preferred in turn, they are used under reflux at the boiling point of the Solvent or solvent mixture to perform.
  • the workup can done according to standard methods.
  • R can represent, for example, an alkyl radical, for example a (C 1 -C 4 ) alkyl radical such as the methyl radical or the tert-butyl radical, or an aryl radical, for example a phenyl radical, which can be unsubstituted or substituted .
  • An example of a suitable compound of formula IX is the benzhydrazide.
  • reaction of the compounds of the formulas VII and IX can be carried out under the same conditions as given above for the reaction of the compounds of the formulas VII and III. All of the above explanations apply accordingly.
  • the reaction of the compounds of the formulas VII and IX which in turn can be carried out in one step or in two steps, initially leads to the acylhydrazones or acylindazoles corresponding to the formulas VII and Ia ', which instead of the group R 4' - (CH 2 ) n contain the group R-CO.
  • the indazoles of the formula X are obtained from these compounds, in which X, R 1 ' , R 1a' , R 5 ' and y have the meanings given above for the formulas Ia ', VII and VIII.
  • the acyl compounds can first be isolated, but the removal can also take place in situ without their isolation.
  • the acyl group can be split off, for example, in a customary manner by hydrolysis under acidic or basic conditions, for example using hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lithium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate or potassium hydroxide. It can be done in water or in a water-containing organic solvent or dispersant.
  • reaction temperature and reaction time depend on the individual case, in general work is carried out at room temperature up to 100 ° C.
  • the indazoles of the formula X which are unsubstituted in the 1-position can be isolated by the customary methods or can also be used directly in a subsequent reaction.
  • the indazoles of the formula X can then be converted into the 1-substituted indazoles of the formula Ia 'by reaction with alkylating agents of the formula XI.
  • Z 2 represents a leaving group, for example chlorine, bromine, iodine or a sulfonyloxy radical such as methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy.
  • the alkylating agent of formula XI is used in an equimolar amount or in excess, for example in 1 to 3 times the molar amount.
  • the alkylation of the compounds of the formula X can be carried out under the usual conditions Alkylation conditions take place. It is preferred in a solvent or Dispersants carried out, for example in water, an alcohol, an ether, a monoether or diether of ethylene glycol or di- and Triethylene glycol, a ketone such as acetone or methyl ethyl ketone, an ester, an amide, a nitrile, a sulfoxide or sulfone, a hydrocarbon or a chlorinated hydrocarbon.
  • a solvent or Dispersants carried out, for example in water, an alcohol, an ether, a monoether or diether of ethylene glycol or di- and Triethylene glycol, a ketone such as acetone or methyl ethyl ketone, an ester, an amide, a nitrile, a sulfoxide or sulfone, a hydrocarbon or a chlorinated hydrocarbon.
  • the alkylation in water or in a is preferred dipolar aprotic solvent, for example dimethylformamide.
  • the alkylation is generally carried out at temperatures from 0 ° C. to 150 ° C. preferably carried out at temperatures from 20 ° C. to 130 ° C. Especially it is preferred to use them under reflux at the boiling point of the Solvent.
  • the alkylation of the compounds of the formula X with the compounds of the formula XI is preferably carried out with the addition of a base.
  • Suitable bases are, for example the hydroxides, carbonates, acetates, hydrides or alcoholates of alkali metals such as Lithium, sodium or potassium or of alkaline earth metals such as magnesium or Calcium. Mixtures of bases can also be used. In general the base is used in an equimolar amount or in excess, for example in 1 to 3 times the molar amount.
  • Alkylation below is particularly preferred Use of potassium tert-butoxide or sodium hydride in dimethylformamide and the use of sodium hydroxide in water. Working up the Reaction mixture can be done according to standard procedures and the product if desired, using customary cleaning methods, for example by Recrystallization or chromatography.
  • the starting products of formulas II and VII are known or can be analogous to known compounds according to well-known, described in the literature Standard procedures are made.
  • 1,3-dicarbonyl compounds of the formula II are, for example, by ester condensation or by acylation of ⁇ -keto esters with subsequent cleavage of the ester group available.
  • the aromatics of the formula VII can, for example, by Friedel-Crafts acylations of furans, Thiophenes and pyrroles with benzoic acid derivatives such as Acid chlorides can be obtained. More information on these reactions can be found in the Standard works such as Houben-Weyl or Organic Reactions (see above).
  • the Hydrazines of the formulas III and IX and the alkylating agents of the formula XI are known or can be prepared by well-known methods to which more details can be found in these standard works.
  • the compounds of the formula I according to the invention bring about activation of soluble guanylate cyclase (sGC) an increase in the cGMP concentration and are therefore valuable agents for the therapy and prophylaxis of diseases that are associated with a low or low cGMP level or through such a cause or for their therapy or prophylaxis
  • the aim is to increase the existing cGMP level.
  • the activation of the sGC through the compounds of formula I can, for example, in the below described activity assay are examined, their organ action for example by determining the relaxation of the rat aorta.
  • cardiovascular diseases such as endothelial diseases Dysfunction, diastolic dysfunction, atherosclerosis, hypertension, stable and unstable angina pectoris, thrombosis, restenosis, myocardial infarction, strokes, Heart failure or pulmonary hypertension, or for example erectile dysfunction, Bronchial asthma, chronic renal failure and diabetes.
  • Connections of the Formula I can also be used in the therapy of Liver cirrhosis and due to their partially synergistic effect with the retrograde messenger substance NO to improve a restricted Ability to learn or memory.
  • the compounds of formula I and their physiologically acceptable salts can thus on animals, preferably on mammals, and especially on humans as Medicines on their own, in mixtures with each other or in the form of pharmaceutical preparations are used.
  • Subject of the present The invention therefore also relates to the compounds of the formula I and their physiological properties compatible salts for use as medicines, their use for Normalization of a disrupted cGMP budget and especially theirs Use in the therapy and prophylaxis of the above-mentioned clinical pictures, and their use in the manufacture of medicines therefor.
  • the present invention relates to pharmaceutical preparations that are considered active Part of an effective dose of at least one compound of formula I. and / or a physiologically acceptable salt thereof in addition to conventional ones contain pharmaceutically perfect carriers and additives.
  • the medicines can be taken orally, for example in the form of pills, tablets, Film-coated tablets, coated tablets, granules, hard and soft gelatin capsules, aqueous, alcoholic or oily solutions, syrups, emulsions or suspensions, or rectally, for example in the form of suppositories.
  • administration can also take place parenterally, for example subcutaneously, intramuscularly or intravenously in the form of solutions for injection or Infusion solutions.
  • percutaneous or topical application for example in the form of ointments, Tinctures, sprays or transdermal therapeutic systems, or the inhalation application in the form of nasal sprays or aerosol mixtures, or for Example microcapsules, implants or rods.
  • the preferred form of application depends, for example, on the disease to be treated and its severity.
  • the pharmaceutical preparations usually contain 0.5 to 90 Weight percent of the compounds of formula I and / or their physiological tolerable salts.
  • the preparation of the pharmaceutical preparations can be found in be done in a known manner.
  • one or more connections of the Formula I and / or its physiologically tolerable salts together with one or several solid or liquid galenic carriers and / or auxiliary substances and, if desired, in combination with other active pharmaceutical ingredients therapeutic or prophylactic effect in a suitable Form of administration or dosage form brought, which then as a drug in the Human medicine or veterinary medicine can be used.
  • Hard gelatin capsules can be lactose, starch, for example corn starch, or Use starch derivatives, talc, stearic acid or its salts, etc.
  • Carriers for soft gelatin capsules and suppositories are, for example, fats, waxes semi-solid and liquid polyols, natural or hardened oils etc.
  • As carriers for the production of solutions for example injection solutions, or of Emulsions or syrups are, for example, water, physiological Saline, alcohols such as ethanol, glycerin, polyols, sucrose, invert sugar, Glucose, mannitol, vegetable oils etc.
  • the compounds of formula I and their Physiologically acceptable salts can also be lyophilized and the obtained lyophilisates for example for the production of injection or Infusion preparations are used.
  • Implants or rods are suitable, for example, copolymers made from glycolic acid and lactic acid.
  • the pharmaceutical preparations can still contain common additives, for example fillers, explosives, binders, lubricants, Wetting, stabilizing, emulsifying, dispersing, preserving, Sweetening, coloring, flavoring or flavoring, thickening, diluting agents, Buffer substances, also solvents or solubilizers or agents for Achievement of a depot effect, salts to change the osmotic pressure Coating agents or antioxidants.
  • common additives for example fillers, explosives, binders, lubricants, Wetting, stabilizing, emulsifying, dispersing, preserving, Sweetening, coloring, flavoring or flavoring, thickening, diluting agents, Buffer substances, also solvents or solubilizers or agents for Achievement of a depot effect, salts to change the osmotic pressure Coating agents or antioxidants.
  • the dosage of the active ingredient of formula I and / or one to be administered physiologically acceptable salts depend on the individual case and are as usual adapt to individual circumstances for an optimal effect. So hangs they depend on the type and severity of the disease to be treated and on Gender, age, weight and individual responsiveness of the person to be treated Human or animal, on the strength and duration of action of the used Connections, whether acute or chronic therapy or prophylaxis is operated, or whether in addition to compounds of formula I other active ingredients be administered.
  • a daily dose is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg, in particular 0.3 to 5 mg / kg (each mg per kg body weight) when administered to a weight of approx. 75 kg Appropriate for adults to achieve effective results.
  • the daily dose can be administered in a single dose or, especially when administered larger quantities, in several, for example two, three or four, single doses be divided. If necessary, depending on individual behavior, be required, from the specified daily dose upwards or downwards to deviate.
  • Pharmaceutical preparations usually contain 0.2 to 500 mg, preferably 1 to 200 mg of active ingredient of the formula I and / or its physiological tolerable salts per dose.
  • the compounds of formula I activate the soluble guanylate cyclase. Because of this property they can be used as active pharmaceutical ingredients in human medicine and veterinary medicine also as a scientific tool or as an aid for biochemical investigations are used in which such Influencing guanylate cyclase is intended, as well as for diagnostic Purposes, for example in the in vitro diagnostics of cell or tissue samples. Furthermore, the compounds of formula I and their salts, as already above mentioned, as intermediates for the production of other active pharmaceutical ingredients to serve.
  • sGC soluble guanylate cyclase
  • GTP Guanosine triphosphate
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • EIA enzyme immunoassay
  • the sGC used had been isolated from bovine lung (see Methods in Enzymology, Volume 195, p. 377).
  • the test solutions (100 ⁇ l per well) contained 50 mM triethanolamine (TEA) buffer (pH 7.5), 3 mM MgCl 2 , 3 mM reduced glutathione (GSH), 0.1 mM GTP, 1 mM 3-isobutyl-1-methylxanthine (IBMX ), suitably diluted enzyme solution and the test substance or, in the control tests, the solvent.
  • the test substances were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) and the solution was diluted with DMSO / water so that the final concentration of test substance in the test solution was 50 ⁇ M.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the DMSO concentration in the test solution was 5% (v / v).
  • the reaction was started by adding the sGC.
  • the reaction mix was incubated for 15 to 20 minutes at 37 ° C. and then stopped by ice cooling and addition of the stop reagent (50 mM EDTA, pH 8.0).
  • An aliquot of 50 ⁇ l was removed and used to determine the cGMP content using the acetylation protocol of the Amersham cGMP-EIA kit.
  • the absorption of the samples was measured at 450 nm (reference wavelength 620 nm) in a microtiter plate reader.
  • the cGMP concentration was determined using a calibration curve which was obtained under the same test conditions.
  • n-fold stimulation [cGMP] Test substance / [cGMP] control ).
  • connection concentration n-fold stimulation Example 6 10 ⁇ M 3.3 times
  • Example 7 100 ⁇ M 5.5 times
  • Example 21 100 ⁇ M 3 times
  • Example 25 10 ⁇ M 2.8 times
  • Example 40 100 ⁇ M 2.4 times
  • Example 44 100 ⁇ M 3.2 times
  • the rings were held for 30 minutes at a resting tension of 1 g in carbonated (95% O 2 ; 5% CO 2 ) Krebs-Henseleit solution (composition: Na + 144.0 mM; K + 5.9 mM; Cl - 126.9 mM; Ca 2+ 1.6 mM; Mg 2+ 1.2 mM; H 2 PO 4 - 1.2 mM; SO 4 2- 1.2 mM; HCO 3 - 25.0 mM; D-glucose 11.1 mM) calibrated from pH 7.4.
  • 1 ⁇ mol / l indomethacin was added to the Krebs-Henseleit solution to inhibit prostaglandin biosynthesis.
  • the rings were then pre-contracted by adding phenylephrine (concentration in the solution: 1 ⁇ M) and the endothelium-dependent relaxation or the functional loss of the endothelium was tested by adding acetylcholine (concentration in the solution: 1 ⁇ M). Following a 30-minute washing period, the rings were then pre-contracted again by adding phenylephrine (1 ⁇ M) and their relaxing effect was determined by adding cumulative doses of the test substances of the formula I. The data were evaluated using standard methods. The concentration IC 50 is given , by which the contraction is inhibited by 50% (50% relaxation).
  • connection IC 50 Example 40 Ring with endothelium 2.4 ⁇ M

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrazol-Derivate der Formel I, <IMAGE> in der X, R<1>, R<1a>, R<2>, R<3>, R<4> und n die in den Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben, die wertvolle Arzneimittelwirkstoffe zur Therapie und Prophylaxe von Krankheiten sind, zum Beispiel von Herz-Kreislauferkrankungen wie Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Thrombosen oder Atherosklerose. Die Verbindungen der Formel I haben die Fähigkeit zur Modulation der körpereigenen Produktion von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und eignen sich generell zur Therapie und Prophylaxe von Krankheitszuständen, die mit einem gestörten cGMP-Haushalt verbunden sind. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, ihre Verwendung zur Therapie und Prophylaxe der bezeichneten Krankheitszustände und zur Herstellung von Arzneimitteln dafür, sowie pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel I enthalten.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrazol-Derivate der Formel I,
Figure 00010001
in der X, R1, R1a, R2, R3, R4 und n die unten angegebenen Bedeutungen haben, die wertvolle Arzneimittelwirkstoffe zur Therapie und Prophylaxe von Krankheiten sind, zum Beispiel von Herz-Kreislauferkrankungen wie Bluthochdruck, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Thrombosen oder Atherosklerose. Die Verbindungen der Formel I haben die Fähigkeit zur Modulation der körpereigenen Produktion von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und eignen sich generell zur Therapie und Prophylaxe von Krankheitszuständen, die mit einem gestörten cGMP-Haushalt verbunden sind. Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, ihre Verwendung zur Therapie und Prophylaxe der bezeichneten Krankheitszustände und zur Herstellung von Arzneimitteln dafür, sowie pharmazeutische Präparate, die Verbindungen der Formel I enthalten.
cGMP ist ein wichtiger intrazellulärer Botenstoff, der über die Modulation cGMP-abhängiger Proteinkinasen, Phosphodiesterasen und Ionenkanälen eine Vielzahl verschiedener Effekte auslöst. Beispiele sind die Glattmuskelrelaxation, die Inhibition der Thrombozytenaktivierung und die Hemmung der Glattmuskelzellproliferation und der Leukozytenadhäsion. cGMP wird durch partikuläre und lösliche Guanylatcyclasen (GC) als Antwort auf eine Reihe extra- und intrazellulärer Stimuli produziert. Im Falle der partikulären Guanylatcyclasen erfolgt die Stimulation im wesentlichen durch peptidische Signalstoffe, wie dem atrialen natriuretischen Peptid oder dem cerebralen natriuretischen Peptid. Die löslichen Guanylatcyclasen (sGC), bei denen es sich um cytosolische, heterodimere Hämproteine handelt, werden dagegen im wesentlichen durch eine Familie niedermolekularer, enzymatisch gebildeter Faktoren reguliert. Wichtigstes Stimulans ist das Stickstoffmonoxid (NO) oder eine nahe verwandte Spezies. Die Bedeutung anderer Faktoren wie Kohlenmonoxid oder dem Hydroxylradikal ist noch weitgehend ungeklärt. Als Aktivierungsmechanismus der Aktivierung durch NO wird die Anbindung von NO an das Häm unter Ausbildung eines pentakoordinierten Häm-Nitrosyl-Komplexes diskutiert. Die damit verbundene Freisetzung des im Basal-Zustand an das Eisen gebundenen Histidins überführt das Enzym in die aktivierte Konformation.
Aktive lösliche Guanylatcyclasen setzen sich aus je einer α- und einer β-Untereinheit zusammen. Von den Untereinheiten wurden mehrere Subtypen beschrieben, die sich untereinander bezüglich Sequenz, gewebespezifischer Verteilung und Expression in verschiedenen Entwicklungsstadien unterscheiden. Die Subtypen α1 und β1 werden hauptsächlich in Gehirn und Lunge exprimiert, während β2 vor allem in Leber und Niere gefunden wird. In humanem fötalen Gehirn konnte der Subtyp α2 nachgewiesen werden. Die als α3 und β3 bezeichneten Untereinheiten wurden aus menschlichem Gehirn isoliert und sind homolog zu α1 und β1. Neuere Arbeiten weisen auf eine α2i-Untereinheit hin, die ein Insert in der katalytischen Domäne enthält. Alle Untereinheiten zeigen große Homologien im Bereich der katalytischen Domäne. Die Enzyme enthalten vermutlich ein Häm pro Heterodimer, das über β1-Cys-78 und/oder β1-His-105 gebunden ist und Teil des regulatorischen Zentrums ist.
Unter pathologischen Bedingungen kann die Bildung Guanylatcyclase-aktivierender Faktoren vermindert sein oder es kann durch das vermehrte Auftreten freier Radikale ein verstärkter Abbau derselben erfolgen. Die daraus resultierende verminderte Aktivierung der sGC führt über die Abschwächung der jeweiligen cGMP-vermittelten Zellantwort beispielsweise zum Anstieg des Blutdrucks, zur Plättchenaktivierung oder zu vermehrter Zellproliferation und Zelladhäsion. Als Folge kommt es zur Ausbildung von endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Bluthochdruck, stabiler und instabiler Angina pectoris, Thrombosen, Myocardinfarkt, Schlaganfällen oder erektiler Dysfunktion. Die pharmakologische Stimulation der sGC bietet eine Möglichkeit zur Normalisierung der cGMP-Produktion und erlaubt damit die Behandlung bzw. Prävention derartiger Krankheiten.
Zur pharmakologischen Stimulation der sGC wurden bisher fast ausschließlich Verbindungen verwendet, deren Wirkung auf einer intermediären NO-Freisetzung beruht, beispielsweise organische Nitrate. Der Nachteil dieser Behandlungsweise liegt in der Toleranzentwicklung und Wirkungsabschwächung und der deshalb erforderlich werdenden höheren Dosierung.
Verschiedene nicht über eine NO-Freisetzung wirkende sGC-Stimulatoren wurden von Veseley in einer größeren Zahl von Arbeiten beschrieben. Die Verbindungen, bei denen es sich zumeist um Hormone, Pflanzenhormone, Vitamine oder zum Beispiel Naturstoffe wie Echsengifte handelt, zeigen jedoch durchweg nur schwache Effekte auf die cGMP-Bildung in Zellysaten (D. L. Veseley, Eur. J. Clin. Invest. 15 (1985) 258; D. L. Veseley, Biochem. Biophys. Res. Comm. 88 (1979) 1244). Eine Stimulation Häm-freier Guanylatcyclase durch Protoporphyrin IX wurde durch Ignarro et al. (Adv. Pharmacol. 26 (1994) 35) nachgewiesen. Pettibone et al. (Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) 307) beschrieben für Diphenyliodoniumhexafluorophosphat eine blutdrucksenkende Wirkung und führten diese auf eine Stimulation der sGC zurück. Isoliquiritiginin, das an isolierten Rattenaorten eine relaxierende Wirkung zeigt, aktiviert laut Yu et al. (Brit. J. Pharmacol. 114 (1995) 1587) ebenfalls die sGC. Ko et al. (Blood 84 (1994) 4226), Yu et al. (Biochem. J. 306 (1995) 787) und Teng et al. (Brit. J. Pharmacol. 116 (1995) 1973) wiesen eine sGC-stimulierende Aktivität von 1-Benzyl-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)-indazol nach und demonstrierten eine antiproliferative und thrombozytenhemmende Wirkung. Verschiedene Indazole werden in EP-A-667 345 als Inhibitoren der Thrombozytenaggregation beschrieben.
Überraschend wurde nun gefunden, daß die Pyrazol-Derivate der Formel I eine Guanylatcyclase-Aktivierung bewirken und damit für die Therapie und Prophylaxe von Krankheiten geeignet sind, die mit einem niedrigen cGMP-Spiegel verbunden sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit Verbindungen der Formel I,
Figure 00040001
in der
  • X für O, S, NH oder N(CH3) steht;
  • R1 und R1a unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, OR6, NR7R8, CO-OR9, CO-R10, CO-NR11R12, CO-NR12-OR11, S(O)m-R13, S(O)2-NR14R15, CN, NO2, (C1-C10)-Alkyl, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, den Rest Het oder den Rest Het-(C1-C4)-alkyl stehen, wobei für R1 oder R1a stehende Alkylreste, Arylreste, Arylalkylreste, Cycloalkylreste, Cycloalkyl-alkylreste, Reste Het und Reste Het-alkyl jeweils unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten R5 substituiert sein können, und wobei R1 nur dann für NO2 stehen kann, wenn gleichzeitig R1a für Wasserstoff steht, die Reste R2 und R3 zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen unsubstituierten Benzolring oder einen durch einen oder mehrere Substituenten R5 substituierten Benzolring bilden, n für 0 steht und R4 eine andere Bedeutung als unsubstituiertes Phenyl hat;
  • R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)alkyl, den Rest Het oder den Rest Het-(C1-C4)-alkyl stehen, wobei für R2 oder R3 stehende Alkylreste, Arylreste, Arylalkylreste, Cycloalkylreste, Cycloalkyl-alkylreste, Reste Het und Reste Het-alkyl jeweils unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten R5 substituiert sein können
  • oder R2 und R3 zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten R5 substituiert sein kann;
  • R4 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, den Rest Het oder den Rest Het-(C1-C4)-alkyl stehen, wobei für R4 stehende Alkylreste, Arylreste, Arylalkylreste, Cycloalkylreste, Cycloalkyl-alkylreste, Reste Het und Reste Het-alkyl jeweils unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten R5 substituiert sein können, und wobei, wenn n = 0 ist, R4 nicht für Wasserstoff stehen kann;
  • n für 0, 1 oder 2 steht;
  • Het für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus steht;
  • R5 für Halogen, (C1-C5)-Alkyl, OR6, NR7R8, CO-OR9, CO-R10, CO-NR11R12, CO-NR12-OR11, S(O)m-R13, S(O)2-NR14R15, NO2, CN oder CF3 steht, wobei mehrfach auftretende Reste R5 unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können;
  • R6, R7, R8, R11 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, den Rest Het, den Rest Het-(C1-C4)-alkyl, CO-R16 oder S(O)2-R17 stehen wobei für R6, R7, R8, R11 und R14 stehende Alkylreste, Arylreste, Arylalkylreste, Cycloalkylreste, Cycloalkyl-alkylreste, Reste Het und Reste Het-alkyl jeweils unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C5)-Alkyl, OR18, NR19R20, CO-OR21, CO-R22, CO-NR23R24, CO-NR24-OR23, S(O)m-R25, S(O)2-NR26R27, NO2, CN und CF3 substituiert sein können, und wobei mehrfach auftretende Reste R6, R7, R8, R11 und R14 unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können;
  • R9, R10, R12, R13 und R15 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, den Rest Het oder den Rest Het-(C1-C4)-alkyl stehen, wobei für R9, R10, R12, R13 und R15 stehende Alkylreste, Arylreste, Arylalkylreste, Cycloalkylreste, Cycloalkyl-alkylreste, Reste Het und Reste Het-alkyl jeweils unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C5)-Alkyl, OR18, NR19R20, CO-OR21, CO-R22, CO-NR23R24, CO-NR24-OR23, S(O)m-R25, S(O)2-NR26R27, NO2, CN und CF3 substituiert sein können, und wobei mehrfach auftretende Reste R9, R10, R12, R13 und R15 unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können;
  • oder die zwei Reste R7 und R8, die zwei Reste R11 und R12 und die zwei Reste R14 und R15, jeweils zusammen mit dem die zwei Reste tragenden Stickstoffatom, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der noch ein zusätzliches Ring-Heteroatom aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl und Halogen substituiert sein kann;
  • R16 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, den Rest Het oder den Rest Het-(C1-C4)-alkyl steht;
  • R17 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, den Rest Het oder den Rest Het-(C1-C4)-alkyl steht;
  • R18, R19, R20, R23 und R26 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, den Rest Het, den Rest Het-(C1-C4)-alkyl, CO-R16 oder S(O)2-R17 stehen, wobei mehrfach auftretende Reste R18, R19, R20, R23 und R26 unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können;
  • R21, R22, R24, R25 und R27 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, den Rest Het oder den Rest Het-(C1-C4)-alkyl stehen, wobei mehrfach auftretende Reste R21, R22, R24, R25 und R27 unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können;
  • oder die zwei Reste R19 und R20, die zwei Reste R23 und R24 und die zwei Reste R26 und R27, jeweils zusammen mit dem die zwei Reste tragenden Stickstoffatom, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der noch ein zusätzliches Ring-Heteroatom aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl und Halogen substituiert sein kann;
  • m für 0, 1 oder 2 steht;
  • in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze;
    wobei Verbindungen der Formel I ausgeschlossen sind, in der die folgenden Reste gleichzeitig folgende Bedeutungen haben: R1 bedeutet einen in der 5-Position des Furanrings, Thiophenrings oder Pyrrolrings befindlichen Rest aus der Reihe Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, COOH, CO-O-(C1-C3)-Alkyl, CH2-OH, CH2-O-(C1-C3)-Alkyl und Halogen; R1a bedeutet Wasserstoff; R2 und R3 bedeuten zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen Benzol-Ring, der unsubstituiert ist oder durch einen Rest aus der Reihe (C1-C3)-Alkyl, Halogen, Hydroxy und (C1-C3)-Alkoxy monosubstituiert ist; n bedeutet die Zahl 1; R4 bedeutet unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch einen Rest aus der Reihe (C1-C3)-Alkyl, Halogen, Hydroxy und (C1-C3)-Alkoxy monosubstituiert ist;
    und wobei die Verbindung der Formel I ausgeschlossen ist, in der die Reste gleichzeitig folgende Bedeutungen haben: X steht für S; R1 steht für ein in der 5-Position des Thiophenrings gebundenes Chloratom; R1a steht für Wasserstoff; R2 steht für Methyl; R3 steht für Wasserstoff; n steht für 0; R4 steht für den Rest (CH3)2N-CO-CH(CH3)-.
    • Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Dies gilt auch, wenn sie substituiert sind, zum Beispiel durch einen Arylrest in einer Arylalkylgruppe oder durch den Rest Het in der Gruppe Het-alkyl, oder wenn sie in anderen Gruppen enthalten sind, zum Beispiel in Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen oder N-alkylsubstituierten Carbamoylgruppen. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, n-Hexyl, 3,3-Dimethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl und n-Decyl. Unter dem Begriff Alkyl sind hier auch ungesättigte Alkylreste zu verstehen, insbesondere Alkylreste, die eine oder zwei Doppelbindungen oder eine oder zwei Dreifachbindungen oder eine Doppelbindung und eine Dreifachbindung enthalten. Beispiele für solche Reste sind der Vinylrest, der 2-Propenylrest (Allylrest), der 2-Butenylrest, der 3-Methyl-2-butenylrest, der Ethinylrest, der 2-Propinylrest (Propargylrest) oder der 3-Butinylrest.
    Beispiele für Cycloalkylreste sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Cycloalkylreste können auch durch Alkylgruppen, zum Beispiel durch eine oder mehrere Methylgruppen, substituiert sein.
    Beispiele für (C6-C14)-Arylreste sind Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Biphenylyl oder Fluorenyl, wobei die mehrkernigen Reste über alle Positionen verknüpft sein können. Naphthylreste zum Beispiel können also als 1 -Naphthylreste oder 2-Naphthylreste vorliegen. Ein bevorzugter Arylrest ist der Phenylrest. Arylreste können unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, zum Beispiel zweifach oder dreifach, substituiert sein, wobei sich die Substituenten in beliebigen Positionen befinden können. Monosubstituierte Phenylreste können in der 2-Position, der 3-Position oder der 4-Position substituiert sein, disubstituierte Phenylreste in der 2,3-Position, der 2,4-Position, der 2,5-Position, der 2,6-Position, der 3,4-Position oder der 3,5-Position. In trisubstituierten Phenylresten können sich die Substituenten beispielsweise in 2,3,4-Position, 2,3,5-Position, 2,3,6-Position oder 3,4,5-Position befinden. Diese Erläuterungen zu Arylresten gelten auch für solche Arylreste, die in Arylalkylresten enthalten sind, beispielsweise in Benzylresten, 1-Phenylethylresten, 2-Phenylethylresten oder Naphthylmethylresten. Bevorzugte Arylalkylreste sind Phenylethylreste und insbesondere der Benzylrest.
    Die für die Gruppe Het stehenden 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclen enthalten bevorzugt ein, zwei, drei oder vier Ring-Heteroatome aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Besonders bevorzugt enthalten sie ein, zwei oder drei Heteroatome aus dieser Reihe. Ungesättigte Heterocyclen können eine, zwei oder drei Doppelbindungen im Ring enthalten. Die 5-Ring- und 6-Ring-Heterocyclen können insbesondere auch aromatisch sein, daß heißt, Het kann in den Verbindungen der Formel I auch für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl stehen, daß unsubstituiert oder substituiert sein kann. Beispiele für heterocyclische 5-Ring-, 6-Ring- und 7-Ring-Systeme, von denen sich in Betracht kommende Reste ableiten können, sind Pyrrol, Furan, Thiophen, Imidazol, Pyrazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,3-Dioxol, 1,3-Oxazol, 1,2-Oxazol, 1,3-Thiazol, 1,2-Thiazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Pyran, Thiopyran, 1,4-Dioxin, 1,2-Oxazin, 1,3-Oxazin, 1,4-Oxazin, 1,2-Thiazin, 1,3-Thiazin, 1,4-Thiazin, 1,2,3-Triazin, 1,2,4-Triazin, 1,3,5-Triazin, 1,2,4,5-Tetrazin, Azepin, 1,2-Diazepin, 1,3-Diazepin, 1,4-Diazepin, 1,3-Oxepin oder 1,3-Thiazepin, alle jeweils in gesättigter Form (Perhydro-Form) oder in teilweise ungesättigter Form (Dihydro-Form und Tetrahydro-Form) oder in maximal ungesättigter Form (aromatischer Form im Falle der 5-Ringe und 6-Ringe), soweit die betreffenden Formen bekannt und stabil sind. Zu den in Betracht kommenden Heterocyclen gehören also auch beispielsweise die gesättigten Heterocyclen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin. Der heterocyclische Rest kann über ein beliebiges Kohlenstoffatom gebunden sein, er kann also zum Beispiel im Fall von Resten, die sich vom Furansystem, dem Thiophensystem oder dem Pyrrolsystem ableiten, in der 2-Position oder der 3-Position gebunden sein, im Fall von Resten, die sich vom Imidazolsystem ableiten oder vom 1,3-Thiazolsystem ableiten, in der 2- Position, der 4-Position oder der 5-Position, oder im Fall von Resten, die sich vom Pyridinsystem ableiten, in der 2-Position, der 3-Position oder der 4-Position. Stickstoffheterocyclen, die an einem Ring-Stickstoffatom einen Substituenten tragen können, können auch über ein Ring-Stickstoffatom gebunden sein, wenn der betreffende heterocyclische Rest an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. Die Heterocyclen können einfach oder mehrfach, zum Beispiel zweifach, dreifach oder vierfach, und in beliebigen Positionen substituiert sein. Substituenten an einem Heterocyclus können auch einen Ring bilden, es können also kondensierte Heterocyclen vorliegen, zum Beispiel cyclopenta-kondensierte, cyclohexa-kondensierte oder benzo-kondensierte Heterocyclen. Als Substituenten an einem Stickstoffatom eines Heterocyclus kommen insbesondere zum Beispiel (C1-C5)-Alkylreste oder die Reste CO-R16 oder SO2-R17 in Betracht, aber auch zum Beispiel Arylreste oder Arylalkylreste. Stickstoffheterocyclen können auch als N-Oxide vorliegen.
    Halogen bedeutet, sofern nicht anders angegeben, Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor oder Chlor.
    Sind Alkylreste, Arylreste, Arylalkylreste, Cycloalkylreste, Cycloalkyl-alkylreste oder die Reste Het oder Het-alkyl durch Reste R5 substituiert, so können sie durch einen, zwei, drei vier oder mehr gleiche oder verschiedene Reste R5 substituiert sein. Bevorzugt enthalten solche substituierten Reste einen, zwei oder drei Reste gleiche oder verschiedene Reste R5. Die Reste R5 können sich im Falle der Arylalkylreste, Cycloalkyl-alkylreste und der Reste Het-alkyl jeweils im Alkylteil und/oder im Arylteil bzw. Cycloalkylteil bzw. dem Rest Het befinden. Wenn R2 und R3 zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen carbocyclischen Ring bilden, der durch einen oder mehrere Reste R5 substituiert ist, so ist er bevorzugt durch einen, zwei, drei oder vier gleiche oder verschiedene Reste R5 substituiert, besonders bevorzugt durch einen oder zwei Reste. Die Reste R5 können sich in beliebigen Positionen befinden.
    Die beiden Substituenten R1 und R1a können sich in beliebigen Positionen des Heterocyclus befinden, also in den Positionen 3, 4 und 5 des Furanrings, Thiophenrings oder Pyrrolrings.
    Bilden R2 und R3 zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring, so liegen kondensierte Pyrazole vor. Im Falle eines ankondensierten 5-Rings, also im Falle von cyclopenta-kondensierten Pyrazolen, kann der carbocyclische Ring neben der Doppelbindung, die er mit dem Pyrazolring gemeinsam hat, noch eine weitere Doppelbindung im Ring enthalten oder keine weitere Doppelbindung im Ring enthalten. Im Falle eines ankondensierten 6-Rings, also im Falle von cyclohexa-kondensierten Pyrazolen, oder im Falle eines ankondensierten 7-Rings, also im Falle eines cycloheptakondensierten Pyrazols, kann der carbocyclische Ring neben der Doppelbindung, die er mit dem Pyrazolring gemeinsam hat, noch eine weitere Doppelbindung im Ring oder zwei weitere Doppelbindungen im Ring enthalten oder keine weitere Doppelbindungen im Ring enthalten. Die Doppelbindungen im carbocyclischen Ring können sich in beliebigen Positionen befinden, es können aber keine kumulierten Doppelbindungssysteme vorliegen. Bilden R2 und R3 zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen 6-gliedrigen Carbocyclus mit insgesamt drei Doppelbindungen, so ist ein Benzolring an den Pyrazolring ankondensiert, bei den Verbindungen der Formel I handelt es sich in diesem Fall dann um Benzo-Pyrazole (Formel Ia), die auch als Indazole bezeichnet werden (die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 1H-Indazole, so wie auch die nicht benzo-kondensierten Pyrazole 1H-Pyrazole sind). Beispiele für derartige Verbindungen der Formel I, in der R2 und R3 zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen carbocyclischen Ring bilden, sind die Verbindungen der Formeln Ia, Ib, Ic und Id, in denen X, R1, R1a, R4, R5 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und y entsprechend den obigen Angaben für 0 oder eine ganze Zahl, bevorzugt für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht, besonders bevorzugt für 0, 1 oder 2 steht. Die Reste R5, die gleich oder verschieden sein können, können sich in beliebigen Positionen im Carbocyclus befinden.
    Figure 00130001
    Die heterocyclischen Ringe, die die zwei Reste R7 und R8, die zwei Reste R11 und R12, die zwei Reste R14 und R15, die zwei Reste R19 und R20, die zwei Reste R23 und R24 und die zwei Reste R26 und R27, jeweils zusammen mit dem die zwei Reste tragenden Stickstoffatom, bilden können, können gesättigt oder teilweise ungesättigt oder maximal ungesättigt sein. Bevorzugt sind sie gesättigt. Beispiele für solche Ringe, die über ein Ring-Stickstoffatom an eine Carbonylgruppe oder eine Sulfonylgruppe gebunden sind, sind insbesondere Pyrrolin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin. Diese Ringe können an Kohlenstoffatomen und im Falle des Piperazins auch am Stickstoffatom in der 4-Position substituiert sein und im Falle des Thiomorpholins auch am Schwefel zum Sulfoxid oder zum Sulfon oxidiert sein.
    Steht n in der Formel I für die Zahl 0, so ist der Rest R4 direkt an den das Pyrazol-Stickstoffatom gebunden.
    Die Verbindungen der Formel I können bei entsprechender Substitution in stereoisomeren Formen vorliegen. Enthalten die Verbindungen der Formel I ein oder mehrere Asymmetriezentren, so können diese unabhängig voneinander die S-Konfiguration oder die R-Konfiguration aufweisen. Zur Erfindung gehören alle möglichen Stereoisomeren, zum Beispiel Enantiomere und Diastereomere, und Mischungen von zwei oder mehr stereoisomeren Formen, zum Beispiel Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in allen Verhältnissen. Enantiomere sind also in enantiomerenreiner Form, sowohl als links- als auch als rechtsdrehende Antipoden, in Form von Racematen und in Form von Mischungen der beiden Enantiomeren in allen Verhältnissen Gegenstand der Erfindung. Bei Vorliegen einer cis/trans-Isomerie sind sowohl die cis-Form als auch die trans-Form und Gemische dieser Formen Gegenstand der Erfindung. Die Herstellung von einzelnen Stereoisomeren kann gewünschtenfalls durch Auftrennung eines Gemisches nach üblichen Methoden, zum Beispiel durch Chromatographie oder Kristallisation, durch Verwendung von stereochemisch einheitlichen Ausgangssubstanzen bei der Synthese oder durch stereoselektive Synthese erfolgen. Die Trennung eines Stereoisomerengemisches kann auf der Stufe der Verbindungen der Formel I erfolgen oder im Verlaufe der Synthese.
    Bei Vorliegen von beweglichen Wasserstoffatomen umfaßt die vorliegende Erfindung auch alle tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I, zum Beispiel Lactam/Lactim-Tautomere.
    Enthalten die Verbindungen der Formel I eine oder mehrere saure oder basische Gruppen, so sind auch die entsprechenden physiologisch oder toxikologisch verträglichen Salze Gegenstand der Erfindung, insbesondere die pharmazeutisch verwendbaren Salze. So können die Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere saure Gruppen enthalten, zum Beispiel COOH-Gruppen oder N-Acylsulfonamidgruppen, an diesen Gruppen beispielsweise als Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder als Ammoniumsalze vorliegen und erfindungsgemäß verwendet werden. Beispiele für solche Salze sind Natriumsalze, Kaliumsalze Calciumsalze, Magnesiumsalze oder Salze mit Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Ethanolamin, Triethanolamin oder Aminosäuren. Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere basische, das heißt protonierbare, Gruppen enthalten, können in Form ihrer Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren vorliegen und erfindungsgemäß verwendet werden, zum Beispiel als Salze mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäuren, Oxalsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Ameisensäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Sulfaminsäure, Phenylpropionsäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure usw. Enthalten die Verbindungen der Formel I gleichzeitig saure und basische Gruppen im Molekül, so gehören neben den geschilderten Salzformen auch innere Salze, sogenannte Betaine, zu der Erfindung. Salze können aus den Verbindungen der Formel I nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren erhalten werden, beispielsweise durch Vereinigung mit einer organischen oder anorganischen Säure oder Base in einem Lösungsmittel oder Dispergiermittel, oder auch durch Anionenaustausch oder Kationenaustausch aus anderen Salzen. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch alle Salze der Verbindungen der Formel I, die sich wegen geringer physiologischer Verträglichkeit nicht direkt für eine Verwendung in Arzneimitteln eignen, aber zum Beispiel als Zwischenprodukte für chemische Reaktionen oder für die Herstellung physiologisch verträglicher Salze in Betracht kommen.
    Die vorliegende Erfindung umfaßt weiterhin alle Solvate von Verbindungen der Formel I, zum Beispiel Hydrate oder Addukte mit Alkoholen, sowie Derivate der Verbindungen der Formel I, zum Beispiel Ester, Pro-Drugs und Metabolite, die wie die Verbindungen der Formel I wirken.
    In der Formel I steht X bevorzugt für O oder S, besonders bevorzugt für O.
  • R1 steht bevorzugt für (C1-C10)-Alkyl, das durch Hydroxy substituiert ist, insbesondere CH2OH oder CH(OH)-((C1-C5)-Alkyl), oder für CO-OR9 oder CO-NR11R12. Besonders bevorzugt befindet sich der Rest R1 in der 5-Position der Heterocyclus. R1a steht bevorzugt für Wasserstoff.
  • R2 und R3 bilden bevorzugt zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen Benzolring, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R5 substituiert sein kann (bei den erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen diese bevorzugten Bedeutungen von R2 und R3 vorliegen, handelt es sich um die benzo-kondensierten Pyrazole der Formel Ia).
  • n steht bevorzugt für 0 oder 1.
  • R4 steht bevorzugt für (C6-C14)-Aryl, insbesondere Phenyl, oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, wobei diese Reste substituiert oder unsubstituiert sein können.
    • In den Resten R2 und R3 vorkommende Reste R5 stehen bevorzugt für Halogen, (C1-C3)-Alkyl, CF3, (C1-C3)-Alkyl-O oder S(O)2-NR14R15, besonders bevorzugt für CF3, im Rest R4 vorkommende Reste R5 stehen bevorzugt für Halogen, (C1-C3)-Alkyl, oder CF3.
  • R6 steht bevorzugt für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl.
  • R7 steht bevorzugt für Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, CO-R16 oder S(O)2-R17.
  • R8 steht bevorzugt für Wasserstoff.
  • R9 steht bevorzugt für CH2CH2-OH oder CH2CH2-NR19R20.
  • R10 steht bevorzugt für (C1-C3)-Alkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl.
  • R11 steht bevorzugt für Wasserstoff.
  • R12 steht bevorzugt für unsubstituiertes (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das durch einen Rest aus der Reihe OR18, NR19R20 und CO-NR23R24 substituiert ist, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Halogen, (C1-C5)-Alkyl, OR18, NR19R20, CO-OR21, CO-R22, CO-NR23R24, S(O)m-R25, S(O)2-NR26R27, NO2, CN und CF3 substituiert ist.
  • R13 steht bevorzugt für (C1-C3)-Alkyl, unsubstituiertes Phenyl, Phenyl, das durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Halogen, (C1-C5)-Alkyl, OR18, NR19R20, CO-OR21, CO-R22, CO-NR23R24, S(O)m-R25, S(O)2-NR26R27, NO2, CN und CF3 substituiert ist, oder für 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl.
  • R14 steht bevorzugt für (C1-C3)-Alkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, CO-R16, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Halogen, (C1-C5)-Alkyl, OR18, NR19R20, CO-OR21, CO-R22, CO-NR23R24, S(O)m-R25, S(O)2-NR26R27, NO2, CN und CF3 substituiert ist;
  • R15 steht bevorzugt für Wasserstoff.
    • Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn die Reste R14 und R15 zusammen mit dem die zwei Reste tragenden Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigen Ring bilden, der besonders bevorzugt als zusätzliches Ring-Heteroatom ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein durch eine Methylgruppe substituiertes Stickstoffatom enthält.
  • R16 steht bevorzugt für (C1-C3)-Alkyl.
  • R17 steht bevorzugt für (C1-C3)-Alkyl.
  • R18 steht bevorzugt für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl.
  • R19 steht bevorzugt für Wasserstoff.
  • R20 steht bevorzugt für CO-(C1-C3)-Alkyl oder CO-(C6-C14)-Aryl, S(O)2-(C1-C3)-Alkyl oder S(O)2-(C6-C14)-Aryl.
  • R21, R22, R24 und R25 stehen bevorzugt für (C1-C3)-Alkyl.
  • R23 steht bevorzugt für Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl.
  • R26 steht bevorzugt für (C1-C3)-Alkyl oder CO-R16.
  • R27 steht bevorzugt für Wasserstoff.
    • Ebenfalls bevorzugt ist es, wenn R26 und R27 zusammen mit dem die zwei Reste tragenden Stickstoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigen Ring bilden, der besonders bevorzugt als zusätzliches Ring-Heteroatom ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein durch eine Methylgruppe substituiertes Stickstoffatom enthält.
    Ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylrest bedeutet bevorzugt den Rest eines der aromatischen Heterocyclus mit einem, zwei, drei oder vier Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, besonders bevorzugt mit einem oder zwei Heteroatomen oder den Tetrazolylrest. Ganz besonders bevorzugt bedeutet ein 5- oder 6-gliedriger Heteroarylrest den Rest eines der aromatischen Heterocyclen Furan, Thiophen, 1,3-Thiazol, 1,3-Oxazol, 1,2-Oxazol, Tetrazol, Pyridin und Pyrimidin, darüber hinaus bevorzugt des 1,3-Thiazols oder des Tetrazols. Diese Reste sind über ein Kohlenstoffatom gebunden sind und können unsubstituiert oder wie oben angegeben substituiert sein.
    Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in denen einer oder mehrere der darin enthaltenen Reste bevorzugte Bedeutungen haben, wobei alle Kombinationen von bevorzugten Substituentendefinitionen umfaßt werden. Auch von allen bevorzugten Verbindungen der Formel I umfaßt die vorliegende Erfindung alle ihre stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
    Die Verbindungen der Formel I können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, die im folgenden beschrieben sind und die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Verbindungen der Formel I, in der die Reste R2 und R3 nicht zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen Benzolring bilden, in der die Reste R2 und R3 also für Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder substituierten Alkylrest, Arylrest, Arylalkylrest, Cycloalkylrest, Cyclalkyl-alkylrest, den Rest Het oder den Rest Het-alkyl stehen oder in der R2 und R3 zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen unsubstituierten oder substituierten nichtaromatischen carbocyclischen Ring bilden, können hergestellt werden, indem man 1,3-Dicarbonylverbindungen der Formel II mit Hydrazinen der Formel III oder deren Salzen zu Verbindungen der Formel Ie' umsetzt. In den Formeln II und III und in der Formel Ie' können die Reste X, R1', R1a', R2', R3' und R4' und die Zahl n die oben angegebenen Bedeutungen von X, R1, R1a, R2, R3, R4 und n haben, die Reste R2' und R3' aber nicht zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen aromatischen Ring bilden können, und zusätzlich können in den Resten R1', R1a', R2', R3' und R4' funktionelle Gruppen in geschützter Form oder in Form von Vorstufen vorliegen. Geeignete Schutzgruppen bzw. günstige Vorstufen für funktionelle Gruppen in diesen Resten sind dem Fachmann bekannt. Beispielsweise kann eine Carbonylgruppe in diesen Resten zunächst in geschützter Form vorliegen, zum Beispiel in Form eines Acetals oder Ketals, oder es kann eine Aminogruppe in acylierter Form vorliegen oder es kann ein Wasserstoffatom als Vorstufe für eine in einer elektrophilen Substitutionsreaktion eingeführte Gruppe vorliegen. Aus den Verbindungen der Formel Ie' können dann gegebenenfalls erfindungsgemäße Verbindungen der Formel Ie erhalten werden, indem man in einem anschließenden Reaktionsschritt die in geschützter Form bzw. in Form von Vorstufen vorliegenden Gruppen in die gewünschten, in den obigen Definitionen von R1, R1a, R2, R3 und R4 genannten funktionellen Gruppen überführt.
    Figure 00200001
    In den so erhältlichen Verbindungen der Formel Ie haben also X, R1, R1a, R2, R3, R4 und n die oben für die Formel I angegebenen Bedeutungen, R2 und R3 können aber nicht zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen Benzolring bilden, R2 und R3 stehen also für Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder substituierten Alkylrest, Arylrest, Arylalkylrest, Cycloalkylrest, Cycloalkyl-alkylrest, den Rest Het oder den Rest Het-alkyl oder R2 und R3 bilden zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen unsubstituierten oder substituierten nichtaromatischen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring.
    Umsetzungen von Verbindungen der Formel II mit den Hydrazinen der Formel III oder deren Salzen werden bevorzugt in einem Lösungsmittel oder Dispergiermittel vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser, Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Butanole, Ether wie Diethylether, Dipropylether, Dibutylether, Methyl-tert-butylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Monoether und Diether des Ethylenglykols und des Di- und Triethylenglykols wie Ethylenglykolmonomethylether, Ethylenglykolmonoethylether, Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykolmonobutylether, Diethylenglykolmonomethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Ester wie Essigsäureethylester oder Essigsäurebutylester, Amide wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon oder Hexamethylphosphorsäuretriamid Nitrile wie Acetonitril, Säuren wie Essigsäure, Sulfoxide und Sulfone wie Dimethylsulfoxid oder Sulfolan, Kohlenwasserstoffe und chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Benzinfraktionen, Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Methylenchlorid oder Chloroform. Es können auch Mischungen von zwei oder mehr Lösungsmitteln eingesetzt werden, beispielsweise Mischungen aus Wasser und Alkoholen, Mischungen aus Wasser und Säuren oder Mischungen aus Alkoholen und Säuren. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole wie Methanol und Ethanol.
    Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0 °C bis 150 °C, bevorzugt bei Temperaturen von 20 °C bis 130 °C durchgeführt. Besonders bevorzugt ist, sie unter Rückfluß bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchzuführen, zum Beispiel bei der Siedetemperatur des Methanols oder Ethanols. Die Reaktionsdauer richtet sich nach dem Einzelfall und hängt zum Beispiel von der Reaktivität der Reaktionspartner und den Reaktionsbedingungen ab. Im allgemeinen ist, wenn die Umsetzung in Methanol oder Ethanol bei Siedetemperatur durchgeführt wird, die Umsetzung nach 1 bis 10 Stunden beendet. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann nach Standardverfahren erfolgen und das Produkt gewünschtenfalls nach üblichen Reinigungsmethoden, zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.
    Werden freie Hydrazine der Formel III eingesetzt, so ist es vielfach besonders vorteilhaft, die Umsetzung mit den Dicarbonylverbindungen der Formel II unter saurer Katalyse durchzuführen. Als Katalysatoren kommen zum Beispiel in Betracht organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, anorganische Säuren wie Chlorwasserstoff, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, saure Salze wie Ammoniumsalze oder Hydrogenphosphate, oder saure Ionenaustauscher. Es kann auch günstig sein, einen bestimmten pH-Wert einzustellen oder in Gegenwart eines Puffersystems zu arbeiten. Durch einen sauren Katalysator kann auch die Dicarbonylverbindung der Formel II aus einer Vorstufe, zum Beispiel einem Acetal oder Ketal, freigesetzt werden, die Dicarbonylverbindung kann also in Form einer solchen Vorstufe eingesetzt werden. Bevorzugt ist es, die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit freien Hydrazinen der Formel III in Gegenwart von Essigsäure durchzuführen. Die Art und Menge eines zugesetzten sauren Katalysators richten sich nach dem Einzelfall und hängen zum Beispiel von der Reaktivität der Reaktionspartner, dem Lösungsmittel oder der vorgesehenen Temperatur ab. Wird zum Beispiel eine Säure wie Essigsäure verwendet, so kann diese je nach der eingesetzten Menge sowohl als Lösungsmittel als auch als Katalysator fungieren. Wird an Stelle eines freien Hydrazins ein Säureadditionssalz eines Hydrazins eingesetzt, zum Beispiel ein R4'-(CH2)n-substituiertes Hydraziniumchlorid oder Hydraziniumsulfat, so wird damit bereits eine saure Verbindung in das Reaktionsgemisch eingebracht, die katalytisch wirken kann. Bei Verwendung eines Hydraziniumsalzes ist es vielfach vorteilhaft, zur Einstellung eines günstigen pH-Wertes einen Teil der eingebrachten Säure durch Zusatz einer gewissen Menge einer Base abzufangen, zum Beispiel durch Zusatz von Natriumacetat oder einer anderen abstumpfenden Substanz zum Reaktionsgemisch.
    Das Mengenverhältnis, in dem die Verbindungen der Formeln II und III vorteilhafterweise in die Reaktion eingesetzt werden, hängt vom Einzelfall ab. Es kann ungefähr 1:1 betragen, es kann aber auch ein Reaktionspartner in einem kleinerem oder in einem größerem Überschuß eingesetzt werden. Wenn zum Beispiel ein Reaktionspartner aufwendig in einer mehrstufigen Synthese hergestellt wird und der andere Reaktionspartner einfach zugänglich ist, kann es zur weitgehenden Ausnutzung des ersteren günstig sein, den letzteren im Überschuß einzusetzen, zum Beispiel in 1.1-bis 5-facher molarer Menge.
    Bei der Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III zur Verbindung der Formel Ie' kann als Zwischenprodukt zunächst das Hydrazon der Formel IV entstehen, in der die Reste und n die oben für die Formeln II und III angegebenen Bedeutungen haben und das je nach den angewandten Reaktionsbedingungen isolierbar sein kann. Je nach dem Einzelfall kann es günstig sein, die Reaktion durch die Wahl der Reaktionsbedingungen wie Lösungsmittel, Temperatur und Katalysator so zu führen, daß sie zunächst nur zum Hydrazon der Formel IV führt, und dieses dann in einem separaten Schritt zum Pyrazol der Formel Ie' zu cyclisieren. Es kann aber auch günstig sein, die Reaktion so zu führen, daß direkt das Pyrazol entsteht. Wird die Reaktion in zwei Stufen durchgeführt, so kann für die Cyclisierung des Hydrazons der Formel IV dieses in Substanz isoliert werden oder es kann das Reaktionsgemisch der Hydrazonherstellung eingesetzt werden und die Cyclisierung zum Beispiel durch eine Erhöhung der Temperatur und/oder durch Zusatz eines Katalysators bewirkt werden.
    Figure 00240001
    Je nach den Reaktionsbedingungen und den Reaktivitäten der Reaktionspartner kann die NH2-Gruppe des Hydrazins der Formel III statt mit derjenigen Carbonylgruppe, die dem Heterocyclus in der Formel II benachbart ist, auch mit derjenigen Carbonylgruppe reagieren, die dem Rest R3' benachbart ist. In diesem Falle kann die Umsetzung auch zu dem unerwünschten isomeren Pyrazol der Formel VI führen, wobei als Zwischenstufe wiederum zunächst ein Hydrazon der Formel V entstehen kann, das gegebenenfalls isoliert werden kann. In den Formeln V und VI haben die Reste und n die oben für die Formeln II und III angegebenen Bedeutungen. Liefert die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III Gemische der isomeren Pyrazole Ie' und VI, so können diese nach üblichen Verfahren in die Komponenten aufgetrennt werden, zum Beispiel durch Umkristallisation oder insbesondere durch Chromatographie. Eine Auftrennung eines Isomerengemisches kann auch auf der Stufe der Hydrazone erfolgen.
    Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, in der die Reste R2 und R3 zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen Benzolring bilden, also Verbindungen der Formel Ia, können dadurch dargestellt werden, daß Verbindungen der Formel VII mit Hydrazinen der Formel III oder deren Salzen umgesetzt werden. In den Formeln VII, VIII und Ia' können die Reste X, R1', R1a', R4', R5' und die Zahl n die oben angegebenen Bedeutungen von X, R1, R1a, R4, R5 und n haben, in diesen Resten können aber auch funktionelle Gruppen in geschützter Form bzw. in Form von Vorstufen vorliegen. y hat in den Formeln Ia', VII und VIII die oben angegebenen Bedeutungen, y steht kann hier also für 0, 1, 2, 3 oder 4 stehen. Z1 in den Formeln VII und VIII steht für eine Abgangsgruppe, zum Beispiel für Halogen oder für andere geeignete Gruppen wie den Trifluormethansulfonyloxyrest. Bevorzugt steht Z1 für Fluor. Aus den Verbindungen der Formel Ia' können dann gegebenenfalls erfindungsgemäße Verbindungen der Formel Ia erhalten werden, indem man in einem anschließenden Reaktionsschritt die in geschützter Form bzw. in Form von Vorstufen vorliegenden Gruppen in die gewünschten, in den obigen Definitionen von R1, R1a, R4 und R5 genannten funktionellen Gruppen überführt.
    Figure 00260001
    Wie bei der Umsetzung von Verbindungen der Formeln II und III kann auch bei der Umsetzung von Verbindungen der Formeln VII und III als Zwischenprodukt zunächst ein Hydrazon entstehen, also eine Verbindung der Formel VIII, das je nach der Reaktivität der eingesetzten Ausgangssubstanzen und den Reaktionsbedingungen isolierbar sein kann. Je nach dem Einzelfall kann es günstig sein, die Umsetzung der Verbindungen der Formeln III und VII durch die Wahl der Reaktionsbedingungen wie Lösungsmittel, Temperatur und Katalysator so zu führen, daß sie zunächst nur zum Hydrazon der Formel VIII führt, und dieses dann in einem separaten Schritt zum Indazol der Formel Ia' zu cyclisieren, es kann aber auch günstig sein, die Reaktion so zu führen, daß direkt das Indazol entsteht. In anderen Fällen wiederum kann es aufgrund der Reaktivitäten der Ausgangsverbindungen angebracht sein, die Reaktion in zwei Stufen durchzuführen und in der zweiten Stufe, der Cyclisierung des Hydrazons der Formel VIII zum Indazol der Formel Ia', die Reaktionsbedingungen abzuändern. So ist es zum Beispiel, wenn die Gruppe Z1 in der Verbindung der Formel VII bzw. der Formel VIII nicht durch Substituenten im Benzolring aktiviert ist, im allgemeinen angebracht, zunächst in Gegenwart eines sauren Katalysators die Verbindungen der Formeln VII und III zum Hydrazon der Formel VIII zu kondensieren und die Cyclisierung dann in einem zweiten Schritt vorzunehmen, in dem man in Gegenwart einer Base arbeitet, durch die die Nucleophilie des β-Stickstoffatoms in der Hydrazongruppierung erhöht wird. Wird die Reaktion in zwei Stufen durchgeführt, so kann für die Cyclisierung des Hydrazons der Formel VIII dieses in Substanz isoliert werden oder es kann ohne Isolierung des Hydrazons das Reaktionsgemisch der Hydrazonherstellung in die Cyclisierung eingesetzt werden.
    Die obigen Erläuterungen zur Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III hinsichtlich Lösungsmittel, Reaktionstemperaturen, Katalysatoren, Mengenverhältnissen, usw. gelten für die Umsetzung der Verbindungen der Formeln VII und III ensprechend. Auch die Umsetzungen von Verbindungen der Formel VII mit den Hydrazinen der Formel III oder deren Salzen werden bevorzugt in einem Lösungsmittel oder Dispergiermittel vorgenommen. Geeignete Lösungsmittel sind auch hier zum Beispiel Wasser, Alkohole, Ether, Monoether und Diether des Ethylenglykols und des Di- und Triethylenglykols, Ester, Amide, Nitrile, Säuren, Sulfoxide und Sulfone, Kohlenwasserstoffe und chlorierte Kohlenwasserstoffe. Beispiele für diese Lösungsmittel sind oben genannt. Es können auch Mischungen von zwei oder mehr Lösungsmitteln eingesetzt werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind auch hier Alkohole wie Methanol und Ethanol. Auch hier wird die Umsetzung im allgemeinen bei Temperaturen von 0 °C bis 150 °C, bevorzugt bei Temperaturen von 20 °C bis 130 °C durchgeführt. Besonders bevorzugt ist, sie unter Rückfluß bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchzuführen, zum Beispiel bei der Siedetemperatur des Methanols oder Ethanols.
    Werden freie Hydrazine der Formel III eingesetzt, so ist es vielfach besonders vorteilhaft, die Umsetzung mit den Verbindungen der Formel VII unter saurer Katalyse durchzuführen. Die obigen Erläuterungen gelten wiederum auch hier. Auch hier ist es bevorzugt, die Umsetzung von Verbindungen der Formeln VII mit freien Hydrazinen der Formel III in Gegenwart von Essigsäure durchzuführen. Wird an Stelle eines freien Hydrazins ein Säureadditionssalz eines Hydrazins eingesetzt, ist es vielfach wiederum vorteilhaft, zur Einstellung eines günstigen pH-Wertes einen Teil der eingebrachten Säure durch Zusatz einer gewissen Menge einer Base abzufangen, zum Beispiel durch Zusatz von Natriumacetat.
    Wie bereits erwähnt, kann die Umsetzung der Verbindungen der Formeln VII und III auf der Stufe des Hydrazons der Formel VIII unterbrochen werden. Die dann in einem zweiten Schritt erfolgende Cyclisierung des Hydrazons zum Indazol der Formel Ia', die eine nucleophile Substitution der Gruppe Z1 am Aromaten durch das β-Stickstoffatom der Hydrazonogruppe darstellt, kann je nach den im Einzelfall gegebenen Reaktivitäten zum Beispiel durch Erhitzen in einem Lösungsmittel oder Dispergiermittel erfolgen. In vielen Fällen ist es vorteilhaft, dabei eine Base zuzusetzen. Wenn bei der Herstellung von Verbindungen der Formel Ia' die Cyclisierung in einem separaten Schritt erfolgt, ist es bevorzugt, in diesem Schritt in Gegenwart einer Base zu arbeiten. Als Basen kommen zum Beispiel Hydroxide, Carbonate, Hydrogencarbonate, Hydride, Amide, Alkoholate oder metallorganische Verbindungen von Alkalimetallen wie Lithium, Natrium, Kalium oder Cesium oder Erdalkalimetallen wie Magnesium oder Calcium in Betracht. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallalkoholate von (C1-C4)-Alkanolen wie Natrium- und Kaliummethylat, Natrium- und Kaliumethylat oder Natrium- und Kalium-tert-butylat. Es können auch Gemische von zwei oder mehr Basen eingesetzt werden. Die Base wird bevorzugt in äquimolarer Menge oder im Überschuß eingesetzt, üblicherweise in 1-bis 3-facher molarer Menge.
    Als Lösungsmittel oder Dispergiermittel für eine in einem separaten Schritt durchgeführte Cyclisierung eines Hydrazons der Formel VIII zum Indazol kommen zum Beispiel Wasser, Alkohole, Ether, Monoether und Diether des Ethylenglykols und des Di- und Triethylenglykols, Ester, Amide, Nitrile, Sulfoxide, Sulfone, Kohlenwasserstoffe und chlorierte Kohlenwasserstoffe in Betracht. Beispiele für diese Lösungsmittel sind oben genannt. Es können auch Mischungen von zwei oder mehr Lösungsmitteln eingesetzt werden. Bevorzugte Lösungsmittel für eine Cyclisierung in Gegenwart einer Base sind aprotische Lösungsmittel, insbesondere dipolar aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid.
    Eine in einem separaten Schritt erfolgende Cyclisierung des Hydrazons der Formel VIII wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0 °C bis 150 °C, bevorzugt bei Temperaturen von 20 °C bis 130 °C durchgeführt. Besonders bevorzugt ist es wiederum, sie unter Rückfluß bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchzuführen. Die Aufarbeitung kann nach Standardmethoden erfolgen.
    Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia bzw. Ia' neben der Umsetzung von Verbindungen der Formel VII mit R4'-(CH2)n-substituierten Hydrazinen der Formel III ist die Umsetzung von Verbindungen der Formel VII mit Acylhydrazinen der Formel IX. In der Formel IX kann R beispielsweise für einen Alkylrest stehen, zum Beispiel für einen (C1-C4)-Alkylrest wie den Methylrest oder den tert-Butylrest, oder für einen Arylrest, zum Beispiel einen Phenylrest, der unsubstituiert oder substituiert sein kann. Ein Beispiel für eine geeignete Verbindung der Formel IX ist das Benzhydrazid. Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln VII und IX kann unter den gleichen Bedingungen erfolgen wie oben für Umsetzung der Verbindungen der Formeln VII und III angegeben. Alle obigen Erläuterungen gelten hier entsprechend. Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln VII und IX, die wiederum in einem Schritt oder in zwei Schritten erfolgen kann, führt zunächst zu den den Formeln VII bzw. Ia' entsprechenden Acylhydrazonen bzw. Acylindazolen, die an Stelle der Gruppe R4'-(CH2)n die Gruppe R-CO enthalten. Nach Abspaltung der Acylgruppe werden aus diesen Verbindungen die Indazole der Formel X erhalten, in der X, R1', R1a', R5'
    Figure 00300001
    und y die oben für die Formeln Ia', VII und VIII angegebenen Bedeutungen haben. Für die Abspaltung der Acylgruppe können die Acylverbindungen zunächst isoliert werden, die Abspaltung kann aber auch ohne deren Isolierung in situ erfolgen. Die Abspaltung der Acylgruppe läßt sich zum Beispiel in üblicher Weise durch Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen durchführen, zum Beispiel mittels Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumhydroxid. Sie kann in Wasser oder in einem wasserhaltigen organischen Lösungsmittel oder Dispergiermittel erfolgen. Die Reaktionstemperatur und Reaktionsdauer richten sich nach dem Einzelfall, im allgemeinen wird bei Raumtemperatur bis 100 °C gearbeitet. Die in der 1-Position unsubstituierten Indazole der Formel X können nach den üblichen Methoden isoliert werden oder auch direkt in eine Folgereaktion eingesetzt werden. Die Indazole der Formel X können dann durch Umsetzung mit Alkylierungsmitteln der Formel XI in die 1-substituierten Indazole der Formel Ia' überführt werden. In der Formel XI haben R4' und n die oben angegebenen Bedeutungen, Z2 steht für eine Abgangsgruppe, beispielsweise für Chlor, Brom, Iod oder einen Sulfonyloxyrest wie Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy. Im allgemeinen wird das Alkylierungsmittel der Formel XI in äquimolarer Menge oder im Überschuß eingesetzt, zum Beispiel in 1-bis 3-facher molarer Menge.
    Die Alkylierung der Verbindungen der Formel X kann unter den üblichen Alkylierungsbedingungen erfolgen. Bevorzugt wird sie in einem Lösungsmittel oder Dispergiermittel durchgeführt, zum Beispiel in Wasser, einem Alkohol, einem Ether, einem Monoether oder Diether des Ethylenglykols oder des Di- und Triethylenglykols, einem Keton wie Aceton oder Methylethylketon, einem Ester, einem Amid, einem Nitril, einem Sulfoxid oder Sulfon, einem Kohlenwasserstoff oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff. Die oben angegebenen Beispiele für diese Lösungsmittel gelten auch hier. Es können auch Mischungen von zwei oder mehr Lösungsmitteln eingesetzt werden, beispielsweise Mischungen eines organischen Lösungsmittels mit Wasser. Bevorzugt wird die Alkylierung in Wasser oder in einem dipolar aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel Dimethylformamid, durchgeführt. Die Alkylierung wird im allgemeinen bei Temperaturen von 0 °C bis 150 °C, bevorzugt bei Temperaturen von 20 °C bis 130 °C durchgeführt. Besonders bevorzugt ist, sie unter Rückfluß bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchzuführen.
    Die Alkylierung der Verbindungen der Formel X mit den Verbindungen der Formel XI erfolgt bevorzugt unter Zusatz einer Base. Geeignete Basen sind zum Beispiel die Hydroxide, Carbonate, Acetate, Hydride oder Alkoholate von Alkalimetallen wie Lithium, Natrium oder Kalium oder von Erdalkalimetallen wie Magnesium oder Calcium. Es können auch Gemische von Basen verwendet werden. Im allgemeinen wird die Base in äquimolarer Menge oder im Überschuß eingesetzt, zum Beispiel in 1-bis 3-facher molarer Menge. Besonders bevorzugt sind die Alkylierung unter Verwendung von Kalium-tert-butylat oder Natriumhydrid in Dimethylformamid und die Verwendung von Natriumhydroxid in Wasser. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann nach Standardverfahren erfolgen und das Produkt gewünschtenfalls nach üblichen Reinigungsmethoden, zum Beispiel durch Umkristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.
    In den Verbindungen der Formeln Ia' und Ie' können, wie schon oben gesagt, die Reste R1', R1a', R2', R3', R4' und R5' sowie y die in den Definition von R1, R1a, R2, R3, R4 und R5 angegebenen Bedeutungen haben, so daß die nach den erläuterten Syntheseverfahren erhaltenen Reaktionsprodukte der Formeln Ia' und Ie' bereits erfindungsgemäße Verbindungen der Formel Ia und Ie darstellen. Es können aber in den nach den erläuterten Syntheseverfahren erhaltenen Verbindungen der Formeln Ia' und Ie' auch noch in vielfältiger Weise strukturelle Abwandlungen vorgenommen werden. Wie schon gesagt, kann es sich dabei um die Freisetzung von funktionellen Gruppen handeln, die während der Synthese in geschützter Form vorlagen. Es können aber auch in erfindungsgemäße Verbindungen der Formeln Ia' und Ie' nach üblichen chemischen Methoden zusätzliche funktionelle Gruppen eingeführt werden oder in erfindungsgemäßen Verbindungen vorhandene Strukturelemente oder funktionelle Gruppe nach üblichen Methoden abgewandelt werden. Diese Methoden sind dem Fachmann bekannt und in Standardwerken ausführlich beschrieben, zum Beispiel in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Thieme-Verlag, Stuttgart, oder Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. Eine gegebenenfalls notwendige Anpassung von Reaktionsbedingungen an die Reaktivität der Verbindungen der Formeln Ia' und Ie' bereitet dem Fachmann keine Probleme. Beispielhaft seien als in Betracht kommende Reaktionstypen genannt:
  • Hydrolyse von Carbonsäureestern zu den Carbonsäuren bzw. den Alkoholen
  • Überführung von Carbonsäuren in die Carbonsäureester durch Veresterung mit Alkoholen in Gegenwart von Säure, Überführung von Carbonsäuren in Carbonsäureamide (= Aminocarbonylverbindungen oder Carbamoylverbindungen) oder in Carbonsäureester durch in situ-Aktivierung der Carbonsäuren und Umsetzung mit Aminen oder Alkoholen oder Überführung von Carbonsäuren in reaktive Derivate, zum Beispiel in die Carbonsäurechloride durch Umsetzung der Säuren oder ihrer Salze mit Chlorierungsmitteln wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder Phosphorhalogeniden, und Umsetzung der reaktiven Derivate mit Alkoholen und Aminen zu Carbonsäureestern und Carbonsäureamiden
  • Überführung von Sulfonsäuren oder ihren Salzen in die Sulfonsäurechloride zum Beispiel mit Phosphorhalogeniden, und Umsetzung der Sulfonsäurechloride mit Aminen zu Sulfonsäureamiden
  • Reduktion von Carbonsäurederivaten zu Aldehyden oder Alkoholen und Reduktion von Aldehyden und Ketonen zu Alkoholen sowie Addition von metallorganischen Verbindungen wie Grignard-Verbindungen oder lithiumorganischen Verbindungen an Carbonsäuregruppen oder Aldehyd- oder Ketongruppen unter Bildung von Ketonen oder Alkoholen
  • Oxidation von Alkoholen zu Aldehyden oder Ketonen
  • Veretherung, Halogenierung und Veresterung von Alkoholen
  • Reduktion von Nitroverbindungen zu Aminen
  • Acylierung von Aminen zu Carbonsäureamiden mit Carbonsäuren in Gegenwart eines aktivierenden Agens oder mit reaktiven Carbonsäurederivaten wie Carbonsäurechloriden, sowie Umsetzung von Aminen mit Sulfonsäurechloriden zu Sulfonsäureamiden
  • Nucleophile Substitutionen an aliphatischen Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Umsetzung von Halogenverbindungen mit Aminen oder Mercaptanen
  • Elektrophile aromatische Substitution unter Ersatz eines Wasserstoffatoms an einem carbocyclischen oder heterocylischen aromatischen Ring durch eine funktionelle Gruppe, zum Beispiel Halogenierung, Aminomethylierung, Formylierung, Acylierung, Sulfonierung.
    • Die Ausgangsprodukte der Formeln II und VII sind bekannt oder können analog zu bekannten Verbindungen nach wohlbekannten, in der Literatur beschriebenen Standardverfahren hergestellt werden. 1,3-Dicarbonylverbindungen der Formel II sind zum Beispiel durch Esterkondensationen oder durch Acylierungen von β-Ketoestern mit anschließender Abspaltung der Estergruppe erhältlich. Die Aromaten der Formel VII können zum Beispiel durch Friedel-Crafts-Acylierungen von Furanen, Thiophenen und Pyrrolen mit Benzoesäurederivaten wie zum Beispiel Säurechloriden erhalten werden. Näheres zu diesen Reaktionen findet sich in den Standardwerken wie Houben-Weyl oder Organic Reactions (siehe oben). Auch die Hydrazine der Formeln III und IX sowie die Alkylierungsmittel der Formel XI sind bekannt oder können nach wohlbekannten Verfahren hergestellt werden, zu denen sich in in diesen Standardwerken nähere Angaben finden.
    Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bewirken über die Aktivierung der löslichen Guanylat-Cyclase (sGC) eine Erhöhung der cGMP-Konzentration und sind deshalb wertvolle Agenzien zur Therapie und Prophylaxe von Krankheiten, die mit einem niedrigen oder erniedrigten cGMP-Spiegel verbunden sind oder durch einen solchen verursacht werden oder zu deren Therapie oder Prophylaxe eine Erhöhung des vorhandenen cGMP-Spiegels angestrebt wird. Die Aktivierung der sGC durch die Verbindungen der Formel I kann zum Beispiel in dem unten beschriebenen Aktivitätsassay untersucht werden, ihre Organwirkung zum Beispiel durch die Bestimmung der Relaxation der Ratten-Aorta.
    Krankheiten und pathologische Zustände, die mit einem niedrigen cGMP-Spiegel verbunden sind oder bei denen eine Erhöhung des cGMP-Spiegels angestrebt wird und zu deren Therapie und Prophylaxe Verbindungen der Formel I eingesetzt werden können, sind zum Beispiel Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie endotheliale Dysfunktion, diastolische Dysfunktion, Atherosklerose, Bluthochdruck, stabile und instabile Angina pectoris, Thrombosen, Restenosen, Myocardinfarkt, Schlaganfälle, Herzinsuffizienz oder Pulmonalhypertonie, oder zum Beispiel erektile Dysfunktion, Asthma bronchiale, chronische Niereninsuffizienz und Diabetes. Verbindungen der Formel I können darüber hinaus eingesetzt werden bei der Therapie der Leberzirrhose sowie aufgrund ihrer zum Teil synergistischen Wirkung mit der retrograden Messenger-Substanz NO zur Verbesserung einer eingeschränkten Lernfähigkeit oder Gedächtnisleistung.
    Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können somit am Tier, bevorzugt am Säugetier, und insbesondere am Menschen als Arzneimittel für sich allein, in Mischungen untereinander oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher auch die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als Arzneimittel, ihre Verwendung zur Normalisierung eines gestörten cGMP-Haushalts und insbesondere ihre Verwendung in der Therapie und Prophylaxe der oben genannten Krankheitsbilder, sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Medikamenten dafür. Weiterhin sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung pharmazeutische Präparate, die als aktiven Bestandteil eine wirksame Dosis mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon neben üblichen pharmazeutisch einwandfreien Trägerstoffen und Zusatzstoffen enthalten.
    Die Arzneimittel können oral, zum Beispiel in Form von Pillen, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Granulaten, Hart- und Weichgelatinekapseln, wäßrigen, alkoholischen oder öligen Lösungen, Sirupen, Emulsionen oder Suspensionen, oder rektal, zum Beispiel in Form von Suppositorien, verabreicht werden. Die Verabreichung kann aber auch parenteral erfolgen, zum Beispiel subkutan, intramuskulär oder intravenös in Form von Injektionslösungen oder Infusionslösungen. Weitere in Betracht kommende Applikationsformen sind zum Beispiel die perkutane oder topische Applikation, zum Beispiel in Form von Salben, Tinkturen, Sprays oder transdermalen therapeutischen Systemen, oder die inhalative Applikation in Form von Nasalsprays oder Aerosolmischungen, oder zum Beispiel Mikrokapseln, Implantate oder Rods. Die bevorzugte Applikationsform hängt zum Beispiel von der zu behandelnden Krankheit und ihrer Stärke ab.
    Die pharmazeutischen Präparate enthalten normalerweise 0.5 bis 90 Gewichtsprozent der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch verträglichen Salze. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Dazu werden ein oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zusammen mit einem oder mehreren festen oder flüssigen galenischen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen und, wenn gewünscht, in Kombination mit anderen Arzneimittelwirkstoffen mit therapeutischer oder prophylaktischer Wirkung in eine geeignete Verabreichungsform bzw. Dosierungsform gebracht, die dann als Arzneimittel in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin verwendet werden kann.
    Für die Herstellung beispielsweise von Pillen, Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann man Lactose, Stärke, zum Beispiel Maisstärke, oder Stärkederivate, Talk, Stearinsäure oder deren Salze, etc. verwenden. Trägerstoffe für Weichgelatinekapseln und Suppositorien sind zum Beispiel Fette, Wachse halbfeste und flüssige Polyole, natürliche oder gehärtete Öle etc. Als Trägerstoffe für die Herstellung von Lösungen, zum Beispiel Injektionslösungen, oder von Emulsionen oder Sirupen eignen sich beispielsweise Wasser, physiologische Kochsalzlösung, Alkohole wie Ethanol, Glycerin, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose, Mannit, pflanzliche Öle etc. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze können auch lyophilisiert werden und die erhaltenen Lyophilisate zum Beispiel zur Herstellung von Injektions- oder Infusionspräparaten verwendet werden. Als Trägerstoffe für Mikrokapseln, Implantate oder Rods eignen sich zum Beispiel Mischpolymerisate aus Glykolsäure und Milchsäure.
    Die pharmazeutischen Präparate können neben den Wirkstoffen und Trägerstoffen noch übliche Zusatzstoffe enthalten, zum Beispiel Füllstoffe, Spreng-, Binde-, Gleit-, Netz-, Stabilisierungs-, Emulgier-, Dispergier-, Konservierungs-, Süß-, Färbe-, Geschmacks- oder Aromatisierungs-, Dickungs-, Verdünnungsmittel, Puffersubstanzen, ferner Lösungsmittel oder Lösungsvermittler oder Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks Überzugsmittel oder Antioxidantien.
    Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salze davon hängt vom Einzelfall ab und ist wie üblich für eine optimale Wirkung den individuellen Gegebenheiten anzupassen. So hängt sie ab von der Art und Stärke der zu behandelnden Krankheit sowie von Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Menschen oder Tieres, von der Wirkstärke und Wirkdauer der eingesetzten Verbindungen, davon, ob akut oder chronisch therapiert wird oder Prophylaxe betrieben wird, oder davon, ob neben Verbindungen der Formel I weitere Wirkstoffe verabreicht werden. Im allgemeinen ist eine Tagesdosis von etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, insbesondere 0.3 bis 5 mg/kg (jeweils mg pro kg Körpergewicht) bei Verabreichung an einen ca. 75 kg schweren Erwachsenen zur Erzielung wirksamer Ergebnisse angemessen. Die Tagesdosis kann in einer Einzeldosis verabreicht werden oder, insbesondere bei der Applikation größerer Mengen, in mehrere, zum Beispiel zwei, drei oder vier Einzeldosen aufgeteilt werden. Gegebenenfalls kann es, je nach individuellem Verhalten, erforderlich werden, von der angegebenen Tagesdosis nach oben oder nach unten abzuweichen. Pharmazeutische Präparate enthalten normalerweise 0.2 bis 500 mg, vorzugsweise 1 bis 200 mg Wirkstoff der Formel I und/oder dessen physiologisch verträgliche Salze pro Dosis.
    Die Verbindungen der Formel I aktivieren die lösliche Guanylatcyclase. Aufgrund dieser Eigenschaft können sie außer als Arzneimittelwirkstoffe in der Humanmedizin und Veterinärmedizin auch als wissenschaftliches Tool oder als Hilfsmittel für biochemische Untersuchungen eingesetzt werden, bei denen eine derartige Beeinflussung der Guanylatcyclase beabsichtigt ist, sowie für diagnostische Zwecke, zum Beispiel in der in vitro-Diagnostik von Zell- oder Gewebsproben. Ferner können die Verbindungen der Formel I und ihre Salze, wie bereits oben erwähnt, als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittelwirkstoffe dienen.
    Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie einzuschränken.
    In den Versuchsbeschreibungen bedeuten:
    RT
    Raumtemperatur
    THF
    Tetrahydrofuran
    DMF
    Dimethylformamid
    Beispiel 1 1-Benzyl-3-(5-carboxy-2-furyl)-indazol-Kaliumsalz (Ausgangsmaterial) 1a) 5-(2-Fluor-benzoyl)-furan-2-carbonsäure
    132.6 g (0.53 mol) 5-(2-Fluor-benzoyl)-furan-2-carbonsäuremethylester wurden in eine Lösung aus 31.47 g (0.56 mol) Kaliumhydroxid in 350 ml Wasser eingetragen und auf 70 °C erwärmt. Nach 1 h wurde die Lösung filtriert und mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 106.3 g (85 %) der Titelverbindung.
  • Schmp.: 195-196 °C
    • 1b) 1-Benzyl-3-(5-carboxy-2-furyl)-indazol-Kaliumsalz
    70.26 g (0.3 mol) 5-(2-Fluor-benzoyl)-furan-2-carbonsäure wurden in 350 ml Methanol vorgelegt, 109.95 g (0.9 mol) Benzylhydrazin wurden zugesetzt und nach Zugabe von 8 ml Eisessig wurde 6 h unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde einrotiert, der Rückstand in 2 N Natronlauge aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 2 N Salzsäure sauer gestellt und mit Essigester extrahiert. Der nach Trocknen und Einrotieren verbliebene Rückstand wurde aus Essigester/n-Hexan umkristallisiert. Die auf diese Weise erhaltenen 68.3 g (0.20 mol) 5-(2-Fluor-benzoyl)-furan-2-carbonsäure-Benzylhydrazon (Schmp.: 147 °C (Zers.)) wurden in 400 ml DMF gelöst, 45.38 g (0.40 mol) Kalium-tert-butylat wurden eingetragen und es wurde 30 min unter Rückfluß erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Dichlormethan gewaschen und aus Ethanol/Wasser (95:5) umkristallisiert. Man erhielt 57.7 g (54 %) der Titelverbindung. Die entsprechende Cyclisierung der in der Mutterlauge noch enthaltenen Vorstufe ergab 25.9 g Produkt.
  • Schmp.: > 300 °C
  • 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 5.73 (s, 2H, CH2), 6.68 (d, 1H, H-3'), 6.92 (d, 1H, H-4'), 7.18-7.38 (m, 6H, Phenyl-H, H-5), 7.45 (t, 1H, H-6), 7.75 (d, 1H, H-7), 8.18 (d, 1H, H-4)
    • Beispiel 2 1-Benzyl-3-(5-ethoxycarbonyl-2-furyl)-indazol (Ausgangsmaterial)
    52.4 g (0.15 mol) 1-Benzyl-3-(5-carboxy-2-furyl)-indazol-Kaliumsalz wurden in 1250 ml Toluol vorgelegt und nach Zugabe von 200 ml abs. Ethanol und 50 ml konz. Schwefelsäure am Wasserabscheider unter Rückfluß gerührt. Nach 3 h wurde einrotiert, das verbliebene Öl in Wasser/Essigester aufgenommen und die Wasserphase abgetrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser und 7.5 %iger NaHCO3-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 37.8 g (73 %) der Titelverbindung.
  • Schmp.: 98-99 °C
    • Beispiel 3 1-Benzyl-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)-indazol (Ausgangsmaterial)
    2.06 g (54.6 mmol) Lithiumaluminiumhydrid wurden in 250 ml absolutem THF vorgelegt und eine Lösung von 18.8 g (54.6 mmol) 1-Benzyl-3-(5-ethoxycarbonyl-2-furyl)-indazol in 250 ml THF wurde zugetropft. Nach 45 min wurde mit 25 %iger Kaliumcarbonatlösung versetzt, 30 min bei RT nachgerührt, abgesaugt und der Niederschlag mit THF gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden einrotiert und der Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 11.0 g (67 %) der Titelverbindung.
  • Schmp.: 113-114 °C
    • Entsprechend wurden hergestellt:
    Beispiel 4 3-(5-Carboxy-2-furyl)-1-(3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl)-indazol
  • Schmp.: 256-257 °C
    • Beispiel 5 3-(5-Ethoxycarbonyl-2-furyl)-1-(3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl)-indazol
  • Schmp.: 128-129 °C
    • Beispiel 6 3-(5-Hydroxymethyl-2-furyl)-1-(3,5-bis(trifluormethyl)-phenyl)-indazol
  • Schmp.: 136-138 °C
    • Beispiel 7 1-Benzyl-3-(5-((2-hydroxyethoxy)carbonyl)-2-furyl)-indazol
    200 mg (0.6 mmol) 1-Benzyl-3-(5-ethoxycarbonyl-2-furyl)-indazol wurden in Ethylenglykol gelöst und 1.5 h zum Sieden erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde einrotiert und das Rohprodukt an Kieselgel mit Hexan/Essigester (1:1) chromatographiert. Man erhielt 68 mg (31 %) der Titelverbindung.
  • 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 3.72 (q, 2H, CH 2-OH), 4.31 (t, 2H, CH 2-C-OH), 4.93 (t, 1H, OH), 6.78 (s, 2H, CH 2-Phenyl), 7.23 (d, 1H, H-3'), 7.23-7.40 (m, 6H, Phenyl-H, H-5), 7.50 (d, 1H, H-4'), 7.50 (t, 1H, H-6), 7.83 (d, 1H, H-7), 8.16 (d, 1H, H-4).
    • Beispiel 8 1-Benzyl-3-(5-methoxycarbonyl-2-furyl)-5-nitro-indazol 8a) 5-(2-Fluor-5-nitro-benzoyl)-furan-2-carbonsäuremethylester
    Zu einer Suspension von 2 g Eisen-(III)-chlorid und 29.0 g (0.14 mol) 2-Fluor-5-nitro-benzoylchlorid in 100 ml getrocknetem Tetrachlorkohlenstoff wurde eine Lösung von 24.7 g (0.2 mol) Furan-2-carbonsäuremethylester in 50 ml getrocknetem Tetrachlorkohlenstoff zugetropft und 14 h unter Rückfluß (80 °C) erhitzt.
    Anschließend wurden 50 ml Methanol zugesetzt, es wurde 30 min bei RT gerührt und einrotiert. Der verbliebene Rückstand wurde in Essigester aufgenommen, mit Wasser und NaHCO3-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, einrotiert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 3.5 g (9 %) der Titelverbindung.
  • Schmp.: 134-135 °C
    • 8b) 1-Benzyl-3-(5-methoxycarbonyl-2-furyl)-5-nitro-indazol
    2.6 g (9 mmol) 5-(2-Fluor-5-nitro-benzoyl)-furan-2-carbonsäuremethylester und 3.31g (27 mmol) Benzylhydrazin wurden in ca. 60 ml Methanol vorgelegt und nach Zugabe von 0.2 ml Eisessig 15 min zum Rückfluß erwärmt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit wenig Methanol gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei RT getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan gereinigt. Man erhielt 2.9 g (85 %) der Titelverbindung.
  • Schmp.: 171-173 °C
    • Beispiel 9 5-Amino-1-benzyl-3-(5-methoxycarbonyl-2-furyl)-indazol
    0.9 g (2.4 mmol) 1-Benzyl-3-(5-methoxycarbonyl-2-furyl)-5-nitro-indazol wurden durch leichtes Erwärmen in 100 ml Methanol/THF (1:1) gelöst, eine Lösung von 2.5 g (14.4 mmol) Natriumdithionit in 50 ml Wasser wurde zugegeben und das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (98.5:1.5) chromatographiert. Man erhielt 140 mg (17 %) der Titelverbindung.
  • Schmp.: 195-196 °C
    • Beispiel 10 5-Amino-1-benzyl-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)-indazol
    Zu 0.01 g (0.3 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml THF wurde eine Lösung von 80 mg (0.23 mmol) 5-Amino-1-benzyl-3-(5-methoxycarbonyl-2-furyl)-indazol in 5 ml THF getropft und bei RT gerührt. Nach 3 h wurden 10 ml 25 %ige K2CO3-Lösung zugegeben und es wurde 30 min nachgerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit THF ausgekocht, die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (95:5) chromatographiert. Man erhielt 21 mg (29 %) der Titelverbindung.
  • Schmp.: 156 °C
    • Beispiel 11 1-Benzyl-3-(5-carboxy-2-furyl)-6-nitro-indazol 11a) 5-(2-Fluor-4-nitro-benzoyl)-furan-2-carbonsäuremethylester
    8.4 g Eisen-(III)-chlorid, 44.8 g (0.22 mol) 2-Fluor-4-nitro-benzoylchlorid und 33.4 g (0.26 mol) Furan-2-carbonsäuremethylester wurden in 80 ml Tetrachlorkohlenstoff 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurden 100 ml Methanol zugefügt, es wurde 10 min gerührt, eingeengt, der Rückstand in Essigester/Wasser aufgenommen und die organische Phase mehrfach mit Na2CO3-Lösung ausgeschüttet. Der nach dem Trocknen und Einengen der Essigester-Phase verbliebene Rückstand wurde mit Methanol ausgezogen und der unlösliche Anteil an Kieselgel mit Dichlormethan chromatographiert. Man erhielt 19.0 g (29 %) der Titelverbindung.
  • Schmp.: 136-138 °C
    • 11b) 5-(2-Fluor-4-nitro-benzoyl)-furan-2-carbonsäure
    14.5 g (49 mmol) 5-(2-Fluor-4-nitro-benzoyl)-furan-2-carbonsäuremethylester wurden zu 200 ml 0.1 N Natronlauge gegeben und 3 Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde mit 1 N Salzsäure auf pH 4 gestellt, 30 min im Eisbad gekühlt und abgesaugt. Man erhielt 8.6 g (62 %) der Titelverbindung.
  • Schmp.: 170 °C (Zers.)
  • 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 7.39 (d, 1H, H-4'), 7.50 (d, 1H, H-3'), 8.00 (dd, 1H, H-6), 8.25 (dd, 1H, H-5), 8.34 (dd, 1H, H-3)
    • 11c) 1-Benzyl-3-(5-carboxy-2-furyl)-6-nitro-indazol
    8.5 g (30 mmol) 5-(2-Fluor-4-nitro-benzoyl)-furan-2-carbonsäure wurden in 100 ml Methanol gelöst, mit 11.2 g (91 mmol) Benzylhydrazin versetzt und 7 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde in Wasser gegossen, mit konz. Salzsäure auf pH 4 gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingeengt. Das rohe Zwischenprodukt wurde zur Cyclisierung in 50 ml DMF gelöst, 6.8 g (61 mmol) Kalium-tert-butylat wurden zugegeben und es wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, mit 1 N Salzsäure auf pH 4 gestellt, mit Essigester extrahiert, die organische Phase eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Essigester/Eisessig (60:1) chromatographiert. Man erhielt 8 g (ca. 73 %) der Titelverbindung als Öl.
  • 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 5.96 (s, 2H, CH2), 7.22-7.41 (m, 7H, Phenyl-H, H-3', H-4'), 8.13 (dd, 1H, H-5), 8.38 (d, 1H, H-4), 8.93 (d, 1H, H-7)
    • Beispiel 12 3-(5-Carboxy-2-furyl)-1-(2-phenylethyl)-indazol
    5 g (21 mmol) 5-(2-Fluorbenzoyl)-furan-2-carbonsäure, 12 g (51 mmol) (2-Phenylethyl)-hydrazinium-Sulfat und 8.4 g (102 mmol) Natriumacetat wurden in 50 ml Ethanol 12 h unter Rückfluß gekocht. Anschließend wurde eingeengt, mit Wasser/Essigester verrührt, die Essigesterphase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Das rohe Zwischenprodukt (Hydrazon) wurde zur Reinigung an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (9:1) chromatographiert. 4 g (11.3 mmol) des Hydrazons wurden in 20 ml DMF gelöst und mit 2.5 g (23 mmol) Kalium-tert-butylat 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Kaliumsalz der Titelsäure wurde abgesaugt. Das eingeengte Filtrat wurde an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (7:3) chromatographiert. Man erhielt insgesamt 1.9 g (27 %, berechnet für die Säure) der Titelverbindung. Als Nebenprodukt bildete sich 3-(5-Carboxy-2-furyl)-indazol.
  • Schmp.: Zers. > 190 °C
  • 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 3.20 (t, 2H, CH 2-Phenyl), 4.65 (t, 2H, CH2-N), 7.00 (m, 2H, H-3', H-4'), 7.13-7.23 (m, 6H, Phenyl-H, H-5), 7.38 (t, 1H, H-6), 7.60 (d, 1H, H-7), 8.14 (d, 1H, H-4)
    • Beispiel 13 3-(5-Ethoxycarbonyl-2-furyl)-1-(2-phenylethyl)-indazol
    0.8 g (2.4 mmol) 3-(5-Carboxy-2-furyl)-1-(2-phenylethyl)-indazol wurden mit 25 ml Ethanol, 150 ml Toluol und 2 ml konz. Schwefelsäure versetzt und 3 h am Wasserabscheider erhitzt. Chromatographie des nach Einrotieren erhaltenen Rückstandes an Kieselgel mit Dichlormethan/Hexan (2:1) ergab 400 mg (46 %) der Titelverbindung.
  • 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1.40 (t, 3H, CH3), 3.34 (t, 2H, CH 2-Phenyl), 4.35 (q, 2H, OCH2), 4.73 (t, 2H, CH2-N), 7.08-7.37 (m, 6H, Phenyl-H, H-3'), 7.38 (t, 1H, H-5), 7.45 (t, 1H, H-6), 7.48 (d, 1H, H-4'), 7.65 (d, 1H, H-7), 8.10 (d, 1H, H-4)
    • Beispiel 14 3-(5-Hydroxymethyl-2-furyl)-1-(2-phenylethyl)-indazol
    Zu 31.5 mg (0.83 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml THF wurde eine Lösung von 300 mg (0.83 mmol) 3-(5-Ethoxycarbonyl-2-furyl)-1-(2-phenylethyl)-indazol in 10 ml THF zugetropft. Nach 1 h wurde mit 25 %iger Kaliumcarbonat-Lösung versetzt, der Niederschlag abgetrennt und mit THF gewaschen. Die vereinigten THF-Filtrate wurden getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (95:5) gereinigt. Man erhielt 200 mg (75 %) der Titelverbindung.
  • 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 3.20 (t, 2H, CH 2-Phenyl ), 4.53 (bs, 2H, CH2O), 4.66 (t, 2H, CH2-N), 6.50 (d, 1H, H-3'), 6.98 (d, 1H, H-4'), 7.15-7.27 (m, 6H, Phenyl-H, H-5), 7.38 (t, 1H, H-6), 7.58 (d, 1H, H-7), 8.08 (d, 1H, H-4)
    • Beispiel 15 3-(5-Carboxy-2-furyl)-indazol
    2.5 g (11 mmol) 5-(2-Fluorbenzoyl)-furan-2-carbonsäure, 3.28 g (24 mmol) Benzhydrazid und 2 Tropfen Eisessig wurden in 50 ml Ethanol 10 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde einrotiert, der Rückstand mit Wasser aufgenommen, mit 2 N NaHCO3-Lösung basisch gestellt und mit Essigester extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 2 N Salzsäure sauer gestellt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wurde in 25 ml DMF gelöst, 2.74 g (24.2 mmol) Kalium-tert-butylat wurden zugesetzt und es wurde 1.5 h bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach Abkühlen wurde einrotiert, der Rückstand in 1 N Natronlauge aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Der beim Ansäuern der wäßrigen Phase ausgefallene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 40 °C getrocknet. Man erhielt 1.88 g (75 %) der Titelverbindung.
  • Schmp.: 205 °C (Zers.)
  • 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 7.15 (d, 1H, H-3'), 7,28 (t, 1H, H-5), 7.40 (d, 1H, H-4'), 7.48 (t, 1H, H-6), 7.63 (d, 1H, H-7), 8.15 (d, 1H, H-4), 13.1 (bs, 1H, COOH), 13.54 (bs, 1H, H-1)
    • Beispiel 16 3-(5-Ethoxycarbonyl-2-furyl)-indazol
    1.75 g (7.7 mmol) 3-(5-Carboxy-2-furyl)-indazol wurden zusammen mit 2.5 ml konzentrierter Schwefelsäure in 60 ml Toluol und 20 ml Ethanol am Wasserabscheider erhitzt. Übliche Aufarbeitung ergab 1.2 g (60 %) der Titelverbindung.
  • 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 1.36 (t, 3H, CH3), 4.35 (q, 2H, CH2), 7.10 (d, 1H, H-3'), 7.30 (t, 1H, H-5), 7.44 (t, 1H, H-6), 7.46 (d, 1H, H-4'), 7.64 (d, 1H, H-7), 8.13 (d, 1H, H-4), 13.60 (bs, 1H, H-1)
    • Beispiel 17 1-((5-Chlor-2-thienyl)-methyl)-3-(5-ethoxycarbonyl-2-furyl)-indazol
    600 mg (2.3 mmol) 3-(5-Ethoxycarbonyl-2-furyl)-indazol wurden zusammen mit 265 mg (2.4 mmol) Kalium-tert-butylat in 10 ml DMF vorgelegt, 430 mg (2.6 mmol) 2-Chlor-5-(chlormethyl)-thiophen wurden in 1 ml DMF zugetropft und es wurde 2 h bei RT gerührt. Übliche Aufarbeitung ergab 350 mg (41 %) der Titelverbindung.
  • Schmp.: 124-126 °C
    • Beispiel 18 1-((5-Chlor-2-thienyl)-methyl)-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)-indazol
    Die Verbindung wurde analog Beispiel 14 aus 1-((5-Chlor-2-thienyl)-methyl)-3(5-ethoxycarbonyl-2-furyl)indazol durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid hergestellt.
  • 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 4.50 (d, 2H, CH2O), 5.35 (t, 1H, OH), 5.88 (s, 2H, N-CH2), 6.48 (d, 1H, Thiophen-H-3), 6.98 (m, 2H, H-3', Thiophen-H-4), 7.26 (t, 1H, H-5), 7.41 (d, 1H, H-4'), 7.48 (t, 1H, H-6), 7.81 (d, 1H, H-7), 8.10 (d, 1H, H-4)
    • Beispiel 19 1-Benzyl-3-(5-chlorcarbonyl-2-furyl)-indazol
    15 g (0.05 mol) 1-Benzyl-3-(5-carboxy-2-furyl)-indazol und 36.43 g (0.31 mol) Thionylchlorid wurden in 400 ml Benzol 3 h unter Rückfluß erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde filtriert und eingeengt. Es resultierten 11.95 g (ca. 76 %) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung für Folgereaktionen verwendet wurden.
    Beispiel 20 1-Benzyl-3-(5-(N-(4-trifluormethyl-phenyl)-carbamoyl)-2-furyl)-indazol
    0.29g (1.8 mmol) 4-Trifluormethylanilin wurden in 20 ml THF vorgelegt, 0.14g (1.8 mmol) Pyridin wurden zugefügt und bei RT wurde eine Lösung von 0.5 g (1.5 mmol) 1-Benzyl-3-(5-chlorcarbonyl-2-furyl)-indazol in 10 ml THF zugetropft. Nach 0.5 h wurde der Ansatz auf Eiswasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 0.47 g (69 %) der Titelverbindung.
  • Schmp.: 205-206 °C
    • Analog Beispiel 20 wurden erhalten:
    Beispiel 21 1-Benzyl-3-(5-(N-phenyl-carbamoyl)-2-furyl)-indazol
  • Schmp.: 138-143 °C
    • Beispiel 22 1-Benzyl-3-(5-(N-(4-chlorphenyl)-carbamoyl)-2-furyl)-indazol
  • Schmp.: 202-205 °C
    • Beispiel 23 1-Benzyl-3-(5-(N-(4-nitrophenyl)-carbamoyl)-2-furyl)-indazol
  • Schmp.: 204-208 °C
    • Beispiel 24 1-Benzyl-3-(5-(N-(2-naphthyl)-carbamoyl)-2-furyl)-indazol
  • Schmp.: 167 °C
    • Beispiel 25 1-Benzyl-3-(5-(N-(2-thiazolyl)-carbamoyl)-2-furyl)-indazol
  • Schmp.: 167-168 °C
    • Beispiel 26 1-Benzyl-3-(5-(N-(benzyloxy)-carbamoyl)-2-furyl)indazol
  • Schmp.: 140-143 °C
    • Beispiel 27 1-Benzyl-3-(5-(N-methyl-N-phenyl-carbamoyl)-2-furyl)-indazol
  • Schmp.: 190 °C
    • Beispiel 28 1-Benzyl-3-(5-(N-(4-methoxyphenyl)-carbamoyl)-2-furyl)-indazol
  • Schmp.: 175°C
    • Beispiel 29 1-Benzyl-3-(5-(N-(2-hydroxyphenyl)-carbamoyl)-2-furyl)-indazol
  • Schmp.: 196-197 °C
    • Beispiel 30 1-Benzyl-3-(5-(N-(2-hydroxyethyl)-carbamoyl)-2-furyl)-indazol
    0.23 g (3.7 mmol) Ethanolamin wurden in 20 ml THF vorgelegt und eine Lösung von 0.5 g (1.5 mmol) 1-Benzyl-3-(5-chlorcarbonyl-2-furyl)-indazol in 10 ml THF wurde zugetropft. Nach 0.75 h wurde auf Eiswasser gegossen, der Niederschlag abgesaugt und aus Essigester umkristallisiert. Man erhielt 0.33 g (62 %) der Titelverbindung.
  • Schmp.: 119-127 °C
    • Analog Beispiel 30 wurden erhalten:
    Beispiel 31 1-Benzyl-3-(5-(N-isopropyl-carbamoyl)-2-furyl)-indazol
  • Schmp.: 156 °C
    • Beispiel 32 1-Benzyl-3-(5-(N-(n-propyl)-carbamoyl)-2-furyl)-indazol
  • Schmp.: 152 °C
    • Beispiel 33 1-Benzyl-3-(5-(N-cyclohexyl-carbamoyl)-2-furyl)-indazol
  • Schmp.: 165 °C
    • Beispiel 34 1-Benzyl-3-(5-(N-benzyl-carbamoyl)-2-furyl)-indazol
  • Schmp.: 113-124 °C
    • Beispiel 35 1-Benzyl-3-(5-(N-(2-dimethylamino-ethyl)-carbamoyl)-2-furyl)-indazol
  • Schmp.: 130 °C
    • Beispiel 36 1-Benzyl-3-(5-(N-(2-diisopropylamino-ethyl)-carbamoyl)-2-furyl)-indazol
  • Schmp.: 119-127 °C
    • Beispiel 37 1-Benzyl-3-(5-(N-(carbamoylmethyl)-carbamoyl)-2-furyl)-indazol
  • Schmp.: 219-222 °C
    • Beispiel 38 1-Benzyl-3-(5-(N-(2-pyridyl-methyl)-carbamoyl)-2-furyl)-indazol
  • Schmp.: 160 °C
    • Beispiel 39 1-Benzyl-3-(5-carbamoyl-2-furyl)-indazol
    In 25 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in THF wurde unter gleichzeitigem Einleiten von Ammoniak eine Lösung von 0.8 g (2.4 mmol) 1-Benzyl-3-(5-chlorcarbonyl-2-furyl)-indazol in 10 ml THF getropft. Nach 45 min wurde der Ansatz auf Eiswasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit 1 N Salzsäure gewaschen, getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 0.29 g (38 %) der Titelverbindung.
  • Schmp.: 259 °C
    • Beispiel 40 1-Benzyl-3-(5-(N-methyl-carbamoyl)-2-furyl)-indazol
    2.97 ml (5.94 mmol) einer 2 M Lösung von Methylamin in THF wurden in 20 ml THF vorgelegt und es wurde bei RT eine Lösung von 0.8 g (2.4 mmol) 1-Benzyl-3-(5-chlorcarbonyl-2-furyl)-indazol in 10 ml THF zugetropft. Nach 1 h wurde der Ansatz auf Eiswasser gegossen und das sich abscheidende Öl mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wurde mit 1 N Salzsäure gewaschen, getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 0.44 g (55 %) der Titelverbindung.
  • Schmp.: 182-183 °C
    • Beispiel 41 1-Benzyl-3-(5-formyl-2-furyl)-indazol
    7.7 g (25.3 mmol) 1-Benzyl-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)-indazol und 11 g (126.5 mmol) aktiviertes Mangan-(IV)-oxid wurden in 200 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff 4.5 h unter Rückfluß gerührt. Zur Aufarbeitung wurde abgesaugt, das Filtrat mit Wasser gewaschen, getrocknet und einrotiert. Das Rohprodukt wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 4.8 g (63 %) der Titelverbindung.
  • Schmp.: 108 °C
    • Beispiel 42 1-Benzyl-3-(5-(1-hydroxypropyl)-2-furyl)-indazol
    Zu 300 mg (0.99 mmol) 1-Benzyl-3-(5-formyl-2-furyl)-indazol in 20 ml Diethylether wurden bei 10 °C 1.1 ml (1.1 mmol) einer 1 M Lösung von Ethylmagnesiumbromid in THF getropft. Nach 1 h bei 10 °C wurde auf Eiswasser gegossen, mit Essigester extrahiert, getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol (95:5) gereinigt. Man erhielt 200 mg (61 %) der Titelverbindung.
  • 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 0.95 (t, 3H, CH3), 1.80 (m 2H, CH 2-C-O), 4.55 (m, 1H, CH-O), 5.36 (bs, 1H, OH), 5.78 (s, 2H, CH 2-Phenyl), 6.43 (d, 1H, H-3'), 6.94 (d, 1H, H-4'), 7.20-7.38 (m, 6H, Phenyl-H, H-5), 7.45 (t, 1H, H-6), 7.75 (d, 1H, H-7), 8.12 (d, 1H, H-4)
    • Analog Beispiel 42 wurden erhalten:
    Beispiel 43 1-Benzyl-3-(5-(1-hydroxy-1-phenyl-methyl)-2-furyl)-indazol
  • Schmp.: 138-139 °C
    • Beispiel 44 1-Benzyl-3-(5-(1-hydroxy-prop-2-in-1-yl)-2-furyl)-indazol
  • Schmp.: 151 °C
    • Beispiel 45 1-Benzyl-3-(5-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)-2-furyl)-indazol
    3.0 g (8.7 mmol) 1-Benzyl-3-(5-ethoxycarbonyl-2-furyl)-indazol wurden in 100 ml Diethylether gelöst und bei 10 °C wurde bis zur vollständigen Umsetzung eine 3 M Lösung von Methylmagnesiumiodid in Diethylether zugetropft. Zur Aufarbeitung wurde auf Eiswasser gegossen, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet, einengt und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhielt 0.9 g (31 %) der Titelverbindung.
  • Schmp.: 124-127 °C
    • Beispiel 46 1-Benzyl-3-(5-methoxycarbonyl-2-furyl)-5-methyl-pyrazol und Isomer 46a) 5-(1,3-Dioxo-butyl)-furan-2-carbonsäuremethylester
    Zu einer auf 0 °C gekühlten Mischung von 31.5 g (0.25 mol) Furan-2-carbonsäuremethylester und 102 g (1 mol) Acetanhydrid wurden innerhalb 90 min 130 g (0.5 mol) Zinn-(IV)-chlorid zugetropft. Nach 16 h Rühren bei RT wurde auf 0 °C gekühlt, 20 ml 30 %ige Salzsäure wurden zugetropft und es wurde anschließend 3 h bei RT nachgerührt. Das resultierende Gemisch wurde auf 200 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit Dichlormethan chromatographiert. Die Hauptfraktion wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 19 g (36 %) der Titelverbindung.
  • Schmp.: 111-112 °C
    • 46b) 1-Benzyl-3-(5-methoxycarbonyl-2-furyl)-5-methyl-pyrazol und Isomer
    8 g (38. 1 mmol) 5-(1,3-Dioxo-butyl)-furan-2-carbonsäuremethylester, 5.1 g (41.9 mmol) Benzylhydrazin und 1 ml Essigsäure wurden in 150 ml Ethanol 2 h unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die Lösung mit 2 N Natronlauge gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückbleibende Öl kristallisierte über Nacht durch und wurde aus wenig Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt 7.95 g (70 %) 1-Benzyl-3-(5-methoxycarbonyl-2-furyl)-5-methyl-pyrazol im Gemisch mit dem isomeren 1-Benzyl-5-(5-methoxycarbonyl-2-furyl)-3-methyl-pyrazol.
  • Schmp.: 65-66 °C
    • Beispiel 47 1-Benzyl-3-(2-furyl)-5-trifluormethyl-pyrazol
    10 g (48.5 mmol) 4,4,4-Trifluor-1-(2-furyl)-1,3-butadion, 7.5 g (53.4 mmol) Benzylhydrazin und 0.5 ml Essigsäure wurden in 75 ml Ethanol 2 h unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan gelöst, die Lösung alkalisch extrahiert und anschließend die organische Phase getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel mit n-Hexan/Essigester (5:1) gereinigt. Man erhielt 9.0 g (64 %) 1-Benzyl-5-(2-furyl)-3-trifluormethyl-pyrazol neben 4.0 g nicht cyclisiertem Hydrazon. Dieses Hydrazon wurde in 200 ml Methanol gelöst und mit 1 ml konz. Schwefelsäure 2 h unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde eingeengt, mit Wasser versetzt, mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase getrocknet und erneut eingeengt. Man erhielt 3.1 g (22 %) 1-Benzyl-3-(2-furyl)-5-trifluormethyl-pyrazol.
  • 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 5.51 (s, 2H, CH2), 6.60 (dd, 1H, H-4'), 6.92 (d, 1H, H-3'), 7.10-7.43 (m, 6H, Phenyl-H, H-4), 7.75 (d, 1H, H-5')
    • Beispiel 48 1-Benzyl-3-(5-formyl-2-furyl)-5-trifluormethyl-pyrazol
    10 ml trockenes DMF wurden bei 10 °C vorgelegt, 1.9 g (12.4 mmol) Phosphoroxychlorid wurden zugetropft und 30 min gerührt. Dazu wurde eine Lösung von 3 g (10.3 mmol) 1-Benzyl-3-(2-furyl)-5-trifluormethyl-pyrazol in 10 ml DMF getropft und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde auf Eiswasser gegeben und mit Kaliumcarbonatlösung auf pH 9 gestellt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt und im Vakuumtrockenschrank bei 50 °C getrocknet. Man erhielt 3.3 g (100 %) der Titelverbindung.
  • Schmp.: 76.5-77.5 °C
    • Beispiel 49 1-Benzyl-3-(5-hydroxymethyl-2-furyl)-5-trifluormethyl-pyrazol
    3 g (9.36 mmol) 1-Benzyl-3-(5-formyl-2-furyl)-5-trifluormethyl-pyrazol wurden in 80 ml Methanol gelöst, 0.35 g (9.36 mmol) Natriumborhydrid wurden portionsweise zugegeben und es wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde der Ansatz eingeengt, der Rückstand mit Wasser und Methylenchlorid versetzt, die Methylenchloridphase abgetrennt, getrocknet, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan chromatographiert. Man erhielt 1.6 g (53 %) der Titelverbindung.
  • 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 4.43 (d, 2H, CH2O), 5.30 (t, 1H, OH), 5.52 (s, 2H, CH2-Phenyl), 6.41 (d, 1H, H-4'), 6.83 (d, 1H, H-3'), 7.13-7.21 (m, 2H, Phenyl-H), 7.25 (s, 1H, H-4), 7.30-7.43 (m, 3H, Phenyl-H)
    • Beispiel 50 3-(5-Carboxy-2-furyl)-1-(4-trifluormethylpyrimidin-2-yl)-indazol-Hydrochlorid
    1.3 g (5,7 mmol) 3-(5-Carboxy-2-furyl)-indazol wurden zusammen mit 1.3 g (11.4 mmol) Kalium-tert-butylat in 5 ml trockenem DMF gelöst und mit 2-Chlor-4-trifluormethyl-pyrimidin, gelöst in 5 ml DMF, versetzt. Nach 3 h Rühren bei 60 °C wurde eingeengt, in 500 ml Wasser aufgenommen, mit Essigester extrahiert und das Hydrochlorid aus der wäßrigen Phase durch Zugabe von 1 N Salzsäure abgeschieden. Man erhielt 420 mg (25 %) der Titelverbindung.
  • Schmp.: 258-261 °C
    • Pharmakologische Untersuchungen 1) Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase
    Die Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase (sGC), die die Umwandlung von Guanosintriphosphat (GTP) in cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) und Pyrophosphat katalysiert, durch die erfindungsgemäßen Verbindungen wurde mit Hilfe eines Enyzm-Immuno-Assays (EIA) der Firma Amersham quantifiziert. Dazu wurden die Prüfsubstanzen zunächst mit sGC in Mikrotiterplatten inkubiert und dann die Menge des entstandenen cGMP bestimmt.
    Die eingesetzte sGC war aus Rinderlunge isoliert worden (siehe Methods in Enzymology, Band 195, S. 377). Die Testlösungen (100 µl pro well) enthielten 50 mM Triethanolamin(TEA)-Puffer (pH 7.5), 3 mM MgCl2, 3 mM reduziertes Glutathion (GSH), 0.1 mM GTP, 1 mM 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX), geeignet verdünnte Enzymlösung sowie die Prüfsubstanz bzw. bei den Kontrollversuchen das Lösungsmittel. Die Prüfsubstanzen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und die Lösung mit DMSO/Wasser verdünnt, so daß die Endkonzentration an Prüfsubstanz in der Testlösung 50 µM betrug. Die DMSO-Konzentration in der Testlösung betrug 5 % (v/v). Die Reaktion wurde durch Zugabe der sGC gestartet. Der Reaktionsmix wurde für 15 bis 20 Minuten bei 37 °C inkubiert und dann durch Eiskühlung und Zugabe des Stop-Reagenz (50 mM EDTA, pH 8.0) gestoppt. Ein Aliquot von 50 µl wurde entnommen und zur Bestimmung des cGMP-Gehaltes mit dem Acetylierungs-Protokoll des Amersham-cGMP-EIA-Kits eingesetzt. Die Absorption der Proben wurde bei 450 nm (Referenz Wellenlänge 620 nm) in einem Mikrotiterplatten-Lesegerät gemessen. Die cGMP-Konzentration wurde über eine Eichkurve ermittelt, die unter denselben Versuchsbedingungen erhalten wurde. Die Aktivierung der sGC durch eine Prüfsubstanz wird angegeben als n-fache Stimulation der basalen Enzymaktivität, die bei den Kontrollversuchen (mit Lösungsmittel statt Prüfsubstanz) gefunden wurde (berechnet nach der Formel n-fache Stimulierung = [cGMP]Prüfsubstanz/[cGMP]Kontrolle ).
    Es wurden folgende Werte ermittelt:
    Verbindung Konzentration n-fache Stimulierung
    Beispiel 6 10 µM 3.3-fach
    Beispiel 7 100 µM 5.5-fach
    Beispiel 21 100 µM 3-fach
    Beispiel 25 10 µM 2.8-fach
    Beispiel 40 100 µM 2.4-fach
    Beispiel 44 100 µM 3.2-fach
    2) Relaxation der Ratten-Aorta
    Für diesen Test wurden normotensive, männliche Wistar-Kyoto-Ratten durch einen Schlag auf das Genick getötet. Der Bauchraum und der Brustkorb wurden durch eine mittlere Sternotomie eröffnet. Anschließend wurde die deszendierende Aorta entnommen, von Bindegewebe befreit und in 8 Ringe von ca. 4 mm Länge geteilt. In das Lumen von 4 der 8 Ringe wurde eine Pinzettenspitze eingebracht. Durch vorsichtige, rollende Bewegungen der Ringe über die Pinzettenspitze wurde das Endothel entfernt. Alle 8 Aortenringe (4 mit Endothel und 4 ohne Endothel) wurden anschließend in ein Organbad (Schuler-Organbad; Hugo Sachs Elektronik) mit konstanter Temperatur von 37 °C zur isometrischen Messung des kontraktilen Tonus eingehängt. Die Ringe wurden 30 Minuten bei einer Ruhespannung von 1 g in carbonierter (95 % O2; 5 % CO2) Krebs-Henseleit-Lösung (Zusammensetzung: Na+ 144.0 mM; K+ 5.9 mM; Cl- 126.9 mM; Ca2+ 1.6 mM; Mg2+ 1.2 mM; H2PO4 - 1.2 mM; SO4 2- 1.2 mM; HCO3 - 25.0 mM; D-Glucose 11.1 mM) vom pH-Wert 7.4 kalibriert. Außerdem wurde der Krebs-Henseleit-Lösung 1 µmol/l Indomethacin zur Hemmung der Prostaglandin-Biosynthese zugegeben. Anschließend wurden die Ringe durch Zugabe von Phenylephrin (Konzentration in der Lösung: 1 µM) vorkontrahiert und die endothelabhängige Relaxation bzw. der funktionelle Verlust des Endothels wird durch Gabe von Acetylcholin (Konzentration in der Lösung: 1 µM) getestet. Im Anschluß an eine 30-minütige Waschperiode wurden die Ringe dann erneut durch Zusatz von Phenylephrin (1 µM) vorkontrahiert und durch Gabe von kumulativen Dosen der Prüfsubstanzen der Formel I wurde deren relaxierende Wirkung bestimmt. Die Auswertung der Daten erfolgte nach Standardverfahren. Angegeben wird die Konzentration IC50, durch die die Kontraktion um 50 % gehemmt wird (50 %ige Relaxation).
    Es wurden folgende Werte ermittelt:
    Verbindung IC50
    Beispiel 40 Ring mit Endothel 2.4 µM
    Beispiel 40 Ring ohne Endothel 0.2 µM

    Claims (11)

    1. Verbindungen der Formel I,
      Figure 00590001
      in der
      X für O, S, NH oder N(CH3) steht;
      R1 und R1a unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, OR6, NR7R8, CO-OR9, CO-R10, CO-NR11R12, CO-NR12-OR11, S(O)m-R13, S(O)2-NR14R15, CN, NO2, (C1-C10)-Alkyl, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, den Rest Het oder den Rest Het-(C1-C4)-alkyl stehen, wobei für R1 oder R1a stehende Alkylreste, Arylreste, Arylalkylreste, Cycloalkylreste, Cycloalkyl-alkylreste, Reste Het und Reste Het-alkyl jeweils unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten R5 substituiert sein können, und wobei R1 nur dann für NO2 stehen kann, wenn gleichzeitig R1a für Wasserstoff steht, die Reste R2 und R3 zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen unsubstituierten Benzolring oder einen durch einen oder mehrere Substituenten R5 substituierten Benzolring bilden, n für 0 steht und R4 eine andere Bedeutung als unsubstituiertes Phenyl hat;
      R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, den Rest Het oder den Rest Het-(C1-C4)-alkyl stehen, wobei für R2 oder R3 stehende Alkylreste, Arylreste, Arylalkylreste, Cycloalkylreste, Cycloalkyl-alkylreste, Reste Het und Reste Het-alkyl jeweils unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten R5 substituiert sein können
      oder R2 und R3 zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen 5- bis 7-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten R5 substituiert sein kann;
      R4 für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, den Rest Het oder den Rest Het-(C1-C4)-alkyl stehen, wobei für R4 stehende Alkylreste, Arylreste, Arylalkylreste, Cycloalkylreste, Cycloalkyl-alkylreste, Reste Het und Reste Het-alkyl jeweils unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten R5 substituiert sein können, und wobei, wenn n = 0 ist, R4 nicht für Wasserstoff stehen kann;
      n für 0, 1 oder 2 steht;
      Het für einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus steht;
      R5 für Halogen, (C1-C5)-Alkyl, OR6, NR7R8, CO-OR9, CO-R10, CO-NR11R12, CO-NR12-OR11, S(O)m-R13, S(O)2-NR14R15, NO2, CN oder CF3 steht, wobei mehrfach auftretende Reste R5 unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können;
      R6, R7, R8, R11 und R14 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, den Rest Het, den Rest Het-(C1-C4)-alkyl, CO-R16 oder S(O)2-R17 stehen wobei für R6, R7, R8, R11 und R14 stehende Alkylreste, Arylreste, Arylalkylreste, Cycloalkylreste, Cycloalkyl-alkylreste, Reste Het und Reste Het-alkyl jeweils unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C5)-Alkyl, OR18, NR19R20, CO-OR21, CO-R22, CO-NR23R24, CO-NR24-OR23, S(O)m-R25, S(O)2-NR26R27, NO2, CN und CF3 substituiert sein können, und wobei mehrfach auftretende Reste R6, R7, R8, R11 und R14 unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können;
      R9, R10, R12, R13 und R15 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, den Rest Het oder den Rest Het-(C1-C4)-alkyl stehen, wobei für R9, R10, R12, R13 und R15 stehende Alkylreste, Arylreste, Arylalkylreste, Cycloalkylreste, Cycloalkyl-alkylreste, Reste Het und Reste Het-alkyl jeweils unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, (C1-C5)-Alkyl, OR18, NR19R20, CO-OR21, CO-R22, CO-NR23R24, CO-NR24-OR23, S(O)m-R25, S(O)2-NR26R27, NO2, CN und CF3 substituiert sein können, und wobei mehrfach auftretende Reste R9, R10, R12, R13 und R15 unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können;
      oder die zwei Reste R7 und R8, die zwei Reste R11 und R12 und die zwei Reste R14 und R15, jeweils zusammen mit dem die zwei Reste tragenden Stickstoffatom, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der noch ein zusätzliches Ring-Heteroatom aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl und Halogen substituiert sein kann;
      R16 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, den Rest Het oder den Rest Het-(C1-C4)-alkyl steht;
      R17 für (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, den Rest Het oder den Rest Het-(C1-C4)-alkyl steht;
      R18, R19, R20, R23 und R26 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, den Rest Het, den Rest Het-(C1-C4)-alkyl, CO-R16 oder S(O)2-R17 stehen, wobei mehrfach auftretende Reste R18, R19, R20, R23 und R26 unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können
      R21, R22, R24, R25 und R27 unabhängig voneinander für Wasserstoff, (C1-C10)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, den Rest Het oder den Rest Het-(C1-C4)-alkyl stehen, wobei mehrfach auftretende Reste R21, R22, R24, R25 und R27 unabhängig voneinander sind und gleich oder verschieden sein können;
      oder die zwei Reste R19 und R20, die zwei Reste R23 und R24 und die zwei Reste R26 und R27, jeweils zusammen mit dem die zwei Reste tragenden Stickstoffatom, einen 5- bis 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, der noch ein zusätzliches Ring-Heteroatom aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel enthalten kann und der durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe (C1-C4)-Alkyl und Halogen substituiert sein kann;
      m für 0, 1 oder 2 steht;
      in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze;
      wobei Verbindungen der Formel I ausgeschlossen sind, in der die folgenden Reste gleichzeitig folgende Bedeutungen haben: R1 bedeutet einen in der 5-Position des Furanrings, Thiophenrings oder Pyrrolrings befindlichen Rest aus der Reihe Wasserstoff, (C1-C3)-Alkyl, COOH, CO-O-(C1-C3)-Alkyl, CH2-OH, CH2-O-(C1-C3)-Alkyl und Halogen; R1a bedeutet Wasserstoff; R2 und R3 bedeuten zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen Benzol-Ring, der unsubstituiert ist oder durch einen Rest aus der Reihe (C1-C3)-Alkyl, Halogen, Hydroxy und (C1-C3)-Alkoxy monosubstituiert ist; n bedeutet die Zahl 1; R4 bedeutet unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch einen Rest aus der Reihe (C1-C3)-Alkyl, Halogen, Hydroxy und (C1-C3)-Alkoxy monosubstituiert ist;
      und wobei die Verbindung der Formel I ausgeschlossen ist, in der die Reste gleichzeitig folgende Bedeutungen haben: X steht für S; R1 steht für ein in der 5-Position des Thiophenrings gebundenes Chloratom; R1a steht für Wasserstoff; R2 steht für Methyl; R3 steht für Wasserstoff; n steht für 0; R4 steht für den Rest (CH3)2N-CO-CH(CH3)-.
    2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in der R2 und R3 zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen Benzolring bilden, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten R5 substituiert sein kann, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
    3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder 2, in der X für O oder S steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
    4. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, in der R1a für Wasserstoff steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
    5. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, in der R1 für (C1-C10)-Alkyl, das durch Hydroxy substituiert ist, oder für CO-OR9 oder für CO-NR11R12 steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
    6. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, in der R11 für Wasserstoff steht und R12 unsubstituiertes (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das durch einen Rest aus der Reihe OR18, NR19R20 und CO-NR23R24 substituiert ist, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, unsubstituiertes Phenyl oder Phenyl, das durch einen, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Halogen, (C1-C5)-Alkyl, OR18, NR19R20, CO-OR21, CO-R22, CO-NR23R24, S(O)m-R25, S(O)2-NR26R27, NO2, CN und CF3 substituiert ist, steht, in allen ihren stereoisomeren Formen und Mischungen davon in allen Verhältnissen, und ihre physiologisch verträglichen Salze.
    7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man
      a) 1,3-Dicarbonylverbindungen der Formel II mit Hydrazinen der Formel III oder deren Salzen umsetzt,
      Figure 00640001
      wobei in den Formeln II und III die Reste X, R1', R1a' und R4' und die Zahl n die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen von X, R1, R1a, R4 und n haben und die Reste R2' und R3' die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen von R2 und R3 haben, aber nicht zusammen mit den sie tragenden Kohlenstoffatomen einen aromatischen Ring bilden können, und zusätzlich in den Resten R1', R1a', R2', R3' und R4' funktionelle Gruppen in geschützter Form oder in Form von Vorstufen vorliegen können, und anschließend gegebenenfalls die Reste R1', R1a', R2', R3' und R4' in die Reste R1, R1a, R2, R3 und R4 mit den in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen überführt; oder
      b) Verbindungen der Formel VII mit Hydrazinen der Formel III oder deren Salzen umsetzt,
      Figure 00650001
      wobei in den Formeln VII und III die Reste X, R1', R1a' und R4' und die Zahl n die unter a) angegebenen Bedeutungen haben, R5' die in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen von R5 hat und zusätzlich in den Resten R5' funktionelle Gruppen in geschützter Form oder in Form von Vorstufen vorliegen können, y für 0, 1, 2, 3 oder 4 steht und Z1 für eine Abgangsgruppe steht, und anschließend gegebenenfalls die Reste R1', R1a', R4' und R5' in die Reste R1, R1a, R4 und R5 mit den in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen überführt; oder
      c) Verbindungen der Formel VII mit Verbindungen der Formel IX unter Abspaltung der Acylgruppe R-CO zu Verbindungen der Formel X umsetzt und diese mit Verbindungen der Formel XI alkyliert,
      Figure 00660001
      wobei in den Formeln VII, IX, X und XI die Reste X, R1', R1a', R4' und R5', Z1, n und y die unter a) und b) angegebenen Bedeutungen haben, Z2 für eine Abgangsgruppe steht und R für einen Alkylrest oder Arylrest steht, und anschließend gegebenenfalls die Reste R1', R1a', R4' und R5' in die Reste R1, R1a, R4 und R5 mit den in den Ansprüchen 1 bis 6 angegebenen Bedeutungen überführt.
    8. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze zur Verwendung als Arzneimittel.
    9. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze neben pharmazeutisch einwandfreien Trägerstoffen und/oder Zusatzstoffen enthält.
    10. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung eines Medikaments zur Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase.
    11. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6 und/oder ihren physiologisch verträglichen Salzen zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, endothelialer Dysfunktion, diastolischer Dysfunktion, Atherosklerose, Bluthochdruck, Angina pectoris, Thrombosen, Restenosen, Myocardinfarkt, Schlaganfällen, Herzinsuffizienz, Pulmonalhypertonie, erektiler Dysfunktion, Asthma bronchiale, chronischer Niereninsuffizienz, Diabetes oder Leberzirrhose oder zur Verbesserung einer eingeschränkten Lernfähigkeit oder Gedächtnisleistung.
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    PL (1) PL329042A1 (de)
    PT (2) PT908456E (de)
    TR (1) TR199801996A3 (de)

    Cited By (33)

    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    KR19990080440A (ko) * 1998-04-17 1999-11-05 성재갑 신규한 피라졸 유도체
    KR19990085450A (ko) * 1998-05-18 1999-12-06 성재갑 피라졸 구조를 갖는 새로운 mek 단백질 저해제
    WO2000009496A1 (de) * 1998-08-13 2000-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 4-amino-2-aryl-pyrimidine, ihre herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische präparate
    WO2001032604A1 (en) * 1999-11-05 2001-05-10 University College London Activators of soluble guanylate cyclase
    WO2001058890A1 (en) * 2000-02-12 2001-08-16 Astrazeneca Ab Heteroaromatic carboxamide derivatives and their use as inhibitors of the enzyme ikk-2
    US6335334B1 (en) 1998-07-08 2002-01-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid N-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
    EP1331223A1 (de) * 2002-01-25 2003-07-30 Yung Shin Pharmeutical Ind. Co., Ltd. Verfahren zur Behandlung von Sepsis
    US7098240B2 (en) 2001-07-25 2006-08-29 Astrazeneca Ab Compounds
    US7125896B2 (en) 2001-07-25 2006-10-24 Astrazeneca Ab Thiophene carboxamide compounds as inhibitors of enzyme IKK-2
    US7345079B2 (en) 2001-12-26 2008-03-18 Yung Shin Pharmaceuticals Industrial Co., Ltd Treatment of disorder related to low cyclic GMP levels
    US7553868B2 (en) 2003-01-15 2009-06-30 Astrazeneca Ab Thiophene carboxamides as inhibitors of the enzyme IKK-2
    US7572826B2 (en) 2003-01-15 2009-08-11 Astrazeneca Ab Thiophene-carboxamide derivatives and their use as inhibitors of the enzyme IKK-2
    DE102008057344A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminoalkyl-substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
    DE102008057364A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
    DE102008057343A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
    WO2010065275A1 (en) 2008-11-25 2010-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
    WO2010099054A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
    DE102009041241A1 (de) 2009-09-11 2011-08-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
    WO2011149921A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
    DE102009041242A1 (de) 2009-09-11 2011-12-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
    WO2012058132A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
    WO2012064559A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
    US8455638B2 (en) 2007-09-06 2013-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
    WO2014023367A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Phenex Pharmaceuticals Ag Carboxamide or sulfonamide substituted nitrogen-containing 5-membered heterocycles as modulators for the orphan nuclear receptor ror gamma
    WO2015088885A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
    WO2015088886A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
    US9139564B2 (en) 2011-12-27 2015-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl, 3-(pyrimidin-2-yl) substituted pyrazoles useful as sGC stimulators
    WO2016081668A1 (en) 2014-11-21 2016-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
    WO2016191334A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
    WO2016191335A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
    WO2017112617A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-amino-2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the respective (1h-indazol-3-yl) derivatives as cgmp modulators for treating cardiovascular diseases
    WO2017200825A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
    WO2017200857A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for using triazolo-pyrazinyl soluble guanylate cyclase activators in fibrotic disorders

    Families Citing this family (70)

    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    AU751139B2 (en) 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
    DE19944226A1 (de) * 1999-09-15 2001-03-29 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zum Nachweis von oxidierten Formen der löslichen Guanylatzyklase und Verfahren zum Screening nach Aktivatoren der löslichen Guanylatzyklase mit oxidiertem Hämeisen
    US6362213B1 (en) 1999-12-23 2002-03-26 Icos Corporation Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
    YU54202A (sh) * 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
    US6387942B2 (en) 2000-06-19 2002-05-14 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co. Ltd Method of treating disorders related to protease-activated receptors-induced cell activation
    KR20050117594A (ko) * 2000-06-23 2005-12-15 주식회사 하이닉스반도체 반도체 소자의 제조 방법
    US6610726B2 (en) * 2001-06-29 2003-08-26 North Shore-Long Island Jewish Research Institute Compositions and agents for modulating cellular proliferation and angiogenesis
    US6589997B2 (en) * 2001-06-29 2003-07-08 North Shore-Long Island Jewish Health System Small-molecule modulators of hepatocyte growth factor/scatter factor activities
    US7049334B2 (en) * 2001-09-14 2006-05-23 Carlsbad Technology, Inc. Enhancement of learning and memory and treatment of amnesia
    US20040077702A1 (en) * 2001-09-14 2004-04-22 Wen-Mei Fu Treatment of nuerodegenerative diseases
    US20050209252A1 (en) * 2002-03-29 2005-09-22 Che-Ming Teng Cancer treatment
    US7166293B2 (en) * 2002-03-29 2007-01-23 Carlsbad Technology, Inc. Angiogenesis inhibitors
    US20050119278A1 (en) * 2002-05-16 2005-06-02 Che-Ming Teng Anti-angiogenesis methods
    GB0302094D0 (en) * 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
    US20050096370A1 (en) * 2003-04-07 2005-05-05 Bizbiotech Co., Ltd. Method for inhibiting tumor angiogenesis and tumor growth
    KR20060110741A (ko) * 2003-06-30 2006-10-25 히프 바이오 인크 화합물, 조성물 및 방법
    JP2005089457A (ja) * 2003-09-03 2005-04-07 Yung Shin Pharmaceutical Industry Co Ltd 骨成長を促進するまたは骨吸収を阻害するための薬剤組成物
    GB0324269D0 (en) * 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
    US7754751B2 (en) * 2004-03-15 2010-07-13 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Preferential inhibition of release of pro-inflammatory cytokines
    US7378532B2 (en) * 2004-03-26 2008-05-27 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Fused pyrazolyl compound
    JP2008509138A (ja) * 2004-08-03 2008-03-27 ワイス 心臓血管疾患の治療に有用なインダゾール類
    DE102004051277A1 (de) * 2004-10-21 2006-04-27 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Carbonylverbindungen
    US7915305B2 (en) * 2006-01-23 2011-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
    JP5503874B2 (ja) * 2006-02-28 2014-05-28 ダート ニューロサイエンス （ケイマン） エルティーディー 治療化合物
    NZ570844A (en) * 2006-02-28 2011-11-25 Helicon Therapeutics Inc Therapeutic piperazines as PDE4 inhibitors
    WO2007120760A2 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
    EP2027116A2 (de) * 2006-05-23 2009-02-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Als protein-kinase-inhibitoren nutzbare thiophen-carboxamide
    AU2007268056A1 (en) 2006-05-23 2007-12-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
    UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
    US20080252028A1 (en) * 2007-04-16 2008-10-16 Ming-Tai Huang Shock absorbing device for toy stroller
    US8796253B2 (en) * 2007-05-18 2014-08-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Heteroaryl substituted pyrazole derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
    CA2696609C (en) 2007-08-27 2017-09-05 Helicon Therapeutics, Inc. Therapeutic isoxazole compounds
    CA2720343A1 (en) * 2008-04-04 2009-10-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic derivative and use thereof
    DE102009004245A1 (de) * 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
    CA2750565C (en) 2009-01-30 2015-10-20 Glaxosmithkline Llc Crystalline n-{(1s)-2-amino-1-[(3-fluorophenyl)methyl]ethyl}-5-chloro-4-(4-chloro-1-methyl-1h-pyrazol-5-yl)-2-thiophenecarboxamide hydrochloride
    GB0917238D0 (en) * 2009-10-01 2009-11-18 Univ London Blockade of voltage dependent sodium channels
    WO2011115804A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
    EP2549875B1 (de) 2010-03-25 2015-05-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Lösliche guanylat-cyclase-aktivatoren
    AR088020A1 (es) 2010-06-30 2014-05-07 Ironwood Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos como estimuladores de sgc
    KR20120098489A (ko) * 2011-02-28 2012-09-05 이화여자대학교 산학협력단 피라졸 유도체를 포함하는 심혈관 질환 예방 및 치료용 조성물
    WO2014047111A1 (en) 2012-09-18 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
    CA2885645A1 (en) 2012-09-19 2014-03-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
    PT3660013T (pt) 2013-03-15 2022-04-12 Cyclerion Therapeutics Inc Estimuladores de sgc
    EP3092231B1 (de) 2013-12-11 2018-06-27 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc-stimulatoren
    US20160324856A1 (en) 2014-01-13 2016-11-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of neuromuscular disorders
    WO2016044445A2 (en) 2014-09-17 2016-03-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC STIMULATORS
    CN107406421A (zh) 2014-09-17 2017-11-28 铁木医药有限公司 sGC刺激物
    JP6624616B2 (ja) 2014-09-17 2019-12-25 サイクレリオン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ｓＧＣ刺激剤
    CA3006764A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Use of sgc stimulators for the treatment of gastrointestinal sphincter dysfunction
    WO2018009609A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of an sgc stimulator
    CN109476686B (zh) 2016-07-07 2022-01-18 赛克里翁治疗有限公司 sGC刺激剂的磷前药
    LT3507291T (lt) 2016-09-02 2021-09-10 Cyclerion Therapeutics, Inc. Kondensuoti bicikliniai sgc stimuliatoriai
    WO2018089328A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cns diseases with sgc stimulators
    AU2017356887B2 (en) 2016-11-08 2022-06-30 Cyclerion Therapeutics, Inc. sGC stimulators
    US20190381039A1 (en) 2016-12-13 2019-12-19 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF ESOPHAGEAL MOTILITY DISORDERS
    US11242335B2 (en) 2017-04-11 2022-02-08 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
    CN108948002A (zh) * 2017-05-19 2018-12-07 厦门大学 五元并六元氮杂芳环类化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
    JP7337067B2 (ja) 2017-12-19 2023-09-01 サイクレリオン・セラピューティクス，インコーポレーテッド ｓＧＣ刺激薬
    AU2019231724B2 (en) 2018-03-07 2024-06-27 Tisento Therapeutics Inc. Crystalline forms of an sGC stimulator
    WO2020014504A1 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Cyclerion Therapeutics, Inc. USE OF sGC STIMULATORS FOR THE TREATMENT OF MITOCHONRIAL DISORDERS
    KR102212344B1 (ko) * 2019-04-26 2021-02-05 영남대학교 산학협력단 피라졸 골격을 가진 퓨란 고리 화합물, 이의 유도체 및 이의 합성방법
    WO2021195403A1 (en) 2020-03-26 2021-09-30 Cyclerion Therapeutics, Inc. Deuterated sgc stimulators
    US20230128032A1 (en) 2020-03-31 2023-04-27 Curtails Llc Early Drug Interventions to Reduce COVID-19 Related Respiratory Distress, Need for Respirator Assist and Death
    CR20230532A (es) 2021-04-20 2024-03-22 Tisento Therapeutics Inc ESTIMULADORES DE GUANILIL CICLASA SOLUBLE (sGC)
    EP4326268A1 (de) 2021-04-20 2024-02-28 Tisento Therapeutics Inc. Behandlung von zns-erkrankungen mit sgc-stimulatoren
    CN113274391B (zh) * 2021-06-01 2022-07-05 苏州大学 吡唑衍生物在制备p2y6r相关治疗动脉粥样硬化及抗炎药物中的应用
    WO2022265984A1 (en) 2021-06-14 2022-12-22 Curtails Llc Use of nep inhibitors for the treatment of gastrointestinal sphincter disorders
    WO2023018795A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Curtails Llc Nep inhibitors for the treatment of laminitis
    WO2024086182A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics Inc. Treatment of mitochondrial diseases with sgc stimulators
    WO2024086179A1 (en) 2022-10-18 2024-04-25 Tisento Therapeutics, Inc. Pyrimidine sgc stimulators

    Citations (4)

    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    JPS50121271A (de) * 1974-03-12 1975-09-23
    US4072498A (en) * 1974-11-15 1978-02-07 The Upjohn Company Pyrazole amides
    EP0667345A1 (de) * 1994-02-14 1995-08-16 Yung Shin Pharm. Ind. Co. Ltd. 1-Benzyl-3(substituiertes Aryl)-kondensierte Pyrazolderivate als Inhibitoren der Blutplattchenaggregation
    WO1998016507A2 (de) * 1996-10-14 1998-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolederivate und ihre verwendung in des behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen

    Family Cites Families (9)

    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    US4146721A (en) * 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
    DE2141124A1 (en) * 1969-09-12 1972-02-24 Byk-Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Heterocyclic substituted pyrazole-4-acetic acids
    CH518155A (de) * 1970-08-18 1972-01-31 Schaerer Willy Verfahren zur Erleichterung des Schleifens schraubenlinienförmiger Nuten, bei einer Serie von unter sich gleichen Werkstücken mit je mindestens einer schraubenlinienförmig eingefrästen Nut und Simuliergerät zur Durchführung des Verfahrens
    FR2104932A1 (en) * 1970-09-08 1972-04-28 Ferlux O-hydroxyphenyl pyrazoles - hypocholesterolemics anti inflammatories analgesics etc
    US5434178A (en) * 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
    JP3964478B2 (ja) * 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
    DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
    DE19649460A1 (de) * 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
    US6451805B1 (en) 1997-11-14 2002-09-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazole derivatives for the treatment of cardiocirculatory diseases

    Patent Citations (4)

    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    JPS50121271A (de) * 1974-03-12 1975-09-23
    US4072498A (en) * 1974-11-15 1978-02-07 The Upjohn Company Pyrazole amides
    EP0667345A1 (de) * 1994-02-14 1995-08-16 Yung Shin Pharm. Ind. Co. Ltd. 1-Benzyl-3(substituiertes Aryl)-kondensierte Pyrazolderivate als Inhibitoren der Blutplattchenaggregation
    WO1998016507A2 (de) * 1996-10-14 1998-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolederivate und ihre verwendung in des behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen

    Non-Patent Citations (4)

    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Title
    CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 125, no. 3, 15 July 1996, Columbus, Ohio, US; abstract no. 33633, page 903; XP002056085 *
    CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 84, no. 25, 21 June 1976, Columbus, Ohio, US; abstract no. 180207, page 575; XP002089978 *
    WU CH -CH ET AL: "GAMMAC-1 INHIBITED HUMAN PLATELET AGGREGATION THROUGH NO-INDEPENDENT ACTIVATION OF SOLUBLE GUANYLATE CYCLASE", BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 116, no. 3, 1995, pages 1973 - 1978, XP002056083 *
    YU S -M ET AL: "INHIBITION OF PLATELET FUNCTION BY A02131-1, A NOVEL INHIBITOR OF CGMP-SPECIFIC PHOSPHODIESTERASE, IN VITRO AND IN VIVO", BLOOD, vol. 87, no. 9, 1 May 1996 (1996-05-01), pages 3758 - 3767, XP002056082 *

    Cited By (51)

    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    KR19990080440A (ko) * 1998-04-17 1999-11-05 성재갑 신규한 피라졸 유도체
    KR19990085450A (ko) * 1998-05-18 1999-12-06 성재갑 피라졸 구조를 갖는 새로운 mek 단백질 저해제
    EP1614678A2 (de) 1998-07-08 2006-01-11 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Schwefel-substituierte sulfonylaminocarbonsäure n-heteroarylamide, ihre herstellung, ihre anwendung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
    US8541410B2 (en) 1998-07-08 2013-09-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid N-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
    US7326789B2 (en) 1998-07-08 2008-02-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid N-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
    US6335334B1 (en) 1998-07-08 2002-01-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid N-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
    CN1332943C (zh) * 1998-07-08 2007-08-22 萨诺费－阿文蒂斯德国有限公司 硫取代的磺酰基氨基羧酸n－芳基酰胺,其制备方法、用途以及含有该化合物的药物制剂
    US8106213B2 (en) 1998-07-08 2012-01-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid N-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
    US6881735B2 (en) 1998-07-08 2005-04-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Sulfur substituted sulfonylaminocarboxylic acid N-arylamides, their preparation, their use and pharmaceutical preparations comprising them
    US6844347B1 (en) 1998-08-13 2005-01-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted 4-amino-2aryl-pyrimidines, their production and use and pharmaceutical preparations containing same
    WO2000009496A1 (de) * 1998-08-13 2000-02-24 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte 4-amino-2-aryl-pyrimidine, ihre herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende pharmazeutische präparate
    WO2001032604A1 (en) * 1999-11-05 2001-05-10 University College London Activators of soluble guanylate cyclase
    WO2001058890A1 (en) * 2000-02-12 2001-08-16 Astrazeneca Ab Heteroaromatic carboxamide derivatives and their use as inhibitors of the enzyme ikk-2
    US7358376B2 (en) 2000-02-12 2008-04-15 Astrazeneca Ab Substituted Thiophene compounds
    US7098240B2 (en) 2001-07-25 2006-08-29 Astrazeneca Ab Compounds
    US7125896B2 (en) 2001-07-25 2006-10-24 Astrazeneca Ab Thiophene carboxamide compounds as inhibitors of enzyme IKK-2
    US7956084B2 (en) 2001-07-25 2011-06-07 Astrazeneca Ab Phenyl thiophene carboxamide compounds as inhibitors of the enzyme IKK-2
    US7345079B2 (en) 2001-12-26 2008-03-18 Yung Shin Pharmaceuticals Industrial Co., Ltd Treatment of disorder related to low cyclic GMP levels
    EP1331223A1 (de) * 2002-01-25 2003-07-30 Yung Shin Pharmeutical Ind. Co., Ltd. Verfahren zur Behandlung von Sepsis
    US6943186B2 (en) 2002-01-25 2005-09-13 Yung Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Methods of treating sepsis
    US7572826B2 (en) 2003-01-15 2009-08-11 Astrazeneca Ab Thiophene-carboxamide derivatives and their use as inhibitors of the enzyme IKK-2
    US7553868B2 (en) 2003-01-15 2009-06-30 Astrazeneca Ab Thiophene carboxamides as inhibitors of the enzyme IKK-2
    US8455638B2 (en) 2007-09-06 2013-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
    DE102008057343A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
    DE102008057364A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
    DE102008057344A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminoalkyl-substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
    WO2010065275A1 (en) 2008-11-25 2010-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
    US8741910B2 (en) 2008-11-25 2014-06-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
    WO2010099054A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
    US8507512B2 (en) 2009-02-26 2013-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
    DE102009041241A1 (de) 2009-09-11 2011-08-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
    DE102009041242A1 (de) 2009-09-11 2011-12-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heterocyclisch substituierte Aryl-Verbindungen und ihre Verwendung
    WO2011149921A1 (en) 2010-05-27 2011-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
    WO2012058132A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
    US9061030B2 (en) 2010-11-09 2015-06-23 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. sGC stimulators
    CN103402515A (zh) * 2010-11-09 2013-11-20 铁木医药有限公司 sGC刺激剂
    WO2012064559A1 (en) * 2010-11-09 2012-05-18 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Sgc stimulators
    RU2582679C2 (ru) * 2010-11-09 2016-04-27 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. СТИМУЛЯТОРЫ sGC
    CN103402515B (zh) * 2010-11-09 2017-05-17 铁木医药有限公司 sGC刺激剂
    US9139564B2 (en) 2011-12-27 2015-09-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl, 3-(pyrimidin-2-yl) substituted pyrazoles useful as sGC stimulators
    EP3118189A1 (de) 2012-08-09 2017-01-18 Phenex Pharmaceuticals AG Carboxamid- oder sulfonamidsubstituierte stickstoffhaltige 5-gliedrige heterocyclen als modulatoren des orphan-nuklearrezeptors ror-gamma
    WO2014023367A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Phenex Pharmaceuticals Ag Carboxamide or sulfonamide substituted nitrogen-containing 5-membered heterocycles as modulators for the orphan nuclear receptor ror gamma
    WO2015088885A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
    WO2015088886A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
    WO2016081668A1 (en) 2014-11-21 2016-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
    WO2016191334A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
    WO2016191335A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazo-pyrazinyl derivatives useful as soluble guanylate cyclase activators
    WO2017112617A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-amino-2-(1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)-6-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the respective (1h-indazol-3-yl) derivatives as cgmp modulators for treating cardiovascular diseases
    US10428076B2 (en) 2015-12-22 2019-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
    WO2017200825A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazine derivatives useful as soluble guanylate cyclase stimulators
    WO2017200857A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods for using triazolo-pyrazinyl soluble guanylate cyclase activators in fibrotic disorders

    Also Published As

    Publication number Publication date
    PT908456E (pt) 2004-05-31
    US6162819A (en) 2000-12-19
    DK0908456T3 (da) 2004-04-19
    PL329042A1 (en) 1999-04-12
    CA2249542A1 (en) 1999-04-06
    CA2249542C (en) 2010-08-10
    ID21019A (id) 1999-04-08
    PT1418176E (pt) 2010-07-01
    TR199801996A2 (xx) 1999-04-21
    US7300950B2 (en) 2007-11-27
    US20030105336A1 (en) 2003-06-05
    HU9802224D0 (en) 1998-11-30
    US6897232B2 (en) 2005-05-24
    DE59814449D1 (de) 2010-06-10
    ES2212192T3 (es) 2004-07-16
    EP1418176A1 (de) 2004-05-12
    ATE466011T1 (de) 2010-05-15
    TR199801996A3 (tr) 1999-04-21
    ATE256680T1 (de) 2004-01-15
    CN1214339A (zh) 1999-04-21
    DE59810448D1 (de) 2004-01-29
    DE19744026A1 (de) 1999-04-08
    EP0908456B1 (de) 2003-12-17
    BR9803880A (pt) 2000-05-02
    DK1418176T3 (da) 2010-08-23
    HUP9802224A1 (hu) 1999-12-28
    AR015176A1 (es) 2001-04-18
    JP4426660B2 (ja) 2010-03-03
    US20050176799A1 (en) 2005-08-11
    AU749595B2 (en) 2002-06-27
    EP1418176B1 (de) 2010-04-28
    JPH11302277A (ja) 1999-11-02
    ES2345249T3 (es) 2010-09-20
    AU8791298A (en) 1999-04-22
    KR19990036814A (ko) 1999-05-25
    CZ320598A3 (cs) 1999-04-14

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