EA043251B1 - Кристаллическая форма соединения для ингибирования активности cdk4/6 и ее применение - Google Patents
Кристаллическая форма соединения для ингибирования активности cdk4/6 и ее применение Download PDFInfo
- Publication number
- EA043251B1 EA043251B1 EA202190036 EA043251B1 EA 043251 B1 EA043251 B1 EA 043251B1 EA 202190036 EA202190036 EA 202190036 EA 043251 B1 EA043251 B1 EA 043251B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- crystalline form
- compound
- cancer
- salt
- disease
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 71
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 13
- 101000715943 Caenorhabditis elegans Cyclin-dependent kinase 4 homolog Proteins 0.000 title description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 85
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 61
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 48
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 claims description 11
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100026804 Cyclin-dependent kinase 6 Human genes 0.000 claims description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 9
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 8
- XOJPAVACYRFOBK-GOSISDBHSA-N N-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-[(1R)-6-fluoro-1-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido[1,2-a]benzimidazol-8-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound C(C)N1CCN(CC1)CC=1C=CC(=NC=1)NC1=NC=C(C(=N1)C1=CC2=C(N=C3N2[C@@H](CCC3)C)C(=C1)F)F XOJPAVACYRFOBK-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 3
- -1 L-tartaric acid (R)-N-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridin-2-yl)-5fluoro-4-(6-fluoro-1-methyl- 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound 0.000 claims description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims 4
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 101100005789 Caenorhabditis elegans cdk-4 gene Proteins 0.000 description 4
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 description 4
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 description 4
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 4
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 4
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 4
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethyl-xanthene Substances C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 2
- 102000003910 Cyclin D Human genes 0.000 description 2
- 108090000259 Cyclin D Proteins 0.000 description 2
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001660687 Xantho Species 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQGHJCYLMLPCCB-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidin-5-ol Chemical compound NC1=NC=C(O)C(N)=N1 YQGHJCYLMLPCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBFCZCZRPXGONA-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(CCO)CCO.OCCN(CCO)CCO BBFCZCZRPXGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFQSQUAVMNHOEF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-difluoroaniline Chemical compound NC1=C(F)C=C(Br)C=C1F BFQSQUAVMNHOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000037051 Chromosomal Instability Diseases 0.000 description 1
- 206010061764 Chromosomal deletion Diseases 0.000 description 1
- 102000002427 Cyclin B Human genes 0.000 description 1
- 108010068150 Cyclin B Proteins 0.000 description 1
- 102000003909 Cyclin E Human genes 0.000 description 1
- 108090000257 Cyclin E Proteins 0.000 description 1
- 102000002495 Cyclin H Human genes 0.000 description 1
- 108010068237 Cyclin H Proteins 0.000 description 1
- 108010025454 Cyclin-Dependent Kinase 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100033245 Cyclin-dependent kinase 16 Human genes 0.000 description 1
- 102100033145 Cyclin-dependent kinase 19 Human genes 0.000 description 1
- 102100036329 Cyclin-dependent kinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100026810 Cyclin-dependent kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100024456 Cyclin-dependent kinase 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100024457 Cyclin-dependent kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 1
- 102100026805 Cyclin-dependent-like kinase 5 Human genes 0.000 description 1
- 230000009946 DNA mutation Effects 0.000 description 1
- 108010093502 E2F Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000001388 E2F Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 101710199605 Endoribonuclease Proteins 0.000 description 1
- 230000010190 G1 phase Effects 0.000 description 1
- 230000004707 G1/S transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000031448 Genomic Instability Diseases 0.000 description 1
- 101000944345 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 19 Proteins 0.000 description 1
- 101000715946 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000911952 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000980937 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000980930 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000733249 Homo sapiens Tumor suppressor ARF Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 101710113029 Serine/threonine-protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 229950001573 abemaciclib Drugs 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N etoac etoac Chemical compound CCOC(C)=O.CCOC(C)=O OJCSPXHYDFONPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003014 ion exchange membrane Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- NCJPFQPEVDHJAZ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 NCJPFQPEVDHJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000007430 reference method Methods 0.000 description 1
- 230000037425 regulation of transcription Effects 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Description
Область изобретения
Изобретение относится к солям и кристаллическим формам (R)-N-(5-((4-этилпиперазин-1ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин8-ил)пиримидин-2-амина; изобретение также относится к способу получения соединения и его кристаллической формы и родственного промежуточного соединения, его фармацевтической композиции и его применению в ингибировании активности CDK 4/6. Настоящее изобретение также относится к способам лечения заболеваний, расстройств или состояний, ассоциированных с модуляцией CDK 4/6, с использованием по меньшей мере одного из упомянутых выше соединений или кристаллических форм и фармацевтических композиций.
Предшествующий уровень техники
Циклин-зависимые киназы (CDK - от англ. Cyclin-dependent kinase), класс серин/треониновых протеинкиназ, участвуют в регуляции клеточного цикла, инициации транскрипции и контроле определенных метаболических каскадов. Комплексы CDK-циклин образуются посредством разных CDK и циклинов, и, если активность CDK не регулируется, пролиферация клеток выходит из-под контроля, и может прямо или опосредованно возникать нестабильность генома (повышенный уровень мутации ДНК, хромосомная делеция и т.п.) и хромосомная нестабильность (изменение числа хромосом).
CDK имеют более чем 20 подтипов, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6 и т. п., участвующие в регуляции клеточного цикла; CDK7, CDK8, CDK9, CDK11 и т. п., участвующие в регуляции транскрипции; и другие киназы, включая CDK3, CDK5 и т.п. CDK4/6 (циклин-зависимые киназы 4 и 6) представляет собой ключевой фактор для регуляции клеточного цикла, мутации клеточного цикла, ассоциированные с раком, главным образом существуют на G1 и процессах перехода G1/S, CDK4/6 и Циклин D объединяются с образованием киназоактивного комплекса, посредством фосфорилирования продукта гена-супрессора опухолей Rb pRb высвобождается связанный транскрипционный фактор E2F; инициируется транскрипция генов, ассоциированных с S-фазой, вызывая прохождение клетками контрольной точки и переход от фазы G1 к фазе S. CDK4/6-специфичная активация тесно связана с пролиферацией некоторых опухолей. Приблизительно 80% человечески опухолей имеют нарушения в циклин D-CDK4/6-INK4-Rb пути. Ингибиторы CDK4/6 блокируют клеточный цикл на фазе G1 и, таким образом, действуют, ингибируя пролиферацию опухолей.
Разработка лекарственного средства, направленного на киназы CDK4/6, является значимой областью, и противоопухолевая мишень имеет преимущества в том, что: (1) наиболее пролиферирующие клетки зависят от CDK2 или CDK4/6-пролиферации, а ингибиторы CDK4/6 не демонстрируют цитотоксичность пан-CDK-ингибиторов, как например миелосупрессия и реакции кишечника; (2) доклинические эксперименты показывают, что если уровень циклина D повышается или p16INK4a инактивирован, чувствительность клеток к лекарственным средствам может быть повышена, и направленное действие лекарственных средств может увеличиваться до некоторой степени в связи с явлением опухолевых клеток относительно нормальных клеток.
В международной заявке РСТ PCT/CN2017/117950 описан класс производных бензимидазола, полезных в качестве ингибиторов протеинкиназ CDK 4/6, большинство из которых эффективны в ингибировании CDK 4 и CDK 6. Поскольку сохраняется неудовлетворенная потребность в терапевтических вариантах для опосредованных киназами заболеваний, авторы изобретения дополнительно осуществляют скрининг солевых форм производных бензимидазола вроде и их кристаллических форм для удовлетворения медицинских потребностей пациента.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к соли и кристаллической форме (R)-N-(5-((4-этилпиперазин-1ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин8-ил)пиримидин-2-амина, представленного формулой I
Формула I (соединение I)
Соли формулы I
В некоторых воплощениях соль образована кислотой и соединением I. Соль может существовать в разных физических формах. В частности, соль может быть представлена в виде раствора, суспензии или в виде твердого вещества. В некоторых воплощениях соль соединения представляет собой твердое вещество. Когда соединение представляет собой твердое вещество, соединение может быть аморфным, кристаллическим или их смесью. Соли соединения I с двумя кислотами приведены в качестве примера ниже. Соли представляют собой соль винной кислоты и соль метансульфоновой кислоты, соответственно. В некоторых воплощениях соль винной кислоты представляет собой соль L-винной кислоты. Структура соли L-винной кислоты и соли метансульфоновой кислоты соединения I показана, как в формуле II, так и формуле III.
- 1 043251
Соль L-винной кислоты соединения I (соединение формулы II, соединение II)
Формула II (соединение II)
Соль метансульфоновой кислоты соединения I (соединение формулы III, соединение III)
Формула III (соединение III)
Согласно настоящему изобретению также предложены разные кристаллические формы соединения II и соединения III, описанные выше. В частности представлено следующее.
Кристаллическая форма А соединения II.
Согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма А соединения II.
В некоторых воплощениях кристаллическую форму А соединения II можно идентифицировать посредством рентгеновской порошковой дифракции. В некоторых воплощениях рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы А соединения II имеет характеристические пики при угле дифракции 2Θ 4,4±0,2°, 23,6±0,2° и 26,9±0,2°. Для удобства, настоящее изобретение называется кристаллической формой А.
В некоторых воплощениях рентгеновская порошковая дифрактограма кристаллической формы А имеет характеристические пики при угле дифракции 2Θ 4,4±0,2°, 8,7±0,2°, 10,8±0,2°, 18,4±0,2°, 23,6±0,2° и 26,9±0,2°.
В некоторых воплощениях рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы А имеет характеристические пики при угле дифракции 2Θ 4,4±0,2°, 8,7±0,2°, 10,8±0,2°, 15,9±0,2°, 18,4±0,2°, 23,6±0,2° и 26,9±0,2°.
В некоторых воплощениях кристаллическая форма А соединения II в настоящем изобретении может быть идентифицирована с использованием дифференциальной сканирующей калориметрии. В некоторых воплощениях кристаллическая форма А имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии, как показано по существу в 11. На кривой ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия) кристаллическая форма А имеет эндотермический пик при примерно 230,1~233,1°С. Результаты дифференциальной сканирующей калориметрии определены посредством ДСК 200F3 240-20-0954-L от NETZSCH (газ продувки: азот; скорость потока: 60 мл/мин; скорость нагрева: 10°С/мин, диапазон анализа: 30°С-300°С).
В некоторых воплощениях кристаллическая форма А соединения II в настоящем изобретении имеет содержание L-винной кислоты примерно 12,01-13,27%, которое может быть идентифицировано с использованием ионной хроматографии, детектирования по проводимости и расчета содержания главного компонента с использованием метода внешнего стандарта.
В некоторых воплощениях кристаллическая форма А соединения II в настоящем изобретении может быть идентифицирована посредством 1Н ЯМР (ядерный магнитный резонанс), результаты 1Н ЯМР выглядят следующим образом: 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ млн-1: 1.01-1.04 (t, 3Н, СН3, J=5,3 Гц), 1.501.52 (d, 3Н, СН3, J=6,5 Гц), 1.93-1.95 (m, 2Н, СН2), 2.03-2.06 (m, 1Н, СН2), 2.16-2.19 (m, 1Н, СН2), 2.50 (s, 8Н, СН2), 2.57 (s, 2Н, СН2), 2.93-3.09 (m, 2Н, СН2), 3.47 (s, 1Н, СН2), 4.02 (s, 1Н, СН), 4.79 (s, 1Н, СН), 7.68-7.70 (d, 1Н, СН, J=10,5), 7.71-7.73 (d, 1Н, Ar-H, J=12,5), 8.12 (s, 1H, Ar-H), 8.20 (s, 1H, Ar-H), 8.21 (s, 1H, Ar-H), 8.68-8.69 (d, 1H, Ar-H, J=3,5), 10.03 (s, 1H, N-H).
Предпочтительно, чистота кристаллической формы А выше или равна 85%.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы А выше или равна 95%.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы А выше или равна 99%.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы А выше или равна 99,5%.
Предпочтительно, кристаллическая форма А представляет собой ангидрид.
Кристаллическая форма А соединения II, предложенная настоящим изобретением, имеет следующие характеристики: хорошая кристалличность, слабая гигроскопичность и хорошая стабильность, и имеет приемлемую пероральную биодоступность.
Кристаллическая форма В соединения II.
Согласно настоящему изобретению также предложена еще одна кристаллическая форма соединения II, которая, для удобства, называется кристаллической формой В в настоящем изобретении. Кристаллическая форма В приблизительно имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как показано на фиг. 2.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы В выше или равна 85%.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы В выше или равна 95%.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы В выше или равна 99%.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы В выше или равна 99,5%.
Предпочтительно, кристаллическая форма В представляет собой ангидрид.
- 2 043251
Кристаллическая форма С соединения II.
Согласно настоящему изобретению также предложена еще одна кристаллическая форма соединения
II, которая, для удобства, называется кристаллической формой С в настоящем изобретении. Кристаллическая форма С приблизительно имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как показано на фиг. 3.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы С выше или равна 85%.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы С выше или равна 95%.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы С выше или равна 99%.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы С выше или равна 99,5%.
Согласно настоящему изобретению предложена аморфная форма соединения II или его сольват, аморфная форма приблизительно имеет рентгеновскую порошковую дифракцию, как показано на фиг. 4.
Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы А, кристаллической формы В и/или кристаллической формы С соединения II.
Согласно настоящему изобретению дополнительно предложены предпочтительные воплощения фармацевтической композиции, описанные выше.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество кристаллической формы А, кристаллической формы В и/или кристаллической формы С соединения II и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, вспомогательные средства или носители.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество кристаллической формы А соединения II и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, вспомогательные средства или носители.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество кристаллической формы А, кристаллической формы В и/или кристаллической формы С соединения II и по меньшей мере еще один активный ингредиент.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество кристаллической формы А соединения II и по меньшей мере еще один активный ингредиент.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция представляет собой пероральную композицию.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция представляет собой таблетку или капсулу.
Согласно настоящему изобретению также предложено применение кристаллической формы А, кристаллической формы В и/или кристаллической формы С соединения II в изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, где заболевание, расстройство или состояние опосредовано CDK, такой как CDK4 и/или CDK6.
Согласно настоящему изобретению также предложены предпочтительные воплощения кристаллической формы А, кристаллической формы В и/или кристаллической формы С соединения II.
Предпочтительно, заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак и/или пролиферативное заболевание.
Предпочтительно, заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак толстой кишки, рак прямой кишки, мантийноклеточную лимфому, множественную миелому, рак молочной железы, рак предстательной железы, глиобластому, плоскоклеточный рак пищевода, липосаркому, Т-клеточную лимфому, меланому, рак поджелудочной железы, рак головного мозга или рак легкого.
Предпочтительно, заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак молочной железы.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента посредством введения пациенту кристаллической формы А, кристаллической формы В и/или кристаллической формы С соединения II.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены предпочтительные воплощения способа лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента с заболеванием, расстройством или состоянием кристаллической формой А, кристаллической формой В и/или кристаллической формой С соединения II.
Предпочтительно, заболевание, расстройство или состояние опосредовано CDK, такой как CDK4 и/или CDK6.
Предпочтительно, заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак и/или пролиферативное заболевание.
Предпочтительно, заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак толстой кишки, рак прямой кишки, мантийноклеточную лимфому, множественную миелому, рак молочной железы, рак предстательной железы, глиобластому, плоскоклеточный рак пищевода, липосаркому, Т-клеточную лимфому, меланому, рак поджелудочной железы, рак головного мозга или рак легкого.
Предпочтительно, заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак молочной железы.
Кристаллическая форма D соединения III.
Согласно настоящему изобретение предложена кристаллическая форма соединения III и/или его
- 3 043251 сольват, для удобства, настоящее изобретение называется кристаллической формой D. Кристаллическая форма D приблизительно имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как показано на фиг. 5.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы D выше или равна 85%.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы D выше или равна 95%.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы D выше или равна 99%.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы D выше или равна 99,5%.
Предпочтительно, кристаллическая форма D представляет собой ангидрид.
Кристаллическая форма Е соединения III.
Согласно настоящему изобретение предложена кристаллическая форма соединения III и/или его сольват, для удобства, настоящее изобретение называется кристаллической формой Е. Кристаллическая форма Е приблизительно имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как показано на фиг. 6.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы Е выше или равна 85%.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы Е выше или равна 95%.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы Е выше или равна 99%.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы Е выше или равна 99,5%.
Предпочтительно, кристаллическая форма Е представляет собой дигидрат.
Кристаллическая форма F соединения III.
Согласно настоящему изобретение предложена кристаллическая форма соединения III и/или его сольват, для удобства, настоящее изобретение называется кристаллической формой F. Кристаллическая форма F приблизительно имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как показано на фиг. 7.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы F выше или равна 85%.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы F выше или равна 95%.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы F выше или равна 99%.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы F выше или равна 99,5%.
Предпочтительно, кристаллическая форма F представляет собой 1,5 гидрат.
Кристаллическая форма G соединения III.
Согласно настоящему изобретение предложена кристаллическая форма соединения III и/или его сольват, для удобства, настоящее изобретение называется кристаллической формой G. Кристаллическая форма G приблизительно имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как показано на фиг. 8.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы G выше или равна 85%.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы G выше или равна 95%.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы G выше или равна 99%.
Предпочтительно, чистота кристаллической формы G выше или равна 99,5%.
Предпочтительно, кристаллическая форма G представляет собой 2,5 гидрат.
Согласно настоящему изобретению также предложена аморфная форма соединения III и/или его сольват, аморфная форма приблизительно имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как показано на фиг. 9.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы D, кристаллической формы Е, кристаллической формы F и/или кристаллической формы G соединения III.
Согласно настоящему изобретению также предложены предпочтительные воплощения фармацевтической композиции:
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество кристаллической формы D, кристаллической формы Е, кристаллической формы F и кристаллической формы G соединения III и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, вспомогательные средства или носители.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество кристаллической формы D, кристаллической формы Е, кристаллической формы F и кристаллической формы G соединения III и по меньшей мере еще один активный ингредиент.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция представляет собой пероральную композицию.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция представляет собой таблетку или капсулу.
Согласно настоящему изобретению также предложено применение кристаллической формы D, кристаллической формы Е, кристаллической формы F и/или кристаллической формы G соединения III в изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, где заболевание, расстройство или состояние опосредовано CDK, такой как CDK4 и/или CDK6.
Согласно настоящему изобретению также предложены предпочтительные воплощения применения кристаллической формы D, кристаллической формы Е, кристаллической формы F и/или кристаллической формы G соединения III.
Предпочтительно, заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак и/или пролиферативное заболевание.
Предпочтительно, заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак толстой кишки, рак прямой кишки, мантийноклеточную лимфому, множественную миелому, рак молочной железы, рак
- 4 043251 предстательной железы, глиобластому, плоскоклеточный рак пищевода, липосаркому, Т-клеточную лимфому, меланому, рак поджелудочной железы, рак головного мозга или рак легкого.
Предпочтительно, заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак молочной железы.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента посредством введения пациенту кристаллической формы D, кристаллической формы Е, кристаллической формы F и/или кристаллической формы G соединения III.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложены предпочтительные воплощения способа лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента посредством введения пациенту кристаллической формы D, кристаллической формы Е, кристаллической формы F и/или кристаллической формы G соединения III.
Предпочтительно, заболевание, расстройство или состояние опосредовано CDK, такой как CDK4 и/или CDK6.
Предпочтительно, заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак и/или пролиферативное заболевание.
Предпочтительно, заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак толстой кишки, рак прямой кишки, мантийноклеточную лимфому, множественную миелому, рак молочной железы, рак предстательной железы, глиобластому, плоскоклеточный рак пищевода, липосаркому, Т-клеточную лимфому, меланому, рак поджелудочной железы, рак головного мозга или рак легкого.
Предпочтительно, заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак молочной железы.
В некоторых воплощениях согласно настоящему изобретению предложена кристаллическая форма соли соединения I, кристаллическая форма получена посредством следующих стадий:
1) суспендирование (R)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(6-фтор-1метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)пиримидин-2-амина (соединение I) в воде и/или водорастворимом органическом растворителе, получение суспензии;
2) нагревание суспензии до 50°С или больше;
3) поддержание температуры на уровне 50°С или больше, добавление кислоты к суспензии и проведение обработки подкислением, получение прозрачного раствора;
4) охлаждение прозрачного раствора до комнатной температуры, фильтрование при перемешивании, сушка фильтровального осадка, получение кристаллической формы соли соединения I.
В частности, кислота представляет собой L-винную кислоту на стадии 3), кристаллическая форма на стадии 4) представляет собой кристаллическую форму соли L-винной кислоты соединения I.
В частности, кислота представляет собой метансульфоновую кислоту на стадии 3), кристаллическая форма на стадии 4) представляет собой кристаллическую форму метансульфоновой кислоты соединения I.
В некоторых воплощениях кристаллическая форма А соединения II получена посредством следующих стадий.
Растворение соединения I в метаноле при 50-70°С с получением прозрачного раствора, растворение L-винной кислоты в метаноле, добавление раствора L-винной кислоты в метаноле по каплям к раствору соединения I в метаноле, фильтрование после перемешивания, сушка фильтровального осадка при 4070°С, получение кристаллической формы А соединения II.
В некоторых воплощениях способ получения кристаллической формы В соединения II, включающий следующее.
Добавление воды и ацетона к кристаллической форме А соединения II, получение прозрачного раствора, перемешивание после фильтрования, затем перемешивание при 0-20°С, осаждение твердого вещества, сушку после центрифугирования, получение кристаллической формы В соединения II.
В некоторых воплощениях способ получения кристаллической формы С соединения II, включающий следующее.
При помешивании, 1-03 (100 г), безводный метанол (1 л) последовательно добавляют в 2-л реакционный котел, нагревают до 65°С. После осветления реакционной смеси на протяжении 0,5 ч, по каплям добавляют раствор L-винной кислоты в метаноле (раствор 30,09 г винной кислоты в 100 мл безводного метанола). Время капания контролируют в течение 45-60 мин. После завершения капания, раствор нагревают при 65°С в течение 4 ч. Затем добавляют раствор L-винной кислоты в метаноле (раствор 7,48 г винной кислоты в 100 мл безводного метанола). Время капания контролируют в течение 30-45 мин. После завершения капания, раствор нагревают при 65°С в течение 1,5 ч. Затем, добавляют раствор L-винной кислоты в метаноле (раствор 8,55 г винной кислоты в 100 мл безводного метанола). Время капания контролируют на протяжении 30-45 мин. После завершения капания раствор нагревают при 65°С в течение 1,5 ч. Раствор охлаждают до ниже 10°С, фильтруют, фильтровальный осадок промывают метанолом (100 мл х 2), затем сушат в вакууме при 45°С в течение 36 ч, получают 109,4 г светло-желтого кристаллического порошка, который представляет собой соль L-винной кислоты соединения II. Порошок иден- 5 043251 тифицируют посредством рентгеновской порошковой дифракции. Результат показывает, что кристаллическая форма представляет собой кристаллическую форму С соли L-винной кислоты соединения II.
В некоторых воплощениях способ получения аморфной формы соединения II включает следующее.
К кристаллической форме А соединения II добавляют трифторэтанол, получают прозрачный раствор, затем прозрачный раствор концентрируют при пониженном давлении и получают аморфную форму соединения II.
Аморфная форма соединения II легко образует форму В соединения II при воздействии влаги в ок ружающей среде с комнатной температурой.
Аморфная форма соединения II легко превращается в кристаллическую форму В соединения II под воздействием воды при комнатной температуре.
Так, например, согласно настоящему изобретению также предложен способ получения соли L винной кислоты (соединение II) (R)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(6-фтор1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)пиримидин-2-амина, включающий
L-винная кислота
МеОН,65°С
Стадия 12
НС ΩΎΐ
H3C^N^> %^Nh2 _______1-С2__________________
Pd(OAc)2 Ксантфос, Cs2CO3
1,4-диоксан ,85°С
Стадия 11
TEA - от англ. triethanolamine - триэтаноламин,
DCM - от англ. dichloromethane - дихлорметан,
THF - от англ. tetrahydrofuran - тетрагидрофуран,
DMF - от англ. N,N-dimethylformamide - N,N-диметилформамид,
В некоторых воплощениях способ получения кристаллической формы D соединения III, включающий следующее.
Соединение I растворяют в метаноле при 50-70°С, метансульфоновую кислоту растворяют в метаноле. Раствор метансульфоновой кислоты в метаноле по каплям добавляют к раствору соединения I. После перемешивания по каплям добавляют простой изопропиловый эфир, медленно осаждают твердое вещество, фильтровальный осадок сушат при 40-70°С, получают твердое вещество. Простой изопропиловый эфир по каплям добавляют к маточной жидкости, фильтруют после перемешивания, фильтровальный осадок сушат при 40-70°С, получают твердое вещество. Полученное выше твердое вещество непрерывно сушат, получают кристаллическую форму D соединения III.
В некоторых воплощениях способ получения кристаллической формы Е соединения III, включающий следующее.
Кристаллическую форму D соединения III помещают при комнатной температуре во влажность ОВ (относительная влажность) 52% на 1-4 суток, получают кристаллическую форму Е соединения III.
В некоторых воплощениях способ получения кристаллической формы F соединения III, включающий следующее.
Кристаллическую форму Е соединения III помещают при комнатной температуре во влажность ОВ 44% на 1-14 суток, получают кристаллическую форму F соединения III.
В некоторых воплощениях способ получения кристаллической формы G соединения III, включающий следующее.
Кристаллическую форму D соединения III помещают при комнатной температуре во влажность ОВ 97% на 1-4 суток, получают кристаллическую форму G соединения III.
- 6 043251
В некоторых воплощениях способ получения аморфной формы соединения III, включающий следующее.
Кристаллическую форму D соединения III растворяют в воде, затем смесь концентрируют при пониженном давлении, получают вязкое твердое вещество, которое представляет собой аморфную форму соединения III.
Аморфная форма соединения III является нестабильной, когда количество увеличивается до 50 мг, которая превращается в кристаллическую форму.
Все кристаллические формы по изобретению по существу являются чистыми.
Термин по существу чистый, в том виде, к котором он используется в данном документе, означает, что по меньшей мере 85 масс.%, предпочтительно по меньшей мере 95 масс.%, более предпочтительно по меньшей мере 99 масс.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 99,5 масс.% кристаллической формы в соединении формулы I присутствует в настоящем изобретении, главным образом в форме А, форме В и/или форме С.
Как описано в данном документе, новые кристаллические формы могут быть идентифицированы посредством рентгеновской порошковой дифрактограммы, однако, специалистам в данной области будет понятно, что интенсивности пиков и/или условия пиков рентгеновской порошковой дифракции могут варьировать от одного экспериментального условия к другому, как например, разные условия анализа дифракции и/или предпочтительная ориентация, и т.д. В то же время, измеренное значение 2θ будет иметь погрешность примерно ± 0,2° за счет разной точности разных приборов. Однако, известно, что величина относительной интенсивности пика является более зависимой, чем положение пика, от определенных измеряемых свойств образца, таких как размер кристаллов в образце, ориентация кристаллов и чистота анализируемого вещества. Таким образом, возможно демонстрировать отклонения интенсивности пика в интервале примерно ±20% или больше. Однако, несмотря на погрешность эксперимента, инструментальную погрешность и предпочтение ориентации, специалист в данной области может также получить достаточную информацию для идентификации кристаллической формы на основе данных XRD (от англ. X-ray powder diffraction -рентгеновская порошковая дифракция), предложенных в данном патенте.
В настоящем изобретении фраза имеющий рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как показано на фиг. 1 или имеющий рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как показано на фиг. 2 означает, что на рентгеновской порошковой дифрактограмме показан основной пик, как показано на фиг. 1 или 2, где основной пик сравнивается с самым высоким пиком на фиг. 1 или 2, чья относительная интенсивность обозначена как 100%. Те пики, имеющие значения относительной интенсивности больше 10%, предпочтительно больше 30%.
В настоящем изобретении ссылка на добавление метанола/ацетона и тому подобное в способе получения кристаллической формы означает, что сначала добавляют метанол и затем добавляют ацетон, и аналогично этанол/вода означает, что сначала добавляют этанол и затем добавляют воду; кроме того, трифторэтанол/этилацетат означает, что сначала добавляют трифторэтанол и затем добавляют этилацетат. Аналогично, например, растворитель 1/растворитель 2 означает, что сначала добавляют растворитель 1 и затем добавляют растворитель 2; под фразой растворитель 2/растворитель 1 подразумевается, что сначала добавляют растворитель 2 с последующим добавлением растворителя 1.
В настоящем изобретении термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения/кристаллической формы, которое, при введении субъекту, является достаточным для того, чтобы вызывать действие такого лечения заболевания, расстройства или симптома в лечении заболевания или по меньшей мере одного клинического симптома заболевания или расстройства. Терапевтически эффективное количество может варьировать в зависимости от соединения, заболевания, расстройства и/или симптома данного заболевания или расстройства, тяжести заболевания, расстройства и/или симптома заболевания или расстройства, возраста пациента, подлежащего лечению, и/или массы пациента, подлежащего лечению, и т.д., в любом конкретном случае, соответствующее количество будет очевидным специалистам в данной области. Оно также может быть определено посредством рутинного экспериментирования. Термин терапевтически эффективное количество в случае комбинированной терапии относится к общему количеству предмета комбинирования, эффективному для лечения заболевания, расстройства или состояния.
Все лекарственные формы фармацевтических композиций по настоящему изобретению могут быть получены традиционными способами в фармацевтической области, например, посредством смешивания активного ингредиента с одним или более вспомогательными ингредиентами и затем получения желательной лекарственной формы.
Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к общепринятому фармацевтическому носителю, подходящему для желательной фармацевтической композиции, например: растворителям, вспомогательным веществам, таким как вода, разные органические растворители и т.п.; наполнителям, таким как крахмал, сахароза и т.п.; связующим веществам, таким как производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон (ПВП); увлажнителям, таким как глицерин; разрыхлителям, таким
- 7 043251 как агар-агар, карбонат кальция и бикарбонат натрия; стимуляторам всасывания, таким как соединения четвертичного аммония; поверхностно-активному веществу, такому как цетиловый спирт; носителямпоглотителям, таким как каолин и бентонит; смазывающим веществам, таким как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, полиэтиленгликоль и т.п., можно дополнительно добавлять к фармацевтическим композициям с другими фармацевтически приемлемыми адъювантами, такими как диспергирующие агенты, стабилизирующие агенты, загустители, комплексообразующие агенты, буферные агенты, усилители проникновения, полимеры, корригенты, подсластители красители. Предпочтительно используют адъюванты, подходящие для желательной лекарственной формы и желательного способа введения.
Термин заболевание, расстройство или состояние относится к любому заболеванию, расстройству, симптому или признаку.
Описание графических материалов
Фиг. 1 - дифрактограмма XRD кристаллической формы А соединения II (маленький образец, номер партии: 1072P04-A14S01).
Фиг. 2 - дифрактограмма XRD кристаллической формы В.
Фиг. 3 - дифрактограмма XRD кристаллической формы С соединения II.
Фиг. 4 - дифрактограмма XRD аморфной формы соединения II.
Фиг. 5 - дифрактограмма XRD кристаллической формы D соединения III.
Фиг. 6 - дифрактограмма XRD кристаллической формы Е соединения III.
Фиг. 7 - дифрактограмма XRD кристаллической формы F соединения III.
Фиг. 8 - дифрактограмма XRD кристаллической формы G соединения III.
Фиг. 9 - дифрактограмма XRD аморфной формы соединения III.
Фиг. 10: дифрактограмма XRD кристаллической формы А соединения II (маленький образец, номер партии: 1072P04-A14S01) в разных условиях стабильности. Снизу вверх, посредством линий 1) - 4), соответственно, изображено следующее:
1) дифрактограмма XRD кристаллической формы А соединения II в случае 0 суток;
2) дифрактограмма XRD кристаллической формы А соединения II при 25°С, при влажности 60% на протяжении 10 суток;
3) дифрактограмма XRD кристаллической формы А соединения II при 40°С, при влажности 75% на протяжении 10 суток;
4) дифрактограмма XRD кристаллической формы А соединения II при 80°С, в условиях сушки на протяжении 24 ч.
Фиг. 11 - кривая ДСК кристаллической формы А соединения II. Абсцисса (ось X) представляет температуру в единицах °С; ордината (ось Y) представляет поток тепла в единицах Вт/г.
Фиг. 12 - дифрактограмма XRD кристаллической формы А соединения II (пилотный образец, номер партии: 20170903).
В приведенных выше фиг. 1-10 и 12, абсциссы (ось X) представляют угол дифракции 2θ в единицах °; ординаты (ось Y) представляют интенсивность дифракции в единицах импульсы.
Примеры
Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, но не следует делать вывод о том, что настоящее изобретение ограничено объемом примеров. В методиках или способах следующих примеров, где конкретно не описаны конкретные условия, они могут быть выбраны из традиционных способов и условий.
Сокращения:
Cbz-Cl - бензилхлорформиат;
DCM - дихлорметан (от англ. dichloromethane);
DMF - N,N-диметилформамид (от англ. N,N-dimethylformamide);
ДМСО - диметилсульфоксид;
ДСК - дифференциальная сканирующая колориметрия;
DVS - динамическая адсорбция паров (от англ. dynamic vapor adsorption);
EtOH - этанол;
EtOAc - этилацетат;
KOAc - ацетат калия;
KO-t-Bu - трет-бутоксид калия;
МеОН - метанол;
Р(Су)3 - трициклогексилфосфин;
Pd(OAc)2 - ацетат палладия;
Pd(dppf)Cl2 - [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия дихлорид;
КТ - комнатная температура;
ОВ - относительная влажность;
TGA - термогравиметрический анализ (от англ. thermogravimetric analysis);
TEA - триэтаноламин (от англ. triethanolamine);
- 8 043251
THF - тетрагидрофуран (от англ. tetrahydrofuran);
Ксантфос - 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен;
XRD - рентгеновская порошковая дифрактограмма.
Пример 1. Синтез кристаллической формы А соединение II
Соединение II
Синтез 1-А1-01 (стадия 1).
DCM (20 л), 1-A1-S1 (300 г) и Et3N (390 г) добавляли в 50 реакционный котел и охлаждали до ниже -5°С, затем в приведенную выше смесь по каплям добавляли Cbz-Cl (570 г) в течение 5. После завершения капания, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и осуществляли реакцию, осуществляли наблюдение TLC (от англ. Thin-layer chromatography - тонскослойная хроматография) (EtOAc: гексан составляет 1:3) до завершения реакции. К реакционной смеси добавляли воду (1,5 л), затем медленно по каплям добавляли концентрированную соляную кислоту (80 мл), рН доводили до 1-2. Органическую фазу отделяли и затем промывали 15 л воды, сушили над безводным Na2SO4 в течение 0,5 ч, фильтровали для удаления осушителя, фильтрат собирали и концентрировали. 730 г 1-А1-01 (неочищенный) получали в виде светло-желтой масляной жидкости с выходом 95,4%.
Синтез 1-А1-02 (стадия 2).
В 20 л реакционную колбу добавляли 720 мл DCM, ДМСО (90 г), смесь перемешивали и охлаждали до ниже -65 °С в атмосфере азота, затем по каплям добавляли COCl2 в течение 2 ч. После завершения капания, смесь перемешивали в течение 20 мин при температуре ниже -65°С; затем раствор 1-А1-01 в DCM (143 г/500 мл DCM) по каплям добавляли на протяжении 40 мин. После завершения капания, смесь подвергали реакции в течение 15 мин при температуре ниже -65°С. При температуре ниже -65°С, к смеси по каплям добавляли TEA на протяжении 2 ч. После завершения капания, реакционную смесь нагревали до -20°С, затем добавляли 250 л воды, рН доводили до 1-2 HCl. Органическую фазу отделяли и затем промывали водой (1 лх2), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали с удалением осушителя, фильтрат собирали и концентрировали. 432 г неочищенного 1-А1-02 получали в виде желтой масляной жидкости. Неочищенный продукт непосредственно использовали на следующей стадии.
Синтез 1-А1-03 (стадия 3).
400 мл THF, KOt-Bu (215 г) добавляли в 1 л реакционный котел и охлаждали до 5-15 °С, к смеси по каплям добавляли триэтилфосфоноацетат (430 г) в течение 50 мин. После окончания капания, раствор 1А1-02 в THF (431 г/100 мл THF) по каплям добавляли на протяжении 1 ч при температуре ниже 15°С. После окончания капания осуществляли наблюдение TLC (EtOAc:гексан составляет 1:3) до окончания реакции. К реакционной смеси добавляли насыщенный NaCl (1,5 л), собирали фазу THF. Водную фазу экстрагировали DCM (2 л), затем органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 в течение 0,5 ч, фильтровали с удалением осушителя, фильтрат собирали и концентрировали. Осадок очищали посредством колоночной хроматографии. 390 г 1-А1-03 получали в виде светло-желтой масляной жидкости.
Синтез 1-А1-041 (стадия 4).
Водный раствор NaOH (301 г NaOH /1,5 л воды) добавляли к раствору 1-А1-03 в THF (601 г/2,3 л THF) и нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 3-4 ч в 5 л реакционном котле. Полученную смесь охлаждали до 40-50°С, отстаивали и разделяли, органическую фазу (THF) собирали и концентрировали с получением твердого вещества. Твердое вещество растворяли в воде (20 л), водную фазу последовательно экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (2 л), EtOAc (2 л), метил-третбутиловым эфиром (2 л). Затем рН водной фазы доводили до 1-2 концентрированной HCl, и экстрагиро
- 9 043251 вали EtOAc (1,5 л, 3 л) два раза. Органическую фазу объединяли и сушили над безводным Na2SO4 в течение 0,5 ч, фильтровали с удалением осушителя, фильтрат собирали и концентрировали с получением твердого вещества. Твердую фазу суспендировали простым изопропиловым эфиром (3 л) в течение 2 ч, фильтровали с получением твердого вещества. Твердое вещество промывали простым изопропиловым эфиром (1 л). Твердое вещество сушили в течение 3-4 ч при 50°С посредством продувки воздухом. 331 г 1-А1-041 получали в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 52,7%.
Синтез 1-051 (стадия 5).
В 50 л реакционный котел добавляли 1-А1-041 (600 г), метанол (25 л), концентрированную H2SO4 и нагревали до кипячения с обратным холодильником в течение 3-4 ч. После окончания реакции, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем, смесь концентрировали, к полученному осадку добавляли DCM (15 л), затем рН смеси доводили до рН, равного 9-10, посредством K2CO3. Органическую фазу собирали, сушили над безводным Na2SO4 в течение 0,5 ч, фильтровали для удаления осушителя, фильтрат собирали и концентрировали. 6,37 кг 1-А1-051 получали в виде почти белого твердого вещества с выходом 97,3%.
Синтез 1-А1 (стадия 6).
К 2 л реакционному котлу добавляли 1-А1-051(500 г), метанол (1,8 л) и Pd/C, систему замещали воздухом с азотом и замещали азот водородом по очереди три раза. Смесь нагревали до 85°С и проводили реакцию при 3,0 МПа в атмосфере водорода в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали для удаления Pd/C, собирали органическую фазу и органическую фазу концентрировали с получением светло-желтого твердого вещества. К твердому веществу добавляли простой изопропиловый эфир (3 л) и кристаллизовали при -20°С в течение 1 ч, фильтровали с получением твердого вещества, твердое вещество промывали простым изопропиловым эфиром (500 мл). 234 г 1-А1 получали в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 90,5%.
Синтез 1-А2 (стадия 7).
POCl3 (413 г) по каплям добавляли к смеси 1-А1 (200 г) и 4-бром-2,6-дифторанилина (410 г), толуола (1,2 л) в 50 л реакционном котле на протяжении 1 ч. После завершения капания, Et3N по каплям добавляли в ледяную баню в течение 1 ч. После завершения капания смесь нагревали до 110°С и осуществляли реакцию в течение 1 ч. Затем, реакционную смесь охлаждали до 2-10°С, добавляли 1 л воды и рН смеси доводили до рН 9-10 насыщенным K2CO3 и экстрагировали EtOAc (1,5 л, 1 л) два раза, объединяли органическую фазу. Затем органическую фазу экстрагировали 2 л насыщенного NaCl и сушили над безводным Na2SO4 в течение 0,5 ч, фильтровали с удалением осушителя, фильтрат собирали и концентрировали с получением твердого вещества. Твердое вещество суспендировали изопропиловым эфиром (1 л) на протяжении 10 мин, фильтровали. Получали 460 г 1-А2 в виде желтого твердого вещества.
Синтез 1-А3 (стадия 8).
Смесь 1-А2 (450 г), DMF (2 л), Cs2CO3 (700 г) перемешивали при 110°С в течение 24 ч в реакционном котле. Осуществляли контроль TLC до окончания реакции. К полученной смеси добавляли EtOAc (3 л), фильтровали для удаления твердых примесей, фильтрат экстрагировали насыщенным NaCI (1 лх5), и органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 в течение 0,5 ч, концентрировали с получением твердого вещества, затем твердое вещество суспендировали посредством метил-трет-бутилового эфира (1 лх2) в течение 30 мин, фильтровали. 382 г 1-А3 получали в виде светло-желтого твердого вещества с выходом 90,10%.
Синтез 1-01 (стадия 9).
1-А3 (380 г), бис(пинаколато)дибор (400 г), KOAc (340 г), Pd(OAc)2 (6 г), Р(Су)3 (7 г), 1,4-диоксан добавляли в реакционный котел, смесь нагревали до 90°С и проводили реакцию в течение 2 ч в атмосфере азота. Осуществляли контроль TLC до окончания реакции. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и фильтрат концентрировали с удалением 1,4-диоксана, остаток очищали посредством колоночной хроматографии с помощью н-гексана и DCM, затем полученный продукт суспендировали н-гексаном (1,2 л) в течение 1 ч. 334 г 1-01 получали в виде серого твердого вещества с выходом 70,10%.
Синтез 1-02 (стадия 10).
Смесь 1-01 (128 г), 1,4-диоксана (1 л), 1-S3 (85 г), K2CO3 (110 г), Pd(dppf)Cl2.DCM нагревали до 60°С и проводили реакцию в течение 4 ч в атмосфере азота в 2 л трехгорлой бутыли. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с удалением 1,4диоксана. К осадку добавляли DCM (1,5 л) и воду (1,1 л), перемешивали, отстаивали и осуществляли разделение. Водную фазу экстрагировали DCM (10 л). Объединенную органическую фазу последовательно экстрагировали 0,5% HCl (1 лх2) и насыщенным NaCl. Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 (500 г), фильтровали с удалением осушителя, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К осадку добавляли EtOAc (0,5 л) и перемешивали в течение 30 минут для осаждения твердого вещества, фильтровали. Твердое вещество промывали EtOAc (0,5 л), затем сушили при 45°С в течение 3 ч в вакууме, получали желтое твердое вещество (120 г).
- 10 043251
Синтез 1-03 (стадия 11).
Смесь 1-02 (100 г), 1,4-диоксана (1 л), 1-С2 (80 г), Cs2CO3(163 г), Pd(OAc)2 (2 г) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (Ксантфос) (4 г) перемешивали при 85°С в 2 л трехгорлой бутыли в атмосфере азота. После окончания реакции, полученный раствор охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с получением твердого вещества, твердое вещество промывали EtOAc. Затем, твердое вещество добавляли к смеси DCM (1,5 л) и воды (1,1 л), перемешивали, отстаивали и органический слой отделяли. Затем водную фазу экстрагировали DCM (700 мл). И органическую фазу объединяли, затем промывали водой (700 млх2). Органическую фазу сушили над безводным Na2SO4 (700 г). Na2SO4 удаляли посредством фильтрации, фильтрат концентрировали. К осадку добавляли метанол (0,5 л) и нагревали до 55-65°С на протяжении 0,5 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, фильтровали с получением твердого вещества, твердое вещество промывали EtOAc 500 мл. Твердое вещество сушили при 45°С в вакууме на протяжении 8 ч. 111,79 г 1-03 получали в виде светло-желтого твердого вещества.
Синтез соединения II (стадия 12).
1-03 (500 г), безводный метанол (3,8 л) добавляли в 10 л реакционный котел и нагревали до 65°С. После перемешивания смеси до прозрачного раствора на протяжении 0,5 ч, по каплям добавляли раствор L-винной кислоты в метаноле (150,89 г винной кислоты растворяли в 500 мл безводного метанола). Время капания контролируют в интервале 45-60 мин. После завершения капания смесь перемешивали при 65°С в течение 4 ч, раствор L-винной кислоты в метаноле (35,58 г винной кислоты растворяли в 250 мл безводного метанола) непрерывно добавляли по каплям. Время капания контролируют в интервале 30-45 мин. После завершения капания смесь перемешивали при 65 °С в течение еще 1 ч, раствор L-винной кислоты в метаноле (36,55 г винной кислоты растворяли в 250 мл безводного метанола) непрерывно добавляли по каплям. Время капания контролируют в интервале 30-45 мин. После завершения капания смесь перемешивали при 65°С в течение еще 1,5 ч. Смесь охлаждали до 20-30°С, фильтровали и остаток на фильтре промывали метанолом (400 млх2), затем сушили при 45°С в течение 36 ч в вакууме. 530,64 г соединения II получали в виде светло-желтого кристаллического порошка. Было показано, что кристаллическая форма представляла собой кристаллическую форму А соединения II посредством рентгеновской порошковой дифракции.
Пример 2. Результат выявления XRD.
Маленький образец соединения II (номер партии: 1072 Р 04-А 14 S 01) и пилотный образец соединения II (номер партии: 20170903) синтезировали в соответствии со способом примера 1, затем маленький образец и пилотный образец затем характеризовали посредством XRD.
В одном воплощении изобретения анализ XRD маленького образца (номер партии: 1072P04A14S01) проводили посредством дифрактометра SoliPharma с использованием Bruker D8 Advance. Приборы для выявления и параметры выявления показаны в табл. 1, данные по дифрактограмме XRD показаны в табл. 2.
Таблица 1
Приборы для XRD выявления и параметры выявления маленького образца
| устройство | Рентгеновская порошковая дифракция (XRD) и стадия нагрева XRD | |
| приборы | Дифрактометр Bruker D8 Advance | |
| Технический индекс | Длина волны излучения цели меди: излучение Ка равен 1,54А (40 кВ, 40 мА), угломер Θ-2Θ, монохроматор Мо, детектор Lynxeye | |
| Вещество для калибровки | А120з | |
| Программное обеспечение для сбора данных | Diffrac Plus XRD Commander | |
| Программное обеспечение анализа | MDI Jade 6 | |
| Параметр способа | описание пластины для образца без отражений | диаметр 24,6 мм χ толщина 1,0 мм |
| пластина для образца столика с разной температурой нагрева | медная пластина | |
| Угол выявления | 3-40° | |
| Длина шага | 0,027шаг | |
| скорость | 0,2 с/шаг |
- 11 043251
Таблица 2
Данные XRD по маленькому образцу
| № пика | 2Θ(°) | Относительная интенсивность (I %) |
| 1 | 4,4 | 100,0 |
| 2 | 8,8 | 19,3 |
| 3 | 10,9 | 24,3 |
| 4 | 16,0 | 25,1 |
| 5 | 18,5 | 25,4 |
| 6 | 23,7 | 32,0 |
| 7 | 27,0 | 44,5 |
В другом воплощении XRD анализ пилотного образца (номер партии: 20170903) проводился пекинским центром физического и химического анализа с использованием рентгеновского дифрактометра D8Advance, эталонный способ представлял собой JY/T 009-1996 общие правила рентгеновской дифрактометрии поликристаллов. Прибор для выявления и параметр выявления показаны в табл. 3, данные по XRD дифрактограмме показаны в табл. 4.
Таблица 3
Приборы для XRD выявления и параметры выявления пилотного образца
| приборы | рентгеновский дифрактометр D8-Advance | |
| технический индикатор | длина волны излучения цели меди: 1,5406 нм рабочее напряжение: 40 кВ рабочая сила тока: 40 мА | |
| условие эксперимента | площадь сканирования 2Θ | 3-40° |
| длина шага | 0,027шаг | |
| время удерживания | 0,1 с/шаг |
Таблица 4
Данные XRD по пилотному образцу
| № пика | 2Θ(°) | Относительная интенсивность (1%) |
| 1 | 4,4 | 100,0 |
| 2 | 8,7 | 20,9 |
| 3 | 10,8 | 19,8 |
| 4 | 15,9 | 14,0 |
| 5 | 18,4 | 17,5 |
| 6 | 23,6 | 22,6 |
| 7 | 26,9 | 34,6 |
Специалистам в данной области следует иметь в виду, что во время получения XRD дифрактограмм, релевантные данные могут подвергаться соответствующей научной обработке, такой как обработка с коррекцией базовой линии, для уменьшения погрешностей. Также специалистам в данной области следует иметь в виду, что может иметь место некоторое варьирование в угле 2Θ или степени разделения, и т.д., полученной XRD дифрактограммы при функционировании в разных лабораторных условиях. Следует понимать, что XRD дифрактограмма кристаллической формы А соединения II, предоставленная настоящим изобретением, не ограничивается рентгеновской порошковой дифрактограммой, показанной на фиг. 1 или 12, и кристаллы, имеющие по существу такую же рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как показано на фиг. 1 или 12, находятся в пределах объема настоящего изобретения.
Пример 3. Стабильность кристаллической формы.
Приборы для выявления и способы рентгеновской порошковой дифрактограммы в настоящем изобретении и показаны в табл. 1. Кристаллическую форму А соединения II, кристаллическую форму D соединения III и кристаллическую форму F соединения III сушили при 80°С в течение 24 ч или при 25 °С, ОВ 60% в течение 10 суток, или при 40°С, ОВ 75% в течение 10 суток, и XRD дифрактограмма, показанная на фиг. 10, результат показан в табл. 5.
- 12 043251
Таблица 5
Результаты анализа стабильности разных кристаллических форм соединения II
| кристаллическая форма соединения | 80°С, 24 ч | 25°С, ОВ 60%, 10 суток | 40°С, ОВ 75%, помещают на 10 суток |
| кристаллическая форма А соединения II | неизменная XRD | неизменная XRD | неизменная XRD |
| кристаллическая форма D соединения III | неизменная XRD | измененная XRD | измененная XRD |
| кристаллическая форма F соединения III | измененная XRD | измененная XRD | измененная XRD |
XRD дифрактограмма кристаллической формы А соединения II в разных условиях показана на фиг. 10. Как показано на данной фигуре, кристаллическую форму А соединения II сушили при 80°С в течение 24 ч, 25°С или ОВ 60% в течение 10 суток, 40°С, ОВ 75% в течение 10 суток, кристаллическая форма не изменялась, что показало, что кристаллическая форма А соединения II обладала хорошей стабильностью.
Кроме того, кристаллическая форма В соединения II представляла собой метастабльную кристаллическую форму, которая была слабо кристаллической, и кристаллическую форму В нагревали до 180°С, которая могла превращаться в кристаллическую форму А.
Пример 4. Долгосрочное определение стабильности кристаллической формы.
Образцы кристаллической формы А соединения I и соединения II помещали при 25°С±2°С и относительной влажности 60%±10% на 18 месяцев, соответственно. И образцы выявляли посредством ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) в 0 месяцев, 3 месяца и 18 месяцев, соответственно, и результаты представляли собой такие, как показано в табл. 6.
Таблица 6
Результаты по кристаллической форме А соединения I и соединения II в 0 месяцев, 3 месяца и 18 месяцев, выявленные посредством ВЭЖХ
| Предмет выявления | время | образцы | |
| соединение I | кристаллическая форма А соединения II | ||
| Максимальное содержание единичной примеси (%) | 0 месяцев | 0,04% | 0,05% |
| 3 месяца | 0,10% | 0,05% | |
| 18 месяцев | 0,22% | 0,06% | |
| Общее содержание примесей (%) | 0 месяцев | 0,11% | 0,10% |
| 3 месяца | 0,17% | 0,13% | |
| 18 месяцев | 1,0% | 0,21% | |
| Содержание > 0,1% Число неизвестных примесей | 0 месяцев | 0 | 0 |
| 3 месяца | 0 | 0 | |
| 18 месяцев | 4 | 0 |
Как показано в табл. 6, видно, что после 18 месяцев и максимальное содержание единичной примеси и общее содержание примесей соединения I представляли собой содержания, больше чем в 3 раза превышающие содержание кристаллической формы А соединения II. Кристаллическая форма А соединения II продуцирует примеси в количестве, меньше чем 0,1%, спустя 18 месяцев, в то время как соединение I продуцировало четыре примеси в количестве больше, чем 0,1%. Стабильность кристаллической формы А соединения II значимо улучшалась, по сравнению с соединением I.
Пример 5. Определение динамического поглощения влаги (DVS).
Приборы и способы динамического поглощения влаги в настоящем изобретении показано в табл. 7, результаты DVS показаны в табл. 8.
- 13 043251
Таблица 7
Приборы и способы динамического поглощения влаги
| устройство | Прибор для определения динамического поглощения влаги (DVS) | |
| проборы | ТА приборы Q5000TGA | |
| Программное обеспечение для контроля | Thermal Adventage | |
| Программное обеспечение анализа | Universal Analysis | |
| Лоток для образцов | Платиновый тигель | |
| Количество выявляемого образца | 1-10 мг | |
| Защитный газ | азот | |
| Скорость газового потока | 10 мл/мин | |
| Критерий оценки | негигроскопичный | не больше чем 0,2% |
| Слабое поглощение влаги | больше чем 0,2%, но не больше чем 2,0% | |
| Свободное поглощение влаги | больше чем 2%, но не больше чем 15% | |
| Очень сильное поглощение влаги | больше чем 15% |
Таблица 8
Результаты DVS
| кристаллическая форма соединения | изменение массы в интервале 0% относительной влажности - 80% относительной влажности |
| кристаллическая форма А соединения II | 5,3% |
| кристаллическая форма В соединения II | 5,5% |
| кристаллическая форма D соединения III | 17,2% |
| кристаллическая форма F соединения III | 16,6% |
Кристаллическая форма А и кристаллическая форма В соединения II: изменения массы в интервале от ОВ 0% до ОВ 80% составляли примерно 5,3% и 5,5%, при этом кристаллическая форма D и кристаллическая форма F соединения III: изменения массы в интервале от ОВ 0% до ОВ 80% составляли примерно 17,2% и 16,6%. Таким образом, видно, что кристаллическая форма соединения II менее гигроскопична, чем кристаллическая форма соединения III и является более подходящей для получения твердых композиций.
Пример 6. Определение растворимости.
Анализы растворимости проводили на кристаллической форме А соединения II, кристаллической форме D соединения III и соединении I. Результаты по растворимости в воде при комнатной температуре показаны в табл. 9. Можно видеть, что разные кристаллические формы соединения II обладают разными свойствами улучшения в растворимости, и кристаллическая форма А соединения II демонстрирует превосходные свойства растворения.
Таблица 9
Результаты по растворимости разных кристаллических форм соединения II
| кристаллическая форма соединения | растворимость при комнатной температуре в воде | Классификация растворимости |
| кристаллическая форма А соединения II | 100-200 мг/мл | легкорастворимая |
| кристаллическая форма D соединения III | 50-100 мг/мл | растворимая |
| соединение I | <1 мг/мл | очень слаборастворимая |
Примечание: стандарт классификации растворимости соответствует релевантным положениям в четырех общих случаях Фармакопеи Китайской Народной Республики (2015).
Пример 7. Фармакокинетический эксперимент.
В общей сложности 12 крыс SD подразделяли на две группы, по 6 в каждой группе, половина самцов и половина самок. 30 мг/кг кристаллической формы А соединения II и соединения I вводили перорально через желудочный зонд один раз в сутки по отдельности.
- 14 043251
В указанном выше образце плазмы белок осаждали ацетонитрилом, супернатант разводили 3 раза водой, и 5 мкл выявляли посредством ЖХ-МС/МС (жидкостная хроматография-масс-спектрометрия/масс-спектрометрия), результаты эксперимента показаны в табл. 10.
Таблица 10
Результаты фармакокинетического эксперимента
| соединение | Способ введения | Дозы (мг/кг) | АиСПОСл(ч*нг/мл) |
| соединение 1 | п/о | 30 | 27670 |
| Кристаллическая форма А соединения II | п/о | 30 | 47032 |
Как показано в таблице выше, по сравнению с соединением I, кристаллическая форма А соединения II лучше поглощалась in vivo.
Пример 8. Анализ соединения I в отношении ингибирования CDK4/6.
Для демонстрации того, что соединения демонстрируют аффинность в отношении киназ CDK (CDK4/CycD3, CDK6/cycD3), проводили анализ киназ CDK.
Рабочие буферы готовили следующим образом: киназный основной буфер для CDK6 (50 мМ HEPES, рН 7,5; 0,0015% Brij-35; 10 мМ MgCl2; 2 мМ ДТТ (дитиотреитол)); киназный основной буфер для CDK4 (20 мМ HEPES, рН 7,5; 0,01% Triton Х-100; 10 мМ MgCb; 2 мМ ДТТ); останавливающий буфер (100 мМ HEPES, рН 7,5; 0,015% Brij-35; 0,2% покрывающего реагента # 3; 50 мМ ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота)).
Протокол ферментативной реакции.
1) Развести соединение до 50Х конечной желательной наивысшей концентрации в реакции посредством 100% ДМСО. Перенести 100 мкл данного разведения соединения в лунку 96-луночного планшета. Затем, осуществить серийное разведение соединения, перенося 30 мкл - 60 мкл 100% ДМСО в следующую лунку и т.д. в объеме 10 концентраций. Добавить 100 мкл 100% ДМСО к двум пустым лункам в случае контроля без соединения и контроля без фермента в том же 96-луночном планшете. Пометить планшет как исходный планшет.
2) Получить промежуточный планшет посредством переноса 10 мкл соединения из исходного планшета в новый 96-луночный планшет, содержащий 90 мкл киназного буфера, в качестве промежуточного планшета.
3) Перенести 5 мкл соединения из 96-луночного промежуточного планшета в 384-луночный планшет в двух повторностях.
4) Добавить 10 мкл 2,5х раствора фермента в каждую лунку 384-луночного аналитического планшета.
5) Инкубировать при комнатной температуре в течение 10 мин.
6) Добавить 10 мкл 2,5х раствора субстрата, полученного посредством добавления FAM-меченого пептида и АТФ в киназном основном буфере. Концентрации реакции для ферментов и субстратов представляют собой такие, как в следующей таблице (табл. 11).
Таблица 11 Концентрация фермента и субстрата в реакции
| Фермент | фермент (нМ) | АТФ (мкМ) | Пептид | Концентрация пептида (мкМ) |
| CDK4 | 10 | 280 | Р8 | 3 |
| CDK6 | 15 | 800 | Р8 | 3 |
7) Инкубировать при 28 °С на протяжении определенного периода времени.
8) Добавить 25 мкл останавливающего буфера для остановки реакции.
9) Собрать данные посредством Caliper. Затем перевести величины превращения в величины ингибирования.
Ингибирование, выраженное в процентах = (max-превращение)/(max-min)x100 max обозначает контроль ДМСО; min в данном документе обозначает низкий контроль.
10) Аппроксимация кривой с использованием выраженного в процентах ингибирования в настройке excel XLFit, версия 4.3.1, с получением значений IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования). Используемое уравнение представляет собой следующее: Y = нижняя часть + (вершина-нижняя часть)/(1 +(IC50/Х)Λнаклон).
Результаты выражены в виде значения IC50, которое показано в табл. 12.
- 15 043251
Таблица 12
Результаты анализа ингибирующей активности в отношении CDK4/6
| Образец | IC50 (CDK4)/hM | IC50(CDK6)/hM |
| LY2835219 | 2 | 22 |
| соединени е I | 1,9 | 22 |
Пример 9. Тестирование ингибирующей активности и селективности на других подтипах киназы CDK на молекулярном уровне.
Соединение I использовали в качестве тестируемого соединения и сравнивали с лекарственным средством-положительным контролем (Абемациклиб) для сравнения у них ингибирующей активности и селективности в отношении киназы CDK.
Механизм данного способа показан в формуле (IV). Киназа катализирует фосфорилирование белкового субстрата с мечением 33Р на 33Р-меченой АТФ (у-33Р-АТФ) белкового субстрата в реакционной системе, реакционную систему наносили на ионообменную мембрану Р81, и мембрану тщательно промывали 0,75% фосфатным буфером; радиоактивно-фосфорилированный субстрат оставляли на мембране, и активность киназы устанавливали посредством регистрации интенсивности радиоактивной метки субстратного белка.
IСубстрат + Γν-33Ρ1-ΑΤΦ Фермент 33Р- Субстрат +АДФ
Формула (IV)
Данные обрабатывали с помощью программного обеспечения Prism4 (GraphPad), и формула аппроксимации кривой выглядела следующим образом:
Y = нижняя часть + (вершина-нижняя часть))/(1+10Λ((LogIC50-Х)*наклон));
где Y представляет собой выраженное в процентах ингибирование (%); X представляет собой логарифм концентрации ингибитора.
Результаты: В результате скрининга разных киназ CDK, обнаружили, что соединение I имеет IC50 больше чем 0,4 мкМ в случае ингибирования CDK1/2/7/9, что в десятки-тысячи раз выше, чем IC50CDK4/6 (см. табл. 13).
Таблица 13
Ингибирующая активность в отношении киназ CDK
V 1С50(нМ)
Киназы ———-------------------------LY2835219 соединение I
| CDKI/циклин В | 308 | 1683 |
| СОК2/циклин Е | 90 | 441 |
| СОК7/циклин Н | 2071 | 664 |
| СОК9/циклин Т1 | 111 | 649 |
Заключение: на молекулярном уровне, соединение I по настоящему изобретению демонстрировало сильное ингибирующее действие на CDK4/6 и слабое ингибирующее действие на CDK1/2/7/9, что указывает на то, что соединение I представляет собой ингибитор киназ CDK4/6 с прекрасной селективностью. Кроме того, селективность соединения I среди CDK1/2/9 и CDK4/6 была значимо выше, чем селективность LY2835219 (Абемациклиб).
Пример 10. Эффект регрессии опухоли на животной модели ксенотрансплантата JeKo-1.
Клетки JeKo-1 культивировали в среде RPMI 1640, содержащей 20% фетальную телячью сыворотку. Экспоненциально растущие клетки JeKo-1 собирали и ресуспендировали в PBS (от англ. Phosphatebuffered saline - фосфатно-солевой буферный раствор) до подходящей концентрации для подкожной инокуляции опухоли мышам NOD/SCID. 70 Самкам мышей осуществляли подкожную инокуляцию справа 5х106 клеток JeKo-1, ресуспендированных в PBS и матригеле (1:1). Когда средний объем опухоли достигал 134 мм3, мышей случайным образом подразделяли на группы в соответствии с размером опухоли и осуществляли введение. 48 мышей делили на экспериментальные группы, и оставшиеся 22 мыши не использовались для эксперимента. Объем опухоли рассчитывали следующим образом: размер по длинной оси х размер по короткой оси2/2. В анализе осуществляли подразделение на контрольную группу растворителя, исследуемое лекарственное средство репрезентативное соединение I (10 мг/кг), исследуемое лекарственное средство репрезентативное соединение I (25 мг/кг), исследуемое лекарственное средство репрезентативное соединение I (50 мг/кг), исследуемое лекарственное средство репрезентативное соединение I (100 мг/кг), в общей сложности 6 групп по 8 мышей в каждой, и мышам осуществляли пероральное введение посредством желудочного зонда один раз в сутки и затем непрерывное введение на протяжении 19 суток. Эффективность оценивали в соответствии с относительной скоростью ингибирования роста опухоли TGI (от англ. tumor growth inhibition - ингибирование роста опухоли), результаты показаны в табл. 14.
- 16 043251
Формула расчета выглядит следующим образом:
TGI (%)=(С-Т)/Сх100%, где С и Т представляют собой среднюю массу опухоли контрольной группы растворителя и среднюю массу опухоли группы обработки, соответственно. Более высокое значение TGI (%) иллюстрирует лучшую активность; и наоборот.
Результаты: соединение I демонстрирует прекрасную противоопухолевую активность.
Таблица 14
Оценка противоопухолевой эффективности репрезентативного соединения I на модели ксенотрансплантата JeKo-1
| Группа | Доза | Относительная | р- |
| (мг/кг) | скорость ингибирования роста опухоли TGI (%) | значение3 | |
| Контроль,растворитель | -- | -- | -- |
| соединение 1 | 10 | 42,7 | 0,087 |
| соединение 1 | 25 | 73,8 | 0,003 |
| соединение 1 | 50 | 98,3 | 0,001 |
| соединение 1 | 100 | 104,5 | 0,001 |
Примечание: а: р-значение представляет собой сравнительный анализ объема опухоли для группы обработки и контрольной группы растворителя.
Claims (28)
1. Соль соединения, представленного формулой I, или кристаллическая форма данной соли
Формула I.
2. Соль или кристаллическая форма соли по п.1, где указанная соль представляет собой соль винной кислоты, при этом указанная соль винной кислоты представляет собой соль L-винной кислоты.
3. Соль или кристаллическая форма соли по п.2, где указанная соль винной кислоты имеет структуру, представленную формулой II nXF %—\ θΗ 9 h3%nj 1 Η°γ^Α0Η γ Ν о 0н
Формула II.
4. Кристаллическая форма соединения, представленного формулой II.
5. Кристаллическая форма по п.4, где рентгеновская порошковая дифрактограмма указанной кри сталлической формы имеет характеристические пики при угле дифракции 2Θ 4,4±0,2°, 23,6±0,2° и
26,9±0,2°.
6. Кристаллическая форма по п.5, где рентгеновская порошковая дифрактограмма указанной кристаллической формы имеет характеристические пики при угле дифракции 2Θ 4,4±0,2°, 8,7±0,2°, 10,8±0,2°, 18,4±0,2°, 23,6±0,2° и 26,9±0,2°.
7. Кристаллическая форма по п.6, где рентгеновская порошковая дифрактограмма указанной кристаллической формы имеет характеристические пики при угле дифракции 2θ 4,4±0,2°, 8,7±0,2°, 10,8±0,2°, 15,9±0,2°, 18,4±0,2°, 23,6±0,2° и 26,9±0,2°.
8. Кристаллическая форма по п.4, где указанная кристаллическая форма имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как показано на фиг. 1.
9. Кристаллическая форма по п.4, где указанная кристаллическая форма имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как показано на фиг. 12.
10. Кристаллическая форма по п.4, где указанная кристаллическая форма имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как показано на фиг. 3.
11. Способ получения кристаллической формы по п.4, где указанная кристаллическая форма получена посредством следующих стадий:
1) суспендирование (R)-N-(5-((4-этилпиперазин-1 -ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(6-фтор-1 -метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)пиримидин-2-амина (соединения, представленного формулой I) в воде и/или водорастворимом органическом растворителе с получением суспензии;
2) нагревание указанной суспензии до 50°С или больше;
3) поддержание температуры при 50°С или больше, добавление к указанной суспензии L-винной кислоты и проведение обработки подкислением, получение прозрачного раствора;
4) охлаждение прозрачного раствора до комнатной температуры, фильтрование при перемешивании, сушка фильтровального осадка, получение кристаллической формы по п.4.
12. Способ получения кристаллической формы по любому из пп.4-10, где указанная кристаллическая форма получена посредством следующих стадий:
растворение (R)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(6-фтор-1-метил1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)пиримидин-2-амина (соединения, представленного формулой I) в метаноле при 50-70°С с получением прозрачного раствора, растворение L-винной кислоты в метаноле, добавление раствора L-винной кислоты в метаноле по каплям к раствору соединения, представленного формулой I, в метаноле, фильтрование после перемешивания, сушка фильтровального осадка при 40-70°С, получение кристаллической формы по любому из пп. 4-10.
13. Соединение формулы III или его кристаллическая форма
Формула III.
14. Способ получения кристаллической формы по п.13, где указанная кристаллическая форма получена посредством следующих стадий:
1) суспендирование (R)-N-(5-((4-этилпиперазин-1 -ил)метил)пиридин-2-ил)-5-фтор-4-(6-фтор-1 метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)пиримидин-2-амина (соединения, представленного формулой I) в воде и/или водорастворимом органическом растворителе с получением сус пензии;
2) нагревание указанной суспензии до 50°С или больше;
3) поддержание температуры при 50°С или больше, добавление к указанной суспензии метансульфоновой кислоты и проведение обработки подкислением, получение прозрачного раствора;
4) охлаждение прозрачного раствора до комнатной температуры, фильтрование при перемешивании, сушка фильтровального осадка, получение кристаллической формы по п.13.
15. Кристаллическая форма по п.13, где указанная кристаллическая форма имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как показано на фиг. 5.
16. Кристаллическая форма по п.13, где указанная кристаллическая форма имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как показано на фиг. 6.
17. Кристаллическая форма по п.13, где указанная кристаллическая форма имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как показано на фиг. 7.
18. Кристаллическая форма по п.13, где указанная кристаллическая форма имеет рентгеновскую порошковую дифрактограмму, как показано на фиг. 8.
19. Способ получения соли L-винной кислоты (R)-N-(5-((4-этилпиперазин-1-ил)метил)пиридин-2-ил)-5фтор-4-(6-фтор-1-метил-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]имидазо[1,2-а]пиридин-8-ил)пиримидин-2-амина (соединения, представленного формулой II), включающий
Ο'ΎΊι <YF НзС>а °н 2
H3C_N„J МЛ A^Q. i H °уХ
20. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы по любому из пп.4-10 и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, вспомогательные средства и/или носители.
21. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения и/или его кристаллической формы по любому из пп.15-18 и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, вспомогательные средства и/или носители.
22. Применение соли и/или кристаллической формы по любому из пп.1-10 и 15-18 или фармацевтической композиции по любому из пп.20 и 21 в изготовлении лекарственного средства для лечения заболевания, расстройства или состояния у пациента, где заболевание, расстройство или состояние опосредовано CDK, такой как CDK4 и/или CDK6.
23. Применение по п.22, в котором заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак и/или пролиферативное заболевание.
24. Применение по п.22 или 23, в котором заболевание, расстройство или состояние представляет собой рак молочной железы, рак легкого, меланому, рак толстой кишки, рак печени, рак поджелудочной железы, рак головного мозга, рак почки, рак яичника, рак желудка, рак кожи, рак кости, глиому, лимфому, нейробластому, гепатоцеллюлярную карциному, папиллярную карциному почки и/или плоскоклеточную карциному головы и шеи.
25. Способ лечения заболевания, опосредованного CDK, такой как CDK4 и/или CDK6, включающий введение субъекту соли и/или кристаллической формы по любому из пп.1-10 и 15-18 или фармацевтической композиции по любому из пп.20 и 21.
26. Способ по п.25, в котором заболевание представляет собой рак и/или пролиферативное заболевание.
27. Способ по п.25 или 26, в котором заболевание представляет собой рак молочной железы, рак легкого, меланому, рак толстой кишки, рак печени, рак поджелудочной железы, рак головного мозга, рак почки, рак яичника, рак желудка, рак кожи, рак кости, глиому, лимфому, нейробластому, гепатоцеллюлярную карциному, папиллярную карциному почки и/или плоскоклеточную карциному головы и шеи.
28. Способ по любому из пп.25-27, в котором субъект представляет собой человека.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNPCT/CN2018/092194 | 2018-06-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA043251B1 true EA043251B1 (ru) | 2023-05-02 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7383652B2 (ja) | Ｂ－ｒａｆキナーゼのマレイン酸塩、結晶形、調整方法、及びその使用 | |
| CN109689641B (zh) | 一种取代的2-氢-吡唑衍生物的晶型、盐型及其制备方法 | |
| CN109516999B (zh) | 用作蛋白质激酶调节剂的化合物及其应用 | |
| TWI675839B (zh) | 一種ｊａｋ激酶抑制劑的硫酸氫鹽的結晶形式及其製備方法 | |
| US11566024B2 (en) | Tartrate of selective CDK9 inhibitor and crystal form thereof | |
| JP2019518776A (ja) | Ｅｇｆｒ阻害剤としてのアニリンピリミジン化合物の結晶 | |
| AU2019290722B2 (en) | Crystal form of compound for inhibiting the activity of CDK4/6 and use thereof | |
| JP7369798B2 (ja) | Ｃｄｋキナーゼ阻害剤 | |
| CN109593102B (zh) | 一种氘代二苯氨基嘧啶类化合物的制备方法及其晶型 | |
| WO2023093859A1 (zh) | Axl激酶抑制剂的盐、其制备方法和用途 | |
| EA043251B1 (ru) | Кристаллическая форма соединения для ингибирования активности cdk4/6 и ее применение | |
| JP7618575B2 (ja) | Ｎ－（５－（（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－５－フルオロ－４－（３－イソプロピル－２－メチル－２ｈ－インダゾール－５－イル）ピリミジン－２－アミンおよびその塩の結晶形態および非晶質形態、ならびにその製造方法および治療的使用 | |
| CN104119321B (zh) | 二氢吲哚酮衍生物的二马来酸盐及其多晶型物 | |
| US20210276997A1 (en) | Crystal of pyrido[3,4-d]pyrimidine derivative or solvate thereof | |
| WO2021249450A1 (zh) | 酪氨酸激酶抑制剂的盐型、晶型、药物组合物及其用途 | |
| CN112654623B (zh) | 新型氮杂三环类化合物的盐型、晶型及其用途 | |
| HK40037648A (en) | Crystal form of compound for inhibiting the activity of cdk4/6 and use thereof | |
| HK40037648B (en) | Crystal form of compound for inhibiting the activity of cdk4/6 and use thereof | |
| KR20220159457A (ko) | Fgfr4 억제제의 염 형태, 결정 형태 및 그 용도 | |
| WO2024251230A1 (zh) | 一种plk1激酶抑制剂的盐型、晶型及其制备方法和应用 |