[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

EA038977B1 - Составы агонистов гуанилатциклазы с и способы применения - Google Patents

Составы агонистов гуанилатциклазы с и способы применения Download PDF

Info

Publication number
EA038977B1
EA038977B1 EA201491697A EA201491697A EA038977B1 EA 038977 B1 EA038977 B1 EA 038977B1 EA 201491697 A EA201491697 A EA 201491697A EA 201491697 A EA201491697 A EA 201491697A EA 038977 B1 EA038977 B1 EA 038977B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cys
ala
glu
asn
gcc agonist
Prior art date
Application number
EA201491697A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491697A1 (ru
Inventor
Стефен Комиски
Жун Фэн
Джон Фосс
Кунвар Шайлубхай
Original Assignee
Бауш Хелс Айэлэнд Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48040418&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA038977(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Бауш Хелс Айэлэнд Лимитед filed Critical Бауш Хелс Айэлэнд Лимитед
Publication of EA201491697A1 publication Critical patent/EA201491697A1/ru
Publication of EA038977B1 publication Critical patent/EA038977B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Изобретением предоставляются низкодозированные составы пептидных агонистов гуанилатциклазы С ("GCC") и способы их применения. В частности, изобретение включает твердый состав для перорального введения в виде стандартной дозированной формы, включающий пептид-агонист GCC последовательности SEQ ID NO: 1, по меньшей мере 95% (мас./мас.) инертной микрокристаллической целлюлозы с низким содержанием влаги и 0,02-5% (мас./мас.) смазывающего вещества, причем количество пептида-агониста GCC в стандартной дозе составляет от 0,1 до 10 мг, и где пептид-агонист GCC имеет хроматографическую степень чистоты, составляющую не менее 91% после хранения в течение по меньшей мере трех месяцев при 40°С и 75% относительной влажности или 30°С и 65% относительной влажности. Изобретение также относится к способу лечения или профилактики у субъекта, включающему введение данного состава. Изобретение обеспечивает эффективное лечение или профилактику синдрома раздраженной толстой кишки, хронического идиопатического запора, неязвенной диспепсии, хронической псевдонепроходимости кишечника, функциональной диспепсии, псевдонепроходимости ободочной кишки, дуоденогастрального рефлюкса, желудочно-пищеводного рефлюкса, запора, пареза желудка, изжоги, рака желудка и инфекции H. pylori.

Description

Родственные заявки
Эта заявка испрашивает приоритет заявки на патент США № 13/421769, поданной 15 марта 2012 г., содержание которой включено посредством ссылки в ее полном объеме.
Область техники
Настоящее изобретение относится к низкодозированным составам пептидных агонистов гуанилатциклазы С, применимым для лечения и предупреждения различных заболеваний и нарушений.
Предпосылки создания изобретения
Гуанилатциклаза С является трансмембранной формой гуанилатциклазы, которая представлена на различных клетках, в том числе эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта (рассматриваемой в Vaandrager 2002 Mol. Cell. Biochem. 230: 73-83). Первоначально она была обнаружена как рецептор в кишечнике для пептидов термостабильных токсинов (ST), которые секретируются кишечными бактериями и которые являются причиной диареи. Пептиды ST имеют сходную первичную аминокислотную структуру с двумя пептидами, выделенными из слизистой оболочки кишечника и мочи, гуанилином и урогуанилином (Currie, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 59: 947-951 (1992); Hamra, et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 90: 10464-10468 (1993); Forte, L., Reg. Pept. 81: 25-39 (1999); Schulz, et al., Cell 3: 941-948 (1990); Guba, et al., Gastroenterology 777: 1558-1568 (1996); Joo, et al., Am. J. Physiol. 274: G633-G644 (1998)).
В кишечнике гуанилин и урогуанилин функционируют как регуляторы водного или электролитного баланса. В ответ на пероральный прием большого количества соли эти пептиды высвобождаются в просвет кишечника, где они связываются с гуанилатциклазой С, расположенной на люминальной мембране энтероцитов (клетках простого столбчатого эпителия тонкой кишки и ободочной кишки). Связывание пептидов гуанилина с гуанилатциклазой С индуцирует экскрецию электролитов и воды в просвет кишечника посредством сложного внутриклеточного каскада передачи сигналов, который стимулируется в результате увеличения циклического гуанозинмонофосфата (cGMP).
cGMP-опосредованная передача сигналов, которая стимулируется пептидами гуанилина, важна для нормального функционирования пищеварительного тракта. Любая аномалия этого процесса могла бы привести к нарушениям желудочно-кишечного тракта, таким как синдром раздраженной толстой кишки (IBS) и воспалительные заболевания кишечника. Воспалительное заболевание кишечника является общим названием, данным группе нарушений, которые являются причиной становления кишечника воспаленным, характеризующихся красной и опухшей тканью. Примеры включают неспецифический язвенный колит и болезнь Крона. Болезнь Крона является серьезным воспалительным заболеванием, которое преимущественно поражает подвздошную кишку и ободочную кишку, но также может встречаться в других отделах желудочно-кишечного тракта. Неспецифический язвенный колит является воспалительным заболеванием только ободочной кишки и толстой кишки. В отличие от болезни Крона, при которой вовлечены все слои кишечника в патологический процесс и при которой может быть нормальный здоровый кишечник между очагами пораженного заболеванием кишечника, неспецифический язвенный колит поражает только внутреннюю выстилку (слизистую оболочку) ободочной кишки непрерывным образом. В зависимости от того, какая часть желудочно-кишечного тракта вовлечена в патологический процесс, болезнь Крона может называться илеитом, регионарным энтеритом, колитом и т.д. Болезнь Крона и неспецифический язвенный колит отличаются от спастической толстой кишки или синдрома раздраженной толстой кишки, которые являются нарушениями сократительной способности желудочно-кишечного тракта. Воспаление желудочно-кишечного тракта может быть хроническим состоянием. В соответствии с оценкой вплоть до 1000000 американцев поражены воспалительным заболеванием кишечника, при этом мужчины и женщины, по-видимому, поражаются в равной степени. Большинство случаев диагностируется до возраста 30 лет, но болезнь может возникать в шестое, седьмое десятилетие жизни или позже.
IBS и хронический идиопатический запор являются патологическими состояниями, которые могут быть причиной большого дискомфорта в кишечнике и расстройства кишечника, но в отличие от воспалительных заболеваний кишечника IBS не является причиной серьезного воспаления или изменения ткани кишечника, и он, как полагают, не увеличивает риск колоректального рака. Раньше воспалительное заболевание кишечника, глютеновая болезнь и IBS рассматривались как полностью обособленные нарушения. Теперь, с описанием воспаления, хотя и низкой степени, при IBS и перекрытия симптомов IBS и глютеновой болезни это утверждение стало под вопросом. Острый бактериальный гастроэнтерит является самым сильным фактором риска, идентифицированным в настоящее время для последующего развития постинфекционного синдрома раздраженной толстой кишки. Клинические факторы риска включают пролонгированное острое заболевание и отсутствие рвоты. Наследственная чувствительность к воспалительным стимулам может быть также фактором риска развития синдрома раздраженной толстой кишки. Лежащая в основе патофизиология указывает на увеличенную проницаемость кишечной стенки и воспаление низкой степени, а также измененную сократительную способность и висцеральную чувствительность. Серотонин (5-гидрокситриптамин [5-HT]) является основным модулятором функции пищеварительного тракта и, как известно, играет основную роль в патофизиологии IBS. Активность 5-HT регулируется с помощью cGMP.
Хотя точные причины IBS и воспалительных заболеваний кишечника (IBD) неизвестны, нарушение процесса непрерывного обновления слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта может вносить
- 1 038977 вклад в патологию заболевания IBD и усиливать IBS. Процесс обновления выстилки желудочнокишечного тракта является эффективным и динамическим процессом, включающим непрерывную пролиферацию и компенсацию нежелательных поврежденных клеток. Скорости пролиферации клеток, выстилающих слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, являются очень высокими, уступающими первенство только гемопоэтической системе. Гомеостаз желудочно-кишечного тракта зависит как от пролиферации, так и от запрограммированной гибели клеток (апоптоза) эпителиальных клеток, выстилающих слизистую оболочку пищеварительного тракта. Клетки постоянно уходят с ворсинки в просвет пищеварительного тракта и компенсируются, по существу, с равной скоростью за счет пролиферации клеток в криптах с последующим их перемещением вверх к ворсинке. Скорости пролиферации и апоптоза клеток в эпителии пищеварительного тракта могут увеличиваться или уменьшаться в ряде случаев, например, в ответ на физиологические стимулы, такие как старение, воспалительные сигналы, гормоны, пептиды, факторы роста, химические вещества и пищевые привычки. Кроме того, увеличенная скорость пролиферации часто сопровождается уменьшением времени обновления и расширением зоны пролиферации. Индекс пролиферации намного выше при патологических состояниях, таких как неспецифический язвенный колит и другие нарушения желудочно-кишечного тракта. Гиперплазия кишечника является основным активатором воспаления желудочно-кишечного тракта. Апоптоз и пролиферация клеток вместе регулируют количество клеток и определяют индекс пролиферации. Уменьшенные скорости апоптоза часто сопровождаются анормальным ростом, воспалением и малигнизацией. Таким образом, и увеличенная пролиферация, и/или уменьшенная гибель клеток могут увеличить индекс пролиферации кишечной ткани, что может, в свою очередь, привести к воспалительным заболеваниям желудочнокишечного тракта.
Помимо роли урогуанилина и гуанилина в качестве модуляторов секреции жидкости и ионов в просвет кишечника, эти пептиды могут быть также вовлечены в непрерывное обновление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта посредством сохранения баланса между пролиферацией и апоптозом. Например, пептиды урогуанилин и гуанилин, по-видимому, активируют апоптоз посредством контролирования клеточного ионного потока. Принимая во внимание широкую распространенность воспалительных состояний в западных обществах, существует необходимость в усовершенствовании возможных вариантов лечения воспалительных состояний, в частности, желудочно-кишечного тракта.
Пептидные агонисты гуанилатциклазы С (агонисты GCC) описаны в патентах США №№ 7041786 и 7799897 и публикациях заявок на патенты США №№ US 2009/0048175, US 2010/0069306, US 2010/0120694, US 2010/0093635 и US 2010/0221329. Однако препарат пептидов для фармацевтической доставки вызывает ряд особых проблем. Например, пептиды подвергаются структурным модификациям с помощью множества механизмов деградации, приводящих к проблемам химической и физической нестабильности состава.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящим изобретением предоставляются низкодозированные составы пептидных агонистов гуанилатциклазы С (GCC) и способы их применения для лечения и предупреждения заболеваний и нарушений у человека, таких как нарушение двигательной активности желудочно-кишечного тракта, синдром раздраженной толстой кишки, функциональное нарушение желудочно-кишечного тракта, желудочнопищеводный рефлюкс, функциональная изжога, диспепсия, функциональная диспепсия, неязвенная диспепсия, парез желудка, хроническая псевдонепроходимость кишечника, псевдонепроходимость ободочной кишки; болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, псевдонепроходимость ободочной кишки, ожирение, застойная сердечная недостаточность и доброкачественная гиперплазия предстательной железы. В некоторых вариантах осуществления составы устойчивы к химической деградации пептида. Низкодозированные составы настоящего изобретения обладают непредвиденной эффективностью у людей в диапазоне доз, который не был прогнозирован на основе исследований на приматах. Составы настоящего изобретения особенно применимы для лечения или предупреждения хронического идиопатического запора. В некоторых вариантах осуществления агонисты GCC являются аналогами урогуанилина и пептидов бактериальных ST. В предпочтительных вариантах осуществления аналоги обладают лучшими свойствами, чем встречающиеся в природе пептиды или пептиды дикого типа. Примеры таких лучших свойств включают высокую устойчивость к деградации на N-конце и С-конце за счет карбоксипептидаз, аминопептидаз и/или под действием других протеолитических ферментов, присутствующих в кишечных соках людей и желудочных соках людей после стимуляции их выделения. Примеры агонистов GCC, которые могут использоваться в составах и способах настоящего изобретения, описаны подробнее ниже и в патентах США №№ 7041786 и 7799897 и публикациях заявок на патенты США №№ US 2009/0048175, US 2010/0069306, US 2010/0120694, US 2010/0093635 и US 2010/0221329, все из которых включены сюда посредством ссылки в их полных объемах.
Настоящим изобретением предоставляется твердый состав для перорального введения в виде стандартной дозированной формы, включающий пептид-агонист GCC последовательности SEQ ID NO: 1, по меньшей мере 95% (мас./мас.) инертной микрокристаллической целлюлозы с низким содержанием влаги и 0,02-5% (мас./мас.) смазывающего вещества, причем количество пептида-агониста GCC в стандартной
- 2 038977 дозе составляет от 0,1 до 10 мг, и где пептид-агонист GCC имеет хроматографическую степень чистоты, составляющую не менее 91% после хранения в течение по меньшей мере трех месяцев при 40°С и 75% относительной влажности или 30°С и 65% относительной влажности.
Предпочтительно пептид-агонист GCC в твердом составе имеет хроматографическую степень чистоты, составляющую не менее 95% после хранения в течение по меньшей мере трех месяцев при 40°С и 75% относительной влажности или 30°С и 65% относительной влажности.
Согласно изобретению количество пептида-агониста GCC в каждой стандартной дозированной форме составляет от 2,0 до 10 мг, от 2,5 до 10 мг, от 3 до 10 мг, от 2,0 до 5 мг, от 5 до 9 мг и предпочтительно 2,0, 2,5, 3, 6, 9 или 9,5 мг.
Стандартная дозированная форма может находиться в виде порошка, гранулы, саше, пастилки, таблетки или капсулы.
Согласно конкретным вариантам осуществления количество пептида-агониста GCC в стандартной дозированной форме составляет 3 или 6 мг.
В соответствии с изобретением пептид-агонист GCC устойчив к деградации в течение периода времени, составляющего по меньшей мере 18 месяцев при 30°С и 65% относительной влажности, или по меньшей мере 18 месяцев при 25°С и 60% относительной влажности, или по меньшей мере 18 месяцев при 2-8°С.
Указанный состав может находиться в форме капсулы или таблетки, где капсула или таблетка находится в блистерной упаковке или блистерном стрипе.
В одном из вариантов осуществления изобретения смазывающим веществом является стеарат магния.
При этом смазывающее вещество присутствует в количестве 0,25% (мас./мас.).
Предпочтительно инертная микрокристаллическая целлюлоза с низким содержанием влаги имеет размер частиц, составляющий от 50 до 900 мкм.
Кроме того, изобретение включает способ лечения или профилактики у субъекта, нуждающегося в этом, заболевания или нарушения желудочно-кишечного тракта, выбранного из группы, состоящей из синдрома раздраженной толстой кишки, хронического идиопатического запора, неязвенной диспепсии, хронической псевдонепроходимости кишечника, функциональной диспепсии, псевдонепроходимости ободочной кишки, дуоденогастрального рефлюкса, желудочно-пищеводного рефлюкса, запора, пареза желудка, изжоги, рака желудка и инфекции H. pylori, где способ включает введение твердой дозированной формы, включающей:
от 0,1 до 10 мг пептида-агониста GCC последовательности SEQ ID NO: 1, по меньшей мере 95% (мас./мас.) инертной микрокристаллической целлюлозы с низким содержанием влаги,
0,02-5% (мас./мас.) смазывающего вещества, причем пептид-агонист GCC имеет хроматографическую степень чистоты, составляющую не менее 91% после хранения в течение по меньшей мере трех месяцев при 40°С и 75% относительной влажности или 30°С и 65% относительной влажности.
Способ согласно изобретению может дополнительно включать введение эффективного количества по меньшей мере одного агента, выбранного из группы, состоящей из ингибитора cGMP-специфической фосфодиэстеразы, по меньшей мере одного слабительного и по меньшей мере одного противовоспалительного средства.
Пептид-агонист GCC, используемый в данном способе, имеет хроматографическую степень чистоты, составляющую не менее 95% после хранения в течение по меньшей мере трех месяцев при 40°С и 75% относительной влажности или 30°С и 65% относительной влажности.
При этом количество пептида-агониста GCC в каждой стандартной дозированной форме составляет от 2,0 до 10 мг, от 2,5 до 10 мг, от 3 до 10 мг, от 2,0 до 5 мг, от 5 до 9 мг и предпочтительно 2,0, 2,5, 3, 6, 9 или 9,5 мг.
Стандартная дозированная форма, используемая в указанном способе, может находиться в виде порошка, гранулы, саше, пастилки, таблетки или капсулы.
Предпочтительно количество пептида-агониста GCC в данной стандартной дозированной форме составляет 3 или 6 мг.
Также предпочтительно пептид-агонист GCC устойчив к деградации в течение периода времени, составляющего по меньшей мере 18 месяцев при 30°С и 65% относительной влажности, или по меньшей мере 18 месяцев при 25°С и 60% относительной влажности, или по меньшей мере 18 месяцев при 2-8°С.
В соответствии и изобретением состав, используемый в данном способе, находится в форме капсулы или таблетки, где капсула или таблетка находится в блистерной упаковке или блистерном стрипе.
Далее, смазывающим веществом в указанном составе может являться стеарат магния, где смазывающее вещество присутствует в количестве 0,25% (мас./мас.).
В соответствии с изобретением инертная микрокристаллическая целлюлоза с низким содержанием влаги, присутствующая в составе, применяемом в указанном способе, имеет размер частиц, составляющий от 50 до 900 мкм.
- 3 038977
Другие признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны на основе следующего подробного описания и формулы изобретения и охватываются ими.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Лечение плеканатидом (SP-304) уменьшало время до первой дефекации после суточной дозы.
Фиг. 2. Эффект ежедневного лечения плеканатидом на самопроизвольные дефекации (SBM) у пациентов с хроническим запором.
Фиг. 3. Эффект ежедневного лечения плеканатидом на полные самопроизвольные дефекации (CSBM) у пациентов с хроническим запором.
Фиг. 4. Эффект ежедневного лечения плеканатидом на оценки по Бристольской шкале стула/формы кала (BSFS) у пациентов с хроническим запором.
Фиг. 5. Эффект ежедневного лечения плеканатидом на оценки усилия у пациентов с хроническим запором.
Фиг. 6. Процент субъектов, сообщающих об улучшениях оценок желудочно-кишечного дискомфорта через 14 дней ежедневного лечения плеканатидом.
Подробное описание настоящего изобретения
Настоящим изобретением предоставляются фармацевтические составы пептидных агонистов GCC. Предполагается, что составы настоящего изобретения являются фармацевтическими составами, что означает, что они подходят для фармацевтического применения. Соответственно используемый здесь термин составы, как подразумевается, включает фармацевтические составы, даже если слово фармацевтические не указано прямо. Фармацевтические композиции, включающие составы, описываемые здесь, также предоставляются настоящим изобретением. Составы настоящего изобретения предпочтительно обеспечивают устойчивость к химической и физической деградации пептида, например плеканатида (т.е. SEQ ID NO: 1).
Настоящее изобретение основывается частично на обнаружении того, что маннит смешивается очень эффективно с пептидами-агонистами GCC, описываемыми здесь, и обеспечивает устойчивость к деградации, что позволяет составить смесь пептидов в очень низких дозах. Настоящее изобретение также основывается частично на обнаружении того, что очень низкие дозы пептидов-агонистов GCC, описываемых здесь, являются эффективными для лечения заболеваний и нарушений у людей. Диапазон доз, который, как установлено, является эффективным, не был прогнозирован на основе исследований на животных. Настоящее изобретение также основывается частично на обнаружении того, что двухвалентный катион (например, Ca2+) и/или аминокислота (например, лейцин или аргинин) стабилизируют пептидыагонисты GCC, описываемые здесь, во время процесса (например, процесса нанесения покрытия методом распыления-сушки) производства состава пептидов-агонистов GCC и обеспечивают устойчивость к деградации во время и процесса производства, и хранения состава.
Плеканатид является заряженным пептидом вследствие присутствия четырех карбоксильных групп и одной аминогруппы с рассчитанным значением pKa, составляющим приблизительно 3,5. По этой причине плеканатид, вероятно, взаимодействует с ионами в растворе или в твердом состоянии. Плеканатид является гигроскопическим пептидом, для которого требуется контролирование воды во время производства и хранения для поддержания длительной стабильности. Плеканатид подвержен деградации в результате окисления в присутствии остаточных пероксидов или примесей формальдегида, которые образуются за счет реакции пероксидов с полимерными наполнителями. В настоящем изобретении раскрывается способ производства и сухие твердые композиции, включающие состав, которые сводят к минимуму содержание воды. Составы состоят из компонентов, которые минимизируют уровни остаточных формальдегида и пероксидов, обычно обнаруживаемых во многих фармацевтических наполнителях. В настоящем изобретении также раскрыты добавки (т.е. CaCl2), которые могут функционировать как десиканты с местным действием в составе. Соли двухвалентных катионов, такие как аскорбат кальция, MgCl2, ZnCl2, MnCl2 и CaCl2, связываются с плеканатидом и стерически препятствуют вызову деградации под действием реактивных молекул, таких как вода или кислород, плеканатида в результате молекулярного замещения. Настоящее изобретение дополнительно включает акцепторы остаточного формальдегида (амины, такие как TRIS или TRIS/HC1, или аминокислоты, такие как лейцин, изолейцин и валин), и раскрывает формы упаковок, которые минимизируют воздействие кислорода и водяного пара во время хранения. В настоящем изобретении также раскрыт способ неизменяемого производства, состоящий из первоначального растворения плеканатида в холодной воде для минимизации деградации в растворе с последующим нанесением покрытия методом распыления раствора пептида на частицы и сушкой для удаления влаги.
Составы настоящего изобретения, в частности, применимы для лечения или предупреждения заболевания или нарушения желудочно-кишечного тракта, выбираемого из группы, состоящей из синдрома раздраженной толстой кишки, неязвенной диспепсии, хронической псевдонепроходимости кишечника, функциональной диспепсии, псевдонепроходимости ободочной кишки, дуоденогастрального рефлюкса, желудочно-пищеводного рефлюкса, хронического идиопатического запора, пареза желудка, изжоги, рака желудка и H. pylori инфекции.
- 4 038977
В одном варианте осуществления составы настоящего изобретения используются в способе лечения запора. Клинически принятые критерии, которые определяют запор, простираются от частоты дефекаций, консистенции фекалий и легкости дефекации. Одним распространенным определением запора является менее трех дефекаций в неделю. Другие определения включают аномально твердый стул или дефекацию, для которой требуется чрезмерное усилие. Запор может быть идиопатическим (функциональный запор или гипокинетический запор) или на фоне других причин, включающих неврологические, метаболические или эндокринные нарушения. Эти нарушения включают сахарный диабет, гипотиреоз, гипертиреоз, гипокальциемию, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, повреждения спинного мозга, нейрофиброматоз, автономную невропатию, болезнь Чагаса, болезнь Гиршпрунга и муковисцидоз. Запор может также быть результатом хирургического вмешательства или из-за применения лекарственных средств, таких как анальгетики (вроде синтетических наркотических составов), антигипертензивные средства, противосудорожные средства, антидепрессанты, антиспазматические средства и антипсихотические средства. В предпочтительном варианте осуществления запором является хронический идиопатический запор.
Стабилизированные составы настоящего изобретения включают по меньшей мере один пептидагонист GCC в смеси с одним или более наполнителей, так что пептид является устойчивым к химической деградации. Химическая деградация пептидов является следствием ряда механизмов, включающих окисление, опосредованную водой деградацию и реакцию с альдегидами или редуцирующими сахарами. Идеальный наполнитель или комбинация наполнителей будет негигроскопическим, не содержать или содержать мало редуцирующих сахаров и, по существу, не содержать примеси, такие как железо, пероксид и формальдегид. Составы настоящего изобретения предпочтительно, по существу, не содержат воду. В этом контексте по существу не содержат воду означает, что содержание воды в составе во время упаковки составляет предпочтительно менее 7%, менее 5%, менее 1% или менее 0,5% от общего веса состава. В одном варианте осуществления количество воды находится между 0,1 и 5% от общего веса состава. В одном варианте осуществления количество воды в составе настоящего изобретения, изготовленном с помощью процесса нанесения покрытия методом распыления, составляет менее 0,5% (например, приблизительно 0,47%).
В связи с составами настоящего изобретения термин стабильный или стабилизированный относится к устойчивости пептида к химической или физической деградации в течение долгого времени. Предпочтительно в стабильном составе настоящего изобретения сохраняется в течение долгого времени количество пептида, которое составляет по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95% и наиболее предпочтительно 99% от количества пептида, первоначально присутствующего в составе. В одном варианте осуществления стабильный в течение долгого времени (например, 18 месяцев) состав настоящего изобретения имеет прирост общего содержания примесей, не превышающий 8%, не превышающий 7%, не превышающий 6%, не превышающий 5%, не превышающий 4%, не превышающий 3%, не превышающий 2% или не превышающий 1%. В одном варианте осуществления пептид является химически стабильным в составе в течение периода времени, который составляет по меньшей мере 18 месяцев, по меньшей мере 20 месяцев или по меньшей мере 24 месяцев, при хранении при 25°С и 60% относительной влажности. В одном варианте осуществления пептид является химически стабильным в составе в течение периода времени, который составляет по меньшей мере 18 месяцев, по меньшей мере 20 месяцев или по меньшей мере 24 месяцев, при хранении при 2-8°С. В одном варианте осуществления пептид является химически стабильным в составе в течение периода времени, который составляет по меньшей мере 3, 12, 18 месяцев и предпочтительно 24 месяца, при хранении при 25°С и 60% относительной влажности. В одном варианте осуществления пептид является химически стабильным в составе в течение периода времени, который составляет по меньшей мере 3, 18 месяцев и предпочтительно 24 месяца, при хранении при 30°С.
Низкодозированные составы настоящего изобретения включают количество по меньшей мере одного пептида-агониста GCC в каждой стандартной дозе, составляющее менее 10 мг. Особенно преимущественным является приготовление композиций для перорального применения в стандартной лекарственной форме для легкости введения и постоянства дозы. Используемый здесь термин стандартная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве однократных доз для субъекта, подвергаемого лечению; при этом каждая единица содержит заданное количество активного соединения, рассчитанное для вызова желаемого терапевтического эффекта, совместно с необходимым фармацевтическим носителем. Спецификация стандартных лекарственных форм настоящего изобретения продиктована уникальными свойствами активного соединения и конкретным терапевтическим эффектом, который должен быть достигнут, и непосредственно зависит от них. В одном варианте осуществления стандартной лекарственной формой является таблетка или капсула.
В одном варианте осуществления низкодозированных составов настоящего изобретения количество пептида-агониста GCC в каждой стандартной дозе составляет от 0,01 до 10 мг. В одном варианте осуществления количество пептида-агониста GCC в каждой стандартной дозе составляет 0,1, 0,3, 0,6, 1,0, 3,0, 6,0, 9,0, 9,5 или 10 мг.
В одном варианте осуществления низкодозированный состав содержит носитель, который является
- 5 038977 негигроскопическим. В одном варианте осуществления носитель выбирают из маннита и мальтозы (например, ADVANTOSE 100).
В одном варианте осуществления носителем является целлюлоза, предпочтительно микрокристаллическая целлюлоза (например, Avicel PH 102, Avicel PH 112 с низким содержанием влаги, Avicel PH 200 или Celphere SCP-100). В одном варианте осуществления носителем является фосфат кальция или сульфат кальция. В другом варианте осуществления носителем является сахарид. Используемый здесь термин сахарид также относится к полисахаридам. Таким образом, термин сахарид, как подразумевается, включает полисахариды. В одном варианте осуществления сахарид выбирают из маннита, трегалозы, лактозы, сахарозы, сорбита и мальтозы. В предпочтительном варианте осуществления сахаридом является маннит. Предпочтительно сахарид имеет низкое содержание воды, небольшой размер частиц и узкое распределение частиц по размерам.
Предпочтительными являются носители с небольшими размерами частиц, и/или сферической формы, и узким распределением частиц по размерам. Частицы менее 20 мкм характеризуются относительно высоким соотношением площади поверхности к объему, что приводит к доминированию сил притяжения между частицами и к оказанию сопротивления текучести массы. Более большие частицы (больше 100 мкм) обычно перекатываются или скользят друг по другу и демонстрируют лучшие свойства, относящиеся к текучести массы, чем небольшие частицы. Узкое распределение частиц по размерам уменьшает упаковку частиц и увеличивает текучесть. В одном варианте осуществления размер частиц (определяемый по наибольшему диаметру частицы, в среднем) находится между 20 и 500 мкм. В одном варианте осуществления небольшой размер частиц и узкое распределение частиц по размерам относится к частицам с диапазоном размеров 20-300, 50-200 или 75-150 мкм. В некоторых вариантах осуществления носитель имеет, по существу, сферическую форму, такую, которая может быть получена с помощью процесса распылительной сушки.
В одном варианте осуществления низкодозированным составом является твердый состав, а стандартная доза находится в форме таблетки или капсулы. В одном варианте осуществления низкодозированным составом является жидкий состав, а стандартной лекарственной формой является заполненная жидкостью капсула. В одном варианте осуществления жидкий состав находится в форме раствора или суспензии пептида-агониста GCC в липофильной жидкости. Примеры подходящих жидкостей включают среднецепочечные триглицериды (например, LABRAFAC Lipophile), пропиленгликоль дикаприлокапрат (например, LABRAFAC PG), витамин Е (например, α-токоферол), ПЭГ 400 (например, полиэтиленгликоль с низкой м.м. (жидкость)), пропиленгликоль, соевое масло и касторовое масло. В одном варианте осуществления жидкость выбирают из группы, состоящей из среднецепочечных триглицеридов, пропиленгликоля дикаприлокапрата, витамина Е и соевого масла. В одном варианте осуществления рафинированное масло специального назначения выбирают из арахисового масла, касторового масла, хлопкового масла, кукурузного масла, оливкового масла, кунжутного масла, соевого масла и подсолнечного масла. В одном варианте осуществления среднецепочечным триглицеридом или родственным сложным эфиром является AKOMED E, AKOMED R, САРТЕХ 355, LABRAFAC CC, LABRAFAC PG, LAUROGLYCOL FCC, MIGLYOL 810, MIGLYOL 812, MIGLYOL 829, MIGLYOL 840 и SOFTISAN 645.
Состав в соответствии с настоящим изобретением может содержаться в блистерной упаковке. В конкретном варианте осуществления порошок, таблетка или капсула, включающая состав, содержится в блистерной упаковке. Предпочтительно блистерная упаковка изготовлена из материала, который допускает лишь минимальное проникновение водяного пара и кислорода. В одном варианте осуществления блистерная упаковка состоит из металлической фольги. В одном варианте осуществления блистерная упаковка состоит из ACLAR. В одном варианте осуществления емкость блистерной упаковки продувают инертным газом, таким как азот или аргон. В одном варианте осуществления емкость, кроме того, включает десикант. В одном варианте осуществления десикантом является хлорид кальция. В одном варианте осуществления десикантом является цеолит.
Хотя любой агонист GCC, известный в данной области техники, может быть в составе состава в соответствии с настоящим изобретением, аналоги урогуанилина и пептидов бактериальных ST являются предпочтительными. В некоторых вариантах осуществления аналоги урогуанилина и пептидов бактериальных ST обладают лучшими свойствами, чем встречающиеся в природе пептиды или пептиды дикого типа. Например, пептиды урогуанилин и бактериальные ST для применения в настоящем изобретении являются предпочтительно модифицированными для увеличения их устойчивости к деградации на Nконце и С-конце за счет карбоксипептидаз, аминопептидаз и/или под действием других протеолитических ферментов, присутствующих в кишечных соках людей и желудочных соках людей после стимуляции их выделения. В некоторых вариантах осуществления состав агониста GCC включает пептид, по существу, состоящий из аминокислотной последовательности, выбираемой из SEQ ID NO: 1-249. В предпочтительном варианте осуществления пептид, по существу, состоит из аминокислотной последовательности, выбираемой из SEQ ID NO: 1, 8, 9, 55 и 56. Термин по существу, состоит из относится к пептиду, который идентичен ссылочному пептиду по своей аминокислотной последовательности, и к пептиду, который не отличается значительно на основании, или структуры, или функции от ссылочного пептида. Пептид отличается значительно от ссылочного пептида, если его первичная аминокислотная
- 6 038977 последовательность отличается более тремя аминокислотами от ссылочного пептида, или если активация им клеточной продукции cGMP уменьшена на более чем 50% по сравнению со ссылочным пептидом. Предпочтительно, по существу, сходные пептиды отличаются не более двумя аминокислотами и на не более чем приблизительно 25%, что касается активации продукции cGMP. В предпочтительных вариантах осуществления агонистом GCC является пептид, включающий по меньшей мере 12 аминокислотных остатков и наиболее предпочтительно включающий между 12 и 26 аминокислот. Неограничивающие примеры таких аналогов пептидов урогуанилина и бактериальных ST описаны в разделе 1.2 ниже.
Настоящим изобретением предоставляются способы лечения или предупреждения некоторых заболеваний и нарушений и способы увеличения сократительной способности желудочно-кишечного тракта у субъекта, нуждающегося в этом, посредством введения субъекту эффективного количества состава агониста GCC. Используемый здесь термин лечение относится к уменьшению, частичному улучшению, уменьшению интенсивности или ослаблению по меньшей мере одного клинического симптома, связанного с нарушениями желудочно-кишечного тракта, подвергаемыми лечению. Термин предупреждение относится к подавлению или отсрочке начала или прогрессирования по меньшей мере одного клинического симптома, связанного с нарушениями желудочно-кишечного тракта, которые предотвращают. Используемый здесь термин эффективное количество относится к количеству, которое обеспечивает некоторое улучшение или приносит пользу субъекту. В некоторых вариантах осуществления эффективным количеством является количество, которое обеспечивает некоторое облегчение, ослабление и/или уменьшение по меньшей мере одного клинического симптома нарушения желудочно-кишечного тракта, подвергаемого лечению. В других вариантах осуществления эффективным количеством является количество, которое обеспечивает некоторое подавление или отсрочку начала или прогрессирования по меньшей мере одного клинического симптома, связанного с нарушением желудочно-кишечного тракта, которое предотвращают. Не требуется, чтобы терапевтические эффекты были полными или целебными при условии, что субъекту приносится некоторая польза. Термин субъект предпочтительно относится к человеку, но может также относиться к не являющемуся человеком примату или другому млекопитающему, предпочтительно выбираемому из числа мыши, крысы, собаки, кошки, коровы, лошади или свиньи.
В соответствии со способами настоящего изобретения состав агониста GCC может вводиться отдельно или в комбинации с одним или более дополнительных терапевтических средств для предупреждения или лечения воспаления, рака и других нарушений, в особенности желудочно-кишечного тракта. В предпочтительном варианте осуществления состав агониста GCC вводят для лечения хронического запора. В одном варианте осуществления состав агониста GCC вводят в комбинации с одним или более дополнительных терапевтических средств, выбираемых из группы, состоящей из ингибиторов фосфодиэстеразы, циклических нуклеотидов (таких как cGMP и cAMP), слабительного (такого как SENNA, METAMUCIL, MIRALAX, PEG или кальция поликарбофил), размягчителя стула, направленной против фактора некроза опухолей-альфа терапии для IBD (такой как REMICADE, ENBREL или HUMAIRA) и противовоспалительных средств (таких как ингибиторы COX-2, сульфасалазин, производные 5-ASA и NSAIDS). В некоторых вариантах осуществления состав агониста GCC вводят в комбинации с эффективной дозой ингибитора cGMP-специфической фосфодиэстеразы (cGMP-PDE) или одновременно, или последовательно с указанным агонистом GCC. Ингибиторы cGMP-PDE включают, например, сульдинаксульфон, запринаст, мотапизон, варденафил и силденафил. В другом варианте осуществления состав агониста GCC вводят в комбинации с ингибиторами транспортеров циклических нуклеотидов.
1.1. Составы.
Составы настоящего изобретения содержат один или более пептидов-агонистов GCC, описываемых здесь, в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями (также называемыми разбавителями) и/или наполнителями. В предпочтительном варианте осуществления составы настоящего изобретения включают инертный носитель. Инертный носитель является предпочтительно негигроскопичным. В одном варианте осуществления носитель в составе не содержит или содержит мало редуцирующих сахаров и, по существу, не содержит примесей, включающих, но без ограничения, железо, пероксид и формальдегид. В одном варианте осуществления носитель выбирают из группы, состоящей из сорбита, маннита, EMDEX и крахмала. В одном варианте осуществления носителем является маннит (например, MANNOGEM) или микрокристаллическая целлюлоза (например, PROSOLV, CELPHERE, сферы CELPHERE).
Низкодозированные составы настоящего изобретения содержат не более 10 мг на стандартную дозу пептида-агониста GCC. Оставшаяся часть состава состоит из носителя и одного или более необязательных наполнителей. В одном варианте осуществления количество носителя составляет по меньшей мере 90% от общего веса состава. В другом варианте осуществления количество носителя составляет по меньшей мере 95% или по меньшей мере 98% от общего веса состава. В одном варианте осуществления количество носителя находится между 90 и 99,9% от общего веса состава. В одном варианте осуществления один или более необязательных наполнителей включает агент, вызывающий дезинтеграцию, который присутствует в количестве от 1 до 5% от общего веса состава. В одном варианте осуществления один или более необязательных наполнителей включает смазывающее вещество, которое присутствует в
- 7 038977 концентрации от 0,02 до 5% от общего веса состава. В одном варианте осуществления один или более необязательных наполнителей включает аминокислоту, такую как аргинин, лейцин, изолейцин, валин, гистидин, фенилаланин, аланин, глютаминовая кислота, аспарагиновая кислота, глютамин, метионин, аспарагин, тирозин, треонин, триптофан или глицин, которая присутствует в количестве от 0,1 до 4% (например, 0,1-1%) от общего веса состава. В одном варианте осуществления молярное соотношение между аминокислотой и пептидом-агонистом GCC составляет от приблизительно 2:1 до приблизительно 30:1 или от приблизительно 2:1 до приблизительно 20:1 (например, 5:1). В одном варианте осуществления один или более необязательных наполнителей включает стабилизатор, такой как соль двухвалентного катиона, конкретнее водорастворимая соль двухвалентного катиона (например, хлорид кальция, хлорид магния, хлорид цинка, хлорид марганца или аскорбат кальция), которая присутствует в количестве от 0,1 до 12% (например, 0,1-4%) от общего веса состава. В одном варианте осуществления молярное соотношение между солью и пептидом-агонистом GCC составляет от приблизительно 5:1 до приблизительно 20:1 (например, 10:1).
Составы могут содержать другие необходимые добавки, в том числе, например, лактозу, глюкозу, фруктозу, галактозу, трегалозу, сахарозу, мальтозу, рафинозу, мальтит, мелицитозу, стахиозу, лактит, палатинит, крахмал, ксилит, маннит, миоинозит и т.п. и их гидраты, и аминокислоты, например аланин, глицин и бетаин, и полипептиды и белки, например яичный белок.
Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых носителей и наполнителей включают, но без ограничения, связующие вещества, наполнители, агенты, вызывающие дезинтеграцию, смазывающие вещества, противомикробные средства, антиоксидант и покровные вещества, такие как связующие вещества: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, другие крахмалы, желатин, природные и синтетические смолы, такие как аравийская камедь, ксантановая камедь, альгинат натрия, альгиновая кислота, другие альгинаты, порошкообразная трагакантовая камедь, гуаровая камедь, целлюлоза и ее производные (например, этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кальций-карбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза), поливинилпирролидон (например, повидон, кросповидон, коповидон и т.д.), метилцеллюлоза, Methocel, пептизированный крахмал (например, STARCH 1500® и STARCH 1500 LM®, продаваемый Colorcon, Ltd.), гидроксипропилметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза (FMC Corporation, Marcus Hook, PA, США), Emdex, Plasdone или их смеси, наполнители: тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), дикальцийортофосфат, трикальцийфосфат, сульфат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическая целлюлоза, порошкообразная целлюлоза, декстраты, каолин, маннит, кремниевая кислота, сорбит, крахмал, пептизированный крахмал, декстроза, фруктоза, мед, ангидрат лактозы, моногидрат лактозы, лактоза и аспартам, лактоза и целлюлоза, лактоза и микрокристаллическая целлюлоза, мальтодекстрин, мальтоза, маннит, микрокристаллическая целлюлоза и гуаровая камедь, меласса, сахароза или их смеси; вызывающие дезинтеграцию агенты: агар-агар, альгиновая кислота, карбонат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, кроскармелоза натрия, кросповидон, полакрилин калия, натрия гликолят крахмала (такой как Explotab), картофельный или маниоковый крахмал, другие крахмалы, пептизированный крахмал, глины, другие альгины, другие целлюлозы, смолы (вроде геллановой камеди), низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, полипласдон или их смеси; смазывающие вещества: стеарат кальция, стеарат магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, компритол, стеариновая кислота, натрия лаурилсульфат, натрия стеарилфумарат (такой как Pruv), смазывающее вещество в виде жирных кислот на основе растений, тальк, гидрогенизированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллаурат, агар, силикагель Syloid (AEROSIL 200, W.R. Grace Co., Baltimore, MD, США), коагулированный аэрозоль синтетического диоксида кремния (Deaussa Co., Piano, TX, США), пирогенный кремнезем (CAB-O-SIL, Cabot Co., Boston, MA, США) или их смеси; антикомкователи: силикат кальция, силикат магния, диоксид кремния, диоксид кремния коллоидный, тальк или их смеси; противомикробные средства: бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензойная кислота, бензиловый спирт, бутилпарабен, цетилпиридиния хлорид, крезол, хлорбутанол, дегидроуксусная кислота, этилпарабен, метилпарабен, фенол, фенилэтиловый спирт, феноксиэтанол, ацетат фенилртути, нитрат фенилртути, сорбат калия, пропилпарабен, бензоат натрия, дегидроацетат натрия, пропионат натрия, сорбиновая кислота, тимерсол, тимол или их смеси; антиоксиданты: аскорбиновая кислота, BHA, BHT, EDTA или их смеси; и покровные вещества: натрий-карбоксиметилцеллюлоза, ацетатфталат целлюлозы, этилцеллюлоза, желатин, фармацевтическая глазурь, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза), гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, метилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, поливинилацетата фталат, шеллак, сахароза, диоксид титана, карнаубский воск, микрокристаллический воск, геллановая камедь, мальтодекстрин, метакрилаты, микрокристаллическая целлюлоза и каррагенин или их смеси.
Состав может также включать другие наполнители и их классы, в том числе, но без ограничения, Pluronic®, полоксамеры (такие как Lutrol® и полоксамер 188), аскорбиновую кислоту, глутатион, ингибиторы протеаз (например, соевый ингибитор трипсина, органические кислоты), снижающие pH агенты,
- 8 038977 кремы и лосьоны (вроде мальтодекстрина и каррагенинов); материалы для жевательных таблеток (вроде декстрозы, фруктозы, моногидрата лактозы, лактозы и аспартама, лактозы и целлюлозы, мальтодекстрина, мальтозы, маннита, микрокристаллической целлюлозы и гуаровой камеди, сорбита кристаллического); средства для парентерального применения (вроде маннита и повидона); пластификаторы (вроде дибутилсебаката, пластификаторов для покрытия, поливинилацетата фталата); порошковые смазывающие вещества (вроде глицерилбехената); мягкие желатиновые капсулы (вроде особого раствора сорбита); сферы для покрытия (вроде сахарных сфер); агенты для сферонизации (вроде глицерилбехената и микрокристаллической целлюлозы); суспендирующие/гелеобразующие агенты (вроде каррагенина, геллановой камеди, маннита, микрокристаллической целлюлозы, повидона, натрия гликолята крахмала, ксантановой камеди); подсластители (вроде аспартама, аспартама и лактозы, декстрозы, фруктозы, меда, мальтодекстрина, мальтозы, маннита, мелассы, сорбита кристаллического, особого раствора сорбита, сахарозы); агенты для влажной грануляции (вроде карбоната кальция, безводной лактозы, моногидрата лактозы, мальтодекстрина, маннита, микрокристаллической целлюлозы, повидона, крахмала), жженый сахар, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, вишнево-сливочный ароматизатор и вишневый ароматизатор, безводную лимонную кислоту, лимонную кислоту, кондитерский сахар, D&C красный № 33, D&C желтый № 10 Aluminum Lake, динатрия эдетат, этиловый спирт 15%, FD&C желтый № 6 Aluminum Lake, FD&C синий № 1 Aluminum Lake, FD&C синий № 1, FD&C синий № 2 Aluminum Lake, FD&C зеленый № 3, FD&C красный № 40, FD&C желтый № 6 Aluminum Lake, FD&C желтый № 6, FD&C желтый № 10, глицеролпальмитостеарат, глицерилмоностеарат, индигокармин, лецитин, маннит, метил- и пропилпарабены, моноаммония глицирризинат, природный и искусственный апельсиновые ароматизатор, фармацевтическая глазурь, полоксамер 188, полидекстрозу, полисорбат 20, полисорбат 80, поливидон, пептизированный кукурузный крахмал, пептизированный крахмал, красную окись железа, сахарин натрия, натрийкарбоксиметиловый эфир, хлорид натрия, цитрат натрия, фосфат натрия, клубничный ароматизатор, синтетическую черную окись железа, синтетическую красную окись железа, диоксид титана и белый воск.
Твердые лекарственные формы для перорального применения могут быть необязательно обработаны с использованием систем покрытия (например, системы фиксированного пленочного покрытия Opadry®, например, Opadry® синий (OY-LS-20921), Opadry® белый (YS-2-7063), Opadry® белый (YS-17040) и черной краски (S-1-8 106).
Агенты или в их свободной форме, или в виде соли могут быть объединены с полимером, таким как сополимер молочной кислоты и гликолевой кислоты (PLGA), сополимер (I) молочной, гликолевой и винной кислот (P(I)LGT) (WO 01/12233), полигликолевая кислота (патент США № 3773919), полимолочная кислота (патент США № 4767628), поли-ε-капролактон и полиалкиленоксид (US 20030068384) для создания состава с длительным высвобождением. Другие составы с длительным высвобождением и полимеры для применения в композициях и способах настоящего изобретения описаны в EP 0467389 А2, WO 93/24150, патенте США № 5612052, WO 97/40085, WO 03/075887, WO 01/01964А2, патенте США № 5922356, WO 94/155587, WO 02/074247А2, WO 98/25642, патентах США №№ 5968895, 6180608, US 20030171296, US 20020176841,5672659,5893985,5134122, 5192741, 5192741, 4668506, 4713244, 5445832, 4931279, 5980945, WO 02/058672, WO 97/26015, WO 97/04744 и US 20020019446. В таких составах с длительным высвобождением микрочастицы (Delie and Blanco-Prieto 2005 Molecule 10: 65-80) полипептида объединены с микрочастицами полимера. В патенте США № 601101 и в WO 94/06452 описывается состав с длительным высвобождением, привнося или полиэтиленгликоли (т.е. ПЭГ 300 и ПЭГ 400), или триацетин. В WO 03/053401 описывается состав, который может и увеличить биодоступность, и обеспечить контролируемое высвобождение агента в желудочно-кишечном тракте. В WO 02/38129, EP 326151, патенте США № 5236704, WO 02/30398, WO 98/13029; US 20030064105, US 20030138488A1, US 20030216307А1, патенте США № 6667060, WO 01/49249, WO 01/49311, WO 01/49249, WO 01/49311 и патенте США № 5877224 описаны дополнительные составы с контролируемым высвобождением, материалы этих составов могут включать те, которые описаны в WO 04041195 (в том числе защитное и энтеросолюбильное покрытие, описываемое здесь), и чувствительные к pH покрытия, которые осуществляют доставку в ободочную кишку, в том числе те, которые описаны в патенте США № 4910021 и WO 9001329. В патенте США № 4910021 описывается использование чувствительного к pH материала для покрытия капсулы. В WO 9001329 описывается использование чувствительных к pH покрытий на сферах, содержащих кислоту, причем кислота в ядре сферы пролонгирует растворение чувствительного к pH покрытия. В патенте США № 5175003 описывается смесь полимеров с двойным механизмом действия, состоящая из чувствительных к pH энтеросолюбильных материалов и пленкообразующих пластификаторов, способных придать энтеросолюбильным материалам проницаемость, для применения в системах доставки лекарственных средств; матричная гранула, состоящая из смеси полимеров с двойным механизмом действия, пропитанной лекарственным средством и иногда покрывающей фармацевтически нейтральное ядро; покрытая оболочкой гранула, включающая матричную гранулу, покрытую оболочкой из смеси полимеров с двойным механизмом действия с тем же или отличным составом; и фармацевтическая лекарственная форма, содержащая матричные гранулы. Матричная гранула высвобождает кислоторастворимые лекарственные средства в результате диффузии при кислом pH и в результате дезинтеграции
- 9 038977 при уровнях pH, составляющих номинально приблизительно 5,0 или выше.
Пептиды-агонисты GCC, описываемые здесь, могут быть включены в состав pH-запускаемых систем для направленного контролируемого высвобождения, описанных в WO 04052339. Описываемые здесь агенты могут включены в состав в соответствии с методологией, описанной в любой(ом) из WO 03105812 (экструдированные гидратируемые полимеры); WO 0243767 (расщепляемые ферментами мембранные транслокаторы); WO 03007913 и WO 03086297 (мукоадгезивные системы); WO 02072075 (двухслойный состав, включающий снижающий pH агент и усилитель всасывания); WO 04064769 (амидированные полипептиды); WO 05063156 (суспензия твердое тело-жидкость с псевдотропными и/или тиксотропными свойствами при плавлении); WO 03035029 и WO 03035041 (подверженные эрозии, сохраняющиеся в желудке лекарственные формы); патентах США №№ 5007790 и 5972389 (лекарственные формы с длительным высвобождением); WO 04112711 (композиции с отсроченным высвобождением для перорального применения); WO 05027878, WO 02072033 и WO 02072034 (композиции с отсроченным высвобождением с природной или синтетической смолой); WO 05030182 (составы с контролируемым высвобождением с возрастающей скоростью высвобождения); WO 05048998 (система микрокапсулирования); патенте США № 5952314 (биополимер); патенте США № 5108758 (доставка стеклообразной матрицы амилозного типа); патенте США № 5840860 (доставка на основе модифицированного крахмала), JP 10324642 (система доставки, включающая хитозан и устойчивый к желудочному соку материал, такой как глиадин пшеницы или зеин); патентах США №№ 5866619 и 6368629 (сахаридсодержащий полимер); патенте США № 6531152 (описывается система доставки лекарственного средства, содержащая водорастворимое ядро (пектинат Са или другие нерастворимые в воде полимеры) и внешнее покрытие, которое разрывается (например, гидрофобный полимер-Eudragrit)); патентах США №№ 6234464; 6403130 (покрытие полимером, содержащим казеин и высокометоксилированный пектин); WO 0174175 (продукт реакция Майяра); WO 05063206 (увеличивающий растворимость состав); WO 04019872 (переносящие гибридные белки).
Пептиды-агонисты GCC, описываемые здесь, могут быть включены в состав, используя технологию систем удержания в желудочно-кишечном тракте (GIRES; Merrion Pharmaceuticals). GIRES включает лекарственную форму с контролируемым высвобождением внутри надуваемого мешка, который размещен в лекарственной капсуле для перорального введения. Оболочка капсулы может представлять собой НРМС оболочку капсулы или желатиновую оболочку капсулы. После растворения капсулы газогенерирующая система надувает мешок в желудке, где он сохраняется в течение 16-24 ч, все время высвобождая описываемые здесь агенты.
Пептиды-агонисты GCC, описываемые здесь, могут быть также включены в состав, используя технологию многоматричных систем (MMX).
Пептиды-агонисты GCC, описываемые здесь, могут быть включены в состав осмотического устройства, в том числе тех, которые описаны в патентах США №№ 4503030, 5609590 и 5358502. В патенте США № 4503030 описывается осмотическое устройство для освобождения лекарственного средства в определенных областях pH желудочно-кишечного тракта. Конкретнее, настоящее изобретение относится к осмотическому устройству, включающему стенку, созданную из полупроницаемой, чувствительной к pH композиции, которая окружает компартмент, содержащий лекарственное средство, с проходом через стенку, соединяющим внешнюю область устройства с компартментом. Устройство доставляет лекарственное средство с контролируемой скоростью в область желудочно-кишечного тракта, имеющую pH ниже 3,5, и устройство саморазрушается и высвобождает все свое лекарственное средство в области желудочно-кишечного тракта, имеющей pH выше 3,5, в силу чего обеспечивается общая доступность для всасывания лекарственного средства. В патентах США №№ 5609590 и 5358502 описывается осмотически разрывающееся устройство для освобождения целебного средства в водной среде. Устройство включает целебное средство и осмотически эффективное растворенное вещество, окруженные, по меньшей мере, частично полупроницаемой оболочкой. Целебное средство может также функционировать как осмотически эффективное растворенное вещество. Полупроницаемая оболочка проницаема для воды и, по существу, непроницаема для целебного средства и осмотически эффективного растворенного вещества. Пусковое средство присоединено к полупроницаемой оболочке (например, соединяет две половины капсулы). Пусковое средство активируется при pH от 3 до 9 и запускает конечную, но внезапную, доставку целебного средства. Эти устройства делают возможной pH-запускаемое высвобождение из ядра, содержащего целебное средство, в виде ударной дозы в результате осмотического разрыва.
В одном варианте осуществления состав содержит пептид-агонист GCC, маннит, силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу, натрия гликолят крахмала и натрия стеарилфумарат. Агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей менее 5% в весовом отношении, менее 4% в весовом отношении, менее 3% в весовом отношении, менее 2% в весовом отношении, менее 1% в весовом отношении, менее 0,5% в весовом отношении или менее 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления пептид-агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 0,23% в весовом отношении. Пептидом-агонистом GCC является предпочтительно SEQ NO: 1 или SEQ NO: 9. Маннит присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 60% в весовом отношении, по меньшей мере 65% в весовом отношении, по меньшей мере 70% в весовом отношении, по мень
- 10 038977 шей мере 75% в весовом отношении или по меньшей мере 80% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления маннит присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 79% в весовом отношении (например, 79,77%). Предпочтительно маннитом является Mannogem EZ. Силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 5% в весовом отношении, по меньшей мере 10% в весовом отношении или по меньшей мере 15% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация силицифицированной микрокристаллической целлюлозы составляет приблизительно 15% в весовом отношении. Предпочтительно силицифицированной микрокристаллической целлюлозой является Prosolv SMCC 90 LM. Натрия гликолят крахмала присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 1% в весовом отношении, по меньшей мере 2% в весовом отношении, по меньшей мере 3% в весовом отношении или по меньшей мере 4% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация натрия гликолята крахмала составляет приблизительно 4% в весовом отношении. Предпочтительно натрия гликолятом крахмала является Explotab. Натрия стеарилфумарат присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,2% в весовом отношении, по меньшей мере 0,5% в весовом отношении, по меньшей мере 0,7% в весовом отношении, по меньшей мере 0,8% в весовом отношении, по меньшей мере 0,9 или по меньшей мере 1% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация натрия стеарилфумарата составляет приблизительно 1% в весовом отношении. Предпочтительно натрия стеарилфумаратом является Pruv.
В одном варианте осуществления состав содержит пептид-агонист GCC, силицифицированную микрокристаллическую целлюлозу и натрия гликолят крахмала. Агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей менее 5% в весовом отношении, менее 4% в весовом отношении, менее 3% в весовом отношении, менее 2% в весовом отношении, менее 1% в весовом отношении, менее 0,5% в весовом отношении или менее 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления пептидагонист GCC присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 0,3% в весовом отношении. Пептидом-агонистом GCC является предпочтительно SEQ NO: 1 или SEQ NO: 9. Силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 10% в весовом отношении, по меньшей мере 20% в весовом отношении, по меньшей мере 30% в весовом отношении, по меньшей мере 40% в весовом отношении, по меньшей мере 50% в весовом отношении, по меньшей мере 60% в весовом отношении, по меньшей мере 70% в весовом отношении, по меньшей мере 80% в весовом отношении, по меньшей мере 90% в весовом отношении или по меньшей мере 95% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация силицифицированной микрокристаллической целлюлозы составляет приблизительно 95,7% в весовом отношении. Предпочтительно силицифицированной микрокристаллической целлюлозой является Prosolv SMCC 90 HD. Натрия гликолят крахмала присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 1% в весовом отношении, по меньшей мере 2% в весовом отношении, по меньшей мере 3% в весовом отношении или по меньшей мере 4% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация натрия гликолята крахмала составляет 4% в весовом отношении. Предпочтительно натрия гликолятом крахмала является Explotab.
В одном варианте осуществления состав содержит пептид-агонист GCC, микрокристаллическую целлюлозу, дигидрат хлорида кальция, лейцин и гипромеллозу. Агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей менее 5% в весовом отношении, менее 4% в весовом отношении, менее 3% в весовом отношении, менее 2% в весовом отношении, менее 1% в весовом отношении, менее 0,5% в весовом отношении или менее 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления пептид-агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 0,3246% в весовом отношении. Пептидом-агонистом GCC является предпочтительно SEQ NO: 1 или SEQ NO: 9. Микрокристаллическая целлюлоза присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 50% в весовом отношении, по меньшей мере 60% в весовом отношении, по меньшей мере 70% в весовом отношении, по меньшей мере 80% в весовом отношении, по меньшей мере 90% в весовом отношении, по меньшей мере 95% в весовом отношении или по меньшей мере 99% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация микрокристаллической целлюлозы составляет приблизительно 99,10% в весовом отношении. Предпочтительно микрокристаллической целлюлозой является Celphere SCP-100. Дигидрат хлорида кальция присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1% в весовом отношении, по меньшей мере 0,15% в весовом отношении, по меньшей мере 0,2% в весовом отношении или по меньшей мере 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация дигидрата хлорида кальция составляет приблизительно 0,2622% в весовом отношении. Лейцин присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,05% в весовом отношении, по меньшей мере 0,1% в весовом отношении, по меньшей мере 0,12% в весовом отношении или по меньшей мере 0,15% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация лейцина составляет приблизительно 0,12% в весовом отношении. Гипромеллоза присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1% в весовом отношении, по меньшей мере 0,15% в весовом отношении, по меньшей мере 0,2% в весовом отношении или по меньшей мере 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация гипромеллозы составляет приблизительно 0,2% в весовом отношении. Предпочти
- 11 038977 тельно гипромеллозой является Methocel E5 PremLV.
В одном варианте осуществления состав содержит пептид-агонист GCC, микрокристаллическую целлюлозу, дигидрат хлорида кальция, лейцин, гипромеллозу и стеарат магния. Агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей менее 5% в весовом отношении, менее 4% в весовом отношении, менее 3% в весовом отношении, менее 2% в весовом отношении, менее 1% в весовом отношении, менее 0,5% в весовом отношении или менее 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления пептид-агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 0,36% в весовом отношении. Пептидом-агонистом GCC является предпочтительно SEQ NO: 1 или SEQ NO: 9. Микрокристаллическая целлюлоза присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 50% в весовом отношении, по меньшей мере 60% в весовом отношении, по меньшей мере 70% в весовом отношении, по меньшей мере 80% в весовом отношении, по меньшей мере 90% в весовом отношении, по меньшей мере 95% в весовом отношении или по меньшей мере 99% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация микрокристаллической целлюлозы составляет приблизительно 98,75% в весовом отношении. Предпочтительно микрокристаллической целлюлозой является Avicel PH 102. Дигидрат хлорида кальция присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1% в весовом отношении, по меньшей мере 0,15% в весовом отношении, по меньшей мере 0,2% в весовом отношении, по меньшей мере 0,25% в весовом отношении или по меньшей мере 0,3% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация дигидрата хлорида кальция составляет приблизительно 0,29% в весовом отношении. Лейцин присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,05% в весовом отношении, по меньшей мере 0,1% в весовом отношении, по меньшей мере 0,12% в весовом отношении или по меньшей мере 0,15% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация лейцина составляет приблизительно 0,13% в весовом отношении. Гипромеллоза присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1% в весовом отношении, по меньшей мере 0,15% в весовом отношении, по меньшей мере 0,2% в весовом отношении или по меньшей мере 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация гипромеллозы составляет приблизительно 0,22% в весовом отношении. Предпочтительно гипромеллозой является Methocel E5 PremLV. Стеарат магния присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1% в весовом отношении, по меньшей мере 0,15% в весовом отношении, по меньшей мере 0,2% в весовом отношении или по меньшей мере 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация стеарата магния составляет приблизительно 0,25% в весовом отношении.
В одном варианте осуществления состав содержит пептид-агонист GCC, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. Агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей менее 5% в весовом отношении, менее 4% в весовом отношении, менее 3% в весовом отношении, менее 2% в весовом отношении, менее 1% в весовом отношении, менее 0,5% в весовом отношении или менее 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления пептид-агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 0,32% в весовом отношении. Пептидом-агонистом GCC является предпочтительно SEQ NO: 1 или SEQ NO: 9. Микрокристаллическая целлюлоза присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 50% в весовом отношении, по меньшей мере 60% в весовом отношении, по меньшей мере 70% в весовом отношении, по меньшей мере 80% в весовом отношении, по меньшей мере 90% в весовом отношении, по меньшей мере 95% в весовом отношении или по меньшей мере 99% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация микрокристаллической целлюлозы составляет приблизительно 99,43% в весовом отношении. Предпочтительно микрокристаллической целлюлозой является Avicel PH 102. Стеарат магния присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1% в весовом отношении, по меньшей мере 0,15% в весовом отношении, по меньшей мере 0,2% в весовом отношении или по меньшей мере 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация стеарата магния составляет приблизительно 0,25% в весовом отношении.
В одном варианте осуществления состав содержит пептид-агонист GCC, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. Агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей менее 5% в весовом отношении, менее 4% в весовом отношении, менее 3% в весовом отношении, менее 2% в весовом отношении, менее 1% в весовом отношении, менее 0,5% в весовом отношении или менее 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления пептид-агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 0,32% в весовом отношении, приблизительно 1,18% в весовом отношении. Пептидом-агонистом GCC является предпочтительно SEQ NO: 1 или SEQ NO: 9. Микрокристаллическая целлюлоза присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 30% в весовом отношении, по меньшей мере 40% в весовом отношении, по меньшей мере 50% в весовом отношении, по меньшей мере 60% в весовом отношении, по меньшей мере 70% в весовом отношении, по меньшей мере 80% в весовом отношении, по меньшей мере 90% в весовом отношении, по меньшей мере 95% в весовом отношении или по меньшей мере 99% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация микрокристаллической целлюлозы составляет приблизительно 98,57% в весовом отношении. Предпочтительно микрокристаллической целлюлозой является Avicel PH 102. Стеарат магния присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1% в весовом отношении, по меньшей мере
- 12 038977
0,15% в весовом отношении, по меньшей мере 0,2% в весовом отношении или по меньшей мере 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация стеарата магния составляет приблизительно 0,25% в весовом отношении.
В одном варианте осуществления состав содержит пептид-агонист GCC, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. Агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей менее 5% в весовом отношении, менее 4% в весовом отношении, менее 3% в весовом отношении, менее 2% в весовом отношении, менее 1% в весовом отношении, менее 0,5% в весовом отношении или менее 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления пептид-агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 1,18% в весовом отношении. Пептидом-агонистом GCC является предпочтительно SEQ NO: 1 или SEQ NO: 9. Микрокристаллическая целлюлоза присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 30% в весовом отношении, по меньшей мере 40% в весовом отношении, по меньшей мере 50% в весовом отношении, по меньшей мере 60% в весовом отношении, по меньшей мере 70% в весовом отношении, по меньшей мере 80% в весовом отношении, по меньшей мере 90% в весовом отношении, по меньшей мере 95% в весовом отношении или по меньшей мере 99% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация микрокристаллической целлюлозы составляет приблизительно 97,09% в весовом отношении. Предпочтительно микрокристаллической целлюлозой является Avicel PH 112. Стеарат магния присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1% в весовом отношении, по меньшей мере 0,15% в весовом отношении, по меньшей мере 0,2% в весовом отношении или по меньшей мере 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация стеарата магния составляет приблизительно 0,25% в весовом отношении.
В одном варианте осуществления состав содержит пептид-агонист GCC, гранулы трегалозы, гипромеллозу, гистидин, аскорбат кальция, порошковую трегалозу, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. Агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей менее 5% в весовом отношении, менее 4% в весовом отношении, менее 3% в весовом отношении, менее 2% в весовом отношении, менее 1% в весовом отношении, менее 0,5% в весовом отношении или менее 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления пептид-агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 1,18% в весовом отношении. Пептидом-агонистом GCC является предпочтительно SEQ NO: 1 или SEQ NO: 9. Гранулы трегалозы присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 50% в весовом отношении, по меньшей мере 55% в весовом отношении, по меньшей мере 60% в весовом отношении, по меньшей мере 65% в весовом отношении, по меньшей мере 70% в весовом отношении или по меньшей мере 75% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация гранул трегалозы составляет 55-75% в весовом отношении. В конкретном варианте осуществления концентрация гранул трегалозы составляет 70,48% в весовом отношении. Гипромеллоза присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1% в весовом отношении, по меньшей мере 0,2% в весовом отношении, по меньшей мере 0,3% в весовом отношении, по меньшей мере 0,4% в весовом отношении или по меньшей мере 0,5% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация гипромеллозы составляет 0,2-2% в весовом отношении. В конкретном варианте осуществления концентрация гипромеллозы составляет приблизительно 0,5% в весовом отношении. Предпочтительно гипромеллозой является Methocel ES Premium LV. Гистидин присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,6% в весовом отношении, по меньшей мере 0,8% в весовом отношении, по меньшей мере 0,9% в весовом отношении, по меньшей мере 1% в весовом отношении, по меньшей мере 3% в весовом отношении или по меньшей мере 5% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация гистидина составляет 1-6% в весовом отношении. В конкретном варианте осуществления концентрация аргинина составляет 1,48% в весовом отношении. Аскорбат кальция присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,05% в весовом отношении, по меньшей мере 0,07% в весовом отношении, по меньшей мере 0,0 9% в весовом отношении или по меньшей мере 0,1% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация аскорбата кальция составляет 0,05-10% в весовом отношении. В конкретном варианте осуществления концентрация аскорбата кальция составляет приблизительно 0,1% в весовом отношении. Порошковая трегалоза присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,5% в весовом отношении, по меньшей мере 0,7% в весовом отношении, по меньшей мере 0,8% в весовом отношении, по меньшей мере 0,9% в весовом отношении, по меньшей мере 1% в весовом отношении или по меньшей мере 1,2% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация порошковой трегалозы составляет 0,5-4% в весовом отношении. В конкретном варианте осуществления концентрация порошковой трегалозы составляет 1,02% в весовом отношении. Микрокристаллическая целлюлоза присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 10% в весовом отношении, по меньшей мере 20% в весовом отношении или по меньшей мере 25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация микрокристаллической целлюлозы составляет 20-40% в весовом отношении. В конкретном варианте осуществления концентрация микрокристаллической целлюлозы составляет 25% в весовом отношении. Предпочтительно микрокристаллической целлюлозой является Avicel PH 200. Стеарат магния присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1% в весовом отношении, по меньшей мере 0,15% в
- 13 038977 весовом отношении, по меньшей мере 0,2% в весовом отношении или по меньшей мере 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация стеарата магния составляет 0,2-1% в весовом отношении. В конкретном варианте осуществления концентрация стеарата магния составляет приблизительно 0,25% в весовом отношении.
В одном варианте осуществления состав содержит пептид-агонист GCC, гранулы трегалозы, гипромеллозу, аргинин, аскорбат кальция, порошковую трегалозу, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. Агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей менее 5% в весовом отношении, менее 4% в весовом отношении, менее 3% в весовом отношении, менее 2% в весовом отношении, менее 1% в весовом отношении, менее 0,5% в весовом отношении или менее 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления пептид-агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 1,17% в весовом отношении. Пептидом-агонистом GCC является предпочтительно SEQ NO: 1 или SEQ NO: 9. Гранулы трегалозы присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 50% в весовом отношении, по меньшей мере 55% в весовом отношении, по меньшей мере 60% в весовом отношении, по меньшей мере 65% в весовом отношении, по меньшей мере 70% в весовом отношении или по меньшей мере 75% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация гранул трегалозы составляет 55-75% в весовом отношении. В конкретном варианте осуществления концентрация гранул трегалозы составляет 70,31% в весовом отношении. Гипромеллоза присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1% в весовом отношении, по меньшей мере 0,2% в весовом отношении, по меньшей мере 0,3% в весовом отношении, по меньшей мере 0,4% в весовом отношении или по меньшей мере 0,5% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация гипромеллозы составляет 0,2-2% в весовом отношении. В конкретном варианте осуществления концентрация гипромеллозы составляет приблизительно 0,5% в весовом отношении. Предпочтительно гипромеллозой является Methocel ES Premium LV. Аргинин присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,5% в весовом отношении, по меньшей мере 1% в весовом отношении, по меньшей мере 1,5% в весовом отношении или по меньшей мере 2% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация аргинина составляет 1-6% в весовом отношении. В конкретном варианте осуществления концентрация аргинина составляет 1,66% в весовом отношении. Аскорбат кальция присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,05% в весовом отношении, по меньшей мере 0,07% в весовом отношении, по меньшей мере 0,09% в весовом отношении или по меньшей мере 0,1% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация аскорбата кальция составляет 0,05-10% в весовом отношении. В конкретном варианте осуществления концентрация аскорбата кальция составляет приблизительно 0,1% в весовом отношении. Порошковая трегалоза присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,5% в весовом отношении, по меньшей мере 0,7% в весовом отношении, по меньшей мере 0,8% в весовом отношении, по меньшей мере 0,9% в весовом отношении, по меньшей мере 1% в весовом отношении или по меньшей мере 1,2% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация порошковой трегалозы составляет 0,54% в весовом отношении. В конкретном варианте осуществления концентрация порошковой трегалозы составляет 1,02% в весовом отношении. Микрокристаллическая целлюлоза присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 10% в весовом отношении, по меньшей мере 20% в весовом отношении или по меньшей мере 25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация микрокристаллической целлюлозы составляет 20-40% в весовом отношении. В конкретном варианте осуществления концентрация микрокристаллической целлюлозы составляет 25% в весовом отношении. Предпочтительно микрокристаллической целлюлозой является Avicel PH 200. Стеарат магния присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1% в весовом отношении, по меньшей мере 0,15% в весовом отношении, по меньшей мере 0,2% в весовом отношении или по меньшей мере 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация стеарата магния составляет 0,2-1% в весовом отношении. В конкретном варианте осуществления концентрация стеарата магния составляет приблизительно 0,25% в весовом отношении.
В одном варианте осуществления состав содержит пептид-агонист GCC, гранулы трегалозы, гипромеллозу, TRIS, аскорбат кальция, порошковую трегалозу, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. Агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей менее 5% в весовом отношении, менее 4% в весовом отношении, менее 3% в весовом отношении, менее 2% в весовом отношении, менее 1% в весовом отношении, менее 0,5% в весовом отношении или менее 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления пептид-агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 1,17% в весовом отношении. Пептидом-агонистом GCC является предпочтительно SEQ NO: 1 или SEQ NO: 9. Гранулы трегалозы присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 50% в весовом отношении, по меньшей мере 55% в весовом отношении, по меньшей мере 60% в весовом отношении, по меньшей мере 65% в весовом отношении, по меньшей мере 70% в весовом отношении или по меньшей мере 75% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация гранул трегалозы составляет 55-75% в весовом отношении. В конкретном варианте осуществления концентрация гранул трегалозы составляет 70,81% в весовом отношении. Гипромеллоза присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1% в весовом отношении, по меньшей мере 0,2% в весовом
- 14 038977 отношении, по меньшей мере 0,3% в весовом отношении, по меньшей мере 0,4% в весовом отношении или по меньшей мере 0,5% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация гипромеллозы составляет 0,2-2% в весовом отношении. В конкретном варианте осуществления концентрация гипромеллозы составляет приблизительно 0,5% в весовом отношении. Предпочтительно гипромеллозой является Methocel ES Premium LV. TRIS присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,6% в весовом отношении, по меньшей мере 0,8% в весовом отношении, по меньшей мере 0,9% в весовом отношении или по меньшей мере 1% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация TRIS составляет 0,5-6% в весовом отношении. В конкретном варианте осуществления концентрация аргинина составляет 1,15% в весовом отношении. Аскорбат кальция присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,05% в весовом отношении, по меньшей мере 0,07% в весовом отношении, по меньшей мере 0,1% в весовом отношении или по меньшей мере 1% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация аскорбата кальция составляет 0,05-10% в весовом отношении. В конкретном варианте осуществления концентрация аскорбата кальция составляет приблизительно 0,1% в весовом отношении. Порошковая трегалоза присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,5% в весовом отношении, по меньшей мере 0,7% в весовом отношении, по меньшей мере 0,8% в весовом отношении, по меньшей мере 0,9% в весовом отношении, по меньшей мере 1% в весовом отношении или по меньшей мере 1,2% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация порошковой трегалозы составляет 0,5-4% в весовом отношении. В конкретном варианте осуществления концентрация порошковой трегалозы составляет 1,02% в весовом отношении. Микрокристаллическая целлюлоза присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 10% в весовом отношении, по меньшей мере 20% в весовом отношении или по меньшей мере 25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация микрокристаллической целлюлозы составляет 20-40% в весовом отношении. В конкретном варианте осуществления концентрация микрокристаллической целлюлозы составляет 25% в весовом отношении. Предпочтительно микрокристаллической целлюлозой является Avicel PH 200. Стеарат магния присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1% в весовом отношении, по меньшей мере 0,15% в весовом отношении, по меньшей мере 0,2% в весовом отношении или по меньшей мере 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация стеарата магния составляет 0,2-1% в весовом отношении. В конкретном варианте осуществления концентрация стеарата магния составляет приблизительно 0,25% в весовом отношении.
В одном варианте осуществления состав содержит пептид-агонист GCC, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. Агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей менее 5% в весовом отношении, менее 4% в весовом отношении, менее 3% в весовом отношении, менее 2% в весовом отношении, менее 1% в весовом отношении, менее 0,5% в весовом отношении или менее 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления пептид-агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 1,10% в весовом отношении. Пептидом-агонистом GCC является предпочтительно SEQ NO: 1 или SEQ NO: 9. Микрокристаллическая целлюлоза присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 30% в весовом отношении, по меньшей мере 40% в весовом отношении, по меньшей мере 50% в весовом отношении, по меньшей мере 60% в весовом отношении, по меньшей мере 70% в весовом отношении, по меньшей мере 80% в весовом отношении, по меньшей мере 90% в весовом отношении, по меньшей мере 95% в весовом отношении или по меньшей мере 99% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация микрокристаллической целлюлозы составляет приблизительно 98,64% в весовом отношении. Предпочтительно микрокристаллической целлюлозой является Avicel PH 102. Стеарат магния присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 0,1% в весовом отношении, по меньшей мере 0,15% в весовом отношении, по меньшей мере 0,2% в весовом отношении или по меньшей мере 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация стеарата магния составляет приблизительно 0,25% в весовом отношении.
В одном варианте осуществления состав содержит пептид-агонист GCC, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния. Агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей менее 5% в весовом отношении, менее 4% в весовом отношении, менее 3% в весовом отношении, менее 2% в весовом отношении, менее 1% в весовом отношении, менее 0,5% в весовом отношении или менее 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления пептид-агонист GCC присутствует в концентрации, составляющей приблизительно 3,32% в весовом отношении. Пептидом-агонистом GCC является предпочтительно SEQ NO: 1 или SEQ NO: 9. Микрокристаллическая целлюлоза присутствует в концентрации, составляющей по меньшей мере 30% в весовом отношении, по меньшей мере 40% в весовом отношении, по меньшей мере 50% в весовом отношении, по меньшей мере 60% в весовом отношении, по меньшей мере 70% в весовом отношении, по меньшей мере 80% в весовом отношении, по меньшей мере 90% в весовом отношении, по меньшей мере 95% в весовом отношении или по меньшей мере 99% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация микрокристаллической целлюлозы составляет приблизительно 96,43% в весовом отношении. Предпочтительно микрокристаллической целлюлозой является Avicel PH 102. Стеарат магния присутствует в концентрации, составляющей по
- 15 038977 меньшей мере 0,1% в весовом отношении, по меньшей мере 0,15% в весовом отношении, по меньшей мере 0,2% в весовом отношении или по меньшей мере 0,25% в весовом отношении. В некоторых вариантах осуществления концентрация стеарата магния составляет приблизительно 0,25% в весовом отношении.
1.2. Агонисты GCC.
Агонисты GCC для применения в составах и способах настоящего изобретения связываются с гуанилатциклазой С и стимулируют внутриклеточную продукцию cGMP. Необязательно агонисты GCC индуцируют апоптоз и ингибируют пролиферацию эпителиальных клеток. Термин гуанилатциклаза С относится к трансмембранной форме гуанилатциклазы, которая функционирует как рецептор в кишечнике для пептидов термостабильных токсинов (ST), которые секретируются кишечными бактериями. Гуанилатциклаза С является также рецептором для встречающихся в природе пептидов гуанилина и урогуанилина. Вероятность того, что могут существовать различные рецепторы для каждого из этих пептидов, не была исключена. Следовательно, термин гуанилатциклаза С может также охватывать класс трансмембранных рецепторов гуанилатциклаз, представленных на эпителиальных клетках, выстилающих слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.
Термин агонист GCC относится и к пептидам, и к не являющимся пептидами соединениям, например, которые связываются с гуанилатциклазой С кишечника и стимулируют внутриклеточную продукцию cGMP. Если агонистом GCC является пептид, термин охватывает биологически активные фрагменты таких пептидов и пропептиды, которые связываются с гуанилатциклазой С и стимулируют внутриклеточную продукцию cGMP.
Предпочтительно, когда агонисты GCC для применения в составах и способах настоящего изобретения стимулируют внутриклеточную продукцию cGMP на более высоких уровнях, чем встречающиеся в природе агонисты GCC, такие как урогуанилин, гуанилин и пептиды ST. В некоторых вариантах осуществления агонисты GCC стимулируют внутриклеточную продукцию cGMP на более высоких уровнях, чем пептид, обозначенный SP-304 (SEQ ID NO: 1). В конкретных вариантах осуществления агонист GCC для применения в составах и способах настоящего изобретения стимулирует больше на 5, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 90% или более внутриклеточного cGMP, чем урогуанилин, гуанилин, лимфогуанилин, линаклотид, пептиды ST- или SP-304. Термины индуцируют или стимулируют используются взаимозаменяемо на всем протяжении этого описания.
Предпочтительно, когда агонисты GCC для применения в составах и способах настоящего изобретения более стабильны, чем встречающиеся в природе агонисты GCC, такие как урогуанилин, гуанилин и пептиды ST. В некоторых вариантах осуществления агонисты GCC более стабильны, чем пептид, обозначенный SP-304. Стабильность в этом контексте относится к устойчивости к деградации в желудочно-кишечном соке и/или кишечном соке (или желудочно-кишечном соке и/или кишечном соке после стимуляции их выделения) по сравнению со ссылочным пептидом. Например, агонисты GCC для применения в составах и способах настоящего изобретения предпочтительно подвергаются деградации меньше на 2, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 90% или более, чем встречающиеся в природе агонисты GCC и/или SP-304.
Предпочтительно агонистами GCC для применения в составах и способах настоящего изобретения являются пептиды. В некоторых вариантах осуществления длина пептида-агониста GCC составляет менее 30 аминокислот. В конкретных вариантах осуществления длина пептида-агониста GCC равна или составляет менее 30, 25, 20, 15, 14, 13, 12, 11, 10 или 5 аминокислот. Примеры пептидов-агонистов GCC для применения в составах и способах настоящего изобретения включают те, которые описаны в заявках на патенты США с серийными № 12/133344, поданной 4 июня 2008 г.; 12/478505, поданной 4 июня 2009 г.; 12/478511, поданной 4 июня 2009 г.; 12/504288, поданной 16 июля 2009 г.; и предварительных заявках на патенты США с серийными № 60/933194, поданной 4 июня 2007 г.; 61/058888, поданной 4 июня 2008 г.; 61/058892, поданной 4 июня 2008 г.; и 61/081289, поданной 16 июля 2008 г., каждая из которых включена сюда посредством ссылки в ее полном объеме.
Конкретные примеры пептидов-агонистов GCC для применения в составах и способах настоящего изобретения включают те, которые описаны в табл. I-VII ниже. Используемые в табл. I-VII термины PEG3 или 3PEG относятся к полиэтиленгликолю, такому как аминоэтилоксиэтилоксиуксусная кислота (AeeA) и ее полимерам. Термин Xaa относится к любой природной или неприродной аминокислоте или аналогу аминокислоты. Термин Maa относится к цистеину (Cys), пеницилламину (Pen), гомоцистеину или 3-меркаптопролину. Термин Xaan1, как подразумевается, обозначает аминокислотную последовательность из любой природной или неприродной аминокислоты или аналога аминокислоты, длина которой составляет один, два или три остатка; Xaan2, как подразумевается, обозначает аминокислотную последовательность, длина которой составляет нуль или один остаток; и Xaan3, как подразумевается, обозначает аминокислотную последовательность, длина которой составляет нуль, один, два, три, четыре, пять или шесть остатков. Кроме того, любая аминокислота, представленная Xaan, Xaan1; Xaan2 или Xaan3, может быть L-аминокислотой, D-аминокислотой, метилированной аминокислотой или любой их комбинацией. Необязательно любой пептид-агонист GCC, представленный формулами I-XX в таблицах, может содержать один или более полиэтиленгликолевых остатков на N-конце, С-конце или на обоих
- 16 038977 концах.
В некоторых вариантах осуществления состав агониста GCC настоящего изобретения включает пептид, выбираемый из SEQ ID NO: 1-249, последовательности которых представлены ниже в табл. IVII. В одном варианте осуществления состав агониста GCC включает пептид, определяемый SEQ ID NO: 1, 8, 9, 55 или 56.
В некоторых вариантах осуществления состав агониста GCC настоящего изобретения включает пептид, который, по существу, эквивалентен пептиду, выбираемую из SEQ ID NO: 1-249. Термин по существу, эквивалентный относится к пептиду, который имеет аминокислотную последовательность, эквивалентную таковой связывающего домена, причем некоторые остатки могут быть делетированы или замещены другими аминокислотами без уменьшения способности пептида к связыванию с рецептором гуанилатциклазой в кишечнике и стимуляции транспорт жидкости и электролитов.
1.2.1. Пептиды-агонисты GCC.
В предпочтительном варианте осуществления агонисты GCC для применения в составах и способах настоящего изобретения являются пептидными агонистами GCC. В некоторых вариантах осуществления пептиды-агонисты GCC являются аналогами урогуанилина или пептида бактериального ST. Урогуанилин является циркулирующим пептидным гормоном с натрийуретической активностью. Пептид ST является членом семейства термостабильных токсинов (пептидов ST), секретируемых патогенными штаммами Е. coli и другими кишечными бактериями, которые активируют рецептор гуанилатциклазу и являются причиной секреторной диареи. В отличие от пептидов бактериальных ST связывание урогуанилина с рецептором гуанилатциклазой зависит от физиологического pH пищеварительного тракта. По этой причине предполагается, что урогуанилин регулирует транспорт жидкости и электролитов pH-зависимым образом и без вызова тяжелой диареи.
Пептиды-агонисты GCC для применения в составах и способах настоящего изобретения могут быть полимерами L-аминокислот, D-аминокислот или комбинации и тех, и других. Например, в различных вариантах осуществления пептиды являются D ретроинверсопептидами. Термин ретроинверсоизомер относится к изомеру линейного пептида, в котором направление последовательности является обратным, а хиральность каждого аминокислотного остатка является инвертированной. Смотрите, например, Jameson et al., Nature, 368, 744-746 (1994); Brady et al., Nature, 368, 692-693 (1994). Конечным результатом объединения D-энантиомеров и обратного синтеза является то, что положения карбонильной группы и аминогруппы в каждой амидной связи переставляются, в то время как положение групп боковой цепи у каждого альфа-углерода сохраняется. Кроме особо оговоренных случаев, предлагается, что любая конкретная L-аминокислотная последовательность настоящего изобретения может быть превращена в D ретроинверсопептид посредством синтеза обратной последовательности для соответствующей природной L-аминокислотной последовательности.
Пептиды-агонисты GCC для применения в составах и способах настоящего изобретения способны индуцировать внутриклеточную продукцию cGMP в клетках и тканях, экспрессирующих гуанилатциклазу С. В некоторых вариантах осуществления пептид-агонист GCC стимулирует больше на 5, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 90% или более внутриклеточного cGMP, чем встречающиеся в природе агонисты GCC, такие как урогуанилин, гуанилин или пептиды ST. Необязательно пептид-агонист GCC стимулирует больше на 5, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 90% или более внутриклеточного cGMP, чем SP-304 (SEQ ID NO: 1). В дальнейших вариантах осуществления пептид-агонист GCC стимулирует апоптоз, например запрограммированную гибель клеток, или активирует регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR).
В некоторых вариантах осуществления пептиды-агонисты GCC для применения в составах и способах настоящего изобретения более стабильны, чем встречающиеся в природе агонисты GCC и/или SP304 (SEQ ID NO: 1), SP-339 (линаклотид) (SEQ ID NO: 55) или SP-340 (SEQ ID NO: 56). Например, пептид-агонист GCC подвергается деградации меньше на 2, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 75, 90% или более, чем встречающиеся в природе агонисты GCC и/или SP-304, SP-339 (линаклотид) или SP-340. В некоторых вариантах осуществления пептиды-агонисты GCC для применения в составах и способах настоящего изобретения более стабильны к протеолитической деградации, чем встречающиеся в природе агонисты GCC и/или SP-304 (SEQ ID NO: 1), SP-339 (линаклотид) (SEQ ID NO: 55) или SP-340 (SEQ ID NO: 56). В одном варианте осуществления пептид-агонист GCC подвергают ПЭГилированию, чтобы сделать пептиды более устойчивыми к протеолизу под действием ферментов желудочно-кишечного тракта. В предпочтительном варианте осуществления пептид-агонист GCC подвергают ПЭГилированию за счет группы аминоэтилоксиэтилоксиуксусной кислоты (Аееа) на его С-конце, на его N-конце или на обоих концах.
Конкретные примеры пептидов-агонистов GCC, которые могут использоваться в способах и составах настоящего изобретения, включают пептид, выбираемый из группы, определяемой SEQ ID NO: 1249.
В одном варианте осуществления пептидом-агонистом GCC является пептид, имеющий аминокислотную последовательность любой одной из формул X-XVII (например, SEQ ID NO: 87-98).
В некоторых вариантах осуществления пептиды-агонисты GCC включают пептиды, имеющие аминокислотную последовательность формулы I, причем по меньшей мере одной аминокислотой формулы I
- 17 038977 является D-аминокислота или метилированная аминокислота и/или аминокислотой в положении 16 является серин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 16 формулы I является D-аминокислота или метилированная аминокислота. Например, аминокислотой в положении 16 формулы I является Dлейцин или D-серин. Необязательно одной или более аминокислот в положениях 1-3 формулы I являются D-аминокислоты или метилированные аминокислоты или комбинация D-аминокислот или метилированных аминокислот. Например, Asn1, Asp2 или Glu3 (или их комбинация) формулы I представляет собой D-аминокислоту или метилированную аминокислоту. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении Хаа6 формулы I является лейцин, серин или тирозин.
В альтернативных вариантах осуществления пептиды-агонисты GCC включают пептиды, имеющие аминокислотную последовательность формулы II, причем по меньшей мере одной аминокислотой формулы II является D-аминокислота или метилированная аминокислота. Предпочтительно, когда аминокислотой, обозначенной Xaan2, формулы II является D-аминокислота или метилированная аминокислота. В некоторых вариантах осуществления аминокислотой, обозначенной Xaan2, формулы II является лейцин, D-лейцин, серин или D-серин. Предпочтительно, когда одной или более аминокислот, обозначенных Xaan2, формулы II является D-аминокислота или метилированная аминокислота. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении Хаа6 формулы II является лейцин, серин или тирозин.
В некоторых вариантах осуществления пептиды-агонисты GCC включают пептиды, имеющие аминокислотную последовательность формулы III, причем по меньшей мере одной аминокислотой формулы III является D-аминокислота или метилированная аминокислота и/или Maa не является цистеином. Предпочтительно, когда аминокислотой, обозначенной Xaan2, формулы III является D-аминокислота или метилированная аминокислота. В некоторых вариантах осуществления аминокислотой, обозначенной Xaan2, формулы III является лейцин, D-лейцин, серин или D-серин. Предпочтительно, когда одной или более аминокислот, обозначенных Xaan2, формулы III является D-аминокислота или метилированная аминокислота. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении Хаа6 формулы III является лейцин, серин или тирозин.
В других вариантах осуществления пептиды-агонисты GCC включают пептиды, имеющие аминокислотную последовательность формулы IV, причем по меньшей мере одной аминокислотой формулы IV является D-аминокислота или метилированная аминокислота и/или Маа не является цистеином. Предпочтительно, когда Xaan2 формулы IV является D-аминокислота или метилированная аминокислота. В некоторых вариантах осуществления аминокислотой, обозначенной Xaan2, формулы IV является лейцин, D-лейцин, серин или D-серин. Предпочтительно, когда одной или более аминокислот, обозначенных Xaani, формулы IV является D-аминокислота или метилированная аминокислота. Предпочтительно, когда аминокислотой, обозначенной Хаа6, формулы IV является лейцин, серин или тирозин.
В дальнейших вариантах осуществления пептиды-агонисты GCC включают пептиды, имеющие аминокислотную последовательность формулы V, причем по меньшей мере одной аминокислотой формулы V является D-аминокислота или метилированная аминокислота. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 16 формулы V является D-аминокислота или метилированная аминокислота. Например, аминокислотой в положении 16 (т.е. Хаа16) формулы V является D-лейцин или D-серин. Необязательно одной или более аминокислот в положениях 1 -3 формулы V являются D-аминокислоты или метилированные аминокислоты или комбинация D-аминокислот или метилированных аминокислот. Например, Asn1, Asp2 или Glu3 (или их комбинация) формулы V представляет собой D-аминокислоту или метилированную аминокислоту. Предпочтительно, когда аминокислотой, обозначенной Хаа6, формулы V является лейцин, серин или тирозин.
В дополнительных вариантах осуществления пептиды-агонисты GCC включают пептиды, имеющие аминокислотную последовательность формулы VI, VII, VIII или IX. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 6 формулы VI, VII, VIII или IX является лейцин, серин или тирозин. В некоторых аспектах аминокислотой в положении 16 формулы VI, VII, VIII или IX является лейцин или серин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 16 формулы V является D-аминокислота или метилированная аминокислота.
В дополнительных вариантах осуществления пептиды-агонисты GCC включают пептиды, имеющие аминокислотную последовательность формул X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI или XVII. Необязательно одной или более аминокислот формул X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI или XVII является D-аминокислота или метилированная аминокислота. Предпочтительно, когда аминокислотой на С-конце пептидов в соответствии с формулами X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI или XVII является D-аминокислота или метилированная аминокислота. Например, аминокислотой на С-конце пептидов в соответствии с формулами X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI или XVII является D-тирозин.
Предпочтительно, когда аминокислотой, обозначенной Хаа6, формулы XIV является тирозин, фенилаланин или серин. Наиболее предпочтительно, когда аминокислотой, обозначенной Хаа6, формулы XIV является фенилаланин или серин. Предпочтительно, когда аминокислотой, обозначенной Хаа4, формул XV, XVI или XVII является тирозин, фенилаланин или серин. Наиболее предпочтительно, когда аминокислотой, обозначенной Хаа4, формул V, XVI или XVII является фенилаланин или серин.
В некоторых вариантах осуществления пептиды-агонисты GCC включают пептиды, содержащие
- 18 038977 аминокислотную последовательность формулы XVIII. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 1 формулы XVIII является глютаминовая кислота, аспарагиновая кислота, глютамин или лизин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положениях 2 и 3 формулы XVIII является глютаминовая кислота или аспарагиновая кислота. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 5 является глютаминовая кислота. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 6 формулы XVIII является изолейцин, валин, серин, треонин или тирозин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 8 формулы XVIII является валин или изолейцин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 9 формулы XVIII является аспарагин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 10 формулы XVIII является валин или метионин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 11 формулы XVIII является аланин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 13 формулы XVIII является треонин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 14 формулы XVIII является глицин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 16 формулы XVIII является лейцин, серин или треонин.
В альтернативных вариантах осуществления пептиды-агонисты GCC включают пептиды, содержащие аминокислотную последовательность формулы XIX. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 1 формулы XIX является серин или аспарагин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 2 формулы XIX является гистидин или аспарагиновая кислота. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 3 формулы XIX является треонин или глютаминовая кислота. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 5 формулы XIX является глютаминовая кислота. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 6 формулы XIX является изолейцин, лейцин, валин или тирозин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 8, 10, 11 или 13 формулы XIX является аланин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 9 формулы XIX является аспарагин или фенилаланин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 14 формулы XIX является глицин.
В дальнейших вариантах осуществления пептиды-агонисты GCC включают пептиды, содержащие аминокислотную последовательность формулы XX. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 1 формулы XX является глютамин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 2 или 3 формулы XX является глютаминовая кислота или аспарагиновая кислота. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 5 формулы XX является глютаминовая кислота. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 6 формулы XX является треонин, глютамин, тирозин, изолейцин или лейцин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 8 формулы XX является изолейцин или валин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 9 формулы XX является аспарагин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 10 формулы XX является метионин или валин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 11 формулы XX является аланин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 13 формулы XX является треонин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 1 формулы XX является глицин. Предпочтительно, когда аминокислотой в положении 15 формулы XX является тирозин. Необязательно аминокислота в положении 15 формулы XX имеет длину в две аминокислоты и представляет собой цистеин (Cys), пеницилламин (Pen), гомоцистеин или 3меркаптопролин и серин, лейцин или треонин.
В некоторых вариантах осуществления одна или более аминокислот пептидов-агонистов GCC заменена не встречающейся в природе аминокислотой или аналогом встречающейся или не встречающейся в природе аминокислоты. Такие аминокислоты и аналоги аминокислот известны в данной области техники. Смотрите, например, Hunt, The Non-Protein Amino Acids, in Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids, Barrett, Chapman and Hall, 1985. В некоторых вариантах осуществления аминокислота заменена на встречающуюся в природе заменимую аминокислоту, например таурин. Неограничивающие примеры встречающихся в природе аминокислот, которые могут быть замены небелковыми аминокислотами, включают следующие: (1) ароматическая аминокислота может быть замена 3,4-дигидрокси-Lфенилаланином, 3-йод-L-тирозином, трийодтиронином, L-тироксином, фенилглицином (Phg) или нортирозином (норТуг); (2) Phg и iiopTyr и другие аминокислоты, в том числе Phe и Tyr, могут быть замещенными с использованием, например, галогена, -СН3, -ОН, -CH2NH3, -C(O)H, -CH2CH3, -CN, -CH2CH2CH3, -SH или другой группы; (3) остаток глютамина может быть заменен на гамма-гидрокси-Glu или гамма-карбокси-Glu; (4) остаток тирозина может быть заменен альфа-замещенной аминокислотой, такой как L-альфа-метилфенилаланин, или аналогами, такими как 3-амино-Tyr; Tyr(CH3); Tyr(PO3(CH3)2); Tyr(SO3H); бета-циклогексил-Ala; бета-(1-циклопентенил)-Ala; бета-циклопентил-Ala; бета-циклопропил-Ala; бета-хинолил-Ala; бета-(2-тиазолил)-Ala; бета-(триазол-1-ил)-Ala; бета-(2пиридил)-Ala; бета-(3-пиридил)-Ala; амино-Phe; фтор-Phe; циклогексил-Gly; tBu-Gly; бета-(3бензотиенил)-Ala; бета-(2-тиенил)-Ala; 5-метил-Trp и альфа-метил-Trp; (5) остатки пролина могут быть заменены гомоPro (L-пипеколиновой кислотой); гидрокси-Pro; 3,4-дегидро-Pro; 4-фтор-Pro; или альфаметил-Pro или подвергнутым N(альфа)-С(альфа)-циклизации аминокислотным аналогом со структурой: n=0, 1, 2, 3; и (6) остатки аланина могут быть заменены альфа-замещенной или N-метилированной аминокислотой, такой как альфа-аминоизомасляная кислота (aib), L/D-альфа-этилаланин (L/D-изовалин), L/D-метилвалин или L/D-альфа-метиллейцин, или неприродной аминокислотой, такой как бета-фтор-Ala. Аланин может быть также замещенным с использованием n=0, 1, 2, 3. Остатки глицина могут быть заменены альфа-аминоизомасляной кислотой (aib) или L/D-альфа-этилаланином (L/D-изовалином).
- 19 038977
Дальнейшие примеры неприродных аминокислот включают неприродный аналог тирозина; неприродный аналог глютамина; неприродный аналог фенилаланина; неприродный аналог серина; неприродный аналог треонина; алкил-, арил-, ацил-, азидо-, циано-, галоген-, гидразин-, гидразин-, гидроксил-, алкенил-, алкинил-, простая эфирная группа-, тиол-, сульфонил-, селено-, сложноэфирная группа-, тиокислота-, борат-, боронат-, фосфо-, фосфоно-, фосфин-, гетероциклическая группа, энон-, имин-, альдегид-, гидроксиламин-, кето- или аминозамещенную аминокислоту или любую их комбинацию; аминокислоту с фотоактивируемым сшиванием; спин-меченую аминокислоту; флуоресцентную аминокислоту; аминокислоту с новой функциональной группой; аминокислоту, которая ковалентно или нековалентно взаимодействует с другой молекулой; металлсвязывающую аминокислоту; аминокислоту, которая является амидированной в положении, которое не является в природе амидированным, металлосодержащую аминокислоту; радиоактивную аминокислоту; фотоактивированную и/или подвергаемую фотоизомеризации аминокислоту; содержащую биотин или аналог биотина аминокислоту; гликозилированную или углеводмодифицированную аминокислоту; кетосодержащую аминокислоту; аминокислоты, включающие полиэтиленгликоль или полиэфир; замещенную тяжелым атомом аминокислоту (например, аминокислоту, содержащую дейтерий, тритий, 13С, 15N или 18O); химически расщепляемую или фоторазрушаемую аминокислоту; аминокислоту с удлиненной боковой цепью; аминокислоту, содержащую токсичную группу; сахарзамещенную аминокислоту, например сахарзамещенный серин или т.п.; связанную с углеродом, сахарсодержащую аминокислоту; редоксактивную аминокислоту; α-гидроксисодержащую аминокислоту; содержащую аминотиокислоту аминокислоту; α,α-дизамещенную аминокислоту; βаминокислоту; циклическую аминокислоту, отличную от пролина; О-метил-Ь-тирозин; Ь-3-(2нафтил)аланин; 3-метил-фенилаланин; п-ацетил-Ь-фенилаланин; О-4-аллил-Ь-тирозин; 4-пропил-Ьтирозин; три-О-ацетил-GlcNAc-β-серин; L-допу; фторсодержащий фенилаланин; изопропил-Ьфенилаланин; п-азидо-Ь-фенилаланин; п-ацил-Ь-фенилаланин; п-бензоил-Ь-фенилаланин; Lфосфосерин; фосфоносерин; фосфонотирозин; п-йодфенилаланин; 4-фторфенилглицин; пбромфенилаланин; п-амино-Ь-фенилаланин; изопропил-Ь-фенилаланин; Ь-3-(2-нафтил)аланин; D-3-(2нафтил)аланин (dNal); амино-, изопропил- или О-аллилсодержащие аналоги фенилаланина; допу, Ометил-Ь-тирозин; гликозилированную аминокислоту; п-(пропаргилокси)фенилаланин; диметиллизин; гидроксипролин; меркаптопропионовую кислоту; метиллизин; 3-нитротирозин; норлейцин; пироглютаминовую кислоту; Z (карбобензоксил); s-ацетиллизин; β-аланин; аминобензоильное производное; аминомасляную кислоту (Abu); цитруллин; аминокапроновую кислоту; аминоизомасляную кислоту (AIB); циклогексилаланин; D-циклогексилаланин; гидроксипролин; нитроаргинин; нитрофенилаланин; нитротирозин; норвалин; октагидроиндолкарбоксилат; орнитин (Orn); пеницилламин (PEN); тетрагидроизохинолин; ацетамидометилзащищенные аминокислоты и ПЭГилированные аминокислоты. Дополнительные примеры неприродных аминокислот и аналогов аминокислот можно найти в US 20030108885, US 20030082575, US 20060019347 (параграфах 410-418) и приведенных в них ссылках. Полипептиды настоящего изобретения могут включать дополнительные модификации, в том числе те, которые описаны в US 20060019347, параграфе 589. Приводимые в качестве примера пептиды-агонисты GCC, которые включают не встречающуюся в природе аминокислоту, включают, например, SP-368 и SP-369.
В некоторых вариантах осуществления пептиды-агонисты GCC являются циклическими пептидами. Являющиеся агонистами GCC циклические пептиды можно получить с помощью способов, известных в данной области техники. Например, макроциклизацию часто осуществляют посредством образования амидной связи между N- и С-концами пептида, между боковой цепью и N- или С-концом [например, с использованием K3Fe(CN)6 при pH 8,5] (Samson et al., Endocrinology, 137: 5182-5185 (1996)) или между двумя боковыми цепями аминокислоты, такой как цистеин. Смотрите, например, DeGrado, Adv Protein Chem, 39: 51-124 (1988). В различных вариантах осуществления пептиды-агонисты GCC являются [4,12,7,15]бициклами.
В некоторых вариантах осуществления один или более остатков Cys, которые обычно образуют дисульфидную связь в пептиде-агонисте GCC, заменяют гомоцистеином, пеницилламином, 3меркаптопролином (Kolodziej et al., 1996 Int. J. Pept. Protein Res. 48:274), β,β-диметилцистеином (Hunt et al., 1993 Int. J. Pept. Protein Res. 42: 249) или диаминопропионовой кислотой (Smith et al., 1978 J. Med. Chem. 2 1: 117) для образования альтернативных внутренних сшивок в положениях нормальных дисульфидных связей.
В некоторых вариантах осуществления одну или более дисульфидных связей в пептиде-агонисте GCC заменяют альтернативными ковалентными сшивками, например амидной связью (-CH2CH(O)NHCH2- или - CH2NHCH(O) СН2-), сложноэфирной связью, тиоэфирной связью, лактамным мостиком, карбамоильной связью, мочевинной связью, тиомочевинной связью, фосфонатной связью, алкильной связью (-СН2СН2СН2СН2-), алкенильной связью (-СН2СН=СНСН2-), простой эфирной связью (-СН2СН2ОСН2- или СН2ОСН2СН2-), тиоэфирной связью (-CH2CH2SCH2- или -CH2SCH2CH2-), аминной связью (-CH2CH2NHCH2- или -CH2NHCH2CH2-) или тиоамидной связью (-CH2CH(S)HNHCH2- или -CH2NHCH(S)CH2-). Например, Ьedu et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. 100: 11263-78, 2003) описывают способ создания лактамных и амидных сшивок. Приводимые в качестве примера пептиды-агонисты GCC, кото
- 20 038977 рые включают лактамный мостик, включают, например, SP-370.
В некоторых вариантах осуществления пептиды-агонисты GCC имеют одну или более обычных полипептидных связей, замененных альтернативной связью. Такие замены могут увеличить стабильность полипептида. Например, замена полипептидной связи между аминоконцевым остатком и ароматическим остатком (например, Tyr, Phe, Trp) альтернативной связью может уменьшить расщепление карбоксипептидазами и может увеличить полупериод существования в пищеварительном тракте. Связи, которые заменяют полипептидные связи, включают ретроинверсосвязь (C(O)-NH вместо NH-C(O); восстановленную амидную связь (NH-CH2); тиометиленовую связь (S-CH2 или CH2-S); оксометиленовую связь (О-СН2 или СН2-О); этиленовую связь (СН2-СН2); тиоамидную связь (C(S)-NH); трансолефиновую связь (СН=СН); фторзамещенную трансолефиновую связь (CF=CH); кетометиленовую связь (C(O)-CHR или CHR-C(O), где R представляет собой Н или СН3; и фторкетометиленовую связь (C(O)-CFR или CFRC(O), где R представляет собой Н, или F, или СН3.
В некоторых вариантах осуществления пептиды-агонисты GCC модифицируют, используя стандартные модификации. Модификации могут встречаться на амино- (N-), карбоксильном (С-) конце, внутри или являться комбинацией любых из предыдущих. В одном аспекте, описываемом здесь, в полипептиде может быть более одного типа модификации. Модификации включают, но без ограничения, ацетилирование, амидирование, биотилирование, циннамоилирование, фарнезилирование, формилирование, миристоилирование, пальмитоилирование, фосфорилирование (Ser, Tyr или Thr), стеароилирование, сукцинилирование, сульфурилирование и циклизацию (через дисульфидные мостики или циклизацию за счет амидных групп) и модификацию с использованием Cys3 или Cys5. Пептиды-агонисты GCC, описываемые здесь, можно также модифицировать с использованием 2,4-динитрофенила (DNP), DNP-лизин, модификации с использованием 7-амино-4-метилкумарина (АМС), флуоресцеина, NBD (7-нитробенз-2окса-1,3-диазола), п-нитроанилида, родамина В, EDANS (5-((2-аминоэтил)амино)нафталин-1сульфокислоты), dabcyl, dabsyl, dansyl, техасского красного, FMOC и Tamra (тетраметилродамина). Пептиды-агонисты GCC, описываемые здесь, можно также конъюгировать, например, с полиэтиленгликолем (ПЭГ); алкильными группами (например, C1-C20 неразветвленными или разветвленными алкильными группами); жирно-кислотными радикалами; комбинациями ПЭГ, алкильных групп и жирно-кислотных радикалов (смотрите патент США № 6309633; Soltero et al., 2001 Innovations in Pharmaceutical Technology 106-110); BSA и KLH (гемоцианином лимфы улитки). Добавление ПЭГ и других полимеров, которые могут использоваться для модификации полипептидов настоящего изобретения, описано в US 2006019347, разделе IX.
Пептид-агонист GCC может также представлять собой производные описываемого здесь пептидаагониста GCC. Например, производное включает гибридные и модифицированные формы пептидовагонистов GCC, в которых определенные аминокислоты были делетированы или замещены. Модификация может также включать гликозилирование. Предпочтительно, если модификацией является аминокислотная замена, она является консервативной заменой в одном или более положений, которые, как предсказывают, являются несущественными аминокислотными остатками для биологической активности пептида. Консервативной заменой является замена, в случае которой аминокислотный остаток заменяют аминокислотным остатком, имеющим схожую боковую цепь. Семейства аминокислотных остатков, имеющих схожие боковые цепи, были определены в данной области техники. Эти семейства включают аминокислоты с основными боковыми цепями (например, лизин, аргинин, гистидин), кислотными боковыми цепями (например, аспарагиновую кислоту, глютаминовую кислоту), незаряженными полярными боковыми цепями (например, глицин, аспарагин, глютамин, серин, треонин, тирозин, цистеин), неполярными боковыми цепями (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан), бета-разветвленными боковыми цепями (например, треонин, валин, изолейцин) и ароматическими боковыми цепями (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин).
В одном варианте осуществления пептид-агонист GCC, описываемый здесь, подвергают неспецифическому мутагенезу для идентификации мутантов, обладающих биологической активностью.
В одном варианте осуществления пептид-агонист GCC, по существу, гомологичен описываемому здесь пептиду, являющемуся агонистом GCC. Такие, по существу, гомологичные пептиды можно выделить на основании перекрестной реактивности с антителами против пептида-агониста GCC, описываемого здесь.
Дополнительные примеры пептидов-агонистов GCC, которые могут использоваться в способах и составах настоящего изобретения, встречаются в табл. I-VII ниже.
1.2.2. Приготовление пептидов-агонистов GCC.
Пептиды-агонисты GCC можно приготовить, используя принятые в данной области техники методы, такие как молекулярное клонирование, синтез пептидов или сайт-направленный мутагенез.
Синтез пептидов можно выполнить, используя стандартные методы жидкофазного или твердофазного синтеза пептидов или комбинацию обоих методов, в случае которой сегменты синтезируют с использованием твердой фазы и подвергают конденсации в жидкой фазе, в которой пептидная связь возникает через непосредственную конденсацию аминогруппы одной аминокислоты с карбоксильной группой другой аминокислоты с выделением молекулы воды. Для синтеза пептидной связи с помощью непосред- 21 038977 ственной конденсации, как изложено выше, необходимо подавление реакционноспособного характера аминогруппы первой аминокислоты и карбоксильной группы второй аминокислоты. Маскирование замещающих групп должно дать возможность для их легкого удаления, без индукции разрушения лабильной пептидной молекулы.
В случае жидкофазного синтеза широкий ряд методов сочетания и защитных групп может использоваться (смотрите Gross and Meienhofer, eds., The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 1-4 (Academic Press, 1979); Bodansky and Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, 2d ed. (Springer Verlag, 1994)). Кроме того, возможна промежуточная очистка и линейное увеличение масштаба. Специалистам со средним уровнем компетентности в данной области техники будет понятно, что в случае жидкофазного синтеза необходимо принятие во внимание защитных групп для основной цепи и боковой цепи и способа активации. Кроме того, необходим тщательный отбор сегментов для минимизации рацемизации во время конденсации сегментов. Принимаемым во внимание фактором также является растворимость. В случае твердофазного синтеза пептидов используется нерастворимый полимер для опоры во время органического синтеза. Пептидная цепь на полимерной опоре позволяет использовать простые стадии промывки и фильтрации вместо трудоемких очисток на промежуточных стадиях. Твердофазный синтез пептидов может, как правило, выполняться в соответствии со способом Merrifield et al., J. Am. Chem. Soc, 1963, 85: 2149, который включает сборку линейной пептидной цепи на полимерной опоре, используя защищенные аминокислоты. В случае твердофазного синтеза пептидов типично используется стратегия с использованием или Boc, или Fmoc, которая хорошо известна в данной области техники.
Специалисты со средним уровнем компетентности в данной области техники специалистам признают, что в случае твердофазного синтеза реакции снятия защиты и сочетания должны идти до конца, а блокирующие боковые цепи группы должны быть стабильны на всем протяжении синтеза. Кроме того, твердофазный синтез является, как правило, наиболее подходящим, когда пептиды должны быть созданы в небольшом масштабе.
Ацетилирование N-конца может выполняться за счет реакции конечного пептида с уксусным ангидридом до отщепления от полимера. С-амидирование выполняют, используя подходящий полимер, такой как метилбензгидриламинная смола, используя Boc технологию.
Альтернативно пептиды-агонисты GCC продуцируют с помощью современных методов клонирования. Например, пептиды-агонисты GCC продуцируют или в бактериях, в том числе, но без ограничения, E. coli, или в других существующих системах для продукции полипептидов или белков (например, Bacillus subtilis, бакуловирусных экспрессионных системах, используя клетки Drosophila Sf9, системах экспрессии в дрожжах или мицелиальных грибах, системах экспрессии в клетках млекопитающих), или они могут быть синтезированы химически. Если пептид-агонист GCC или вариант пептида должен быть продуцирован в бактериях, например E. coli, молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая полипептид, может также кодировать лидерную последовательность, которая делает возможной секрецию зрелого полипептида из клетки. Таким образом, последовательность, кодирующая полипептид, может включать препоследовательность и пропоследовательность, например, встречающегося в природе бактериального ST полипептида. Секретированный зрелый полипептид можно очистить из культуральной среды.
Последовательность, кодирующую пептид-агонист GCC, описываемый здесь, можно встроить в вектор, способный доставлять и сохранять молекулу нуклеиновой кислоты в бактериальной клетке. Молекулу ДНК можно встроить в автономно реплицирующийся вектор (подходящие векторы включают, например, pGEM3Z и pcDNA3 и их производные). Векторной нуклеиновой кислотой может быть бактериальная или бактериофаговая ДНК, такая как бактериофаг лямбда или М13 и их производные. За конструированием вектора, содержащего нуклеиновую кислоту, описываемую здесь, может следовать трансформация клетки-хозяина, такой как бактерия. Подходящие бактериальные клетки-хозяева включают, но без ограничения, E. coli, В. subtilis, Pseudomonas, Salmonella. Генетическая конструкция также включает, помимо кодирующей молекулы нуклеиновой кислоты, элементы, которые делают возможной экспрессию, такие как промотор и регуляторные последовательности. Экспрессионные векторы могут содержать контролирующие транскрипцию последовательности, которые контролируют инициацию транскрипции, такие как промотор, энхансеры и последовательности-репрессоры.
Множество контролирующих транскрипцию последовательностей хорошо известно специалистам в данной области техники. Экспрессионный вектор может также включать регулирующую трансляцию последовательность (например, нетранслируемую 5' последовательность, нетранслируемую 3' последовательность или участок внутренней посадки рибосомы). Вектор может быть способен к автономной репликации или он может интегрироваться в ДНК хозяина для обеспечения стабильности во время продукции полипептида.
Кодирующая белок последовательность, которая включает пептид-агонист GCC, описываемый здесь, может быть также слита с нуклеиновой кислотой, кодирующей аффинную метку полипептида, например глютатион-S-трансферазу (GST), связывающийся с мальтозой Е белок, белок А, FLAG-метку, гексагистидин, myc-метку или метку в виде HA вируса гриппа, для облегчения очистки. Слияние с аффинной меткой или репортером соединяет рамку считывания представляющего интерес полипептида с рамкой считывания гена, кодирующего аффинную метку, так что создается трансляционный гибрид.
- 22 038977
Экспрессия гибридного гена приводит к трансляции одного полипептида, который включает и представляющий интерес полипептид, и аффинную метку. В некоторых случаях использования аффинных меток последовательность ДНК, кодирующая сайт распознавания протеазой, будет слита между рамками считывания для аффинной метки и представляющего интерес полипептида.
Генетические конструкции и способы, подходящие для продукции незрелых и зрелых форм пептидов-агонистов GCC и вариантов, описываемых здесь, в системах экспрессии белков, отличных от бактерий, и хорошо известные квалифицированным в данной области техники специалистам, могут также использоваться для продукции полипептидов в биологической системе.
Описываемые здесь пептиды можно модифицировать посредством присоединения второй молекулы, которая придает пептиду желаемое свойство, такое как увеличенный полупериод существования в организме, например, ПЭГилирования. Такие модификации также находятся в рамках термина вариант, используемого здесь.
Таблица I
Пептиды GCRA (SP-304 и производные)
Название Положение Структура SEQ
дисульфидных ID
связей NO
SP-304 С4:С12, С7:С15 AsnlAsp2-Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Vallu-Ala11-Cys12-Thr13^ 1
SP-326 C3:C11, С6:С14 Asp1-Glu2-Cys3-Glu4-Leu5-Cys6-Val7-Asn8-Val9-Alalt)-Cys11-Thr12-Gly13-Cys14-Leu15 2
SP-327 С2:С10, С5:С13 Asp'-Glu2-Cys3-Glu4-Leu5-Cys6-Val7-Asn8-Val9-AlaJ-Cysll-Thr12-GlyIJ-Cys14 3
SP-328 С2:С10, С5:С13 4
SP-329 С2:С10, С5:С13 Glu1-Cys2-Ghi3-Leu4-Cys5-Val6-Asn7-Val8-Ala9-Cyslu-Thr11-Gly12-Cys13 5
SP-330 С1:С9, С4:С12 Cys'-Gl^-Leu'-Cys'-VaP-Asn^Vaf-Ala^Cys^Thr10^^^ 6
SP-331 С1:С9, С4:С12 Cys1-Glu2-Leu3-Cys4-VaP-Asn<>-Val/-Ala8-Cys9-Thrlu-Gly11-Cys12 7
SP332 С4:С12,С7:С15 Asn1-Asp2-Glu<Cys4-GluLLeu6-Cys7-Vd8-Asn9-Vallu-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-dLeu16 8
SP-333 С4:С12,С7:С15 dAsn1-Aspz-Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Vallu-Ala1I-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-dLeu16 9
SP-334 С4:С12,С7:С15 dAsn5dAsp2-Glu3-Cys4-Glu5-Leuf’-Cys7-Val8-Asn9-Valw-Ala11-Cysl2-Thrl3-Gly14-Cys15-dLeu16 10
SP-335 С4:С12,С7:С15 dAsn'-dAspLdGluLCysLGluLLeu^CysLVaF-Asn^Val^Ala+Cys+Th/LGly+Cys'LdLeu15 11
SP-336 С4:С12,С7:С15 dAsn1-Asp2-Glu3-Cys4-Glu5-Leuf’-Cys7-Val8-Asn9-Vallu-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys13-Leu16 12
SP-337 С4:С12,С7:С15 dAsn1-Asp2-Glu3-Cys4-Glu5-dLeu6-Cys7-Val8-Asn9-Valw-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-dLeu16 13
SP-338 С4:С12, С7:С15 Asn1-Asp2-Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15 14
SP-342 С4:С12, С7:С15 n3r3-Asn1-Asp2-Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Vallu-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-dLeu16-II3r3 15
SP-343 С4:С12, С7:С15 n3F34lAsn1-Aspz-Glu3-Cys4-Glui-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-dLeu16-II3r3 16
SP-344 С4:С12, С7:С15 n3F3-dAsn1-dAsp2-Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Var-Asn9-Val1,,-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14'Cys15'dLeu16-n3r3 17
SP-347 С4:С12, С7:С15 dAsn1-Asp2-GluJ-Cys4-Glui-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Valw-Ala,,-Cys12-ThrI3-Gly14-Cysli-^ 18
SP-348 С4:С12, С7:С15 n3F3-Asn1-Asp2-Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-dLeu16 19
SP-350 С4:С12, С7:С15 n3r3-dAsn1-Asp2-GluJ-Cys4-Glu:,-Leu6-Cys/-Val8-Asn9-Vallu-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cysls-dLeult’ 20
SP-352 С4:С12, С7:С15 Asn1-Asp2-Glu3-Cys4-Ghr’-Leu(’-Cys/-Val8-Asn9-Vallu-Alan-Cys12-Thr13-GlyI4-Cysi:’-dLeu1<>-n9r3 21
SP-358 С4:С12,С7:С15 n3r3-dAsn1-dAsp2-dGlu3-Cys4-Glu:,-Leuf,-Cys/-Vals-Asn9-Val,u-Ala11-Cys12-Thr,3-Glyi4-Cysi:’-dLeu1<>· 22
ПЭГЗ
SP-359 С4:С12,С7:С15 n3r3-dAsn1-dAsp2-dGlu3-Cys4-Glu<Leub-CysbVal8-Asn9-ValIU-Ala11-Cys12-ThrI3-Gly14-Cys1<dLeuIb 23
SP-360 С4:С12, С7:С15 dAsn,-dAsp2-dGlu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys/-Val8-Asn9-Vallu-Ala11-Cys12-Thri:i-Gly14-Cys15-dLeulf,'n9r3 24
SP-361 С4:С12, С7:С15 dAsn'-dAspLGluLCysLGluLLeuLCys'-Val’-Asn^-Var-Ala'bCys'LThr^-Gl/LCys^dLe^^^ -ПЭГЗ 25
SP-362 С4:С12, С7:С15 n9r3-dAsn1-dAsp2-Glu<Cys4-Glu<Leu<Cys/-Val8-Asn9-Vallu-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys1<dW 26
SP-368 С4:С12, С7:С15 dAsn1-Asp2-Glu3-Cys4-Glu3-Leu6-Cys/-Vals-Asn9-Vallu-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cysi:,-dNallb 27
SP-369 С4:С12, С7:С15 dAsn1-Asp2-Glu3-Cys4-Ghi5-Leu6-Cys7-AIB8-Asn9-AIBlt,-Ala11-CysI2-Thr13-Gly14-Cys15-dLeuli’ 28
SP-370 С4:С12, С7:С15 dAsn,-Asp2-Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Asp[Lactam]7-Val8-Asn9-Val,,,-Ala11-Cys12-Thr,3-Glyi4-OmI5-dLeu1 29
SP-371 С4:С12,С7:С15 dAsn'-AspLGluLCysLGluLTyACysLVaF-Asn^Val'LAla+Cys+Thr+Gly+Cys+dLeu16 30
SP-372 С4:С12,С7:С15 dAsnI-Asp2-Glu3-Cys4-Glu5-Ser6-Cys7-Val8-Asn9-Val1U-Ala11-Cys1Z-Thr13-Gly14-Cys15-dLeu1<, 31
N1 С4:С12,С7:С15 ΠЭΓЗ-dAsn1-Asp2-Glu3-Cys4-Glu:’-Tyr(’-Cys/-Val8-Asn9-Vallυ-Ala11-CysIZ-Thr13-Gly14-Cys1:,-dLeu1(, -ПЭГЗ 32
N2 С4:С12,С7:С15 ΠЭΓЗ-dAsn1-Aspz-Glu3-Cys4-Glu:’-Tyr(’-Cys/-Val8-Asn9-Vallυ-Ala11-CysIZ-Thr13-Gly14-Cys1:>-dLeu1(, 33
N3 С4:С12,С7:С15 dAsn1-Asp2-Glu3-Cys4-Glu5-Tyr(’-Cys7-Val8-Asn9-Vallu-Alan-Cyslz-Thr13-Gly14-Cysi5-dLeu16 ПЭГЗ 34
N4 С4:С12,С7:С15 n9r3-dAsn1-Aj^2-Glu3-Cys4-Glu5-Ser6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-,ntf13-Gly14-Cys15-dLeu16-ПЭГЗ 35
N5 С4:С12,С7:С15 H3l3-dAsn1-Asp2-Glu3-Cys4-Glu:’-Ser<’-Cys/-Val8-Asn9-Vallu-Alall-Cys12-Thr13-Gly14-Cysn-dLeulf> 36
N6 С4:С12,С7:С15 dAsn1-Asp2-Glu3-Cys4-Glu:>-Ser()-Cys/-Val8-Asn9-Vallυ-Alau-Cys1Z-Thг13-Gly14-Cys1:,-dLeull, -ПЭГЗ 37
N7 С4:С12,С7:С15 Asn1-Asp2-Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Vallu-AlaII-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Se+ 38
N8 С4:С12,С7:С15 39
N9 С4:С12,С7:С15 n9r3-Asn1-Asp2-Gl+-Cys4-Gl+-Le+-Cys7-Val8-Asn9-Val1,J-Ala11-Cyslz-Thr13-Gly14-Cysi:,-Serlt’ 40
N10 С4:С12,С7:С15 As+-Asp2-Gl+-Cys4-Gl+-Leub-Cys7-Val8-Asn9-Vallu-Alan-Cys12-Thr13-GlyI4-Cys15-Serlf,-II9r3 41
- 23 038977
Nil С4:С12,С7:С15 ΠЭΓЗ-Asn1-Asp2-Ghгi-Cys4-GIu3-Leu<>-Cys7-Val8-Asn9-Vallυ-Ala1I-Cys12-ThrIЗ-Gly14-Cys1:’-dSeг1<,-ПЭГЗ 42
N12 С4:С12,С7:С15 1 l3r3-Asnl-Asp2-GluJ-Cys4-Glu3-Leu6-Cys/-Val8-Asny-Vallu-Ala-Cysl2-ThrIJ-Glyl4-Cysl3-dSer16 43
N13 С4:С12,С7:С15 AsnCAsp^Glu^CysEGluLLeuKCysCVaT-Asn^-Val^Ala^Cys^Tb^Gly^-Cys^d^^^ -ПЭГЗ 44
Формула I С4:С12,С7:С15 Asn'-Asp2-GluJ-Cys4-XaaLXaaLCysLXaa8-Xaay-Xaalu-Xaa-Cysl2-XaaIJ-Xaal4-Cysl3-Xaa1(> 45
Формула II С4:С12,С7:С15 XaaI1i-Cys4-Xaa3-Xaa6-Cys/-Xaa8-Xaay-Xaalu-Xaa11-Cys12-Xaa13-Xaa14-Cysi:>-Xaan2lb 46
Формула III 4:12,7:15 Xaanl-Maa4-Glu3-Xaab-Maa/-Val8-Asny-Vallu-Ala-Maal2-ThrIJ-Glyl4-Maa13- Xaa^ 47
Формула IV 4:12,7:15 Xaa^i - Maa4-Xaa3-Xaab- Maa7-Xaa8-Xaay-Xaalu-XaaH- Maa 12-Xaa1J-Xaa14- Maa ‘-Xaa^ 48
Формула V С4:С12,С7:С15 А8п1-А8р2-А8р2-Су£4-Хаа3-Хааь-Су87-Хаа8-А5пу-Хаа1и-Хааи-Су812-Хаа12-Хаа14-Су8п-Хаа1(’ 49
Формула VI С4:С12,С7:С15 dAsn1-Glu2-Glu3-Cys4-Xaa3-Xaa6-Cys/-X38-Asny-Xaa1,,-Xaa11-Cys12-Xaa13-Xaa14-CysI3-d-Xaa1'> 50
Формула VII С4:С12,С7:С15 dAsn1-dGlu2-Asp3-Cys4-Xaa5-Xaa6-Cys7-Xaa8-Asn9-Xaa10-Xaa11-Cys12-Xaa13-Xaa14-Cys15-d-Xaa16 51
Формула VII С4:С12,С7:С15 dAsn1-dAsp2-Glu3-Cys4-Xaa3-Xaat’-Cys7-Xaa8-Asii9-Xaalu-Xaa11-Cys12-Xaa13-Xaa14-Cys13-d-Xaalb 52
Формула VIII С4:С12,С7:С15 dAsn1-dAsp2-dGlu3-Cys4-Xaa3-Xaaf,-Cys7-Xaa8-Tyr9-Xaalu-Xaa11-Cys12-Xaai3-Xaa14-Cys13-d-Xaaie’ 53
Формула IX С4:С12,С7:С15 dAsn1-dGlu2-dGli?-Cys4-Xaa5-Xaa6-Cys7-Xaa8-Tyry-Xaalu-Xaa11-Cys12-Xaa1J-Xaa14-Cys15-d-Xaa16 54
Таблица II
Линаклотид и производные
Название SP-339 (линаклотид) Положение дисульфидных связей C1:C6, C2:C10, C5:13 Структура Cys1-Cys2-Glu3-Tyr4-Cys3-Cysb-Asn7-Pro8-Ala9-Cyslu-Thr11-GlyI2-Cys13-Tyr14 SEQ ID NO: 55
SP-340 C1:C6, C2:C10, C5:13 Cys1-Cys2-Glu3-Tyr4-Cys3-Cys<’-Asn/-Pro8-Alay-Cyslu-Thr11-Gly12-Cys13 56
SP-349 C1:C6, C2:C10, C5:13 n3r3-Cys1-Cys2-Glu3-Tyr4-Cys3-Cys<>-Asn7-Pro8-Alay-CysllJ-Thr11-Gly12-Cys13-Tyr,4-n3r3 57
SP-353 C3:C8, 04:012, C7:15 Asn1-Phe2-Cys3-Cys4-Glu3-Ser(>-Cys/-Cys8-Asny-Proll’-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys13-Tyr1<> 58
SP-354 C3:C8, 04:012, C7:15 Asn1-Phe2'Cys3-Cys4-Glu3-Phe6-Cys'-Cys8-Asn9-Prolt,-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys13-Tyr1*> 59
SP-355 C1:C6, C2:C10, C5:13 CysbCys'-GluMyACys’-Cys^Asn'-Pro’-Ala^Cys^-Thr'-Gly^-Cys^-dTyr14 60
SP-357 C1:C6, C2:C10, C5:13 n3r3-Cys1-Cys2-Glu3-Tyr4-Cys3-Cys6-Asn7-Pro8-Ala9-Cysw-Thr11-Gly12-Cys13-Tyr14 61
C3:C8, 04:012, C7:15 Asn1-Phe2-Cys3-Cys4-Glu5-Thr<,-Cys7-Cys8-Asn9-Pro10-Ala11-Cys12-ThrI3-Gly14-Oys13-Tyr16 62
SP-374 C3:C8, 04:012, C7:15 Asn1-Phe2-Cys3-Cys4-Glu3-Ser(>-Cys/-Cys8-Asn9-Prolu-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys13-dTyr1'> 63
SP-375 C3:C8, 04:012, C7:15 dAsn1-Phe2-Cys3-Cys4-Glu3-Ser<>-Cys/-Cys8-Asny-Pro1'J-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys13-Tyr16 64
SP-376 C3:C8, 04:012, C7:15 dAsn1-Phe2-Cys3-Cys4-Glu3-Sere’-Cys7-Cys8-Asn9-Prolu-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys13-dTyr16 65
SP-377 C3:C8, 04:012, C7:15 Asn1-Phe2-Cys3-Cys4-Glu3-Tl^ь-Cys7-Cys8-Asn9-Prow-Ala11-Cys12-ThrIЗ-Gly14-Cys13-dTyгlf, 66
SP-378 C3:C8, 04:012, C7:15 dAsn1-Phe2-Cys3-Cys4-Glu5-Thrf’-Cys7-Cys8-Asn9-Prolu-Ala11-Oys12-Thr13-Gly14-Cys13-Tyr16 67
SP-379 SP-380 C3:C8, 04:012, C7:15 dAsn1-Phe2-Cys3-Cys4-Glu3-Thrb-Cys7-Oys!i-Asn9-Proly-Ala11-Cys,2-Thr13-Gly14-Cys13-dTyrlil 68
SP-381 C3:C8, 04:012, C7:15 Asn1-Phe2-Cys3-Cys4-Glu3-Phef’-Cys/-Cys8-Asny-PiOlu-AlaI1-Cys12-Thr13-Gly14-Cys13-dTyrlf’ 69
SP-382 C3:C8, 04:012, C7:15 dAsn1-Phe2-Cysi-Cys4-Glu3-Phe6-Cys/-Cys8-Asn9-Prow-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys13-Tyr1'> 70
SP-383 C3:C8, 04:012, C7:15 dAsn1-Phe2-Cys3-Cys4-Glu3-Phe6-Cys'-Cys8-Asny-Prow-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys13-dTyrlf> 71
SP384 C1:C6, C2:C10, C5:13 Cys1-Cys2-GluJ-Tyr4-Cys3-Cys<’-Asn/-Pro8-Alay-Cyslu-Thr1I-Gly12-Cys13-Tyr14-n3r3 72
N14 C1:C6, C2:C10, C5:13 n3r3-CysI-Cys2-GluJ-Tyr4-Cys3-Cyst>-Asn7-Pro8-Ala9-Cyslu-Thr11-Gly12-Cys13-n3r3 73
N15 C1:C6, C2:C10, C5:13 n3r3-Cys,-Cys2-GluJ-Tyr4-Cys3-Cysb-AsnCpro8-Ala9-Cysll,-Thr11-Gly12-Cys13 74
N16 C1:C6, C2:C10, 05:13 Cys1-Cys2-Glu3-Tyr4-Cys3-Cys6-Asn7-Pro8-Ala9-Cys,u-Thr1,-Gly12-Cys,3-n3r3 75
N17 C3:C8, 04:012, C7:15 ПЭГЗ- Asn^Phe'-Cys'-Cys^Gl^-SeACys'-Cys^Asn^Pro^-Ala^Cys^-Thr^-Gly^-Cys13Tyr16-PEG3 76
N18 C3:C8, 04:012, 07:15 ПЭГЗ-Asn1-Phe2-Cys3-Cys4-Glu5-Ser6-Cys7-Cys8-Asn9-Proll,-Ala11-Cys12-Thr1J-Gly14-Cys15Tyr16 77
N19 03:08, 04:012, 07:15 Asn1-Phe2-Cys3-Cys4-Glu3-Ser6-Cys7-Cys8-Asn9-Prolu-Ala+Cys12-Thri3-Gly14-CysATyrlf>- 78
ПЭГЗ
N20 03:08, 04:012, 07:15 ПЭГЗ-Asn1-Phe2-Cys3-Cys4-Glu5-Phe<’-Cys7-Cys8-Asn9-Prolu-Ala11-Cys1‘!-ThrI3-Gly14-Cys15Туг16-ПЭГЗ 79
N21 03:08, 04:012, 07:15 ПЭГЗ-Asn1-Phe2-Cys3-Cys4-Glu5-Phe<’-Cys7-Cys8-Asn9-Prolu-Ala11-Cys12-ThrI3-Gly14-Cys15Tyr16 80
N22 03:08, 04:012, 07:15 Asn1-Phe2-Cys3-Cys4-Glu3-Phe<’-Cys/-Cys8-Asn9-Prolu-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys13-Tyr1’’ПЭГЗ 81
N23 03:08, 04:012, 07:15 ПЭГЗ- Asn1-Phe2-Cys3-Cys4-Glu3-Tyr<’-Cys '-Cys^Asn'-Pro^-Ala^Cys^-Thr13^ Туг16-ПЭГЗ 82
- 24 038977
N24 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 Туг16 83
N25 СЗ:С8, С4:С12, С7:15 Asn'-Phe'-Cys^Cys^Glu-77^-075,-078^50^0^^^075^7^-017^-0751^^^ пэгз 84
N26 С1:С6, С2:С10, С5:13 cys6cys2-Glu3-ser4-cys5-cys(6Asn6pro8-Alas-cys1167hr16Gly12-cys13-ryr14 85
N27 С1:С6, С2:С10, С5:13 Cys1-Cys2-Glu3-Phe4-Cys6Cysb-Asn6pro8-Ala9-Cyslu-7hr16Gly12-Cys13-7yr14 86
N28 С1:С6, С2:С10, С5:13 Cys1-Cys2-Glu3-Ser4-Cys5-Cysb-Asn6Pro!6Ala!6Cys116Thr16Gly12-Cys16 87
N29 С1:С6, С2:С10, С5:13 Cys1-Cys2-Glu3-Phe4-Cys6Cysb-Asn6Pro8-Ala9-Cyslu-7hr16Gly12-Cys13 88
N30 1:6, 2:10,5:13 Pen1-Pen2-Glu3-7yr4-Pen:6Penb-Asn.6Pro8-Ala9-Penlu-7hr16Gly12-Peii167yr14 89
N31 1:6, 2:10,5:13 РепбрепбЩиЗ-ГугбРепбрепбАзпбргобАЦбреп'бГЬг'бОА'бреп14 90
Формула X С9:С14, С10:С18, 013:21 Хаа'-Хаа2'Хаа6Хаа6Хаа6Хаа6-Asn7- 77r8-C7S9-C7Slu-Xaa11-77r12-C7S1607S14-Xaa15-Xaa16- Xaa17-Cys18- Xaa19-Xaa20-Cys21-Xaa22 91
Формула XI С9:С14, С10:С18, 013:21 ХаабХаа'ЭСаабХаа'-ХаабХаабАзпб Phe8-Cys6Cyslu -Xa/'-Phe12- Cys^-Cys^-Xaa^-Xaa16Xaa17-Cys18- Xaa19-Xaa20-Cys21-Xaa22 92
Формула XII СЗ:С8, С4:С12, С7:15 Asn6 Phe2-Cys3-Cys4 - Xaa6Pheb-Cys7-Cys8 - Xaa9-Xaalu- Xaa11’Cys12- Xaa3-Xaa14'Cys15-Xaalb 93
Формула XIII 3:8, 4:12, С:15 Asn6 Phe2-Pen3-Cys4 - Xaa6phe6-Cys7T>en8 - Xaa9-Xaa10- ХааиСу812- Xaa13-Xaa14Oys15Xaa16 94
Формула XIV 3:8, 4:12, 7:15 Aso1- Phe2-Maa3-Maa4 - Xaa5-Xaa6-Maa7-Maa8 - Xaa9-Xaalu- Xaan-Maa12- Xaa13-Xaa14-MaalsXaa16 95
Формула XV 1:6, 2:10,5:13 Maa1-Maa2-Glu3-Xaa4-Maa3-Maa6-Aso7-Pro8-Ala9-Maalu-7hr16Gly12-Maa13-7yr14 96
Формула XVI 1:6, 2:10,5:13 Maa1-Maa2-Glu3-Xaa4-Maa3-Maab-Asn7-Pro8-Ala9-Maalu-7hr11-Gly 12-Maa13- 97
Формула XVII 1:6, 2:10,5:13 Хаап3-Маа6Маа2-Хаа6Хаа4-Маа6Маа6-Хаа6Хаа8-Хаа9-Маа1и-Хаа16Хаа12-Маа13-Хаап2 98
Таблица III
Пептиды GCRA
Название Положение дисульфидных связей Структура SEQ ID NO:
SP-363 C4:C12,C7:C15 dAsn1-Asp2-GluJ-Cys4-Glu6Leub-Cys6Val8-Asn;6Valll6Ala16Cys12-Thr16Gly14-Cys16dLeu- 16 амид 99
SP-364 C4:C12, C7:C15 dAsn6Asp2-Glu3-Cys4-Glu6Leu6-Cys7-Val8-Asny-Valll6Ala16Cys12-7hr13-Gly14-Cys13-dSerlb 100
SP-365 04:012, 07:015 dAsn^Asp^-Glu^ys^lu^eu^ys'A^-Asn^Afd^-Ala^^ys^-TlK^-G^ 16 амид 101
SP-366 04:012, 07:015 dAsn1-Asp2-Glu3-Cys4-Glu5-Leub-Cys7-Val8-Asn9-Vallu-Ala11-Cys12-7hr13-Gly14-Oys15-d7yrlb 102
SP-367 04:012, 07:015 dAsn1-Asp2-Glu3-Cys4-Glu3-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val1,6Ala16Cys12-7hr13-Gly14-Cys15-d7yrамид16 103
SP-373 04:012, 07:015 P7ghi1-Asp2-Glu3-Cys4-Glu5-Leub-C7S7-Val8-Asn9-Vallu-Alali-C7s12-7hr16Gly14-Cysls-dLeu- 16 амид 104
SP-304 di PEG 04:012, 07:015 n3r3-Asn6Asp2-Glu3-Cys4-Glu3-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Valll6Ala16Cys12-7hr13-Gly14-Cys13-Leu16· ПЭГЗ 105
SP-304 N- PEG 04:012, 07:015 n3r3-Asn6Asp2-Glu3-Cys4-Glu6Leu6-Cys6Val8-Asn9-Val,6Ala,6Cys12-7hr13-Gly14-Cys16Leu16 106
SP-304 C- PEG 04:012, 07:015 Asn6Asp2-Glu6Cys4-Glu6Leub-Cys6Val8-Asny-Val,u-Ala16Cys,2-7hr16Gly14-Cys,’-Leu16-ПЭГЗ 107
Таблица IV
Аналоги SP-304, урогуанилин и аналоги урогуанилина
Название Положение дисульфидных связей Структура SEQ ID NO
Формула XVIII 04:012, С7:С15 Хаа1- Хаа2- Хаа3 -Maa'-Xaa’-Xaa^Maa^Xaa^Xaa’-Xaa'^Xaa^Maa1^^ 108
Урогуанилин 04:012, 07:015 Asn6Asp2-Asp6Cys6Glu6Leu60ys6Val8-Asny-Var-Ala11-Cys12-7hr16Gly14-Cys16Leu16 109
N32 С4:С12, 07:015 Glu6Asp2-Asp3 -Cys4-Glu3-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 110
N33 04:012, 07:015 Glu1-Asp2-Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 111
N34 04:012, 07:015 Glu6Glu2-Asp3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 112
N35 04:012, 07:015 G1u6g1u2-G1u3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 113
N36 04:012, 07:015 Asp6Asp2-Asp3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 114
N37 04:012, 07:015 Asp1-Asp2-Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 115
N38 04:012, Asp6Glu2-Asp3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 116
- 25 038977
C7:C15
N39 C4:C12, C7:C15 Asp’-GluEGlu3-Cys4-Glu5-Leu 6-Cys7-Val8-Asn9-Vallo-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 117
N40 C4:C12, C7:C15 Gln'-Asp^Asp3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 118
N41 C4:C12, C7:C15 Gln’-Asp^Glu3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 119
N42 C4:C12, C7:C15 Gln’-Glu^Asp3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 120
N43 C4:C12, C7:C15 GlnhGlu^GluHcyshGluhLeu^yshval’-Asn’-Val^-Ala^Cys^-Thr^-Gly^-Cys^-Leu16 121
N44 C4:C12, C7:C15 Lys’-Asp^Asp3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 122
N45 C4:C12, C7:C15 Lys^Asp^Glu3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 123
N46 C4:C12, C7:C15 LyshGlu^Asp3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 124
N47 C4:C12, C7:C15 Lys’-Glu^Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 125
N48 C4:C12, C7:C15 Glu’-Asp^Asp3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 126
N49 C4:C12, C7:C15 Glu’-Asp^Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 127
N50 C4:C12, C7:C15 Glu^Glu^Asp3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 128
N51 C4:C12, C7:C15 Glu’-Glu^Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 129
N52 C4:C12, C7:C15 Asp’-Asp^Asp3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 130
N53 C4:C12, C7:C15 Asp’-Asp^Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 131
N54 C4:C12, C7:C15 Asp^Glu^Asp3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 132
N55 C4:C12, C7:C15 Asp^Glu^Glu3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 133
N56 C4:C12, C7:C15 GlnkAsp^Asp3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 134
N57 C4:C12, C7:C15 Gln’-Asp^Glu3-Cys4-Glu5-Leus-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 135
N58 C4:C12, C7:C15 GlnhGlu^Asp3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 136
N59 C4:C12, C7:C15 Glnhciu^GluNcys^GluMjeuLsys^Val’-Asn^Val^-Ala^Cys^-Thr^-Gly^Cys^-Ser16 137
N60 C4:C12, C7:C15 Lys’-Asp^Asp3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 138
N61 C4:C12, C7:C15 Lys’-Asp^Glu3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 139
N62 C4:C12, C7:C15 Lys’-Glu^Asp3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 140
N63 C4:C12, C7:C15 LysI-Glu2-Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Val8-Asn9-Val10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 141
N65 C4-.C12, C7:C15 Glu’-Asp^Asp3 -CyshGluhLeu^Cyshlle^Asn’-Met^-Ala^Cys^-Thr^-Gly^-Cys^-Leu16 142
N66 C4:C12, C7:C15 Glu’-Asp2-Glu3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 143
N67 C4:C12, C7:C15 GluhGlu^AspHcyshGluhLeu^yshlle’-Asn’-Met^-Ala^Cys^-Thr^-Gly^-Cys^-Leu16 144
N68 C4:C12, C7:C15 Glu’-Glu^Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 145
N69 C4:C12, C7:C15 Asp^Asp^Asp3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 146
N70 C4:C12, C7:C15 Asp^Asp^Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 147
N71 C4:C12, C7:C15 Asp’-Glu^Asp3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 148
N72 C4:C12, C7:C15 Asp’-Glu^Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 149
N73 C4:C12, C7:C15 Gln’-Asp^Asp3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 150
- 26 038977
N74 С4:С12, С7:С15 GlnLAsp^GluNcysEGluLLeuLcys’-IleLAsn’-Met^-Ala^Cys^-Thr^-Gly^-Cys^-Leu16 151
N75 С4:С12, С7:С15 Gln'-Gl^-Asp3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-CysI5-Leuls 152
N76 С4:С12, С7:С15 Gln'-Glt^-Glu3-CysEGluLLeuLcysLlleLAsrFMet^-Ala^Cys'LThr^-Gly^-Cys^-Leu16 153
N77 С4:С12, С7:С15 Lys’-AspLAsp’-CysEGluLLeuLcys’-IleLAsn’-Met^-Ala^Cys^-Thr^-Gly^-Cys^-Leu16 154
N78 С4:С12, С7:С15 Lys^Asp^Glu3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 155
N79 С4:С12, С7:С15 Lys^Glu^Asp3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Leu16 156
N80 С4:С12, С7:С15 LysLGluLGluNoysEGluLLeuLcysLlle’-Asn’-Met^-Ala^Cys^-Thr^-Gly^-Cys^-Leu16 157
N81 С4:С12, С7:С15 Glu’-Asp^Asp3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 158
N82 С4:С12, С7:С15 Glu'-Asp^Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys13-Ser1<’ 159
N83 С4:С12, С7:С15 Glu^GliFAsp3-CysEGluLLeuLcysMle^Asn’-Met^-Ala^Cys^-Thr^-Gly^-Cys^-Ser16 160
N84 С4:С12, С7:С15 Glu’-Glu^Glu3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 161
N85 С4:С12, С7:С15 Asp'-Asp2-Asp3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 162
N86 С4:С12, С7:С15 AspLAsp^Glu3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 163
N87 С4:С12, С7:С15 Asp’-Glu^Asp3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 164
N88 С4:С12, С7:С15 Asp^Glu^Glu3 -Cys4-Glu5-LeuLcys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 165
N89 С4:С12, С7:С15 Gln1-Asp2-Asp3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 166
N90 С4:С12, С7:С15 Gln^Asp^Glu3-Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 167
N91 С4:С12, С7:С15 Gln^Glu^Asp3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 168
N92 С4:С12, С7:С15 GIiL-GIiAgIu3-CysLGluLLeuLcysLlle’-Asn’-Met^-Ala^Cys^-Thr^-Gly^Cys^-Ser16 169
N93 С4:С12, С7:С15 Lys^Asp^Asp3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 170
N94 С4:С12, С7:С15 Lys’-Asp^Glu3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 171
N95 С4:С12, С7:С15 Lys’-Glu^Asp3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 172
N96 С4:С12, С7:С15 Lys^Glu^Glu3 -Cys4-Glu5-Leu6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 173
Таблица V
Гуанилин и аналоги
Название Положение дисульфидных связей Структура SEQ ID NO
Формула XIX 4:12,7:15 Хаа1- Хаа2- Xaa3 -Maa4-Xaa5-Xaa6-Maa/-Xaa8-Xaa9-Xaa1,,-Xaa11-Maa12-XaaI3-XaaI4-Maa13 174
Гуанилин С4:С12, С7:С15 SeF-HisMhF-Cys^GluMle^Cys'-AlaS-Phe^Ala'^Ala11^^ 175
N97 С4:С12, С7:С15 Ser1- His2-Thr3 -Cys4-Glu5-Iletl-Cys7-Ala8-Asn9-Alalu-Ala11-Cys12-Alali-Gly14-Cys15 176
N98 С4:С12, С7:С15 SeF-HisMhF-Cys’-Glu^Leu^Cys'-Ala’-Asn'-Ala^-Ala^Cys^-Ala^-Gly14^ 177
N99 С4:С12, С7:С15 Ser1- His2-Thr3 -Cys4-Glu5-Val<’-Cys7-Ala8-Asn9-Alalu-Ala11-Cys12-Ala13-Gly14-Cysls 178
N100 С4:С12, С7:С15 Ser1- His2-ThrJ -Cys4-Glu:,-Tyr6-Cys/-Alas-Asn9-Alalυ-Ala11-Cys12-Alalз-Gly14-Cys1:, 179
N101 С4:С12, С7:С15 Ser1- His2-Thr3 -Cys4-Glu5-Ile<’-Cys '-Ala^AsrL-Ala^Ala1 LCys^-Ala^-Gly^-Cys13 180
N102 С4:С12, С7:С15 Ser1- His2-Thr3 -Cys4-Gh?-Leu(,-Cys/-Ala8-Asn9-Alalu-Ala11-Cys12-Ala13-Gly14-Cysi:’ 181
N103 С4:С12, С7:С15 Ser1-HisVThr3 -Cys’-Glu’-Vaf-Cys'-Ala^As^-Ala^-Ala^Cys12^ 182
N104 С4:С12, С7:С15 Ser1-His2-Thr3-Cys4-Glu5-Tyr6-Cys7-Ala8-Asn9-Alalu-Ala11-Cys12-Alal3-Gly14-Cys15 183
N105 С4:С12, С7:С15 Ser1- His2-Thr3 -Cys4-Glu5-Ile'’-Cys /-Ala8-Asn9-Alaltl-Ala1 ^Cys^-Ala^-Gly^-Cys13 184
N106 С4:С12, С7:С15 Sed-HisMhT-Cys'-Glu’-Leu^Cys'-Ala’-Asn'-Ala^-AW'-Cys^-Ala^-Gly^-Cys13 185
N107 С4:С12, С7:С15 ЗеГ-Нгз^ТЬТ-Суз^ОШ’-Уа^Суз'-А^-Азп'-Ак^-А^-Суз^-АЬ^-ОУ^Су^^^ 186
- 27 038977
N108 04:012, С7:С15 56^-^-^^-01+-1^^8^8^^^^ 187
N109 С4:С12, С7:С15 Ser1- His2-Thr3 -Cys4-Gl+-Ile<’-Cys /-Alas-Asny-AlaltJ-Ala1 ‘-Cys^-Ala^-Gly^-Cys13 188
N110 С4:С12, С7:С15 Ser1-Н1з2-Т1+ -Cys’-Glu’-Leu^-Cys'-Ala’-Asn’CAla^Ala^ 189
Nil 1 С4:С12, С7:С15 Ser1-His2-ThrJ-Cys4-Gl+-Valt’-Cys/-Ala8-AsnJ-Ala'u-Ala-Cysl2-Alaki-Glyl4-Cysi:’ 190
N112 С4:С12, С7:С15 Ser1-His^Thr3 -Cys4-Gl+-Tyr6-Cys7-Ala8-Asn9-Ala1°-Ala11-Cys12-Ala13-Gly14-Cys13 191
N113 С4:С12, С7:С15 Asn1- Asp2-Gl+ -Cys4-Gl+-Ile<’-Cys '-Ak’-As+.A^-Ab^Cys^-A^ 192
N114 С4:С12, С7:С15 Asn1- Asp2-Gl+-Cys4-Glu3-Le+-Cys/-Ala8-Asn9-Ala10-Ala11-Cys12-Ala13-Gly14-Cys13 193
N115 С4:С12, С7:С15 Asn1- Asp2-Gl+ -Cys4-Gl+-Val<’-Cys/-Ala8-Asn9-Ala10-Ala11-Cys12-Ala13-Gly14-Cys13 194
N116 С4:С12, С7:С15 Asn1- Asp2-Gl+ -Cys4-Gl+-Tyr<’-Cys/-Ala8-Asn9-Ala10-Ala11-Cys12-Ala13-Gly14-Cys13 195
N117 С4:С12, С7:С15 Asn1- Asp2-Gl+ -Cys4-Gl+-Ilet’-Cys7-Ala8-Asny-Ala10-Ala11-Cys12-Ala13-Gly14-Cys15 196
N118 С4:С12, С7:С15 Asn1- Asp2-Gl+ -Cys4-Gl+-Le+-Cys/-Ala8-Asn9-Alalu-Ala11-Cys12-Ala13-Gly14-Cys13 197
N119 С4:С12, С7:С15 Asn1- Asp2-Gl+ -Cys4-Glui-Vali’-Cys/-Ala8-Asny-Alalu-Ala11-Cys12-Ala1J-Gly14-Cysn 198
N120 С4:С12, С7:С15 Asn1-Asp2-Gl+-Cys4-Glu3-Tyr6-Cys7-Ala8-Asn9-Ala10-Ala11-Cys12-Ala13-Gly14-Cys13 199
N121 С4:С12, С7:С15 Asn1- Asp2-Gl+ -Cys4-Glu<Ile',-Cys '-A^-As+.A^-A^-Cys12^ 200
N122 С4:С12, С7:С15 Asn1-Asp2-Gl+-Cys4-Gl+-Le+-Cys/-Ala8-Asn9-Alalu-Ala11-Cys12-Ala13-Gly14-Cys13 201
N123 С4:С12, С7:С15 Asn1-Asp2-Gl+-Cys4-Gl+-Valf’-Cys/-Ala8-Asn9-Ala10-Ala11-Cys12-Ala13-Gly14-Cys13 202
N124 С4:С12, С7:С15 Asn1-Asp2-Gl+-Cys4-Cil+-TyriI-Cys/-Ala8-As+-Alal0-Ala-Cysl2-Alal3-Glyl4-Cysl:’ 203
N125 С4:С12, С7:С15 Asn1-Asp2-Gl+ -Cys4-Gl+-Ile6-Cys7-Ala8-Asn9-Ala10-Ala11-Cys12-Ala13-Gly14-Cys13 204
N126 С4:С12, С7:С15 Asn1- Asp2-Gl+ -Cys4-Gl+-Le+-Cys /-Ala8-Asny-Alalu-Ala1 ^Cys 12-Ala13-Gly 14-Cys15 205
N127 С4:С12, С7:С15 Asn1- Asp2-Gl+ -Cys4-Gl+-Valt’-Cys/-Alas-Asny-Ala1'1-Ala11-Cys12-Ala13-Gly14-Cysi:’ 206
N128 С4:С12, С7:С15 Asn1- Asp2-Gl+ -Cys4-Gl+-Tyrt’-Cys /-Ala8-Asn9-Ala10-Ala11-Cys12-Ala13-Gly14-Cys13 207
Таблица VI
Лимфогуанилин и аналоги
Название Положение дисульфидных связей Структура SEQ ID NO
Формула XX 4:12,7:15 Хаа1- Хаа2- Хаа3 -Маа^Хаа^Хаа^Маа'-Хаа’-Хаа’-Хаа^-Хаа+Маа+Хаа^ 208
Лимфогуанилин С4:С12 ΟΙη^ΟΙ^-ΟΙη-^^ΟΙη’-Γβ^^’-^^η^Με^-ΑΗ11^12-™?3-^14-^ 209
N129 С4:С12 Gln^Glu2-Glu3-Cys4-Glu5-Thr6-Cys7-[le8-Asny-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Tyr15 210
N130 С4:С12 211
N131 С4:С12 Gin1-Asp2- Asp3 -Cys4-Glu5-Thr6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Tyr15 212
N132 С4:С12 Gin1-Glu2- Asp3 -Cys4-Glu3-Thr<’-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Tyr15 213
N133 С4:С12 Gln'-Glu2-Glu3-Cys4-Glu5-Glu6-Cys7-Iles-Asn9-Metlu-Alall-Cys12-Thrl3-Glyl4-Tyr13 214
N134 С4:С12 01+^^01+^8^01+-01+^8^116^+^611°^¼11^12.¾13.^14^1^ 215
N135 С4:С12 Gin1-Asp2-Asp3 -Cys4-Gl+-Glu(’-Cys/-Ile8-Asn9-Met1°-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Tyri:> 216
N136 С4:С12 Gin1-Glu2-Asp3 -Cys4-Gl+-Gl+-Cys7-Ile8-Asn9-Met1°-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Tyr15 217
N137 С4:С12 G1+-G1+- G1+ -Cys4-Gl+-Tyrf’-Cys7-Ile8-Asn9-Metlu-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Tyri:’ 218
N138 С4:С12 01+^^01+^8^01+-1^^8,-116^3+^6110^¼11^12.¾13^14^ 219
N139 С4:С12 Gl+-Asp2-Asp3Cys4+}l+-Tyr(,-Cys/-Ile8-Asn9-Met10-Ala11Cys12-Tbr13-Gly14-Tyr13 220
N140 С4:С12 G1+-G1+- Asp3 -Cys4-Gl+-Tyr<’-Cys7-Ile8-Asn9-Met1°-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Tyr13 221
N141 С4:С12 G1+-G1+- G1+ -Cys4-Gl+-Ile6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Tyr15 222
N142 С4:С12 Gl+-Asp2- G1+ -Cys4-Gl+-Ile6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Tyr13 223
N143 С4:С12 Gl+-Asp2- Asp3 -Cys4-Gl+-Ile6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Tyr13 224
N144 С4:С12 Gl+-Glu2- Asp3 -Cys4-Glu3-Ile6-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Tyr13 225
N145 С4:С12, С7:С15 G1+-G1+- G1+ -Cys4-Gl+-Thr’’-Cys/-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys13-Ser1'> 226
N146 С4:С12, С7:С15 Gl+-Asp2- G1+ -Cys4-Gl+-Thr(’-Cys7-Ile8-Asn9-Metlu-Ala1,-Cys12-Thr,3-Gly,4-Cys13-Serlt’ 227
N147 С4:С12, С7:С15 Gl+-Asp2- Asp3 -Cys4-Gl+-Thrf’-Cys7-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-Gly14-Cys15-Ser16 228
N148 С4:С12, G1+-G1+- Asp3 -Cys4-Gl+-Thr<,-Cys'-Ile8-Asn9-Met10-Ala11-Cys12-Thr13-GlyI4-Cysi:>-Ser1'> 229
-28038977
С7:С15
N149 64:612, 67:615 Gin1-Glu2- G1+ -67s4-Gl+-Gl+-e7S7-Ile8-As+-Met+Ala+e7s+lh+-G17+6Ys+Se+ 230
N150 64:612, С7:С15 Gln^Asp2-G1+-67s4-Gl+-Gl+-67s-Ile8-AsnJ-Metlu-Ala11-67s12-lhr1;i-G1714-67s13-Ser 231
N151 64:612, С7:С15 Gin1-Asp2- Asp8 -Cys4-Glu:’-Glu<,-Cys'-Ile8-Asn9-Metlυ-Ala11-Cys12-Thrli>-Gly14-Cys1:’-Ser1', 232
N152 64:612, С7:С15 Gin1-Glu2-Asp8 -e7S4-Gl+-Gl+-C7s'-ne8-As+-Met+Ala+C7s+lh+-G17+e7s+Se+ 233
N153 64:612, С7:С15 GlnGGluGGlu'-Cys^Glu^-TyT-Cys'-Ile^Asn^Met^-Ala^Cys^-Thr^-Gly^-Cys^Ser16 234
N154 64:612, С7:С15 Gl+-Asp2-Glu8-e7s4-Glu3-T7r6-67s7-ne8-As+-Met+Ala+e7s+Th+-G1714-G7s+Ser16 235
N155 64:612, 67:615 G1+-Asp2-Asp8-678^01+-17+-678 -1^^5+-1461^^13+678+111+-617+678+86+ 236
N156 64:612, 67:615 Gin1-Glu2-Asp8 -e7S4-Glu5-T7r6-G7S7-Ile8-As+-Met+A13+67s+Th+-G1714-G7s+Ser16 237
N157 64:612, 67:615 Gl+-Glu2-Glu8-eTS4-Glu’-Ile6-CTS7-Ile8-Asn!'-Metlu-A1311-C7s+Thr1;’-G1714-C7S1’-Ser16 238
N158 64:612, С7:С15 Gl+-Asp2-Glu8-C7s4-Gl+-Ile6-C7s/-Ile8-Asn!'-Metiu-A1311-C7s+Thr18-G1714-C7s+Ser16 239
N159 С4:С12, С7:С15 Gl+-Asp2-Asp8-C7S4-Glu3-Ile6-Cys7-ne*-As+-Metw-A13+C7s+TW^^ 240
N160 64:612, 67:615 Gin1-Glu2-Asp8 -675^01++6^675+16^5+-1^61^^13+675+111+-017+675+86+ 241
Таблица VII
Пептиды ST и аналоги
Название Положение дисульфидных связей Структура SEQ ID NO
Пептиды 63:68,64:612, Asn1- Se+Ser8-Asn4-Ser5-Ser6-Asn7-TTr8-C7S4-e7Slu-Glu11-L7s+C7s+e7S14-As+5-Pro16-Ala17-e7S18- 242
ST 67:15 Thr19-Gly20-6ys21-Tyr22
N161 63:68,64:612, 67:15 n3r3-As+-Phe2-C7S8-G7S4-Glus-Thr6-C7S/-67Sl'-As+-Prolu-Ala11-e7S12-Thr+G1714-C7S15-TTr1<’-II3r3 243
N162 63:68,64:612, 67:15 n3r3-As+-Phe2-Gys8-e7S4-Gl+-lhr6-e7S7-C7S8-As+-ProJ-Ala+eys+lh+-G1714-e7Sl3-17r16 244
N163 63:68, 64:612, 67:15 As+-Phe2-Gys8-Gys4-Gl+-lhr6-eys/-Gys8-As+-Pro+Ala+Gys+lh+-Gly14-Gys+lyr16-II3r3 245
N164 63:68, 64:612, 67:15 Asn1-Phe2-6ys8-6ys4-Gl+-Tyr6-Gys7-eys8-Asny-Pr+,J-Ala11-Gys+lh+-Gly14-eys+ly+ 246
N165 63:68, 64:612, 67:15 dAs+-Phe2-6ys8-Gys4-Gl+-Tyr6-6ys/-6ys8-As+-Pro1'1-Ala11-6ys12-Th+-Gly14-6ys+dTy+ 247
N166 63:68, 64:612, 67:15 As+-Phe2-e7S3-e7S4-Gl+-TTr6-e7S/-e7S8-As+-Prolu-Ala+e7s+lh+-G1714-67s+dTyr16 248
N167 63:68, 64:612, 67:15 dAs+-Phe2-G7s8-G7s4-Gl+-Tyr6-e7s/-e7s8-As+-Pr+u-Ala11-G7s+Th+-G1714-G7s13-Tyr16 249
1.3. Способы применения.
Настоящим изобретением предоставляются способы лечения или предупреждения нарушений желудочно-кишечного тракта и способы увеличения сократительной способности желудочно-кишечного тракта у субъекта, нуждающегося в этом, посредством введения субъекту эффективного количества состава агониста GCC. Неограничивающие примеры нарушений желудочно-кишечного тракта, которые можно лечить или предупреждать в соответствии со способами настоящего изобретения, включают синдром раздраженной толстой кишки (IBS), неязвенную диспепсию, хроническую псевдонепроходимость кишечника, функциональную диспепсию, псевдонепроходимость ободочной кишки, дуоденогастральный рефлюкс, желудочно-пищеводный рефлюкс (GERD), непроходимость кишечника (например, послеоперационную непроходимость кишечника), парез желудка, изжогу (высокую кислотность в желудочнокишечном тракте), запор (например, запор, связанный с приемом лекарственных средств, таких как синтетические наркотические составы, лекарственные средства против остеоартрита или лекарственные средства против остеопороза); запор после хирургического вмешательства, запор, связанный с невропатическими нарушениями, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит.
В одном варианте осуществления настоящим изобретением обеспечиваются способы лечения или
- 29 038977 предупреждения нарушений сократительной способности желудочно-кишечного тракта, синдрома раздраженной толстой кишки, функционального нарушения желудочно-кишечного тракта, желудочнопищеводного рефлюкса, дуоденогастрального рефлюкса, функциональной изжоги, диспепсии, функциональной диспепсии, неязвенной диспепсии, пареза желудка, хронической псевдонепроходимости кишечника, псевдонепроходимости ободочной кишки, ожирения, застойной сердечной недостаточности или доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
В одном варианте осуществления настоящим изобретением обеспечиваются способы лечения или предупреждения запора и/или увеличения сократительной способности желудочно-кишечного тракта у субъекта, нуждающегося в этом, посредством введения субъекту эффективного количества состава агониста GCC. Клинически принятые критерии, которые определяют запор, простираются от частоты дефекаций, консистенции фекалий и легкости дефекации. Одним распространенным определением запора является менее трех дефекаций в неделю. Другие определения включают аномально твердый стул или дефекацию, для которой требуется чрезмерное усилие (Schiller 2001 Aliment Pharmacol Ther 15: 749-763). Запор может быть идиопатическим (функциональный запор или гипокинетический запор) или на фоне других причин, включающих неврологические, метаболические или эндокринные нарушения. Эти нарушения включают сахарный диабет, гипотиреоз, гипертиреоз, гипокальциемию, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, повреждения спинного мозга, нейрофиброматоз, автономную невропатию, болезнь Чагаса, болезнь Гиршпрунга и муковисцидоз. Запор может также быть результатом хирургического вмешательства или из-за применения лекарственных средств, таких как анальгетики (вроде синтетических наркотических составов), антигипертензивные средства, противосудорожные средства, антидепрессанты, антиспазматические средства и антипсихотические средства.
В различных вариантах осуществления запор связан с применением терапевтического средства; запор связан с невропатическим нарушением; запор является запором после хирургического вмешательства; запор связан с желудочно-кишечным нарушением; запор является идиопатическим (функциональный запор или гипокинетический запор); запор связан с невропатическим, метаболическим или эндокринным нарушением (например, сахарным диабетом, гипотиреозом, гипертиреозом, гипокальциемией, рассеянным склерозом, болезнью Паркинсона, повреждениями спинного мозга, нейрофиброматозом, автономной невропатией, болезнью Чагаса, болезнью Гиршпрунга или муковисцидозом). Запор может также быть результатом хирургического вмешательства или из-за применения лекарственных средств, таких как анальгетики (например, синтетические наркотические составы), антигипертензивные средства, противосудорожные средства, антидепрессанты, антиспазматические средства и антипсихотические средства.
В одном варианте осуществления настоящим изобретением обеспечиваются способы лечения или предупреждения хронического идиопатического запора и увеличения сократительной способности желудочно-кишечного тракта у субъекта, нуждающегося в этом, посредством введения субъекту эффективного количества состава агониста GCC.
Используемый здесь термин лечение относится к уменьшению, частичному улучшению, уменьшению интенсивности или ослаблению по меньшей мере одного клинического симптома, связанного с нарушениями желудочно-кишечного тракта, подвергаемыми лечению. Термин предупреждение относится к подавлению или отсрочке начала или прогрессирования по меньшей мере одного клинического симптома, связанного с нарушениями желудочно-кишечного тракта, которые предотвращают. Используемый здесь термин эффективное количество относится к количеству, которое обеспечивает некоторое улучшение или приносит пользу субъекту. В некоторых вариантах осуществления эффективным количеством является количество, которое обеспечивает некоторое облегчение, ослабление и/или уменьшение по меньшей мере одного клинического симптома нарушения желудочно-кишечного тракта, подвергаемого лечению. В других вариантах осуществления эффективным количеством является количество, которое обеспечивает некоторое подавление или отсрочку начала или прогрессирования по меньшей мере одного клинического симптома, связанного с нарушением желудочно-кишечного тракта, которое предотвращают. Не требуется, чтобы терапевтические эффекты были полными или целебными при условии, что субъекту приносится некоторая польза. Термин субъект предпочтительно относится к человеку, но может также относиться к не являющемуся человеком примату или другому млекопитающему, предпочтительно выбираемому из числа мыши, крысы, собаки, кошки, коровы, лошади или свиньи.
Настоящим изобретением также обеспечиваются способы лечения рака желудочно-кишечного тракта у субъекта, нуждающегося в этом, посредством введения субъекту эффективного количества состава агониста GCC. Неограничивающие примеры раков желудочно-кишечного, которые можно лечить в соответствии со способами настоящего изобретения, включают рак желудка, рак пищевода, рак поджелудочной железы колоректальный рак, рак кишечника, рак анального канала, рак печени, рак желчного пузыря или рак ободочной кишки.
Настоящим изобретением также обеспечиваются способы лечения нарушений липидного метаболизма, заболеваний желчевыводящих путей, воспалительных заболеваний, заболеваний легкого, рака, сердечных нарушений, в том числе сердечно-сосудистых нарушений, заболеваний глаз, заболеваний ротовой полости, заболеваний крови, заболеваний печени, заболеваний кожи, заболеваний предстательной
- 30 038977 железы, эндокринных нарушений и ожирения.
Нарушения липидного метаболизма включают, но без ограничения, дислипидемию, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гипертриглицеридемию, ситостеролемию, наследственную гиперхолестеринемию, ксантому, комбинированную гиперлипидемию, дефицит лецитин-холестеринацилтрансферазы, танжерскую болезнь, абеталипопротеинемию, эректильную дисфункцию, жировую дистрофию печени и гепатит.
Заболевания желчевыводящих путей включают заболевания желчного пузыря, такие как, например, желчные конкременты, рак желчного пузыря, холангит или первичный склерозирующий холангит; или заболевания желчных протоков, такие как, например, холецистит, рак желчных протоков или фасциолез.
Воспалительные заболеваний включают воспаление тканей и органов, такое как воспаление почки (например, нефрит), воспаление желудочно-кишечной системы (например, болезнь Крона и неспецифический язвенный колит); некротизирующий энтероколит (NEC); воспаление поджелудочной железы (например, панкреатит), воспаление легкого (например, бронхит или астму) или воспаление кожи (например, псориаз, экзему).
Заболевания легких включают, например, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) и фиброз.
Рак включает процесс образования злокачественной опухоли ткани или органа, в том числе метастазы, такой как, например, желудочно-кишечный рак (например, рак желудка, рак пищевода, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак кишечника, рак анального канала, рак печени, рак желчного пузыря или рак ободочной кишки); рак легкого; рак щитовидной железы; рак кожи (например, меланому); рак ротовой полости; рак мочевых путей (например, рак мочевого пузыря или рак мочки); рак крови (например, миелому или лейкоз) или рак предстательной железы.
Сердечные нарушения включают, например, застойную сердечную недостаточность, гипертонию с тахикардией, высокий уровень холестерина или высокий уровень триглицеридов. Сердечно-сосудистые нарушения включают, например, аневризму, стенокардию, атеросклероз, острое нарушение мозгового кровообращения (инсульт), нарушение мозгового кровообращения, застойную сердечную недостаточность, болезнь коронарных артерий, инфаркт миокарда (сердечный приступ) или болезнь периферических сосудов.
Заболевания печени включают, например, цирроз и фиброз. Кроме того, агонист GCC может также применяться для способствования регенерации печени у пациентов, подвергнутых трансплантации печени. Заболевания глаз включают, например, увеличенное внутриглазное давление, глаукому, сухость глаз, дегенеративные изменения сетчатки, нарушения слезных желез или воспаление глаза. Заболевания кожи включают, например, ксероз. Заболевания ротовой полости включают, например, сухость во рту (ксеростомию), синдром Гужеро-Шегрена, пародонтит (например, периодонтит) или закупоривание или нарушение функции протока слюнной железы. Заболевания предстательной железы включают, например, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ВРН). Эндокринные нарушения включают, например, сахарный диабет, гипертиреоз, гипотиреоз и муковисцидоз.
1.3.1. Терапевтически эффективные дозы.
Нарушения подвергают лечению, предупреждают или облегчают посредством введения субъекту, например млекопитающему, такому как человек, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективной дозы пептида-агониста GCC. Настоящее изобретение основывается частично на неожиданных результатах клинических испытании на людях, которые показали, что составы настоящего изобретения терапевтически эффективны в намного более низких дозах, чем предсказывалось на основе исследований на животных. В соответствии с одним аспектом настоящего изобретения терапевтически эффективная доза находится между 0,01 и 10 мг на стандартную дозу. Термин стандартная доза относится к одной структуре для доставки лекарственного средства, например таблетке, капсуле, раствору или ингаляционному составу. В одном варианте осуществления эффективная доза находится между 0,01 и 9 мг. В другом варианте осуществления эффективная доза находится между 0,01 и 5 мг. В другом варианте осуществления эффективная доза находится между 0,01 и 3 мг. В другом варианте осуществления эффективная доза находится между 0,10 и 5 мг. В другом варианте осуществления эффективная доза находится между 0,1 и 3 мг. В одном варианте осуществления стандартная доза составляет 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 5 или 10 мг. В одном варианте осуществления стандартная доза составляет 0,3, 1,0, 3,0, 9,0 или 9,5 мг.
Пептиды-агонисты GCC могут находиться в фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме, вместе с одним или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Количество присутствующего пептида должно быть достаточным для вызова положительного терапевтического эффекта после введения пациенту. То, что является положительным терапевтическим эффектом, будет зависеть от конкретного состояния, подвергаемого лечению, и будет включать любое значительное улучшение состояния, без труда распознаваемое квалифицированным в данной области техники специалистом.
Агонисты GCC для применения в способах, описанных выше, предпочтительно вводят перорально. Лекарственные формы включают растворы, суспензии, эмульсии, таблетки и капсулы.
Суммарная суточная доза может назначаться пациенту в однократном дозе или во множестве суб- 31 038977 доз. Типично субдозы могут назначаться два-шесть раз в день, предпочтительно два-четыре раза в день и даже более предпочтительно два-три раза в день. Предпочтительно назначается однократная суточная доза.
Агонисты GCC могут вводиться или в виде единственного активного агента, или в комбинации с одним или более дополнительных активных агентов. Во всех случаях дополнительные активные агенты должны вводиться в дозе, которая является терапевтически эффективной, используя существующий уровень техники в качестве руководства. Агонисты GCC могут вводиться в одной композиции или последовательно с одним или более дополнительных активных агентов. В одном варианте осуществления агонист GCC вводят в комбинации с одним или более ингибиторов cGMP-зависимой фосфодиэстеразы, таких как сульдинаксульфон, запринаст, мотапизон, варденафил или силденафил. В другом варианте осуществления агонист GCC вводят в комбинации с одним или более химиотерапевтических средств. В другом варианте осуществления агонист GCC вводят в комбинации с одним или более противовоспалительных средств, таких как стероиды или нестероидные противовоспалительные средства (NSAIDS), такие как аспирин.
Комбинированной терапии можно достичь посредством введения двух или более агентов, например пептида-агониста GCC, описываемого здесь, и другого соединения, каждое из которых входит в композицию отдельного состава и вводится по отдельности, или посредством введения двух или более агентов в одном составе. Другие комбинации также охватываются комбинированной терапией. Например, два агента могут входить вместе в один состав и вводиться вместе с отдельным составом, содержащим третий агент. Хотя два или более агента в комбинированной терапии могут вводиться, это не обязательно требуется для них. Например, введение первого агента (или комбинации агентов) может быть впереди введения второго агента (или комбинации агентов) на минуты, часы, дни или недели. Таким образом, два или более агента могут вводиться с интервалом, составляющим минуты, друг от друга или с интервалом, составляющим 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 или 24 ч, друг от друга или с интервалом, составляющим 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 дней, друг от друга или с интервалом, составляющим 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 недель, друг от друга. В некоторых случаях возможны даже более длинные интервалы. Хотя во многих случаях желательным является присутствие двух или более агентов, используемых в комбинированной терапии, в организме пациента в одно и то же время, это может и не быть.
Пептиды-агонисты GCC, описываемые здесь, могут быть объединены с ингибиторами фосфодиэстеразы, например сульдинаксульфоном, запринастом, силденафилом, варденафилом или тадалафилом, для дополнительного увеличения уровней cGMP в тканях- или органах-мишенях.
Комбинированная терапия может также включать два или более введения одного или более агентов, используемых в комбинации. Например, если агент X и агент Y используются в комбинации, они могли бы вводиться последовательно в любой комбинации один или более раз, например, в порядке X-YX, X-X-Y, Y-X-Y, Y-Y-X, Х-Х-Y-Y и т.д.
1.3.2. Приводимые в качестве примера агенты для комбинированной терапии.
Составы агонистов GCC настоящего изобретения могут вводиться отдельно или в комбинации с одним или более дополнительных терапевтических средств в качестве части терапевтической схемы лечения или предупреждения заболевания или нарушения желудочно-кишечного тракта. В некоторых вариантах осуществления состав агониста GCC включает один или более дополнительных терапевтических средств. В других вариантах осуществления состав агониста GCC создают отдельно от одного или более дополнительных терапевтических средств. В соответствии с этим вариантом осуществления агонист GCC вводят или одновременно, последовательно или в отличное от времени введения одного или более дополнительных терапевтических средств время. В одном варианте осуществления состав агониста GCC вводят в комбинации с одним или более дополнительных терапевтических средств, выбираемых из группы, состоящей из ингибиторов фосфодиэстеразы, циклических нуклеотидов (таких как cGMP и cAMP), слабительного (такого как SENNA или METAMUCIL), размягчителя стула, направленной против фактора некроза опухолей-альфа терапии для IBD (такой как REMICADE, ENBREL или HUMAIRA) и противовоспалительных средств (таких как ингибиторы COX-2, сульфасалазин, производные 5-ASA и NSAIDS). В некоторых вариантах осуществления состав агониста GCC вводят в комбинации с эффективной дозой ингибитора cGMP-специфической фосфодиэстеразы (cGMP-PDE) или одновременно, или последовательно с указанным агонистом GCC. Ингибиторы cGMP-PDE включают, например, сульдинаксульфон, запринаст, мотапизон, варденафил и силденафил. В другом варианте осуществления состав агониста GCC вводят в комбинации с ингибиторами транспортеров циклических нуклеотидов. Дополнительные примеры терапевтических средств, которые могут вводиться в комбинации с составами агонистов GCC настоящего изобретения, приведены в следующих разделах.
1.3.2.1. Агенты для лечения рака желудочно-кишечного тракта.
Составы агонистов GCC, описываемые здесь, могут использоваться в комбинации с одним или более противоопухолевых средств, включающих, но без ограничения, алкилирующие агенты, эпиподофиллотоксины, нитромочевины, антиметаболиты, алкалоиды барвинка, антрациклиновые антибиотики, соединения на основе азотистого иприта и т.п. Конкретные противоопухолевые средства включают тамоксифен, таксол, этопозид и 5-фторурацил. В одном варианте осуществления составы агонистов GCC ис- 32 038977 пользуются в комбинации с противовирусным средством или моноклинальным антителом.
Неограничивающие примеры противоопухолевых средств, которые могут использоваться в комбинации с составами агонистов GCC настоящего изобретения для лечения рака ободочной кишки, включают антипролиферативные средства, агенты для модификации или репарации ДНК, ингибиторы синтеза ДНК, регуляторы транскрипции ДНК/РНК, ингибиторы процессирования РНК, агенты, оказывающие влияние на экспрессию белков, их синтез и стабильность, агенты, оказывающие влияние на локализацию белков или на их способность проявлять свое физиологическое действие, агенты, мешающие белокбелковым взаимодействиям или взаимодействиям белков с нуклеиновыми кислотами, агенты, которые действуют посредством РНК-интерференции, связывающиеся с рецепторами молекулы любой химической природы (в том числе небольшие молекулы и антитела), направленные токсины, активаторы ферментов, ингибиторы ферментов, регуляторы генов, ингибиторы HSP-90, молекулы, вносящие помехи в образование микротрубочек или функционирование других компонентов цитоскелета, или адгезию и подвижность клеток, агенты для фототерапии и вспомогательные средства для терапии.
Репрезентативные антипролиферативные средства включают N-ацетил-D-сфингозин (C<sub>2 керамид), апигенин, берберина хлорид, динатриевую соль дихлорметилендифосфокислоты, алоэ-эмодин, эмодин, НА 14-1, К-гексаноил-О-сфингозин (C<sub>6 керамид), 7b-гидроксихолестерол, 25гидроксихолестерол, гиперфорин, партенолид и рапамицин.
Репрезентативные агенты для модификации или репарации ДНК включают афидиколин, блеомицина сульфат, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, циклофосфамида моногидрат, циклофосфамида моногидрат ISOPAC.RTM., цис-дихлордиаминплатину(П) (цисплатин), эскулетин, мелфалан, метоксиамина гидрохлорид, митомицин С, митоксантрона дигидрохлорид, оксалиплатин и стрептозоцин.
Репрезентативные ингибиторы синтеза ДНК включают (±)аметоптерин (метотрексат), 3-амино1,2,4-бензотриазина 1,4-диоксид, аминоптерин, цитозин-в-О-арабинофуранозид (Ara-C), цитозин-в-Dарабинофуранозида (Ara-C) гидрохлорид, 2-фтораденин-в-О-арабинофуранозид (флударабина фосфат; Fara-A), 5-фтор-5'-дезоксиуридин, 5-фторурацил, ганцикловир, гидроксимочевину, 6-меркаптопурин и 6тиогуанин.
Репрезентативные регуляторы транскрипции ДНК/РНК включают актиномицин D, даунорубицина гидрохлорид, 5,6-дихлорбензимидазол-1-в-О-рибофуранозид, доксорубицина гидрохлорид, гомогаррингтонин и идарубицина гидрохлорид.
Репрезентативные активаторы и ингибиторы ферментов включают форсколин, DLаминоглутетимид, апицидин, ингибитор Баумана-Бирка, бутеин, (S)-(+)-камптотецин, куркумин, (-)-дегуэлин, (-)-депудецин, доксициклин гиклат, этопозид, форместан, натриевую соль фостриецина, гиспидин, 2-имино-1-имидазолидинуксусную кислоту (циклокреатин), оксамфлатин, 4-фенилмасляную кислоту, росковитин, натрия вальпроат, трихостатин А, тирфостин AG 34, тирфостин AG 879, фрагмент ингибитора трипсина из мочи, вальпроевую кислоту (2-пропилпентановую кислоту) и XK469.
Репрезентативные регуляторы генов включают 5-аза-2'-дезоксицитидин, 5-азацитидин, холекальциферол (витамин D3), циглитизон, ципротерона ацетат, 15-дезокси-D<sup>12,14-простагландин J<sub>2, эпитестостерон, флутамид, аммониевую соль глицирризиновой кислоты (глицирризин), 4гидрокситамоксифен, мифепристон, прокаинамида гидрохлорид, ралоксифена гидрохлорид, полностью трансретиналь (альдегид витамина А), ретиноевую кислоту (витамин А в форме кислоты), 9-цисретиноевую кислоту, 13-цис-ретиноевую кислоту, ретиноевую кислоту п-гидроксианилид (витамин А), тамоксифен, тамоксифена цитрат, тетрадецилтиоуксусную кислоту и троглитазон.
Репрезентативные ингибиторы HSP-90 включают 17-(аллиламино)-17-деметоксигелданамицин и гелданамицин.
Репрезентативные ингибиторы образования микротрубочек включают колхицины, доластатин 15, нокодазол, таксаны и, в частности, паклитаксел, подофиллотоксин, ризоксин, винбластина сульфат, винкристана сульфат и виндесина сульфат и дитартрат винорелбина (навелбин).
Репрезентативные агенты для выполнения фототерапии включают светочувствительные порфириновые кольца, гиперицин, 5-метоксипсорален, 8-метоксипсорален, псорален и урсодезоксихолевую кислоту.
Репрезентативные агенты, применимые в качестве вспомогательных средств для терапии, включают амифостин, 4-амино-1,8-нафталимид, брефелдин А, циметидин, динатриевую соль фосфомицина, ацетат лейпролида (лейпрорелина), ацетат лютеинизирующий гормон-релизинг-гормонона (LH-RH), лектин, папаверина гидрохлорид, пифитрин-a, (-)-скополамина гидробромид и тапсигаргин.
Агентами также могут быть агенты против VEGF (фактора роста сосудистого эндотелия), как таковые известные в данной области техники. Несколько антител и небольших молекул, которые функционируют посредством ингибирования VEGF, такие как Авастин (Бевацизумаб), SU 5416, SU 11248 и BAY 43-9006, находятся в настоящее время на стадии клинических испытаний или были одобрены. Агенты могут также быть направлены против рецепторов факторов роста, таких как рецепторы семейства EGF/Erb-B, такие как рецептор EGF (Иресса или Гефитиниб и Тарцева или Эрлотиниб), рецептор Erb-B2 (Герцептин или Транстузумаб), других рецепторов (таких как Ритуксимаб или Ритуксан/МабТера), тиро- 33 038977 зиновых киназ, нерецепторных тирозиновых киназ, клеточных серин/треониновых киназ (в том числе
МАР-киназы) и различных других белков, дерегулирование которых вносит вклад в онкогенез (таких как малые G белки (семейство Ras) и большие/гетеротримерные G белки). Некоторые антитела и небольшие молекулы, мишенями которых являются эти молекулы, находятся в настоящее время на различных стадиях разработки (в том числе разрешены для лечения или в клинических испытаниях).
В предпочтительном варианте осуществления настоящим изобретением предоставляется способ лечения рака ободочной кишки у субъекта, нуждающегося в этом, посредством введения субъекту состава агониста GCC в комбинации с одним или более противоопухолевых средств, выбираемых из группы, состоящей из паклитаксела, доцетаксела, тамоксифена, винорелбина, гемцитабина, цисплатина, этопозида, топотекана, иринотекана, анастрозола, ритуксимаба, трастузумаба, флударабина, циклофосфамида, гентузумаба, карбоплатина, интерферонов и доксорубицина. В конкретном варианте осуществления противоопухолевым средством является паклитаксел. В дальнейшем варианте осуществления способ дополнительно включает противоопухолевое средство, выбираемое из группы, состоящей из 5-FU, доксорубицина, винорелбина, цитоксана и цисплатина.
1.3.2.2. Агенты для лечения болезни Крона.
В одном варианте осуществления состав агониста GCC настоящего изобретения вводят в качестве части комбинированной терапии с одним или более дополнительных терапевтических средств для лечения болезни Крона. Неограничивающие примеры одного или более дополнительных терапевтических средств включают сульфасалазин и другие месаламинсодержащие лекарственные средства, общеизвестные как агенты 5-ASA, такие как Асакол, Дипентум или Пентаза, или инфликсимаб (REMICADE). В некоторых вариантах осуществления одним или более дополнительных средств является кортикостероид или иммунодепрессант, такой как 6-меркаптопурин или азатиоприн. В другом варианте осуществления одним или более дополнительных средств является средство от поноса, такое как дифеноксилат, лоперамид или кодеин.
1.3.2.3. Агенты для лечения неспецифического язвенного колита.
В одном варианте осуществления состав агониста GCC настоящего изобретения вводят в качестве части комбинированной терапии с одним или более дополнительных терапевтических средств для лечения неспецифического язвенного колита. Средства, которые используются для лечения неспецифического язвенного колита, перекрываются с теми, которые используются для лечения болезни Крона. Неограничивающие примеры одного или более дополнительных терапевтических средств, которые могут использоваться в комбинации с составом агониста GCC настоящего изобретения, включают аминосалицилаты (лекарственные средства, содержащие 5-аминосалициловую кислоту (5-ASA)), такие как сульфасалазин, олсалазин, месаламин и балсалазид. Другие терапевтические средства, которые могут использоваться, включают кортикостероиды, такие как преднизон и гидрокортизон, иммуномодуляторы, такие как азатиоприн, 6-меркаптопурин (6-МР), цитокины, интерлейкины и лимфокины, и агенты против ФНО-альфа, в том числе тиазолидиндионы или глитазоны, такие как росиглитазон и пиоглитазон. В одном варианте осуществления одно или более дополнительных терапевтических средств включают и циклоспорин А, и 6-МР или азатиоприн для лечения активного тяжелого неспецифического язвенного колита.
1.3.2.4. Агенты для лечения запора/синдрома раздраженной толстой кишки.
В одном варианте осуществления состав агониста GCC настоящего изобретения вводят в качестве части комбинированной терапии с одним или более дополнительных терапевтических средств для лечения запора, такого как запор, связанный с синдромом раздраженной толстой кишки. Неограничивающие примеры одного или более дополнительных терапевтических средств включают слабительные, такие как SENNA, MIRALAX, LACTULOSE, PEG или кальция поликарбофил, размягчители стула (такие как минеральное масло или COLACE), наполнители (такие как METAMUCIL или отруби), такие агенты, как ZELNORM (также называемый тегасеродом), и антихолинергические средства, такие как BENTYL и LEVSIN.
1.3.2.5. Агенты для лечения послеоперационной непроходимости кишечника.
В одном варианте осуществления состав агониста GCC настоящего изобретения вводят в качестве части комбинированной терапии с одним или более дополнительных терапевтических средств для лечения послеоперационной непроходимости кишечника. Неограничивающие примеры одного или более дополнительных терапевтических средств включают ENTEREG (алвимопан; раньше называемый adolor/ADL 8-2698), кониваптан и родственные агенты, описанные в патенте США № 6645959.
1.3.2.6. Средства против ожирения.
В одном варианте осуществления состав агониста GCC настоящего изобретения вводят в качестве части комбинированной терапии с одним или более дополнительных терапевтических средств для лечения ожирения. Неограничивающие примеры одного или более дополнительных терапевтических средств включают ингибиторы 11β HSD-I (11-бета-гидрокси-стероид-дегидрогеназы типа 1), такие как BVT 3498, BVT 2733, 3-(1-адамантил)-4-этил-5-(этилтио)-4Н-1,2,4-триазол, 3-(1-адамантил)-5-(3,4,5триметоксифенил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол, 3-адамантанил-4,5,6,7,8,9,10,11,12,3а-декагидро-1,2,4триазоло[4,3-а][11]аннулен, и соединения, описанные в WO 01/90091, WO 01/90090, WO 01/90092 и WO
- 34 038977
02/072084; антагонисты 5НТ, такие как соединения, описанные в WO 03/037871, WO 03/037887 и т.п.; модуляторы 5HTIa, такие как карбидопа, бенсеразин, и соединения, описанные в патенте США 6207699, WO 03/031439 и т.п.; агонисты 5НТ2с (рецептора 2с серотонина), такие как BVT933, DPCA37215, IK264, PNU 22394, WAY161503, R-1065, SB 243213 (Glaxo Smith Kline) и YM 348, и соединения, описанные в патенте США 3914250, WO 00/77010, WO 02/36596, WO 02/48124, WO 02/10169, WO 01/66548, WO 02/44152, WO 02/51844, WO 02/40456 и WO 02/40457; модуляторы рецептора 5НТ6, такие как соединения, описанные в WO 03/030901, WO 03/035061, WO 03/039547 и т.п.; ацилэстрогены, такие как олеоилэстрон, описанный в del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9: 202-9 (2001) и заявке на патент Японии № JP 2000256190; анорексигенные бициклические соединения, такие как 1426 (Aventis) и 1954 (Aventis), и соединения, описанные в WO 00/18749, WO 01/32638, WO 01/62746, WO 01/62747 и WO 03/015769; антагонисты/обратные агонисты рецептора СВ 1 (каннабиноидов 1), такие как римонабант (Acomplia; Sanofi), SR-147778 (Sanofi), SR-141716 (Sanofi), BAY 65-2520 (Bayer) и SLV 319 (Solvay) и описанные в патентных публикациях
US4973587, US5013837
US5081122, US5112820, US5292736, US5532237, US5624941
US6028084, US6509367, US6509367, W096/33159, WO97/29079
W098/31227, W098/33765, WO98/37061, W098/41519, W098/43635
W098/43636, WO99/02499, WO00/10967, WO00/10968, WO01/09120
WO01/58869, WO01/64632, WO01/64633, WO01/64634, WO01/70700
WO01/96330, WO02/076949, WO03/006007, WO03/007887, WO03/020217
WO03/026647, WO03/026648, WO03/027069, WO03/027076,
WO03/027114, WO03/037332, WO03/040107, WO03/086940, WO03/084943 и ЕР658546;
агонисты CCK-А (холецистокинина-А), такие как AR-R 15849, GI 181771 (GSK), JMV-180, А-71378,
А-71623 и SR146131 (Sanofi) и описанные в патенте США US 5739106; CNTF (цилиарные нейротрофические факторы), такие как GI-181771 (Glaxo-SmithKline), SRI 46131 (Sanofi Synthelabo), бутабиндид, PD 170292 и PD 149164 (Pfizer); производные CNTF, такие как Axokine® (Regeneron) и описанные в WO 94/09134, WO 98/22128 и WO 99/43813; ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DP-IV), такие как изолейцинтиазолидид, валинпирролидид, NVP-DPP728, LAF 237, Р93/01, Р3298, TSL 225 (триптофил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, описанная Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540), TMC-2A/2B/2C, ингибиторы CD26, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444, 2цианопирролидиды и 4-цианопирролидиды, описанные Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166 и 2745-2748 (1996), и соединения, описанные в патентных публикациях
WO99/38501, W099/46272, W099/67279 (Probiodrug), W099/67278 (Probiodrug), W099/61431 (Probiodrug), WO02/083128, WO02/062764, WO03/000180, WO03/000181, WO03/000250, WO03/002530, WO03/002531, WO03/002553, WO03/002593, WO03/004498, WO03/004496, WO03/017936, WO03/024942, WO03/024965, WO03/033524, WO03/037327 и ЕР1258476;
агонисты/антагонисты усиливающих секрецию гормона роста рецепторов, такие как NN703, гексарелин, MK-0677 (Merck), SM-130686, СР-424391 (Pfizer), LY 444711 (Eli Lilly), L-692429 и L-163255, и, например, описанные в USSN 09/662448, предварительной заявке на патент США 60/203335, патентах США 6358951, US 2002049196, US 2002/022637, WO 01/56592 и WO 02/32888; антагонисты/обратные агонисты H3 (гистамина H3), такие как тиоперамид, 3-(1Н-имидазол-4-ил)пропил-N-(4пентенил)карбамат), клобенпропит, иодфенпропит, имопроксифан, GT2394 (Gliatech) и А331440, О-[3(1Н-имидазол-4-ил)пропанол]карбаматы (Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55: 349-55 (2000)), пиперидинсодержащие антагонисты рецептора гистамина H3 (Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56: 927-32 (2001), производные бензофенона и родственные соединения (Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334: 45-52 (2001)), замещенные N-фенилкарбаматы (Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55: 83-6 (2000)), и производные проксифана (Sasse, A. et al., J. Med. Chem. 43: 3335-43 (2000)) и модуляторы рецептора гистамина H3, такие как описанные в WO 02/15905, WO 03/024928 и WO 03/024929; производные лептина, такие как описанные в US 5552524, US 5552523, US 5552522, US 5521283, WO 96/23513, WO 96/23514, WO 96/23515, WO 96/23516, WO 96/23517, WO 96/23518, WO 96/23519 и WO 96/23520; лептин, в том числе рекомбинантный лептин человека (PEG-OB, Hoffman La Roche) и рекомбинантный метиониллептин человеческий (Amgen); ингибиторы липазы, такие как тетрагидролипстатин (Orlistat/Xenical®), тритон WR1339, RHC80267, липстатин, чайный сапонин, диэтилумбеллиферилфосфат, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, валилактон, эстерацин, эбелактон А, эбелактон В и RHC80267, и описанные в патентных публикациях WO 01/77094, US 4598089, US 4452813, US 5512565, US 5391571, US 5602151, US 4405644, US 4189438 и US 4242453; модуляторы липидного метаболизма, такие как маслиновая кислота, эритро- 35 038977 диол, урсоловая кислота, уваол, бетулиновая кислота, бетулин и т.п., и соединения, описанные в WO
03/011267; агонисты Mc4r (рецептора меланокортина 4), такие как CHIR86036 (Chiron), МЕ-10142, МЕ10145 и HS-131 (Melacure), и описанные в публикациях PCT-заявок
WO99/64002, WO00/74679, WO01/991752,
WO01/25192, WO01/52880, WO01/74844, WO01/70708, WO01/70337,
WO01/91752, WO02/059095, WO02/059107, WO02/059108, WO02/059117,
WO02/06276, WO02/12166, WO02/11715, WO02/12178, WO02/15909,
WO02/38544, WO02/068387, WO02/068388, WO02/067869, WO02/081430,
WO03/06604, WO03/007949, WO03/009847, WO03/009850, WO03/013509 и WO03/031410;
модуляторы Mc5r (рецептора меланокортина 5), такие как описанные в WO 97/19952, WO 00/15826, WO 00/15790, US 20030092041; антагонисты рецептора меланинконцентрирующего гормона 1 (MCHR), такие как Т-226296 (Takeda), SB 568849, SNP-7941 (Synaptic) и описанные в патентных публикациях WO01/21169,
WO01/82925, WO01/87834, WO02/051809, WO02/06245, WO02/076929,
WO02/076947, WO02/04433, WO02/51809, WO02/083134, WO02/094799,
WO03/004027, WO03/13574, WO03/15769, WO03/028641, WO03/035624,
WO03/033476, WO03/033480, JP13226269 и JP1437059;
Модуляторы mGluR5, такие как описанные в WO 03/029210, WO 03/047581, WO 03/048137, WO 03/051315, WO 03/051833, WO 03/053922, WO 03/059904 и т.п.; серотонинергические средства, такие как фенфлурамин (такой как Pondimin®) (Бензолэтанамин, N-этил-альфа-метил-3-(трифторметил)-, гидрохлорид), Robbins), дексфенфлурамин (такой как Redux®) (Бензолэтанамин, N-этил-альфа-метил-3 (трифторметил)-, гидрохлорид), Interneuron) и сибутрамин ((Meridia®, Knoll/Reductil™), в том числе рацемические смеси, как например, оптически чистые изомеры (+) и (-), и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, клатраты и пролекарства, в том числе его соль - сибутрамина гидрохлорида моногидрат, и соединения, описанные в US 4746680, US 4806570 и US 5436272, US 20020006964, WO 01/27068 и WO 01/62341; ингибиторы транспорта NE (норэпинефрина), такие как GW 320659, деспирамин, талсупрам и номифенсин; антагонисты NPY 1, такие как BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY357897, СР-671906, GI-264879A, и описанные в US 6001836, WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 и WO 01/89528; антагонисты NPY5 (нейропептида Y5), такие как 152804, GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR 235208, FR 226928, FR 240662, FR 252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, LY-366377, PD-160170, SR-120562A, SR120819A, JCF-104 и Н409/22, и соединения, описанные в патентных публикациях
US6140354,
US6191160, US6218408, US6258837, US6313298, US6326375,
US6329395, US6335345, US6337332, US6329395, US6340683,
ЕР01010691, ЕР-01044970, W097/19682, WO97/20820, WO97/20821,
WO97/20822, WO97/20823, WO98/27063, WO00/107409, WO00/185714,
WO00/185730, WO00/64880, WO00/68197, WO00/69849, WO/0113917,
WO01/09120, WO01/14376, WO01/85714, WO01/85730, WO01/07409,
WO01/02379, WO01/23388, WO01/23389, WOO1/44201, WO01/62737,
WO01/62738, WO01/09120, WO02/20488, WO02/22592, WO02/48152,
WO02/49648, WO02/051806, WO02/094789, WO03/009845, WO03/014083,
WO03/022849, WO03/028726 и Norman et al., J. Med. Chem. 43: 4288-4312 (2000); антагонисты опиоидных рецепторов, такие как налмефен (REVEX®), 3-метоксиналтрексон, метилналтрексон, налоксон и налтрексон (например, РТ901; Pain Therapeutics, Inc.) и описанные в US 20050004155 и WO 00/21509; антагонисты орексина, такие как SB-334867-A, и соединения, описанные в патентных публикациях WO 01/96302, WO 01/68609, WO 02/44172, WO 02/51232, WO 02/51838, WO 02/089800, WO 02/090355, WO 03/023561, WO 03/032991 и WO 03/037847; ингибиторы PDE (например, соединения, которые замедляют деградацию циклического AMP (cAMP) и/или циклического GMP (cGMP) в результате ингибирования фосфодиэстераз, которое приводит к относительному увеличению внутриклеточной концентрации сАМР и cGMP; возможными ингибиторами PDE в основном являются те вещества, которые должны быть причислены к классу, состоящему из ингибиторов PDE3, классу, состоящему из ингибиторов PDE4, и/или классу, состоящему из ингибиторов PDE5, в частности, те вещества, которые можно назвать смешанными типами ингибиторов PDE3/4 или смешанными типами ингибиторов PDE3/4/5), такие как описанные в патентных публикациях
- 36 038977
DE1470341, DE2108438, DE2123328,
DE2305339, DE2305575, DE2315801, DE2402908, DE2413935,
DE2451417, DE2459090, DE2646469, DE2727481, DE2825048,
DE2837161, DE2845220, DE2847621, DE2934747, DE3021792,
DE3038166, DE3044568, EP000718, EP0008408, EP0010759,
EP0059948, EP0075436, EP0096517, EPO112987, EPO116948,
EP0150937, EP0158380, EP0161632, EP0161918, EP0167121,
EP0199127, EP0220044, EP0247725, EP0258191, EP0272910,
EP0272914, EP0294647, EP0300726, EP0335386, EP0357788,
EP0389282, EP0406958, EP0426180, EP0428302, EP0435811,
EP0470805, EP0482208, EP0490823, EP0506194, EP0511865,
EP0527117, EP0626939, EP0664289, EP0671389, EP0685474,
EP0685475, EP0685479, JP92234389, JP94329652, JP95010875,
US4963561, US5141931, W09117991, WO9200968, W09212961,
WO9307146, W09315044, WO9315045, WO9318024, WO9319068,
WO9319720, W09319747, W09319749, W09319751, W09325517,
WO9402465, WO9406423, W09412461, WO9420455, W09422852,
W09425437, W09427947, WO9500516, WO9501980, WO9503794,
WO9504045, WO9504046, WO9505386, WO9508534, WO9509623,
WO9509624, WO9509627, WO9509836, W09514667, WO9514680,
W09514681, W09517392, W09517399, W09519362, WO9522520,
W09524381, W09527692, W09528926, W09535281, W09535282,
WO9600218, WO9601825, WO9602541, W09611917, DE3142982,
DE1116676, DE2162096, EP0293063, EP0463756, EP0482208
EP0579496, EP0667345 US6331543, US20050004222 (в том числе те, которые представлены в формулах I-XIII и параграфах 37-39, 85-0545 и 557-577), WO 9307124, ЕР 0163965, ЕР 0393500, ЕР 0510562, ЕР 0553174, WO 9501338 и WO 9603399, а также ингибиторы PDE5 (такие как RX-RA-69, SCH-51866, КТ-734, веснаринон, запринаст, SKF-96231, ER-21355, BF/GP-385, NM-702 и силденафил (Viagra™), ингибиторы PDE4 (такие как этазолат, ICI63197, RP73401, имазолидинон (RO-20-1724), MEM 1414 (R1533/R1500; Pharmacia Roche), денбуфиллин, ролипрам, оксагрелат, нитраквазон, Y-590, DH-6471, SKF-94120, мотапизон, ликсазинон, индолидан, олпринон, атизорам, KS-506-G, дипамфиллин, BMY-43351, атизорам, арофиллин, филаминаст, PDB-093, UCB-29646, CDP-840, SKF-107806, пикламиласт, RS-17597, RS-25344-000, SB-207499, TIBENELAST, SB-210667, SB211572, SB-211600, SB-212066, SB-212179, GW-3600, CDP-840, мопидамол, анагрелид, ибудиласт, амринон, пимобендан, цилостазол, квазинон и N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопроnилметокси-4дифторметоксибензамид, ингибиторы PDE3 (такие как ICI153, 100, беморандан (RWJ 22867), MCI-154, UD-CG 212, сульмазол, ампизон, цилостамид, карбазеран, пироксимон, имазодан, CI-930, сигуазодан, адибендан, сатеринон, SKF-95654, SDZ-MKS-492, 349-U-85, эморадан, EMD-53998, EMD-57033, NSP306, NSP-307, ревизинон, NM-702, WIN-62582 и WIN-63291, эноксимон и милринон, ингибиторы PDE3/4 (такие как бенафентрин, треквинсин, ORG-30029, зардаверин, L-686398, SDZ-ISQ-844, ORG-20241, EMD-54 622 и толафентрин) и другие ингибиторы PDE (такие как винпоцетин, параверин, энпрофиллин, циломиласт, феноксимон, пентоксифиллин, рофлумиласт, тадалафил (Cialis®), теофиллин и варденафил (Levitra®)); агонисты нейропептида Y2 (NPY2) включают, но без ограничения, полипептид YY и его фрагменты и варианты (например, YY3-36 (PYY3-36) (N. Engl. J. Med. 349: 941, 2003; IKPEAPGE DASPEELNRY YASLRHYLNL VTRQRY (SEQ ID NO: XXX)) и агонисты PYY, такие как описанные в WO 02/47712, WO 03/026591, WO 03/057235 и WO 03/027637; ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как пароксетин, флуоксетин (Prozac™), флувоксамин, сертралин, циталопрам и имипрамин, и описанные в US 6162805, US 6365633, WO 03/00663, WO 01/27060 и WO 01/162341; бетаагонисты гормонов щитовидной железы, такие как KB-2611 (KaroBioBMS) и описанные в WO 02/15845, WO 97/21993, WO 99/00353, GB 98/284425, предварительной заявке на патент США № 60/183223 и заявке на патент Японии № JP 2000256190; активаторы UCP-1 (разобщающего белка-1), -2 или -3, такие как фитановая кислота, 4-[(Е)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафталинил)-1-пропенил]бензойная кислота (TTNPB), ретиноевая кислота и описанные в WO 99/00123; в3-агонисты (агонисты бетаадренергического рецептора 3), такие как AJ9677/TAK677 (Dainippon/Takeda), L750355 (Merck), CP331648 (Pfizer), CL-316243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GW 427353, Трекадрин, Зенека D7114, N-5984 (Nisshin Kyorin), LY-377604 (Lilly), SR 59119A и описанные в US 5541204, US 5770615, US 5491134, US 5776983, US 488064, US 5705515, US 5451677,
- 37 038977
WO 94/18161, WO 95/29159, WO 97/46556, WO 98/04526, WO 98/32753, WO 01/74782, WO 02/32897, WO 03/014113, WO 03/016276, WO 03/016307, WO 03/024948, WO 03/024953 и WO 03/037881; норадренергические составы, включающие, но без ограничения, диэтилпропион (такой как Tenuate® (1-пропанон, 2(диэтиламино)-1-фенил-, гидрохлорид), Merrell), декстроамфетамин (также известный как декстроамфетамин сульфат, дексамфетамин, декседрин, дексампекс, ферндекс, оксидесс II, робез, спансап #1), мазиндол ((или 5-(парахлорфенил)-2,5-дигидро-3H-имидазо[2,1-а]изоиндол-5-ол), такой как Sanorex®, Novartis или Mazanor®, Wyeth Ayerst), фенилпропаноламин (или бензолметанол, альфа-(1-аминоэтил)-, гидрохлорид), фентермин ((или фенол, 3-[[4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)этил](4-метилфенил)амино], моногидрохлорид), такой как Adipex-P®, Lemmon, FASTIN®, Smith-Kline Beecham и Ionamin®, Medeva), фендиметразин ((или (2S,3S)-3,4-диметил-2-фенилморфолин-L-(+)-тартрат (1:1)), такой как Metra® (Forest), Plegine® (Wyeth-Ayerst), Prelu-2® (Boehringer Ingelheim) и Statobex® (Lemmon), фендамина тартрат (такой как Thephorin® (2,3,4,9-тетрагидро-2-метил-9-фенил-1Н-инденол[2,1-c]пиридин-L-(+)-тартрат (1:1)), Hoffmann-LaRoche), метамфетамин (такой как Desoxyn®, Abbot ((S)-N, (альфа)диметилбензолэтанамина гидрохлорид)) и фендиметразина тартрат (такой как капсулы с медленным высвобождением Bontril®, амарин (-3,4-диметил-2-фенилморфолина тартрат); усилители/индукторы окисления жирных кислот, такие как Famoxin® (Genset); ингибиторы моноаминоксидазы, включающие, но без ограничения, бефлоксатон, моклобемид, брофаромин, феноксатин, эсупрон, бефол, толоксатон, пирлиндол, амифламин, серклоремин, базинаприн, лазабемид, милацемид, кароксазон и некоторые другие соединения, описанные в WO 01/12176; и другие средства от ожирения, такие как агонисты 5НТ-2, ингибиторы АСС (ацетил-KoA-карбоксилазы), такие как описанные в WO 03/072197, альфа-липоевая кислота (альфа-LA), AOD9604, подавители аппетита, такие как описанные в WO 03/40107, ATL-962 (Alizyme PLC), бензокаин, бензфетамина гидрохлорид (дидрекс), ламинария (фокус пузырчатый), агонисты BRS3 (рецептора бомбезина подтипа 3), бупропион, кофеин, агонисты CCK, хитозан, хром, линолевая кислота с сопряженными двойными связями, агонисты кортикотропин-релизинг-гормона, дегидроэпиандростерон, ингибиторы DGAT1 (диацилглицерин-ацилтрансферазы 1), ингибиторы DGAT2 (диацилглицеринацилтрансферазы 2), ингибиторы транспортера дикарбоксилата, эфедра, эксендин-4 (ингибитор glp-1), ингибиторы FAS (синтазы жирных кислот) (такие как церуленин и С75), ингибиторы всасывания и утилизации жира (такие как описанные в WO 03/053451 и т.п.), ингибиторы транспортера жирных кислот, природные водорастворимые волокна (такие как псиллиум, подорожник, гуар, овес, пектин), антагонисты галанина, козлятник аптечный (козлятник лекарственный, French Lilac), гарциния камбоджийская, дубровник (Teucrium chamaedrys), антитела против грелина и антагонисты грелина (такие как описанные в WO 01/87335 и WO 02/08250), полипептиды-гормоны и их варианты, которые оказывают воздействие на секрецию инсулоцитами, такие как гормоны семейства генов секретина/желудочного ингибиторного полипептида (GIP)/вызоактивного кишечного полипептида (VIP)/гипофизарного активирующего аденилатциклазу полипептида (РАСАР)/глюкагоноподобного полипептида II (GLP-II)/глицентина/глюкагона и/или гормоны семейства генов адреномедуллина/амилина/родственного гену кальцитонина полипептида (CGRP), в том числе агонисты GLP-1 (глюкагоноподобного полипептида 1) (например, (1) эксендин-4, (2) те молекулы GLP-I, которые описаны в US 20050130891, в том числе GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP1(7-36) или GLP-1(7-37) в его карбоксилированной или амидированной на С-конце форме или в виде модифицированных полипептидов GLP-1, и используются его модификации, включающие те, которые описаны в параграфах 17-44 US 20050130891, и производные, происходящие из GLP-1-(7-34)COOH и соответствующего амида кислоты, которые имеют следующую общую формулу: R-NHHAEGTFTSDVSYLEGQAAKEFIAWLVK-CONH2, где R представляет собой Н или органическое соединение, имеющее от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительно R представляет собой остаток карбоновой кислоты. Особенно предпочтительными являются следующие остатки карбоновых кислот: формил, ацетил, пропионил, изопропионил, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил) и glp-1 (глюкагоноподобный полипептид-1), антагонисты глюкокортикоидов, ингибиторы транспортера глюкозы, стимуляторы секреции гормонов роста (такие как те, которые раскрыты и в особенности описаны в US 5536716), интерлейкин-6 (IL-6) и его модуляторы (например, описанные в WO 03/057237 и т.п.), Lкарнитин, агонисты Mc3r (рецептора меланокортина 3), агонисты/антагонисты MCH2R (рецептора меланинконцентрирующего гормона 2), антагонисты меланинконцентрирующего гормона, агонисты меланокортина (такие как Меланотан II или описанные в WO 99/64002 и WO 00/74679), трава Cassia nomame, ингибиторы транспортера фосфата, растительное лекарственное соединение 57 (СР 644673), пируват, ингибиторы SCD-I (стеароил-KoA-десатуразы-1), Т71 (Tularik, Inc., Boulder CO), Топирамат (Topimax®, прописываемый как противосудорожное средство, которое, как было показано, увеличивает потерю веса), модуляторы факторов транскрипции (такие как описанные в WO 03/026576), ингибиторы βгидроксистероид-дегидрогеназы-1 (β-HSD-I), β-гидрокси-в-метилбутират, р57 (Pfizer), Зонисамид (Zonegran™, прописываемый как антиэпилептическое средство, которое, как было показано, приводит к потере веса) и агенты, которые описаны в US 20030119428, параграфах 20-26.
1.3.2.7. Ингибиторы фосфодиэстеразы.
В некоторых вариантах осуществления схема комбинированной терапии включает введение одного
- 38 038977 или более ингибиторов фосфодиэстеразы (PDE). Ингибиторы PDE замедляют деградацию циклического AMP (cAMP) и/или циклического GMP (cGMP) в результате ингибирования фосфодиэстераз, которое приводит к относительному увеличению внутриклеточной концентрации сАМР и/или cGMP. Неограничивающие примеры ингибиторов PDE, которые могут использоваться в комбинации с агонистами GCC настоящего изобретения, включают ингибиторы PDE3, ингибиторы PDE4 и/или ингибиторы PDE5, в частности, те вещества, которые можно назвать смешанными типами ингибиторов PDE3/4 или смешан-
ными типами ингибиторов PDE3/4/5. Неограничивающие примеры таких ингибиторов PDE описаны в
следующих заявках на патенты и патентах: DE1470341, DE2108438, DE2123328, DE2305339,
DE2305575, DE2315801, DE2402908, DE2413935, DE2451417,
DE2459090, DE2646469, DE2727481, DE2825048, DE2837161,
DE2845220, DE2847621, DE2934747, DE3021792, DE3038166,
DE3044568, ЕР000718, ЕР0008408, ЕР0010759, ЕР0059948,
ЕР0075436, ЕР0096517, ЕРО112987, ЕРО116948, ЕР0150937,
ЕР0158380, ЕР0161632, ЕР0161918, ЕР0167121, ЕР0199127,
ЕР0220044, ЕР0247725, ЕР0258191, ЕР0272910, ЕР0272914,
ЕР0294647, ЕР0300726, ЕР0335386, ЕР0357788, ЕР0389282,
ЕР0406958, ЕР0426180, ЕР0428302, ЕР0435811, ЕР0470805,
ЕР0482208, ЕР0490823, ЕР0506194, ЕР0511865, ЕР0527117,
ЕР0626939, ЕР0664289, ЕР0671389, ЕР0685474, ЕР0685475,
ЕР0685479, JP92234389, JP94329652, JP95010875, патентах СЩА №
4963561, 5141931, W09117991, WO9200968, W09212961, WO9307146,
WO9315044, WO9315045, WO9318024, WO9319068, WO9319720
W09319747, W09319749, W09319751, W09325517, WO9402465
WO9406423, W09412461, WO9420455, W09422852, W09425437
W09427947, WO9500516, WO9501980, WO9503794, WO9504045
WO9504046, WO9505386, WO9508534, WO9509623, WO9509624
WO9509627, WO9509836, W09514667, WO9514680, W09514681
W09517392, W09517399, W09519362, WO9522520, W09524381
W09527692, W09528926, W09535281, W09535282, WO9600218
WO9601825, WO9602541, W09611917, DE3142982, DEI 116676
DE2162096, ЕР0293063, ЕР0463756, ЕР0482208, ЕР0579496
ЕР0667345, патентах США 6331543, US 20050004222 (в том числе те, которые представлены в формулах I-XIII и параграфах 37-39, 85-0545 и 557-577) и WO 9307124, ЕР 0163965, ЕР 0393500, ЕР 0510562, ЕР 0553174, WO 9501338 и WO 9603399. Ингибиторами PDE5, которые можно упомянуть в качестве примера, являются RX-RA-69, SCH-51866, KT-734, веснаринон, запринаст, SKF-96231, ER-21355, BF/GP-385, NM-702 и силденафил (Viagra®). Ингибиторами PDE4, которые можно упомянуть в качестве примера, являются RO-20-1724, MEM 1414 (R1533/R1500; Pharmacia Roche), денбуфиллин, ролипрам, оксагрелат, нитраквазон, Y-590, DH-6471, SKF-94120, мотапизон, ликсазинон, индолидан, олпринон, атизорам, KS-50 6-G, дипамфиллин, BMY-43351, атизорам, арофиллин, филаминаст, PDB-093, UCB-29646, CDP-840, SKF107806, пикламиласт, RS-17597, RS-25344-000, SB-207499, тибенеласт, SB-210667, SB-211572, SB211600, SB-212066, SB-212179, GW-3600, CDP-840, мопидамол, анагрелид, ибудиласт, амринон, пимобендан, цилостазол, квазинон и N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4дифторметоксибензамид. Ингибиторами PDE3, которые можно упомянуть в качестве примера, являются сульмазол, ампизон, цилостамид, карбазеран, пироксимон, имазодан, CI-930, сигуазодан, адибендан, сатеринон, SKF-95654, SDZ-MKS-492, 349-U-85, эморадан, EMD-53998, EMD-57033, NSP-306, NSP-307, ревизинон, NM-702, WIN-62582 и WIN-63291, эноксимон и милринон. Ингибиторами PDE3/4, которые можно упомянуть в качестве примера, являются бенафентрин, треквинсин, ORG-30029, зардаверин, L686398, SDZ-ISQ-844, ORG-20241, EMD-54622 и толафентрин. Другие ингибиторы PDE включают циломиласт, пентоксифиллин, рофлумиласт, тадалафил (Cialis®), теофиллин и варденафил (Levitra®), запринаст (РБЕ5-специфический).
1.3.2.8. Анальгетики.
В некоторых вариантах осуществления схема комбинированной терапии включает введение одного или более анальгетиков, например болеутоляющего соединения или болеутоляющего полипептида. В некоторых вариантах осуществления состав агониста GCC вводят одновременно или последовательно с одним или более анальгетиков. В других вариантах осуществления агонист GCC ковалентно связывают с
- 39 038977 анальгетиком и присоединяют к нему для создания терапевтического конъюгата. Неограничивающие примеры анальгетиков, которые могут использоваться, включают блокаторы кальциевых каналов, антагонисты рецепторов 5НТ (например, антагонисты рецепторов 5HT3, 5НТ4 и 5HT1), агонисты опиоидных рецепторов (лоперамид, федотозин и фентанил), антагонисты NK1-рецепторов, агонисты рецепторов CCK (например, локсиглумид), антагонисты NK1-рецепторов, антагонисты NK3-рецепторов, ингибиторы обратного захвата норэпинефрина-серотонина (NSRI), агониста ванилоидных и каннабаноидных рецепторов и сиалорфин. Дополнительные примеры анальгетиков различных классов известны в данной области техники.
В одном варианте осуществления анальгетиком является болеутоляющий полипептид, выбираемый из группы, состоящей из родственных сиалорфину полипептидов, включая те, которые включают аминокислотную последовательность QHNPR (SEQ ID NO: 239), включая VQHNPR (SEQ ID NO: 240); VRQHNPR (SEQ ID NO: 241); VRGQHNPR (SEQ ID NO: 242); VRGPQHNPR (SEQ ID NO: 243); VRGPRQHNPR (SEQ ID No: 244); VRGPRRQHNPR (SEQ ID NO: 245) и RQHNPR (SEQ ID NO: 246). Родственные сиалорфину полипептиды связываются с неприлизином и ингибируют неприлизинопосредованную деградацию вещества P и Met-энкефалина. Таким образом, соединения или полипептиды, которые являются ингибиторами неприлизина, являются применимыми анальгетиками, которые можно вводить с агонистами GCC, описываемыми здесь, или ковалентно соединить с агонистом GCC для образования терапевтического конъюгата. Сиалорфин и родственные полипептиды описаны в патентах США № 6589750; US 20030078200 А1 и WO 02/051435 А2.
В другом варианте осуществления состав агониста GCC настоящего изобретения вводят в качестве части комбинированной терапии с антагонистом или агонистом опиоидных рецепторов. В одном варианте осуществления агонист GCC и антагонист или агонист опиоидных рецепторов связаны ковалентной связью. Неограничивающие примеры антагонистов опиоидных рецепторов включают налоксон, налтрексон, метилналозон, налмефен, ципридим, бета-фунилтрексамин, налоксоназин, налтриндол, норбиналторфимин, энкефалин-пентапептид (НОЕ825; Tyr-D-Lys-Gl·y-Phe-L-гомосерин), тримебутин, вазоактивный кишечный полипептид, гастрин, глюкагоны. Неограничивающие примеры агонистов опиоидных рецепторов включают федотозин, азимадолин и кетоциклазоцин, соединения, описанные в WO 03/097051 и WO 05/00762 6, морфин, дифенилоксилат, фракефамид (H-Tyr-D-Ala-Phe(F)-Phe-NH2; WO 01/019849 A1) и лоперамид.
Дополнительные неограничивающие примеры анальгетиков, которые могут использоваться в схеме комбинированной терапии вместе с составами агонистов GCC настоящего изобретения, включают дипептид Tyr-Arg (киоторфин); происходящий из хромогранина полипептид (CgA 47-66; смотрите, например, Ghia et al., 2004 Regulatory polypeptides 119: 199); агонисты рецепторов CCK, такие как каерулеин; конотоксины-полипептиды; пептидные аналоги тимулина (заявка на патент Франции 2830451); антагонисты рецепторов CCK (CCKa или CCKb), включая локсиглумид и декслоксиглумид (R-изомер локсиглумида) (WO 88/05774); агонисты 5-HT4, такие как тегасерод (Zelnorm®), мосаприд, метоклопрамид, закоприд, цизаприд, рензаприд, производные бензимидазолона, такие как BIMU 1 и BIMU 8, и лирексаприд; блокаторы кальциевых каналов, такие как циконотид и родственные соединения, описанные, например, в ЕР 625162 В1, патентах США № 5364842, 5587454, 5824645, 5859186, 5994305, 6087091, 6136786, WO 93/13128 А1, EP 1336409 А1, EP 835126 А1, EP 835126 В1, патентах США №№ 5795864, 5891849, 6054429, WO 97/01351 А1; антагонисты NK-I-рецепторов, такие как апрепитант (Merck & Co Inc), вофопитант, эзлопитант (Pfizer, Inc.), R-673 (Hoffmann-La Roche Ltd), SR-48968 (Sanofi Synthelabo), CP-122721 (Pfizer, Inc.), GW679769 (Glaxo Smith Kline), TAK-637 (Takeda/Abbot), SR-14033 и родственные соединения, описанные, например, в EP 873753 A1, US 20010006972 А1, US 20030109417 A1, WO 01/52844 A1 (для обзора смотрите Giardina et al., 2003. Drugs 6: 758); антагонисты NK-2-рецепторов, такие как непадутант (Menarini Ricerche SpA), саредутант (Sanofv-Synthelabo), GW597599 (Glaxo Smith Kline), SR-144190 (Sanofi-Synthelabo) и UK-290795 (Pfizer Inc); антагонисты NK3-рецеnторов, такие как озанетант (SR-142801; Sanofi-Synthelabo), SSR-241586, талнетант и родственные соединения, описанные, например, в WO 02/094187 А2, EP 876347 A1, WO 97/21680 А1, патенте США № 6277862, WO 98/11090, WO 95/28418, WO 97/19927 и Boden et al. (J Med Chem. 39: 1664-75, 1996); ингибиторы обратного захвата норэпинефрина-серотонина (NSRI), такие как милнаципран и родственные соединения, описанные в WO 03/077897; и антагонисты ванилоидных рецепторов, такие как арванил и родственные соединения, описанные в WO 01/64212 А1.
Помимо родственных сиалорфину полипептидов, болеутоляющие полипептиды включают AspPhe, эндоморфин-1, эндоморфин-2, ноцистатин, даларгин, лупрон, циконотид и вещество P.
1.3.2.9. Инсулин и модулирующие эффект/уровень инсулина средства.
Пептиды-агонисты GCC, описываемые здесь, могут использоваться в комбинированной терапии с инсулином и родственными соединениями, включая инсулин примата, грызуна или кролика, включая его биологически активные варианты, включая аллельные варианты, более предпочтительно инсулин человека, доступный в рекомбинантной форме. Источники инсулина человека включают фармацевтически приемлемые и стерильные составы, такие как те, которые доступны от Eli Lilly (Indianapolis, Ind. 46285)
- 40 038977 как Humulin™ (инсулин человека с происхождением с рекомбинантной ДНК). Смотрите THE PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, 55.sup.th Ed. (2001) Medical Economics, Thomson Healthcare (описывающую другие подходящие инсулины человека).
Пептиды-агонисты GCC, описываемые здесь, могут также использоваться в комбинированной терапии с агентами, которые могут повысить эффекты или уровни инсулина у субъекта после введения, например глипизидом и/или росиглитазоном. Полипептиды и агонисты, описываемые здесь, могут использоваться в комбинированной терапии с SYMLIN® (прамлинтида ацетатом) и Exenatide® (синтетическим эксендином-4; 39-амиокислотным полипептидом).
1.3.2.10. Антигипертензивные средства.
Пептиды-агонисты GCC, описываемые здесь, могут также использоваться в комбинированной терапии с антигипертензивным средством, включающим, но без ограничения: (1) диуретики, такие как тиазиды, включая хлорталидон, хлортиазид, дихлорфенамид, гидрофлуметиазид, индапамид, политиазид и гидрохлортиазид; петлевые диуретики, такие как буметанид, этакриновая кислота, фуросемид и торасемид; калийсберегающие средства, такие как амилорид и триамтерен; ингибиторы карбоангидраты, осмотические диуретики (такие как глицерин) и антагонисты альдостерона, такие как спиронолактон, эпиренон и т.п.; (2) блокаторы бета-адренергических рецепторов, такие как ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бевантолол, бисопролол, бопиндолол, картеолол, карведилол, целипролол, эсмолол, инденолол, метапролол, надолол, небиволол, пенбутолол, пиндолол, пропанолол, соталол, тертатолол, тилисолол, тимолол и т.п.; (3) блокаторы кальциевых каналов, такие как амлодипин, аранидипин, азелнидипин, барнидипин, бенидипин, бепридил, циналдипин, клевидипин, дилтиазем, эфонидипин, фелодипин, галлопамил, исрадипин, лацидипин, лемилдипин, лерканидипин, никардипин, нифедипин, нилвадипин, номодепин, нисолдипин, нитрендипин, манидипин, пранидипин, верапамил и т.п.; (4) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ACE), такие как беназеприл; каптоприл; церанаприл; цилазаприл; делаприл; эналаприл; эналоприл; фозиноприл; имидаприл; лизиноприл; лозиноприл; моэксиприл; хинаприл; хинаприлат; рамиприл; периндоприл; периндроприл; кваниприл; спираприл; тенокаприл; трандолаприл, зофеноприл и т.п.; (5) ингибиторы нейтральной эндопептидазы, такие как омапатрилат, кадоксатрил и экадотрил, фосидотрил, сампатрилат, AVE7688, ER4030 и т.п.; (6) антагонисты эндотелина, такие как тезосентан, А308165, YM62899 и т.п.; (7) вазодилататоры, такие как гидралазин, клонидин, миноксидил, никотиниловый спирт и т.п.; (8) антагонисты рецептора ангиотензина II, такие как апросартан, кандесартан, эпросартан, ирбесартан, лосартан, олмесартан, пратосартан, тазосартан, телмисартан, валсартан, ЕХР-3137, FI6828K, RNH6270 и т.п.; (9) блокаторы α/β адренергических рецепторов, такие как нипрадилол, аротинолол, амосулалол и т.п.; (10) альфа 1-блокаторы, такие как теразозин, урапидил, празозин, тамсулозин, буназозин, тримазозин, доксазозин, нафтопидил, индорамин, WHIP 164, XEN010 и т.п.; (11) альфа 2агонисты, такие как лофексидин, тиаменидин, моксонидин, рилменидин, гуанобенз и т.п.; (12) ингибиторы альдостерона и т.п. и (13) связывающиеся с ангиопоэтином-2 агенты, такие как описанные в WO 03/030833. Конкретные антигипертензивные средства, которые могут использоваться в комбинации с полипептидами и агонистами, описываемыми здесь, включают, но без ограничения, диуретики, такие как тиазиды (например, хлорталидон, циклотиазид (CAS RN 2259-96-3), хлортиазид (CAS RN 72956-09-3, который может быть приготовлен, как описано в US 2809194), дихлорфенамид, гидрофлуметиазид, индапамид, политиазид, бендрофлуметазид, метиклотазид, политиазид, трихлорметазид, хлорталидон, индапамид, метолазон, хинетазон, алтиазид (CAS RN 5588-16-9, который может быть приготовлен, как описано в патенте Великобритании № 902658), бензтиазид (CAS RN 91-33-8, который может быть приготовлен, как описано в US 3108097), бутиазид (который может быть приготовлен, как описано в патенте Великобритании № 861367), и гидрохлортиазид, петлевые диуретики (например, буметанид, этакриновая кислота, фуросемид и торасемид), калийсберегающие средства (например, амилорид и триамтерен (CAS № 396-01-0)) и антагонисты альдостерона (например, спиронолактон (CAS № 52-01-7), эпиренон и т.п.); блокаторы β-адренергических рецепторов, такие как Амиодарон (Кордарон, Pacerone), бутанола гидрохлорид (CAS RN 31969-05-8, Parke-Davis), ацебутолол (±N-[3-ацетил-4-[2-гидрокси-3-[(1-метилэтил)амино]пропокси]фенил] бутанамид или (±)-3'-ацетил-4'-[2-гидрокси-3-(изопропиламино)пропокси] бутиранилид), ацебутолола гидрохлорид (например Sectral®, Wyeth-Ayerst), альпренола гидрохлорид (CAS RN 13707-88-5, смотрите заявку на патент Нидерландов № 6605692), атенолол (например, Tenormin®, AstraZeneca), картеолола гидрохлорид (например, Cartrol® Filmtab®), Abbott), целипролола гидрохлорид (CAS Rn 57470-78-7, смотрите также в US 4034009), цетамолола гидрохлорид (CaS RN 77590-95-5, смотрите также US 4059622), лабетанола гидрохлорид (например, Normodyne®, Schering), эсмолола гидрохлорид (например, Brevibloc®, Baxter), левобетаксолола гидрохлорид (например, офтальмологическая суспензия Betaxon™, Alcon), левобунолола гидрохлорид (например, Betagan® Liquifilm® с CCAP® Compliance Cap, Allergan), надолол (например, Nadolol, Mylan), практолол (CAS RN 6673-35-4, смотрите также US 3408387), пропранолола гидрохлорид (CAS RN 318-98-9), соталола гидрохлорид (например, Betapace AF™, Berlex), тимолол (2-пропанол, 1-[(1,1-диметилэтил)амино]-3-[[4-4(4-морфолинил)-1,2,5тиадиазол-3-ил]окси]-, гемигидрат, (S)-, CAS RN 91524-16-2), тимолола малеат (S)-1-[(1,1диметилэтил)амино]-3-[[4-(4-морфолинил)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]окси]-2-пропанол-(Z)-2-бутендиоат (1:1)
- 41 038977 (соль), CAS RN 26921-17-5), бисопролол (2-пропанол, 1-[4-[[2-(1-метилэтокси)этокси]-метил]феноксил]3-[(1-метилэтил)амино]-, (±), CAS RN 66722-44-9), бисопролола фумарат (такой как (±)-1-[4-[[2-(1метилэтокси)этокси]метил]фенокси]-3-[(1-метилэтил)амино]-2-пропанол (E)-2-бутендиоат (2:1) (соль), например, Zebeta™, Lederle Consumer), небивалол (2Н-1-бензопиран-2-метанол, а,а'-[иминобис(метилен)]бис-[6-фтор-3,4-дигидро-, CAS RN 99200-09-6 смотрите также патент США № 4654362), циклопролола гидрохлорид, такой как 2-пропанол, 1-[4-[2-(циклопропилметокси)этокси]фенокси]-3-[1метилэтил)амино]-, гидрохлорид, A.A.S. RN 63686-79-3), декспропранолола гидрохлорид (2-пропанол, 1[1-метилэтил)-амино]-3-(1-нафталинокси)гидрохлорид (CAS RN 13071-11-9), диацетолола гидрохлорид (ацетамид, N-[3-ацетил-4-[2-гидрокси-3-[(1 -метилэтил)амино]пропокси] [фенил]-, моногидрохлорид CAS RN 69796-04-9), дилевалола гидрохлорид (бензамид, 2-гидрокси-5-[1-гидрокси-2-[1-метил-3фенилпропил)амино]этил]-, моногидрохлорид, CAS RN 75659-08-4), эксапролола гидрохлорид (2пропанол, 1-(2-циклогексилфенокси)-3-[(1-метилэтил)амино]-, гидрохлорид CAS RN 59333-90-3), флестолола сульфат (бензойная кислота, 2-фтор-, 3-[[2-[аминокарбонил)амино]-диметилэтил]амино]-2гидроксипропиловый эфир, (+)-сульфат (1:1) (соль), CAS RN 88844-73-9; металола гидрохлорид (метансульфонамид, N-[4-[1-гидрокси-2-(метиламино)пропил]фенил]-, моногидрохлорид CAS RN 7701-65-7), метопролол (2-пропанол, 1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-3-[1-метилэтил)амино]-; CAS RN 37350-58-6), метопролола тартрат (такой как 2-пропанол, 1-[4-(2-метоксиэтил)фенокси]-3-[(1-метилэтил)амино]-, например, Lopressor®, Novartis), паматолола сульфат (карбамовая кислота, [2-[4-[2-гидрокси-3-[(1метилэтил)амино]пропоксил]фенил]этил]-, метиловый эфир, (±) сульфат (соль) (2:1), CAS RN 59954-017), пенбутолола сульфат (2-пропанол, 1-(2-циклопентилфенокси)-3-[1,1-диметилэтил)амино]-, (S)-, сульфат (2:1) (соль), CAS RN 38363-32-5), практолол (ацетамид, N-[4-[2-гидрокси-3-[(1-метилэтил)амино]пропокси]фенил]-, CAS RN 6673-35-4); типренолола гидрохлорид (пропанол, 1-[(1-метилэтил)амино]-3[2-(метилтио)фенокси]-, гидрохлорид, (±), CAS RN 39832-43-4), толамолол (бензамид, 4-[2-[[2-гидрокси3-(2-метилфенокси)-пропил]амино]этоксил]-, CAS RN 38103-61-6), бопиндолол, инденолол, пиндолол, пропанолол, тертатолол, тилизолол и т.п.; блокаторы кальциевых каналов, такие как безилат амлодипина (такой как 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5-пиридиндикарбоксилат бензолсульфонат, например, Norvasc®, Pfizer), клентиазема малеат (1,5-бензотиазепин4(5Н)-он, 3-(ацетилокси)-8-хлор-5-[2-(диметиламино)этил]-2,3-дигидро-2-(4-метоксифенил)-(2S-цис)-, (Z)-2-бутендиоат (1:1), смотрите также US 4567195), исрадипин (3,5-пиридиндикарбоновая кислота, 4-(4бензофуразанил)-1,4-дигидро-2,6-диметил-, метил-1 -метилэтиловый эфир, (±)-4(4-бензофуразанил)-1,4дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридиндикарбоксилат, смотрите также US 4466972); нимодипин (такой как изопропил(2-метоксиэтил)1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-3,5-пиридиндикарбоксилат, например, Nimotop®, Bayer), фелодипин (такой как этилметил-4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидро-2,6-диметил3,5-пиридиндикарбоксилат, например, Plendil® с длительным высвобождением, AstraZeneca LP), нилвадипин (3,5-пиридиндикарбоновая кислота, 2-циано-1,4-дигидро-6-метил-4-(3-нитрофенил)-, 3-метил-5(1-метилэтиловый) эфир, также смотрите US 3799934), нифедипин (такой как 3,5-пиридиндикарбоновая кислота, 1, 4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-, диметиловый эфир, например, таблетки с длительным высвобождением Procardia XL®, Pfizer), дилтиазема гидрохлорид (такой как 1,5-бензотиазепин4(5Н)-он, 3-(ацетилокси)-5[2-(диметиламино)этил]-2,3-дигидро-2(4-метоксифенил)-, моногидрохлорид, (+)-цис, например, Tiazac®, Forest), верапамила гидрохлорид (такой как бензолацетонитрил, (альфа)-[[3[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]метиламино]пропил]-3,4-диметокси-(альфа)-(1-метилэтил)гидрохлорид, например, Isoptin® SR, Knoll Labs), телудипина гидрохлорид (3,5-пиридиндикарбоновая кислота, 2[(диметиламино)метил]4-[2-[(1 E)-3-(1,1 -диметилэтокси-3-оксо-1 -пропенил]фенил] -1,4-дигидро-6-метил-, диэтиловый эфир, моногидрохлорид) CAS RN 108700-03-4), белфосдил (фосфокислота, [2-(2феноксиэтил)-1,3-пропан-диил]бис-, тетрабутиловый эфир CAS RN 103486-79-9), фостедил (фосфокислота, [[4-(2-бензотиазолил)фенил]метил]-, диэтиловый эфир CAS RN 75889-62-2), аранидипин, азелнидипин, барнидипин, бенидипин, бепридил, циналдипин, клевидипин, эфонидипин, галлопамил, лацидипин, лемилдипин, лерканидипин, монатепила малеат (1-пиперазинбутанамид, N-(6,11дигидродибензо(b,e)тиепин-11-ил)4-(4-фторфенил)-, (+)-, (Z)-2-бутендиоат (1:1) (+)-N-(6,11дигидродибензо(b,e)тиепин-11-ил)-4-(п-фторфенил)-1-пиперазинбутирамид малеат (1:1) CAS RN 13204606-1), никардипин, нисолдипин, нитрендипин, манидипин, пранидипин и т.п.; антагонисты кальциевых каналов Т-типа, такие как мибефрадил; ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), такие как беназеприл, беназеприла гидрохлорид (такой как 3-[[1-(этоксикарбонил)-3-фенил-(1S)пропил]амино]-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-(3S)-бензазепин-1-усксусной кислоты моногидрохлорид, например, Lotrel®, Novartis), каптоприл (такой как 1-[(2S)-3-меркапто-2-метилпропионил]-L-пролин, например, Каптоприл, Mylan, CAS RN 62571-86-2 и другие, описанные в US 4046889), церанаприл (и другие, описанные в US 4452790), цетаприл (алацеприл, Dainippon, описанный в Eur. Therap. Res. 39:671 (1986); 40:543 (1986)), цилазаприл (Hoffman-LaRoche), описанный в J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39 (1987), индалаприл (делаприла гидрохлорид (2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид, 3-бицикло[2.2.1]гепт-5ен-2-ил-6-хлор-3,4-дигидро-, 1,1-диоксид CAS RN 2259-96-3), описанный в US 4385051), эналаприл (и другие, описанные в патенте США № 4374829), эналоприл, эналоприлат, фозиноприл ((такой как L
- 42 038977 пролин, 4-циклогексил-1-[[[2-метил-1-(1-оксопропокси)пропокси](4-фенилбутил)фосфинил]ацетил]-, натриевая соль, например, моноприл, Bristol-Myers Squibb и другие, описанные в патенте США № 4168267), натрий-фозиноприл (L-пролин, 4-циклогексил-1-[[(R)-[(1S)-2-метил-1-(1оксопропокси)пропокс), имидаприл, индолаприл (Schering, описанный в J. Cardiovasc. Pharmacol. 5: 643, 655 (1983)), лизиноприл (Merck), лозиноприл, моэксиприл, моэксиприла гидрохлорид (3изохинолинкарбоновая кислота, 2-[(2S)-2-[[(1S)-1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]амино]-1оксопропил]-1-2,3,4-тетрагидро-6,7-диметокси-, моногидрохлорид, (3S)- CAS RN 82586-52-5), хинаприл, хинаприлат, рамиприл (Hoechsst), описанный в EP 79022 и Curr. Ther. Res. 40: 74 (1986), периндоприла эрбумин (такой как 2S,3aS,7aS-1-[(S)-N-[(S)-1-карбоксибутил)аланил)гексагидро]индолинкарбоновая кислота, 1-этиловый эфир, соединение с трет-бутиламином (1:1), например, Aceon®, Solvay), периндоприл (Servier, описанный в Eur. J. clin. Pharmacol. 31: 519 (1987)), кваниприл (описанный в патенте США № 4344949), спираприл (Schering, описанный в Acta. Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5): 173 (1986)), тенокаприл; трандолаприл, зофеноприл и другие, описанные в патенте США № 4316906), рентиаприл (фентиаприл, описанный в Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 10: 131 (1983)), пивоприл, YS980, тепротид (потенцирующее брадикинин вещество ВРР9а CAS RN 35115-60-7), BRL 36378 (Smith Kline Beecham, смотрите ЕР 80822 и ЕР 60668), МС-838 (Chugai, смотрите СА. 102:72588v и Jap. J. Pharmacol. 40: 373 (1986), CGS 14824 (Ciba-Geigy, 3-([1-этоксикарбонил-3-фенил-(1S)-пропил]амино)-2,3,4,5-тетрагидро-2-оксол-2-(3S)бензазепин-1-уксусной кислоты HCl, смотрите патент Великобритании № 2103614), CGS 16617 (CibaGeigy, 3(S)-[[(1S)-5-амино-1-карбоксипентил]амино]-2,3,4-5-тетрагидро-2-оксо-1Н-1-бензазепин-1уксусная кислота, смотрите патент США № 4473575), Ru 44570 (Hoechst, смотрите Arzneimittelforschung 34: 1254 1985)), R 31-2201 (Hoffman-LaRoche смотрите FEBS Lett. 165:2 01 (1984)), CI925 (Pharmacologist 26: 243, 266 (1984)), WY-44221 (Wyeth, смотрите J. Med. Chem. 26:394 (1983)), и описанные в US 2003006922 (параграфе 28), US 4337201, US 4432971 (фосфонамидаты); ингибиторы нейтральной эндопептидазы, такие как омапатрилат (Vanlev®), CGS 30440, кадоксатрил и экадотрил, фосидотрил (также известный как аладотрил или алатриоприл), сампатрилат, миксанприл и гемопатрилат, AVE7688, ER4030 и описанные в US 5362727, US 5366973, US 5225401, US 4722810, US 5223516, US 4749688, US 5552397, US 5504080, US 5612359, US 5525723, ЕР 0599444, ЕР 0481522, ЕР 0599444, ЕР 0595610, ЕР 0534363, ЕР 534396, ЕР 534492, ЕР 0629627; антагонисты эндотелина, такие как тезосентан, А308165, YM62899 и т.п.; вазодилататоры, такие как гидралазин (апрезолин), клонидин (клонидина гидрохлорид (1Нимидазол-2-амин, N-(2,6-дихлорфенил)4,5-дигидро-, моногидрохлорид CAS RN 4205-91-8), катапрез, миноксидил (лонитен), никотиниловый спирт (рониакол), дилтеазема гидрохлорид (такой как 1,5бензотиазепин-4(5Н)-он, 3-(ацетилокси)-5[2-(диметиламино)этил]-2,3-дигидро-2(4-метоксифенил)-, моногидрохлорид, (+)-цис, например, Tiazac®), Forest), изосорбида динитрат (такой как 1, 4:3,6-диангидроD-глюцитол-2,5-динитрат, например, Isordil® Titradose(®, Wyeth-Ayerst), сосорбида мононитрат (такой как 1,4:3,6-диангидро-D-глюцито-1,5-нитрат, органический нитрат, например, Ismo®, Wyeth-Ayerst), нитроглицерин (такой как 2,3-пропантриолтринитрат, например, Nitrostat® Parke-Davis), верапамила гидрохлорид (такой как бензолацетонитрил, (+)-(альфа) [3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]метиламино]пропил]-3,4-диметокси-(альфа)-(1-метилэтил)гидрохлорид, например, Covera HS® с длительным высвобождением, Searle), хромонар (который может быть приготовлен, как описано в US 3282938), клонитат (Annalen 1870 155), дропрениламин (который может быть приготовлен, как описано в DE 2521113), лидофлазин (который может быть приготовлен, как описано в патенте США 3267104); прениламин (который может быть приготовлен, как описано в патенте США 3152173), пропатилнитрат (который может быть приготовлен, как описано в патенте Франции № 1103113), миофлазина гидрохлорид (1пиперазинацетамид, 3-(аминокарбонил)4-[4,4-бис-(4-фторфенил)бутил]-N-(2,6-дихлорфенил)-, дигидрохлорид CAS RN 83898-67-3), миксидин (бензолэтанамин, 3,4-диметокси-М-(1-метил-2пирролидинилиден)пирролидин, 2-[(3,4-диметоксифенэтил)имино]-1-метил-1-метил-2-[(3,4диметоксифенетил)имино]пирролидин CAS RN 27737-38-8), молсидомин (1,2,3-оксадиазолий, 5[(этоксикарбонил)амино]-3-(4-морфолинил)-, инертная соль CAS RN 25717-80-0), изосорбита мононитрат (D-глюцитол, 1,4:3,6-диангидро-, 5-нитрат CAS RN 16051-77-7), эритритилтетранитрат (1,2,3,4бутантетрол, тетранитрат, (2R,3S)-rel-CAS RN 7297-25-8), клонитрат (1,2-пропандиол, 3-хлор-, динитрат (7CI, 8CI, 9CI) CAS RN 2612-33-1), дипиридамол (этанол, 2,2',2,2'-[(4,8-ди-1пиперидинилпиримидо[5,4-d]пиримидин-2,6-диил)динитрило]тетракис- CAS RN 58-32-2), никорандил (CAS RN 65141-46-03-), пиридинкарбоксамид (N-[2-(нитроокси)этил]нисолдипин (3,5пиридиндикарбоновая кислота, 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-, метил-2-метилпропиловый эфир CAS RN 63675-72-9), нифедипин (3,5-пиридиндикарбоновая кислота, 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2нитрофенил)-, диметиловый эфир CAS RN 21829-25-4), пергексилина малеат (пиперидин, 2-(2,2дициклогексилэтил)-, (2Z)-2-бутендиоат (1:1) CAS RN 6724-53-4), окспренолола гидрохлорид (2пропанол, 1-[(1-метилэтил)амино]-3-[2-(2-пропенилокси)фенокси]-, гидрохлорид CAS RN 6452-73-9), пентринитрол (1,3-пропандиол, 2,2-бис-[(нитроокси)метил]-, мононитрат (сложный эфир) CAS RN 160717-6), верапамил (бензолацетонитрил, а-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]метиламино]пропил]-3,4диметокси-а-(1-метилэтил)- CAS RN 52-53-9) и т.п.; антагонисты рецептора ангиотензина II, такие как
- 43 038977 апросартан, золасартан, олмесартан, пратосартан, FI6828K, RNH6270, кандесартан (1Н-бензимидазол-7карбоновая кислота, 2-этоксиу-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]4-ил]метил]-CAS RN 139481-59-7), кандесартан цилексетил ((±)-1-(циклогексилкарбонилокси)этил-2-этокси-1-[[2'-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-4-ил]-1Н-бензимидазолкарбоксилат, CAS RN 145040-37-5, US 5703110 и US 5196444), эпросартан (3-[ 1 -4-карбоксифенилметил)-2-н-бутилимидазол-5-ил]-(2-тиенилметил)пропеновая кислота, US 5185351 и US 5650650), ирбесартан (2-н-бутил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1,3диазоспиро[4,4]нон-1-ен-4-он, US 5270317 и US 5352788), лосартан (2-N-бутил-4-хлор-5-гидроксиметил1-[(2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил]имидазол, калиевая соль, US 5138069, US 5153197 и US 5128355), тасосартан (5,8-дигидро-2,4-диметил-8-[(2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,r-бифенил]-4-ил)метил]пиридо[2,3-d]пиримидин-7(6Н)-он, US 5149699), телмисартан (4'-[(1,4-диметил-2'-пропил-(2,6'-би-1Нбензимидазол)-r-ил)]-[1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота, CAS RN 144701-48-4, US 5591762), милфасартан, абитесартан, валсартан (Diovan® (Novartis), (S)-N-валерил-N-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4ил)метил]валин, US 5399578), ЕХР-3137 (2-N-бутил-4-хлор-1-[(2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил]имидазол-5-карбоновая кислота, US 5138069, US 5153197 и US 5128355), 3-(2'-(тетразол-5-ил)-1,rбифен-4-ил)метил-5,7-диметил-2-этил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин, 4'-[2-этил-4-метил-6-(5,6,7,8тетрагидроимидазол[1,2-а]пиридин-2-ил]бензимидазол-1-ил]метил]-1,1'-бифенил]-2-карбоновая кислота, 2-бутил-6-(1-метокси-1-метилэтил)-2-[2'-)-1Н-тнтразол-5-ил)бифенил-4-илметил]хиназолин-4(3H)-он, 3[2'-карбоксибифенил-4-ил)метил]-2-циклопропил-7-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин, 2-бутил-4-хлор-1[(2'-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил]имидазол-карбоновая кислота, 2-бутил-4-хлор-1-[[2'-(1Нтетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-ил]метил]-1Н-имидазол-5-карбоновая кислота-1-(этоксикарбонилокси)этилового эфира калиевая соль, дикалия 2-бутил-4-(метилтио)-1-[[2-[[[(пропиламино)карбонил] амино] сульфонил] (1,1 '-бифенил)-4-ил] метил] -1 Н-имидазол-5-карбоксилат, метил-2-[ [4-бутил-2метил-6-оксо-5- [ [2'-( 1 Н-тетразол-5 -ил)-[ 1,1 '-бифенил] -4-ил]метил] -1 -(6Н)-пиримидинил]метил] -3 -тиофенкарбоксилат, 5-[(3,5-дибутил- 1Н-1,2,4-триазол-1 -ил)метил]-2-[2-( 1 Н-тетразол-5-илфенил)]пиридин,
6-бутил-2-(2-фенилэтил)-5[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4-метил]пиримидин-4-(3H)-он D,L-лизин (соль), 5-метил-7-н-пропил-8-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидин-2(3Н)-он, 2,7-диэтил-5-[[2'-(5-тетразолил)бифенил-4-ил]метил] -5Н-пиразоло [1,5-b][1,2,4]триазола калиевая соль, 2-[2-буmил-4,5-дигидро-4-оксо-3-[2'-(Ш-тетразол-5-ил)-4-бифенилметил]-3Hимидазол[4,5-с]пиридин-5-илметил]бензойная кислота, этиловый эфир, калиевая соль, 3-метокси-2,6диметил-4-[[2'(1Н-тетразол-5-ил)-1,1'-бифенил-4-ил]метокси]пиридин, 2-этокси-1-[[2'-(5-оксо-2,5дигидро-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н-бензимидазол-7-карбоновая кислота, 1-[N-(2'(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил-метил)-N-валероиламинометил)циклопентан-1-карбоновая кислота, 7метил-2н-пропил-3-[[2'(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-3H-имидазо[4,5-6]пиридин, 2-[5-[(2-этил5,7-диметил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил)метил-2-хинолинил]натрий бензоат, 2-бутил-6-хлор-4гидроксиметил-5-метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиридин, 2-[[[2-бутил-1-[(4карбоксифенил)метил]-1Н-имидазол-5-ил]метил]амино]бензойная кислота тетразол-5-ил)бифенил-4ил]метил]пиримидин-6-он, 4(S)-[4-(карбоксиметил)фенокси]-N-[2(R)-[4-(2-сульфобензамидо)имидазол1-ил]октаноил]-L-пролин, 1-(2,6-диметилфенил)-4-бутил-1,3-дигидро-3-[[6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]3-пиридинил]метил]-2Н-имидазол-2-он, 5,8-этано-5,8-диметил-2-н-пропил-5,6,7,8-тетрагидро-1-[[2'(1Нтетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]-1Н,4Н-1,3,4а,8а-тетрациклопентанфтален-9-он, 4-[1-[2'-(1,2,3,4тетразол-5-ил)бифен-4-ил)метиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-2-трифилхиназолин, 2-(2-хлорбензоил)имино5-этил-3-[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил)метил-1,3,4-тиадиазолин, 2-[5-этил-3-[2-(1Н-тетразол-5ил)бифенил-4-ил]метил-1,3,4-тиазолин-2илиден]аминокарбонил-1-циклопентенкарбоновой кислоты дикалиевая соль и 2-бутил-4-[N-метил-N-(3-метилкротоноил)амино]-1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4ил]метил]-1Н-имидазол-5-карбоновой кислоты 1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, те, которые описаны в патентных публикациях
ЕР475206, ЕР497150, ЕР539086, ЕР539713
ЕР535463, ЕР535465, ЕР542059, ЕР497121, ЕР535420, ЕР407342
ЕР415886, ЕР424317, ЕР435827, ЕР433983, ЕР475898, ЕР490820
ЕР528762, ЕР324377, ЕР323841, ЕР420237, ЕР500297, ЕР426021
ЕР480204, ЕР429257, ЕР430709, ЕР434249, ЕР446062, ЕР505954
ЕР524217, ЕР514197, ЕР514198, ЕР514193, ЕР514192, ЕР450566
ЕР468372, ЕР485929, ЕР503162, ЕР533058, ЕР467207 ЕР399731
ЕР399732, ЕР412848, ЕР453210, ЕР456442, ЕР470794, ЕР470795
ЕР495626, ЕР495627, ЕР499414, ЕР499416, ЕР499415, ЕР511791
ЕР516392, ЕР520723, ЕР520724, ЕР539066, ЕР438869, ЕР505893
ЕР530702, ЕР400835, ЕР400974, ЕР401030, ЕР407102, ЕР411766
ЕР409332, ЕР412594, ЕР419048, ЕР480659, ЕР481614, ЕР490587
- 44 038977
ЕР467715, ЕР479479, ЕР502725, ЕР503838, ЕР505098, ЕР505111
ЕР513,979 ЕР507594, ЕР510812, ЕР511767, ЕР512675, ЕР512676,
ЕР512870, ЕР517357, ЕР537937, ЕР534706, ЕР527534, ЕР540356,
ЕР461040, ЕР540039, ЕР465368, ЕР498723, ЕР498722, ЕР498721,
ЕР515265, ЕР503785, ЕР501892, ЕР519831, ЕР532410, ЕР498361,
ЕР432737, ЕР504888, ЕР508393, ЕР508445, ЕР403159, ЕР403158,
ЕР425211, ЕР427463, ЕР437103, ЕР481448, ЕР488532, ЕР501269,
ЕР500409, ЕР540400, ЕР005528, ЕР028834, ЕР028833, ЕР411507,
ЕР425921, ЕР430300, ЕР434038, ЕР442473, ЕР443568, ЕР445811,
ЕР459136, ЕР483683, ЕР518033, ЕР520423, ЕР531876, ЕР531874,
ЕР392317, ЕР468470, ЕР470543, ЕР502314, ЕР529253, ЕР543263,
ЕР540209, ЕР449699, ЕР465323, ЕР5217€ )8, ЕР415594, W092/14468
WO93/08171 , WO93/08169, WO91/00277, WO91/00281, W091/14367
WO92/00067 , WO92/00977, WO92/20342, WO93/04045, WO93/04046
WO91/15206 , W092/14714, WO92/09600, W092/16552, WO93/05025
WO93/03018, , WO91/07404, WO92/02508, W092/13853, W091/19697
W091/11909, , WO91/12001, W091/11999, WO91/15209, W091/15479
WO92/20687, , WO92/20662, WO92/20661, WO93/01177, W091/14679
WO91/13063, , W092/13564, W091/17148, W091/18888, W091/19715
WO92/02257, , WO92/04335, WO92/05161, WO92/07852, W092/15577
WO93/03033, , W091/16313, WO92/00068, WO92/02510, WO92/09278
WO9210179, WO92/10180, WO92/10186, WO92/10181, WO92/10097
WO92/10183, , WO92/10182, WO92/10187, WO92/10184, WO92/10188
WO92/10180 , , WO92/10185, WO92/20651, WO93/03722, WO93/06828
WO93/03040, , W092/19211, W092/22533, WO92/06081, WO92/05784
WO93/00341, , WO92/04343, WO92/04059, US5104877, US5187168
US5149699, US5185340, US4880804, US5138069, US4916129
US5153197, US5173494, US5137906, US5155126, US5140037
US5137902, US5157026, US5053329, US5132216, US5057522
US5066586, US5089626, US5049565, US5087702, US5124335
US5102880, US5128327, US5151435, US5202322, US5187159
US5198438, US5182288, US5036048, US5140036, US5087634
US5196537, US5153347, US5191086, US5190942, US5177097
US5212177, US5208234, US5208235, US5212195, US5130439
US5045540, US5041152 и US5210204,
и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры; блокаторы α/β адренергических рецепторов, такие как нипрадилол, аротинолол, амосулалол, бретилия тозилат (CAS RN: 61-75-6), дигидроэргтамина мезилат (такой как эрготамин-3',6',18-трион, 9,-10-дигидро-12'-гидрокси-2'-метил-5'(фенилметил)-, (5'(α))-, монометансульфонат, например, состав для инъекции DHE 45®, Novartis), карведилол (такой как (±)-1-(карбазол-4-илокси)-3-[[2-(о-метоксифенокси)этил]амино]-2-пропанол, например, Coreg®, SmithKline Beecham), лабетанол (такой как 5-[1-гидрокси-2-[(1-метил-3фенилпропил)амино]этил]салициламида моногидрохлорид, например, Normodyne®, Schering), бретилия тозилат (бензолметанаминий, 2-бром-N-этил-n,N-дuметuл-, соль с 4-метилбензолсульфокислотой (1:1) CAS RN 61-75-6), фентоламина мезилат (фенол, 3-[[(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)метил] (4метилфенил)амино]-, монометансульфонат (соль) CAS RN 65-28-1), солипертина тартрат (5Н-1,3диоксоло[4,5-f]индол, 7-[2-[4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил]этил]-, (2R,3R)-2,3-дигидроkCибутандиоат (1:1) CAS RN 5591-43-5), золертина гидрохлорид (пиперазин, 1-фенил-4-[2-(1Н-тетразол-5ил)этил]-, моногидрохлорид (8С1, 9С1) CAS RN 7241-94-3) и т.п.; блокаторы α-адренергических рецепторов, такие как альфузозин (CAS RN: 81403-68-1), теразозин, урапидил, празозин (Minipress®), тамсулозин, бутазозин, тримазозин, доксазозин, нафтопидил, индорамин, WHP 164, XENOIO, фенспирида гидрохлорид (который может быть приготовлен, как описано в патенте США № 3399192), пророксан (CAS RN 33743-96-3) и лабетанола гидрохлорид и их комбинации; а2-агонисты, такие как метилдопа, метилдопы HCl, лофексидин, тиаменидин, моксонидин, рилменидин, гуанобенз и т.п.; ингибиторы альдостерона и т.п., ингибиторы ренина, в том числе алискирен (SPPIOO; Novartis/Speedel); связывающиеся с ангиопоэтином-2 агенты, такие как описанные в WO 03/030833; средства от стенокардии, такие как
- 45 038977 ранолазин (гидрохлорид 1-пиперазинацетамид, N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2метоксифенокси)пропил]-, дигидрохлорид CAS RN 95635-56-6), бетаксолола гидрохлорид (2-пропанол, 1-[4-[2-(циклопропилметокси)этил]фенокси]-3-[(1-метилэтил)амино]-, гидрохлорид CAS RN 63659-19-8), бутопрозина гидрохлорид (метанон, [4-[3(дибутиламино)пропокси]фенил](2-этил-3-индолизинил)-, моногидрохлорид CAS RN 62134-34-3), цинепазета малеат (1-пиперазинуксусная кислота, 4-[1-оксо-3(3,4,5-триметоксифенил)-2-пропенил]-, этиловый эфир, (2Z)-2-бутендиоат (1:1) CAS RN 50679-07-7), тосифен (бензолсульфонамид, 4-метил-N-[[[(1S)-1-метил-2-фенилэтил]амино]карбонил]- CAS RN 32295184), верапамила гидрохлорид (бензолацетонитрил, а-[3-[[2-(3,4-диметоксифенил)этил]метиламино]пропил]-3,4-диметокси-а-(1-метилэтил)-, моногидрохлорид CAS RN 152-114), молсидомин (1,2,3оксадиазолий, 5-[(этоксикарбонил)амино]-3-(4-морфолинил)-, внутренняя соль CAS RN 25717-80-0) и ранолазина гидрохлорид (1-пиперазинацетамид, N-(2,6-диметилфенил)4-[2-гидрокси-3-(2метоксифенокси)пропил]-, дигидрохлорид CAS RN 95635-56-6); тосифен (бензолсульфонамид, 4-метилN-[[[(1S)-1-метил-2-фенилэтил]амино]карбонил]- CAS RN 32295-184); стимуляторы адренергических рецепторов, такие как гуанфацина гидрохлорид (такой как N-амидино-2-(2,6-дихлорфенил)ацетамида гидрохлорид, например, таблетки Тепех®, доступные от Robins); метилдопа-гидрохлортиазид (такой как лево-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-метилаланин) в комбинации с гидрохлортиазидом (таким как 6-хлор3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамидом 1,1-диоксидом, например, комбинация, такая как, например, таблетки Aldoril®, доступные от Merck), метилдопа-хлортиазид (такая как 6-хлор-2Н1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид 1,1-диоксид и метилдопа, описанная выше, например, Aldoclor®, Merck), клонидина гидрохлорид (такой как 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорид и хлорталидон (такой как 2-хлор-5-(1-гидрокси-3-оксо-1-изоиндолинил)бензолсульфонамид), например, Combipres®, Boehringer Ingelheim), клонидина гидрохлорид (такой как 2-(2,6-дихлорфениламино)-2имидазолина гидрохлорид, например, Catapres®, Boehringer Ingelheim), клонидин (1Н-имидазол-2-амин, N-(2,6-дихлорфенил)4,5-дигидро- CAS RN 4205-90-7), Гизаар (Merck; комбинация лосартана и гидрохлортиазида), Ко-Диован (Novartis; комбинация валсартана и гидрохлортиазида, Лотрел (Novartis; комбинация беназеприла и амлодипина) и Кадуэт (Pfizer; комбинация амлодипина и аторвастатина), и те агенты, которые описаны в US 20030069221.
1.3.2.11. Агенты для лечения респираторных нарушений.
Пептиды-агонисты GCC, описываемые здесь, могут использоваться в комбинированной терапии с одним или более из следующих агентов, применимых для лечения респираторных и других нарушений, включающих, но без ограничения, (1) β-агонисты, включая, но без ограничения, альбутерол (PROVENTIL®, SALBUTAMO1®, VENTOLIN®, бамбутерол, битотерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, изоэтарин (BRONKOSOL®, BRONKOMETER®), метапротеренол (ALUPENT®, METAPREL®), пирбутерол (MAXAIR®), репротерол, римитерол, сальметерол, тербуталин (BRETHAIRE®, BRETHINE®, BRICANYL®), адреналин, изопротеренол (ISUPREL®), эпинефрина битартрат (PRIMATENE®), эфедрин, орципренлин, фенотерол и изоэтарин; (2) стероиды, включая, но без ограничения, беклометазон, беклометазона дипропионат, бетаметазон, будесонид, бунедосид, бутиксокорт, дексаметазон, флунизолин, флуокортин, флутиказон, гидрокортизон, метилпреднизон, мометазон, преднизолон, предонизол, типредан, тиксокортал, триамцинолон и триамцинолона ацетонид; (3) комбинации в2-агонисткортикостероид [например, сальметерол-флутиказон (ADVAIR®), формотерол-будесонид (SYMBICORT®)]; (4) антагонисты рецепторов лейкотриена D4/антагонисты лейкотриенов/антагонисты LTD4 (т.е. любое соединение, способное блокировать, ингибировать, уменьшать или иначе мешать взаимодействие(ю) между лейкотриенами и Cys LTI-рецептором), включая, но без ограничения, зафгиукаст, монтелукаст, монтелукаст натрий (SINGULAIR®), пранлукаст, иралукаст, побилукаст, SKB-106203 и соединения, описанные как обладающие антагонистической в отношении LTD4 активностью, описанные в патенте США № 5565473; (5) ингибиторы 5-липоксигеназы и/или ингибиторы биосинтеза лейкотриенов [например, зилеутон и BAY1005 (СА регистрационный № 128253-31-6)]; (6) антагонисты рецептора гистамина HI/антигистамины (т.е. любое соединение, способное блокировать, ингибировать, уменьшать или иначе мешать взаимодействие(ю) между гистамином и его рецептором), включая, но без ограничения, астемизол, акривастин, антазолин, азатадин, азеластин, астамизол, бромфенирамин, бромфенирамина малеат, карбиноксамин, каребастин цетиризин, хлорфенирамин, хлорфенирамина малеат, циметидин клемастин, циклизин, ципрогептадин, дескарбоэтоксилоратадин, дексхлорфенирамид, диметинден, дифенгидрамин, дифенилпиралин, доксиламина сукцинат, доксиларнин, эбастин, эфлетиризин, эпинастин, фамотидин, фексофенадин, гидроксизин, кетотифен, левокабастин, левоцетиризин, лоратадин, меклизин, мепирамин, мехитазин, метдилазин, миансерин, мизоластин, ноберастин, норастернизол, норазтемизол, фениндамин, фенирамин, пикумаст, прометазин, пинламин, пириламин, ранитидин, темеластин, терфенадин, тримепразин, трипеленамин и трипролидин; (7) антихолинергический состав, включая, но без ограничения, атропин, бензтропин, бипериден, флутропий, гиосциамин (например Levsin®; Levbid®; Levsin/SL®, Anaspaz®, Levsinex timecaps®, NuLev®), илутропий, ипратропий, ипратропия бромид, метскополамин, оксибутинин, риспензепин, скополамин и тиотропий; (8) антитуссивное вещество, включая,
- 46 038977 но без ограничения, дектрометорфан, кодеин и гидроморфон; (9) противозастойное средство, включая но без ограничения, псевдоэфедрин и фенилпропаноламин; (10) отхаркивающее средство, включая, но без ограничения, гуайфенезин, гуайколсульфат, терпин, аммония хлорид, глицеролгуайколат и иодированный глицерин; (11) бронходилататоры, включая, но без ограничения, теофиллин и аминофиллин; (12) противовоспалительное средство, включая, но без ограничения, флурибипрофен, диклофенак, индометацин, кетопрофен, S-кетопрофен, теноксикам; (13) ингибитор PDE (фосфодиэстеразы), включая, но без ограничения, те, которые здесь описаны; (14) рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело [например, ксолаир (также называемый омализумабом, rhuMab, и тализумабом]; (15) гуманизированный легочный поверхностно-активный белок, включая рекомбинантные формы поверхностноактивных белков SP-B, SP-C или SP-D [например, SURFAXIN®, раньше называемый dsc-04 (Discovery Laboratories)]; (16) агенты, которые ингибируют натриевые каналы в эпителиальных клетках (ENaC), такие как амилорид и родственные соединения; (17) противомикробные средства, используемые для лечения легочных инфекций, такие как ацикловир, амикацин, амоксициллин, доксициклин, триметоприн сульфаметоксазол, амфотерицин В, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, цефалоспорины (цеффокситин, цефметазол и т.д.), ципрофлоксазин, этамбитол, гентимицин, ганцикловир, имипенем, изониазид, итраконазол, пенициллин, рибавирин, рифампин, рифабутин, амантадин, римантидин, стрептомицин, тобрамицин и ванкомицин; (18) агенты, которые активируют секрецию хлорида через Ca++зависимые хлоридные каналы (такие как агонисты пуринергических рецепторов (P2Y(2)); (19) агенты, уменьшающие вязкость мокроты, такие как рекомбинантная ДНКаза 1 человека (Pulmozyme®); (20) нестероидные противовоспалительные средства (ацеметацин, ацетаминофен, ацетилсалициловая кислота, алклофенак, алминопрофен, апазон, аспирин, беноксапрофен, безпиперилон, буклоксовая кислота, карпрофен, клиданак, диклофенак, дифлунизал, дифлузинал, этодолак, фенбуфен, фенклофенак, фенклозовая кислота, фенопрофен, фентиазак, фепразон, флуфенамовая кислота, флуфенизал, флупрофен, флурбипрофен, фурофенак, ибуфенак, ибупрофен, индометацин, индопрофен, изоксепак, изоксикам, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, миропрофен, мофебутазон, набуметон оксапрозин, напроксен, нифлуминовая кислота, оксапрозин, окспинак, оксифенбутазон, фенацетин, фенилбутазон, пироксикам, пирпрофен, пранопрофен, судоксикам, теноксикам, сульфасалазин, сулиндак, супрофен, тиапрофеновая кислота, тиопинак, тиоксапрофен, толфенамовая кислота, толметин, цидометацин и зомепирак) и (21) аэрозольные антиоксидантные терапевтические средства, такие как S нитрозоглутатион.
1.3.2.12. Противодиабетические средства.
Пептиды-агонисты GCC, описываемые здесь, могут использоваться в терапевтической комбинации с одним или более противодиабетических средств, включающих, но без ограничения, агонисты PPARy, такие как глитазоны (например, WAY-120744, AD 5075, балаглитазон, циглитазон, дарглитазон (СР86325, Pfizer), энглитазон (СР-68722, Pfizer), изаглитазон (MIT/J&J), МСС-555 (Mitsibishi, описанный в патенте США № 5594016), пиоглитазон (такой как пиоглитазон Actos™; Takeda), розиглитазон (Avan dia™; Smith Kline Beecham), розиглитазона малеат, троглитазон (Rezulin®, описанный в патенте США № 4572912), ривоглитазон (CS-O1 1, Sankyo), GL-262570 (Glaxo Welcome), BRL49653 (описанный в WO 98/05331), CLX-0921, 5-BTZD, GW-0207, LG-100641, JJT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/Pfizer), N-2344 (Dr. Reddy/NN), YM-440 (Yamanouchi), LY-300512, LY-519818, R483 (Roche), T131 (Tularik) и т.п., и соединения, описанные в
US4687777, US5002953, US5741803,
US5965584, US6150383, US6150384, US6166042, US6166043,
US6172090, US6211205, US6271243, US6288095, US6303640,
US6329404, US5994554, W097/10813, W097/27857, W097/28115,
W097/28137, W097/27847, WO00/76488, WO03/000685, WO03/027112,
WO03/035602, WO03/048130, WO03/055867 и их фармацевтически приемлемые соли; бигуаниды, такие как метформина гидрохлорид (N,Nдиметилимидодикарбонимиддиамина гидрохлорид, такой как Glucophage™, Bristol-Myers Squibb); метформина гидрохлорид с глибуридом, такой как Glucovance™ , Bristol-Myers Squibb); буформин (имидодикарбонимиддиамид, N-бутил-); этоформин (1-бутил-2-этилбигуанид, Schering A.G.); другие формы солей мелформина (в том числе, когда соль выбирают из группы ацетата, бензоата, цитрата, фумарата, эмбоната, хлорфеноксиацетата, гликолята, пальмоата, аспартата, метансульфоната, малеата, парахлорфеноксиизобутирата, формата, лактата, сукцината, сульфата, тартрата, циклогексанкарбоксилата, гексаноата, октаноата, деканоата, гексадеканоата, октодеканоата, бензолсульфоната, триметоксибензоата, паратолуолсульфоната, адамантанкарбоксилата, гликоксилата, глютарната, пирролидонкарбоксилата, нафталинсульфоната, 1-глюкозофосфата, нитрата, сульфита, дитионата и фосфата) и фенформин; ингибиторы белка тирозинфосфатазы-IB (PTP-IB), такие как А-401674, KR 61639, ОС-060062, ОС-83839, ОС297962, МС52445, МС52453, ISIS 113715 и описанные в WO 99/585521, WO 99/58518, WO 99/58522, WO 99/61435, WO 03/032916, WO 03/032982, WO 03/041729, WO 03/055883, WO 02/26707, WO 02/26743, JP
- 47 038977
2002114768, их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры; сульфонилмочевины, такие как ацетогексамид (например, Dymelor, Eli Lilly), карбутамид, хлорпропамид (например, Diabinese®, Pfizer), глиамилид (Pfizer), гликлазид (например, Diamcron, Servier Canada Inc), глимепирид (например, описанный в патенте США № 4379785, такой как Amaryl, Aventis), глипентид, глипизид (например, Glucotrol или Glucotrol XL с длительным высвобождением, Pfizer), глихидон, глизоламид, глибурид/глибенкламид (например, Micronase или Glynase Prestab, Pharmacia & Upjohn и Diabeta, Aventis), толазамид (например, Tolinase) и толбутамид (например, Orinase) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры; меглитиниды, такие как репаглинид (например, Pranidin®, Novo Nordisk), KADI 229 (PF/Kissei) и натеглинид (например, Starlix®, Novartis) и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры; ингибиторы α-глюкозидазы (или глюкозидные ингибиторы), такие как акарбоза (например, Precose™, Bayer, описанный в патенте США № 4904769), миглитол (такой как GLYSET™, Pharmacia & Upjohn, описанный в патенте США № 4639436), камиглибоза (метил-6-дезокси-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-тригидрокси-2(гидроксиметил)пиперидино]-альфа-D-глюкопиранозид, Marion Merrell Dow), воглибоза (Takeda), адипозин, эмиглитат, прадимицин-Q, сальбостатин, CKD-711, MDL-25637, MDL-73945 и MOR 14, и соединения, описанные в патентах США №№ 4062950, 4174439, 4254256, 4701559, 4639436, 5192772, 4634765, 5157116, 5504078, 5091418, 5217877, 51091 и в WO 01/47528 (полиамины); ингибиторы α-амилазы, такие как тендамистат, трестатин и А1-3688, и соединения, описанные в патентах США №№ 4451455, 4623714 и 4273765; ингибиторы SGLT2, включающие те, которые описаны в патентах США №№ 6414126 и 6515117; ингибитор аР2, например, описанный в патенте США № 6548529; усиливающие секрецию инсулина вещества, такие как линоглирид, А-4166, форскилин, дибутирил сАМР, изобутилметилксантин (IBMX), и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, ингибиторы окисления жирных кислот, такие как кломоксир и этомоксир, и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры; антагонисты А2, такие как мидаглизол, изаглидол, дериглидол, идазоксан, эароксан и флупароксан, и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры; инсулин и родственные соединения (например, миметики инсулина), такие как биота, LP-100, новарапид, инсулин детемир, инсулин лиспро, инсулин гларгин, суспензия инсулин-цинк (ленте и ультраленте), Lys-Pro-инсулин, GLP-I (1-36) амид, GLP-I (737) (инсулинтропин, описанный в патенте США № 5614492), LY-315902 (Lilly), GLP-I (7-36)-NH2), AL401 (Autoimmune), некоторые композиции, описанные в US 4579730, US 4849405, US 4963526, US 5642868, US 5763396, US 5824638, US 5843866, US 6153632, US 6191105 и WO 85/05029, и инсулин примата, грызуна или кролика, включая его биологически активные варианты, включая аллельные варианты, более предпочтительно инсулин человека, доступный в рекомбинантной форме (источники инсулина человека включают фармацевтически приемлемые и стерильные составы, такие как те, которые доступны от Eli Lilly (Indianapolis, Ind. 46285) как Humulin™ (инсулин человека с происхождением с рекомбинантной ДНК), также смотрите THE PHYSICIAN'S DESK REFERENCE, 55.sup.th Ed. (2001) Medical Economics, Thomson Healthcare (описывающую другие подходящие инсулины человека); не являющиеся тиазолидиндионами агенты, такие как JT-501 и фарглитазар (GW-2570/GI-262579), и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры; двойные агонисты PPARa/γ, такие как AR-H039242 (Aztrazeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), BVT-142, CLX-0940, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297 (Kyorin Merck; 5-[(2,4-диоксотиазолидинил)метил]метокси-М-[[4-(трифторметил)фенил]метил]бензамид), L796449, LR-90, MK-0767 (Merck/Kyorin/Banyu), SB 219994, мураглитазар (BMS), тезаглитазар (Astrazeneca), реглитазар (JTT-501) и описанные в WO 99/16758, wO 99/19313, WO 99/20614, WO 99/38850, WO 00/23415, WO 00/23417, WO 00/23445, WO 00/50414, WO 01/00579, WO 01/79150, WO 02/062799, WO 03/004458, WO 03/016265, WO 03/018010, WO 03/033481, WO 03/033450, WO 03/033453, WO 03/043985, WO 031053976, заявке на патент США с серийным № 09/664598, поданной 18 сентября 2000 г., Murakami et al. Diabetes 47, 1841-1847 (1998), и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры; другие инсулинсенсибилизирующие лекарственные средства; агонисты рецепторов VPAC2; модуляторы GLK, такие как описанные в WO 03/015774; являющиеся ретиноидами модуляторы, такие как описанные в WO 03/000249; ингибиторы GSK 3e/GSK 3, такие как 4-[2-(2-бромфенил)-4-(4-фторфенил-1Нимидазол-5-ил]пиридин, и соединения, описанные в WO 03/024447, WO 03/037869, WO 03/037877, WO 03/037891, WO 03/068773, ЕР 1295884, ЕР 1295885 и т.п.; ингибиторы гликогенфосфорилизы (HGLPa), такие как СР-368296, СР-316819, BAYR3401, и соединения, которые описаны в WO 01/94300, wO 02/20530, WO 03/037864, и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры; активаторы потребления АТФ, такие как описанные в WO 03/007990; ингибиторы TRB3; лиганды ванилоидных рецепторов, такие как описанные в WO 03/049702; гипогликемические средства, такие как описанные в WO 03/015781 и WO 03/04 0114; ингибиторы киназы гликогенсинтазы 3, такие как описанные в WO 03/035663, такие агенты, как те, которые описаны в WO 99/51225, US 20030134890, WO 01/24786 и WO 03/059870; инсулинзависимый ДНК-связывающий белок-1 (IRDBP-I), описанный в WO 03/057827, и т.п.; антагонисты аденозина А2, такие как описанные в WO 03/035639, WO 03/035640, и т.п.; агонисты PPAR5, такие как GW 501516, GW 590735, и соединения, описанные в JP 10237049 и WO 02/14291; ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DP-IV), такие как изолейцинтиазолидин, NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5цианопиридин-2-ил)амино]этил]амино]ацетил]-2-циано-(S)-пирролидин, описанный в Hughes et al., Bio
- 48 038977 chemistry, 38(36), 11597-11603, 1999), P32/98, NVP-LAF-237, P3298, TSL225 (триптофил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота, описанная в Yamada et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540), валинпирролидин, ТМС-2А/2В/2С, ингибиторы CD-26, FE999011, P9310/K364, VIP 0177, DPP4, SDZ 274-444, 2-цианопирролидиды и 4-цианопирролидиды, описанные в Ashworth et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, pp 1163-1166 и 2745-2748 (1996), и соединения, описанные в патентах США № 6395767, 6573287, 6395767 (описанные соединения включают BMS-477118, BMS471211 и BMS-538305), WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279, WO 99/67278, WO 99/61431, WO 03/004498, WO 03/004496, ЕР 1258476, WO 02/083128, WO 02/062764, WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531, WO 03/002553, WO 03/002593, WO 03/000180 и WO 03/000181; агонисты GLP-I, такие как эксендин-3 и эксендин-4 (в том числе представляющий собой 39-аминокислотный полипептид синтетический эксендин-4, называемый Exenatide®), и соединения, описанные в US 2003087821 и NZ 504256, и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры; пептиды, включающие амлинтид и Symlin® (прамлинтида ацетат); и активаторы гликокиназы, такие как описанные в US 2002103199 (конденсированные гетероароматические соединения) и WO 02/48106 (изоиндолин-1-он-замещенные пропионамидные соединения).
Примеры
Пример 1. Клиническое исследование безопасности и эффективности у людей в случае лечения хронического идиопатического запора.
Рандомизированное, двойное-слепое, плацебоконтролируемое, 14-дневное исследование с использованием диапазона многократных пероральных доз проводилось на пациентах с хроническим идиопатическим запором (CIC). Основной целью этого исследования была оценка безопасности SP-304 (1, 3, 9 и 0,3 мг) в течение 14 дней для пациентов с CIC. Одной дополнительной целью была оценка фармакокинетического профиля SP-304 в плазме. Другие дополнительные цели включали оценки фармакодинамических эффектов (эффективности) на такие параметры, как время до первой дефекации после ежедневного введения дозы SP-304, ритм дефекаций в динамике по времени, например самопроизвольных дефекаций (SBM), полных самопроизвольных дефекаций (CSBM), и консистенцию стула [используя Бристольскую шкалу стула/формы кала (BSFS)] и другие сообщаемые пациентами последствия, такие как желудочнокишечный дискомфорт.
Исследование включало пять групп с назначаемыми вмешательствами, указанными в представленной ниже таблице
Группы Вмешательства
SP-304 1,0 мг: Экспериментальная Субъекты, получающие 1,0 мг SP-304 в течение 14 календарных дней
SP-304 3,0 мг: Экспериментальная Субъекты, получающие 3,0 мг SP-304 в течение 14 календарных дней
SP-304 9,0 мг: Экспериментальная Субъекты, получающие 9,0 мг SP-304 в течение 14 календарных дней
Плацебо: состав сравнения - плацебо Субъекты, получающие плацебо в течение 14 календарных дней
SP-304 0,3 мг: Экспериментальная Субъекты, получающие 0,3 мг SP-304 в течение 14 календарных дней
Субъектов, у которых был диагностирован CIC, отбирали в ожидаемые 4 группы для получения в результате 80 рандомизированных субъектов для включения в исследование. Было четыре группы доз (1, 3, 9 и 0,3 мг) с 20 субъектами в каждой группе [коэффициент рандомизации 3:1 (15 получателей SP-304:5 получателей плацебо)]. Субъекты, которые продолжали удовлетворять всем критериям включения в исследование и заполнять дневник для записей, касающихся дефекаций (ВМ) до лечения, получали двойным-слепым рандомизированным образом, SP-304 или соответствующее плацебо. Критерии включения в исследование включали (1) удовлетворение критериям с изменениями ROME III для хронического запора (СС); (2) отсутствие значимого обнаружения при колоноскопии в пределах последних 5 лет; (3) хорошее здоровье, определяемое с помощью объективного обследования, истории болезни, основных показателей состояния организма, ЭКГ, клинического химического исследования, гематологии, анализа мочи, тестирования на запрещенные составы и серологических оценок; и (4) во время 14-дневного периода до лечения, сообщение субъектами меньше 6 SBM и меньше 3 CSBM в каждую неделю до лечения. Все субъекты, получающие по меньшей мере одну дозу SP-304 или соответствующее плацебо, считались подлежащими оценке в отношении конечного результата, относящегося к безопасности (всего 78). Если субъект не отклонялся от основного протокола, получал лечение исследования в течение по меньшей мере 5 дней каждую неделю и имел соответствующие записи, касающиеся ритма дефекаций, он считался подлежащим оценке в отношении параметров эффективности (всего 54-55).
Демографические данные субъектов в исследовании суммированы в представленной ниже таблице
- 49 038977
Плацебо 0,3 мг 1,0 мг 3,0 мг 9,0 мг
Возраст
47,7 (14,6) 51,1 (12,0) 50,5 (10, 6) 48,5 (16,1) 47,3 (12,7)
Пол
Женский 18 (90,0%) 12 (85,7%) 14 (100%) 13 (86,7%) 12 (80%)
Мужской 2 (10,0%) 2 (14,3%) 0 2 (13,3%) 3 (20%)
Раса
Е вропеоидная 17 (85,0%) 13 (92,9%) 12 (85,7%) 14 (93,3%) 12 (80,0%)
Афроамериканская 1 (5,0%) 0 1 (7,1%) 0 2 (13,3%)
Монголоидная 1 (5,0%) 1 (7,1%) 1 (7,1%) 0 1 (6,7%)
Американоидная 1 (5,0%) 0 0 0 0
Другие 0 0 0 1 (6,7%) 0
Значения для возраста представляют собой средние значения (среднеквадратическое отклонение); значения для пола и возраста представляют собой числа (процент от экспериментальной группы).
Результаты.
Фармакокинетика и безопасность.
Не было выявляемого системного всасывания плеканатида (чувствительность анализа больше или равна 10 нг/мл). Не были зарегистрированы серьезные неблагоприятные явления (SAE) у субъектов, получающих плеканатид, и в этом исследовании не было зарегистрированных смертей. 10% (2/20) субъектов, которые получали плацебо, и 17,2% (10/58) субъектов, которые получали SP-304, сообщали о неблагоприятных явлениях, считающихся связанными с лечением. Большая часть неблагоприятных явлений была явлениями легкой/средней степени тяжести и кратковременными по природе. 10% (2/20) субъектов, которые получали плацебо, и 5,2% (3/58) субъектов, которые получали SP-304, сообщали о связанных с желудочно-кишечным трактом неблагоприятных явлениях, считающихся связанными с лечением. Не сообщалось о диареи у какого-либо субъекта, получающего SP-304. Представленная ниже таблица представляет собой сводку связанных с желудочно-кишечным трактом неблагоприятных явлений (АЕ)
Плацебо п=20 0,3 мг п=14 1,0 мг п=14 3,0 мг п=15 9,0 мг п=15
Спазмы в животе 1 (5,0%) 0 0 0 0
Боль в животе 1 (5,0%) 0 0 0 0
Вздутие 0 0 0 0 1 (6,7%)
Диарея 1 (5,0%) 0 0 0 0
Метеоризм 2 (10,0%) 0 0 0 0
Тошнота 0 1 (7,1%) 0 0 0
Диспепсия 0 0 0 1 (6,7%) 0
Значения представляют собой числа (процент от экспериментальной группы).
Эффективность.
Лечение SP-304 (плеканатидом) уменьшало время до первой дефекации, увеличивало частоту стула (SBM и CSBM), улучшало консистенцию стула и уменьшало усилие и желудочно-кишечный дискомфорт. Смотрите фиг. 1-6.
Пример 2. Композиция партии 10005 влажной грануляции
№ элемента Ингредиент Применение Концентрация, % в весовом отношении
1 SP304 0,23
2 Mannogem EZ, USP/EP (маннит) Разбавитель 79, 77
3 PROSOLV SMCC 90 LM (силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза) Связующее вещество 15, 0
4 Очищенная вода (охлажденная до 5°С) , USP Носитель Не применимо
5 Очищенная вода (охлажденная до 5°С) , USP Не применимо
6 Explotab (Натрия гликолят крахмала) Агент, вызывающий дезинтеграцию 4, 0
7 Pruv (Натрия стеарилфумарат) Смазывающее вещество 1,0
Всего 100
Пример 3. Композиция партии 10007 влажной грануляции
- 50 038977
№ элемента Ингредиент Применение Концентрация, % в весовом отношении
1 SP304 0,3
3 PROSOLV SMCC 90 LM (силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза) Связующее вещество 95, 7
4 Очищенная вода (охлажденная до 5°С) , USP Носитель Не применимо
5 Очищенная вода (охлажденная до 5°С) , USP Не применимо
6 Explotab (Натрия гликолят крахмала) Агент, вызывающий дезинтеграцию 4, 0
Всего 100
Пример 4. Совместимость наполнителей.
Двухкомпонентные смеси SP-304 готовили и хранили в стеклянных пузырьках. В случае твердых наполнителей двухкомпонентные смеси состояли из 9,1 или 50% наполнителя. Стеклянные пузырьки хранили при 40°С/75% относительной влажности открытыми или закрытыми. Степень чистоты в процентах (определяемая с помощью ВЭЖХ) пептида-агониста GCC (SP-304) после хранения в течение периода времени, указанного в каждом столбце, (т.е. 1, 2 или 3 месяца в случае закрытых пузырьков и 0,5, 1, 2 или 3 месяца в случае открытых пузырьков) указана с использованием численных значений
Закрытые Открытые
Назначение Наполнитель 1М 2М ЗМ 0,5М 1М 2М ЗМ
Ни одной Ни одного 91,4 88,2 84,1 93,7 91,2 88,2 84,8
Разбавитель Сорбит 92,4 90, 1 87,2 92,2 90, 8 87, 1 80, 9
Маннит 91,9 88,4 85, 1 92, 6 90,5 87, 9 80, 9
Prosolv 92,2 89, 6 86, 3 93 90,5 87, 8 83,7
Крахмал 91,4 88,7 85, 4 92,5 90,5 87, 9 83,7
Связующее вещество Emdex 91,3 88,7 85, 2 91,8 90,7 87, 9 81,7
Plasdone 92,8 90, 6 85, 6 93, 1 90,4 87,3 83
Агент, вызывающий дезинтеграцию Explotab 91,9 89, 4 87,1 92,2 90,3 84,7 78,3
Polyplasdone 92 89 85, 6 93,5 90,3 87,4 83, 1
Смазывающее вещество Cabosil 92,1 88,3 85, 6 92, 6 90,5 87,3 84
Вещество, способствующее скольжению Стеарат Mg 91,5 87,7 84, 6 92, 6 90, 6 87, 6 83, 8
PRUV 92 88,3 85, 7 92,2 90,5 87,5 83, 8
компритол 90, 8 87,1 84,4 92 90,5 86, 7 84,1
Наполнитель ПЭГ 3350 90, 9 87 83,3 91,5 89, 4 84,4 77,5
Антиоксидант Аскорбиновая кислота 91,3 86, 9 83 92,8 90 85, 7 83, 8
ВНА 91,9 88,9 85, 9 93,5 90, 8 87,4 85, 8
ВНТ 90, 8 87,2 84, 6 92,4 90,3 86, 6 83, 6
EDTA 90, 9 87,5 84,1 92,3 90,4 86, 7 84, 6
Капсула НРМС капсула 92,2 89 85, 2 92,3 90,2 86, 4 83,5
Желатиновая капсула 91,5 88,3 84,3 84,3 90,5 86, 7 83, 6
Жидкость для заполненной жидкостью капсулы Среднецепочечный триглицерид 90,4
Пропиленгликоль дикаприлокапрат 89, 3
Витамин Е 90
Соевое масло 89, 6
Cremaphor 79, 7
Пропиленгликоль 3,4
Пропиленгликоль 400 0,7
Пример 5. Геометрическая сухая смесь для содержащей 0,3 мг пептида капсулы.
Добавляли 12 г маннита в ступку. Добавляли 4 г SP-304 и осторожно смешивали до получения визуально однородного порошка. Переносили в смеситель Turbula. Подвергали ступку смывке с использованием маннита и переносили смывку в смеситель Turbula и смешивали при высокой скорости в течение 10 мин. Добавляли приблизительно 150 г маннита в смеситель с V-образным корпусом емкостью в 4 кварты (3,8 л). Переносили содержимое смесителя Turbula в V-образный корпус и добавляли 150 г смеси маннита. Выгружали содержимое V-образного корпуса и пропускали через сито в 40 меш и засыпали обратно в смеситель. Добавляли 586 г маннита в смеситель и смешивали в течение 20 мин.
Пример 6. Процесс влажной грануляции.
Партию 017-10005, состоящую из маннита и PROSOLV LM90 (0,33 г/мл) с низкой влажностью
-51 038977 (2,4%), подвергали разбрызгиванию раствора SP-304 и сушке в псевдоожиженном слое, приводившей к содержанию воды в грануле, составляющему 0,35%. Конечная смесь содержала 1% воды, обладала достаточной сыпучестью и хорошо заполняла капсулы. Второй прототип 017-1006, состоявший из тех же компонентов, корректировали для получения целевой массы наполнения 100-мг капсулы на основе результатов первой партии. Воду разбрызгивали на порошковую смесь с SP-304. Температура на входе составляла 50°С, гранулу подвергали сушке в течение 1,5 ч и процесс прекращали, когда температура продукта достигала 36°С. В третьем (партии 017-10006) и четвертом (партии 017-10007) прототипах капсул использовали PROSOLV HD90, который является материалом с большей плотностью, с лучшими свойствами сыпучести и большим содержанием влаги, составляющим 5,5%, чем PROSOLV LM90. Содержание влаги в PROSOLV HD90 легко удалялось с помощью сушки в псевдоожиженном слое. Плотность PROSOLV HD90 составляла приблизительно 0,55 г/мл. Смазывающее вещество PRUV исключали для этих партий.
Пример 7. Стабильность влажной грануляции.
SP-304 экстрагировали из капсул посредством обработки ультразвуком или при комнатной температуре (КТ), или при низкой температуре, и количество пептида определяли с помощью ВЭЖХ. Первоначальные процентные содержания основывали на количествах, указанных на этикетке.
Партия % пептида (первоначальный) % пептида (1 месяц при комнатной температуре)
017-10006 101,1 (с обработкой ультразвуком при комнатной температуре) 97,6 (с обработкой ультразвуком при низкой температуре)
017-10008 97,5 (с обработкой ультразвуком при комнатной температуре) 108,2 (с обработкой ультразвуком при низкой температуре)
Пример 8. Стабильность в течение 1 месяца капсул во флаконах из HDPE.
Капсулы содержали 0,3 мг SP-304, при этом остальную часть массы наполнения (вплоть до 5 мг) составлял маннит (Perlitol 300 DC). Каждая капсула содержала 1,5 вес.% SP-304 и 98,5 вес.% маннита. Оболочка капсулы состояла из НРМС. Количества представляют собой количества по отношению к количеству, указанному на этикетке (т.е. 0,30 мг пептида). Указанное количество капсул помещали во флакон из полиэтилена с высокой плотностью с индукционным запаиванием и десикантом цеолитом на 1 месяц или при 2-8°С (первые два столбца), или 25°С и 60% относительной влажности (последние два столбца). Первоначальное количество присутствующего пептида составляло 101% от содержания, заявленного на этикетке. В последнем ряду представлено количество пептида, остающееся после хранения в течение 1 месяца при с помощью ВЭЖХ.
• е, как
2-8°С 2-8°С 25°С/60% относительная влажность 25°С/60% относительная влажность
1 капсула на флакон 6 капсул на флакон 1 капсула на флакон 6 капсул на флакон
100% 92% 92% 98%
Пример 9. Композиция партии 1528-2855-RD (капсул) и процесс нанесения покрытия методом распыления и сушки.
№ элемента Ингредиент Количество на единицу (мг) Концентрация, % в весовом отношении
1 SP304 0,3246 0,3246
2 Микрокристаллическая целлюлоза (Selphere SPC-100) 99, 10 99, 10
3 Дигидрат хлорида кальция 0,2622 0,2622
4 Лейцин USP 0,1171 0,1171
5 Гипромеллоза (Methocel Е5 PremLV) 0,2000 0,2000
6 Очищенная вода, USP 7,2 мл* Не применимо
Всего 100 100
* - количество воды рассчитано на основе использования 119,0 мл очищенной воды на всю партию, содержащую 5,356 г SP-304.
Процесс распылительной сушки производства партии 2855-RD описан ниже.
Приготовление дисперсии для покрытия.
Очищенную воду добавляли в стеклянный сосуд и перешивали так, чтобы создавалось вихревое движение жидкости без введения воздуха. Затем в воду медленно добавляли дигидрат хлорида кальция. Смесь перемешивали до растворения соли или ее достаточного диспергирования. Затем медленно добавляли лейцин, и результирующую смесь перемешивали до растворения аминокислоты или ее достаточного диспергирования. Потом медленно добавляли метоцел и смесь перешивали до полного растворения
- 52 038977 метоцела. Раствор можно было бы нагреть для растворения метоцела, в необходимых случаях. Допускали охлаждение результирующего раствора наполнителей до комнатной температуры, и раствор пропускали через сито в 80 меш. Затем 127,9 г пропущенного через сито раствора наполнителей добавляли в стеклянный сосуд и помещали в ледяную баню на 0,5-1 ч до достижения раствором 0°С. Затем в холодный раствор наполнителей добавляли SP-304. Смесь энергично перемешивали, чтобы сделать возможным растворение пептида в холодном растворе. Результирующий раствор пептида сохраняли на холоде в ледяной бане в качестве раствора для распыления/нанесения покрытия.
Наслаивание лекарственного средства.
Сушилку с псевдоожиженным слоем Glatt GPCG-2 (с колонной с верхними брызгалами) с перегородкой Вурстера настраивали на наслаивание лекарственного средства на гранулы Celphere SCP-100. После загрузки колонны Вурстера гранулами Celphere SCP-100 температуру псевдоожиженного слоя повышали до 35°С и сохраняли в течение 30 мин с минимальным псевдоожижением гранул. Температуру псевдоожиженного слоя понижали до достижения температуры выпуска 35°С. Рукав используемого перистальтического насоса наполняли посредством движения по замкнутой цепи раствора для распыления, упомянутого выше. После настраивания устройства для распыления для получения удовлетворительной формы распыла раствор для покрытия распыляли на гранулы Celphere SCP-100 до тех пор, пока не распыляли весь раствор для покрытия. Записывали рабочие параметры. Температуру псевдоожиженного слоя и псевдоожижение сохраняли до тех пор, пока гранулы не становились достаточно сухими. Затем псевдоожижение уменьшали при сохранении температуры псевдоожиженного слоя, равной 35°С, в течение 10 мин. Отбирали образец гранул весом 2 г для анализа влаги, когда температуру псевдоожиженного слоя сохраняли равной 35°С. Когда влажность отбираемых в качестве образцов гранул достигала меньше 5%, гранулы с покрытием выгружали и загружали в сухой контейнер. LOD (потери при сушке)=2,399%.
Пример 10. Композиция партии 1528-2851-RD (таблеток) и процесс нанесения покрытия методом распыления и сушки _______________________________________________
№ элемента 1 2 Ингредиент SP304 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) Количество на единицу (мг) 0,3246 88,88 Концентрация, % в весовом отношении 0,3607 98,75
3 Дигидрат хлорида кальция 0,2622 0,2913
4 Лейцин USP 0,1171 0,1301
5 Гипромеллоза (Methocel Е5 PremLV) 0,2000 0,2222
6 Стеарат магния 0,225 0,2500
7 Очищенная вода, USP 7,2 мл* Не применимо
Всего 90, 0 100
* - количество воды рассчитано на основе использования 119,0 мл очищенной воды на всю партию, содержащую 5,356 г SP-304.
Процесс нанесения покрытия методом распыления и сушки производства партии 2851-RD описан ниже.
Приготовление дисперсии для покрытия.
Очищенную воду добавляли в стеклянный сосуд и перешивали так, чтобы создавалось вихревое движение жидкости без введения воздуха. Затем в воду медленно добавляли дигидрат хлорида кальция. Смесь перемешивали до растворения соли или ее достаточного диспергирования. Затем медленно добавляли лейцин, и результирующую смесь перемешивали до растворения аминокислоты или ее достаточного диспергирования. Потом медленно добавляли метоцел, и смесь перешивали до полного растворения метоцела. Раствор можно было бы нагреть для растворения метоцела, в необходимых случаях. Допускали охлаждение результирующего раствора наполнителей до комнатной температуры, и раствор пропускали через сито в 80 меш. Затем 127,9 г пропущенного через сито раствора наполнителей добавляли в стеклянный сосуд и помещали в ледяную баню на 0,5-1 ч до достижения раствором 0°С. Затем в холодный раствор наполнителей добавляли SP-304. Смесь энергично перемешивали, чтобы сделать возможным растворение пептида в холодном растворе. Результирующий раствор пептида сохраняли на холоде в ледяной бане в качестве раствора для распыления/нанесения покрытия.
Наслаивание лекарственного средства.
Сушилку с псевдоожиженным слоем Glatt GPCG-2 (с колонной с верхними брызгалами) с перегородкой Вурстера настраивали на наслаивание лекарственного средства на гранулы Avicel PH 102. После загрузки колонны Вурстера гранулами Avicel PH 102 температуру повышали до 35°С и сохраняли в течение 30 мин с минимальным псевдоожижением гранул. Температуру псевдоожиженного слоя понижали до достижения температуры выпуска 35°С. Рукав используемого перистальтического насоса наполняли посредством движения по замкнутой цепи раствора для распыления, упомянутого выше. После настраи- 53 038977 вания устройства для распыления для получения удовлетворительной формы распыла раствор для покрытия распыляли на гранулы Avicel PH 102 до тех пор, пока не распыляли весь раствор для покрытия. Записывали рабочие параметры. Температуру псевдоожиженного слоя и псевдоожижение сохраняли до тех пор, пока гранулы не становились достаточно сухими. Затем псевдоожижение уменьшали при сохранении температуры псевдоожиженного слоя, равной 35°С, в течение 10 мин. Отбирали образец гранул весом 2 г для анализа влаги, когда температуру псевдоожиженного слоя сохраняли равной 35°С. Когда влажность отбираемых в качестве образцов гранул достигала меньше 5%, гранулы с покрытием выгружали и загружали в сухой контейнер. LOD (потери при сушке) меньше 5%.
Чистый вес покрытой смеси определяли для расчета количества стеарата магния, необходимого для пластификации смеси. Затем стеарат магния добавляли в покрытую смесь, и смесь перешивали в течение 1 мин.
Прессование.
Настраивали таблеточный пресс Fette. Затем смесь загружали в бункер для пресс-порошка и устанавливали инструментальную оснастку. Вес каждой таблетки задавали на значении 90 мг±5%, а твердость должна была составлять 4-6 единиц твердости по Кнупу. Вес, твердость и толщину таблеток определяли и записывали каждые 5-10 мин. Также выполняли измерения ломкости для обеспечения удовлетворительного продукта.
Пример 11. Композиция партии 1528-2850-RD (капсул) и процесс__________
№ элемента Ингредиент Концентрация, % в весовом отношении
1 SP304 0,3246
2 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) 99, 43
3 Стеарат магния 0,2500
4 Капсульные оболочки из НРМС Не применимо
Всего 100
Процесс сухого смешения производства партии 2850-RD описан ниже. Смешивание.
Avicel PH 102 пропускали через сито в 60 меш. V-образные смесители (емкостью в 1 кварту (1Qt), 4 и 16-Qt (0,9, 3,8 и 15,1 л)) затем запыляли пропущенной через сито Avicel PH 102. SP-304 пропускали через сито в 200 меш и загружали в 1-Qt (0,9-л) V-образный смеситель. Затем приблизительно 80 г Avicel PH 102 добавляли в 1-Qt (0,9-л) смеситель и смесь перемешивали в течение 10 мин со скоростью, составляющей 25 об/мин. Затем смесь переносили в 4-Qt (3,8-л) V-образный смеситель, который был предварительно запылен пропущенной через сито Avicel PH 102. Смеситель емкостью в 1-Qt (0,9-л) подвергали смывке с использованием Avicel и смывку переносили в 4-Qt (3,8-л) смеситель. Смывку повторяли до переноса всего SP-304 в 4-Qt (3,8-л) смеситель. Приблизительно 200 г Avicel добавляли в 4-Qt (3,8-л) Vобразный смеситель и смесь перешивали в течение 10 мин. Результирующую смесь затем пропускали через сито в 60 меш, а затем переносили в предварительно запыленный 16-Qt (15,1-л) смеситель (запыленный 1500 г Avicel). Смеситель емкостью в 4 Qt (3,8-л) подвергали смывке с использованием Avicel и материал смывки переносили в 16-Qt (15,1-л) смеситель. Остающийся Avicel добавляли в 16-Qt (15,1-л) смеситель и смесь перешивали в течение 10 мин. Результирующую смесь затем пропускали через Comil, а затем возвращали в 16-Qt (15,1-л) смеситель, и осуществляли дополнительное перемешивание в течение 5 мин. Соответствующее количество стеарата магния отвешивали, пропускали через сито в 60 меш и добавляли в 16-Qt (15,1-л) смеситель. Результирующую смесь перешивали в течение 2 мин.
Инкапсуляция.
Настраивали устройство для наполнения капсул MG2 Planeta. Определяли средний вес пустых капсульных оболочек и рассчитывали целевую массу наполнения капсул (±5%). Смесь из вышеуказанного процесса добавляли в бункер устройства для наполнения капсул и начинали инкапсуляцию. Выполняемые параметры массы настраивали вручную. Результирующие капсулы затем отсортировали в соответствии с целевой массой наполнения.
Пример 12: Композиция партии 1528-2850B-RD (таблеток) и процесс
№ элемента Ингредиент Концентрация, % в весовом отношении
1 SP304 0,3246
2 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) 99, 43
3 Стеарат магния 0,2500
Всего 100
Процесс сухого смешения производства партии 2850B-RD описан ниже.
Смешивание.
Avicel РН 102 пропускали через сито в 60 меш. V-образные смесители (емкостью в 1-, 4- и 16-Qt (0,9, 3,8 и 7,1 л)) затем запыляли пропущенной через сито Avicel РН 102. SP-304 пропускали через сито в 200 меш и загружали в 1-Qt (0,9-л) V-образный смеситель. Затем приблизительно 80 г Avicel РН 102 до- 54 038977 бавляли в 1-Qt (0,9-л) смеситель и смесь перемешивали в течение 10 мин со скоростью, составляющей 25 об/мин. Затем смесь переносили в 4-Qt (3,8-л) V-образный смеситель, который был предварительно запылен пропущенной через сито Avicel РН 102. Смеситель емкостью в 1-Qt (0,9 л) подвергали смывке с использованием Avicel, и смывку переносили в 4-Qt (3,8-л) смеситель. Смывку повторяли до переноса всего SP-304 в 4-Qt (3,8-л) смеситель. Приблизительно 200 г Avicel добавляли в 4-Qt (3,8-л) V-образный смеситель и смесь перешивали в течение 10 мин. Результирующую смесь затем пропускали через сито в 60 меш, а затем переносили в предварительно запыленный 16-Qt (7,1-л) смеситель (запыленный 1500 г Avicel). Смеситель емкостью в 4-Qt (3,8 л) подвергали смывке с использованием Avicel и смывку переносили в 16-Qt (7,1-л) смеситель. Остающийся Avicel добавляли в 16-Qt (7,1-л) смеситель и смесь перешивали в течение 10 мин. Результирующую смесь затем пропускали через Comil, а затем возвращали в 16-Qt (7,1-л) смеситель и осуществляли дополнительное перемешивание в течение 5 мин. Соответствующее количество стеарата магния отвешивали, пропускали через сито в 60 меш и добавляли в 16-Qt (7,1-л) смеситель. Результирующую смесь перешивали в течение 2 мин.
Прессование.
Настраивали таблеточный пресс Fette. Затем смесь загружали в бункер для пресс-порошка и устанавливали инструментальную оснастку. Вес каждой таблетки задавали на значении 90 мг±5%, а твердость должна была составлять 4-6 единиц твердости по Кнупу. Вес, твердость и толщину таблеток определяли и записывали каждые 5-10 мин. Также выполняли измерения ломкости для обеспечения удовлетворительного продукта.
Пример 13. Композиция таблетированного состава 1528-3161-RD, изготовляемого из сухой смеси, 1 мг для вакуумной сушки_______________________________________________
№ элемента Ингредиент Концентрация, % в весовом отношении
1 SP304 1,176
2 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) 98,57
3 Стеарат магния 0,2500
Всего 100
Пример 14. Композиция таблетированного состава 1528-3162-RD, изготовляемого из сухой смеси, 1 мг с целлюлозой с низким содержанием влаги______________________________
№ элемента Ингредиент Концентрация, % в весовом отношении
1 SP304 1,176
2 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 112) 97,09
3 Стеарат магния 0,2500
Всего 100
Пример 15. Композиция таблетированного состава 1528-3170-RD, изготовляемого с использованием гранул трегалозы, покрытых методом распыления, 1 мг
№ элемента Ингредиент Концентрация, % в весовом отношении
1 SP304 1,176
2 Гранулы трегалозы 70,48
3 Methocel Е5 Premium LV 0, 50
4 Гистидин (в растворе для покрытия) 0,9225
5 Аскорбат кальция 0, 100
6 Очищенная вода Не применимо
7 Порошковая трегалоза (в растворе для покрытия) 1,0176
8 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 200) 25, 00
9 Гистидин 0,5535
10 Стеарат магния 0,2500
Всего 100
Процесс производства таблетированного препарата 1528-3170-RD, изготовляемого с использованием гранул трегалозы, покрытых методом распыления, описан ниже.
Приготовление дисперсии для покрытия.
Добавляли очищенную воду в маркированный сосуд и начинали перемешивание. Перемешивали так, чтобы создавалось вихревое движение жидкости без введения воздуха. Медленно добавляли в раствор метоцел. Перемешивали до полного растворения метоцела. Нагревали раствор, если это необходимо для растворения метоцела (<50°С). Раствор при необходимости охлаждали до добавления других материалов. Добавляли в раствор трегалозу. Перемешивали до растворения материалов. Добавляли в раствор аскорбат натрия. Перемешивали до растворения материалов. Доводили pH до 7,0 с помощью 1 н. раство
- 55 038977 ра NaOH, если pH>7,0. Записывали pH после доведения. Помещали раствор для покрытия в ледяную баню и оставляли в ледяной бане в течение 0,5-1 ч до достижения им температуры образования льда. Проверяли с помощью термометра для гарантии температуры образования льда. Отвешивали порции требуемого количества API в лодочке для взвешивания и добавляли каждую порцию осторожно в холодный раствор наполнителей. Осуществляли энергичное перемешивание, чтобы сделать возможным смачивание и растворение пептида в холодном растворе. Общее количество пептида было равно 14,107 г. Продолжали перемешивание раствора так, чтобы создавалось вихревое движение жидкости без введения воздуха. Перемешивали до полного растворения плеканатида. Сохраняли раствор пептида все время на холоде - в ледяной бане. Добавляли в раствор гистидин. Перемешивали не более 10 мин для растворения материалов. Измеряли конечный pH раствора для покрытия. Измеряли чистый вес раствора для покрытия. Раствор для покрытия использовался в пределах 30 мин во избежание окрашивания.
Наслаивание лекарственного средства.
Настраивали Glatt GPCG-2 с перегородкой Вурстера в соответствии с SOP EQP-OCM-064 для наслаивания лекарственного средства на гранулы трегалозы с использованием дисперсии для покрытия. Использовали технологическую форму Glatt GPCG2, EQP-OCM-064-F1, для записи информации в ходе процесса. Включали устройство и предварительно нагревали колонну. Сушилка с псевдоожиженным слоем: Glatt GPCG-2. Фильтр: 200-мкм сито. Контейнер для продукта: 4 перегородка Вурстера, нержавеющая сталь. Высота перегородки от дна: 1. Направление распыления: верхние брызгала. Размер сопла для жидкости/тип: 1 мм. Насос: перистальтический, Master Flex LS. Рукав: Nalge #14 силикон. Температура псевдоожиженного слоя: <40°С. Температура воздуха на входе: регулировали для достижения цели температуры псевдоожиженного слоя. Температура воздуха на выходе: контролировали и записывали. Скорость распыления: первоначальная скорость 4-6 г/мин, регулировали при необходимости. Давление распыляемого воздуха: 20 фунтов на кв. дюйм (138 кПа). Скорость воздуха: 60 см/ч и регулировали для псевдоожижения. Приготавливали двойные полиэтиленовые мешки, достаточно большие для хранения гранул с наслоением лекарственного средства. Загружали колонну трегалозой. Повышали температуру псевдоожиженного слоя до 35°С и сохраняли в течение 30 мин с минимальным псевдоожижением гранул. Понижали температуру псевдоожиженного слоя до достижения температуры выпуска 35°С. Наполняли рукав насоса посредством движения по замкнутой цепи раствора для распыления; не использовали более 40 г для заполнения рукава. Настраивали устройство для распыления для получения удовлетворительной формы распыла. Вес раствора для покрытия после наполнения был больше 317 г. Регистрировали первоначальный вес всюду в дальнейшем до распыления на трегалозу. Начинали распыление раствора для покрытия на гранулы трегалозы. Записывали рабочие параметры в технологической форме для псевдоожиженного слоя. Останавливали распыление после распыления 297,2 г раствора для покрытия. Сохраняли температуру псевдоожиженного слоя и продолжали псевдоожижение до тех пор, пока гранулы не становились достаточно сухими. Уменьшали псевдоожижение и сохраняли температуру псевдоожиженного слоя равной 35°С в течение 10 мин. Не охлаждайте гранулы. Отбирайте образец, равный 2 г, для анализа влаги до тех пор, пока влажность не становилась ниже 1%. Выгружали покрытые гранулы в предварительно приготовленный и маркированный контейнер (с весом тары), выложенный изнутри двойными полиэтиленовыми мешками. Рассчитывали чистый вес гранул с наслаиванием лекарственного средства. Настраивали лиофилизатор в соответствии с SOP EQP-OCM-00002. Загружали гранулы с наслаиванием лекарственного средства в лоток Lyoguard (сохраняли мешки). Использовали способ 3 для высушивания смеси в течение ночи. Разгружали высушенную смесь в сохраненные полиэтиленовые мешки. Регистрировали конечное значение влажности (меньше 5%). Рассчитывали чистый вес высушенных гранул.
Смешивание.
Отбирали необходимую Avicel и пропускали через сито в 60 меш. Настраивали 4-Qt (3,8-л) Vобразный смеситель в соответствии с SOP EQP-OCM-00056. Отвешивали необходимое количество гистина и смешивали с небольшим количеством отвешенной Avicel. Загружали в 4- Qt (3,8-л) V-образный смеситель. Переносили высушенные гранулы с плеканатидом в V-образный смеситель. 2-3 смывали с лотка Lyoguard со стадии 24 с использованием соответствующего количества отвешенной Avicel. Переносили смывки в 4-Qt (3,8-л) V-образный смеситель. Переносили всю остающуюся предварительно отвешенную/отобранную Avicel в V-образный смеситель. Перемешивали в течение 15 мин. Отвешивали стеарат магния и пропускали его через сито в 60 меш. Загружали стеарат магния в 4-Qt (3,8-л) Vобразный смеситель. Обеспечивали, чтобы крышка была надежно надета без возможной утечки порошка во время перемешивания. Перемешивали в течение 2 мин.
Прессование.
Настраивали таблеточный пресс Korsch в соответствии с SOP EQP-OCM-00087. Устанавливали инструментальную оснастку для 0,250 (6,35 мм) стандартной двояковыпуклой круглой таблетки. Получали результаты анализа смеси и рассчитывали целевой вес таблетки. Приемлемый размах колебаний веса таблеток составляет ±5%. Загружали конечную смесь в бункер для пресс-порошка. Дозагружали при необходимости. Регулировали массу наполнения для получения таблеток в диапазоне 95,0-105,0 мг и твер
- 56 038977 дости в диапазоне 4-6 единиц твердости по Кнупу. Проверяли, чтобы ломкость составляла не более 1,0%. Периодически, каждые 5-10 мин, проверяли веса 5 таблеток для гарантии того, чтобы вес таблетки находился в пределах диапазона, и записывали его в форме QRA-DOC-00011-F6. После записи веса таблеток измеряли и записывали твердость и толщину 3 таблеток во время периодической проверки веса. Продолжали прессование подходящих таблеток до исчерпания смеси. Когда прессование проходило должным образом с достижением спецификаций, отмеченных выше, выполняли конечный тест на ломкость и записывали результаты (спецификация: не более 1,0%).
Пример 16. Композиция таблетированного состава 1528-3171-RD, изготовляемого с использованием гранул трегалозы, покрытых методом распыления, 1 мг_____________________
№ элемента Ингредиент Концентрация, % в весовом отношении
1 SP304 1,167
2 Гранулы трегалозы 70,31
3 Methocel Е5 Premium LV 0,50
4 Аргинин 1, 657
5 Аскорбат кальция 0, 100
6 Очищенная вода Не применимо
7 Порошковая трегалоза (в растворе для покрытия) 1,0176
8 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 200) 25, 00
9 Стеарат магния 0,2500
Всего 100
Процесс производства таблетированного состава 1528-3171-RD, изготовляемого с использованием гранул трегалозы, покрытых методом распыления, описан ниже.
Приготовление раствора для покрытия.
Добавляли очищенную воду (элемент 6) в маркированный сосуд и начинали перемешивание. Перемешивали так, чтобы создавалось вихревое движение жидкости без введения воздуха. Медленно добавляли в раствор метоцел. Перемешивали до полного растворения метоцела. Нагревали раствор, если это необходимо для растворения метоцела (меньше или равно 50°С). Записывали вид раствора. Раствор при необходимости охлаждали до добавления других материалов. Добавляли в раствор трегалозу. Перемешивали до растворения материалов. Записывали вид раствора. Добавляли в раствор аргинин. Перемешивали до растворения материалов. Записывали вид раствора. Добавляли в раствор аскорбат кальция. Перемешивали до растворения материалов. Записывали вид раствора. Доводили pH раствора до 8,5-8,6 с помощью концентрированной HCl с последующим доведением pH до 8,3-8,4 с помощью 10 н. HCl. Записывали конечный pH после доведения. Помещали раствор для покрытия в ледяную баню и оставляли в ледяной бане в течение 0,5-1 ч до достижения им температуры образования льда. Проверяли с помощью термометра для гарантии температуры образования льда. Отвешивали порции требуемого количества API в лодочке для взвешивания и осторожно добавляли каждую порцию в холодный раствор наполнителей. Энергично перемешивали, чтобы сделать возможным смачивание и растворение пептида в холодном растворе. Общее количество пептида было равно 14,006 г. Продолжали перемешивание раствора так, чтобы создавалось вихревое движение жидкости без введения воздуха. Перемешивали до полного растворения плеканатида. Сохраняли раствор пептида все время на холоде - в ледяной бане. Отвешивали 5 г WFI для смывания с контейнера для API. Осторожно смывали со стенки сосуда для раствора для покрытия и полностью перенесли смывку обратно в сосуд для раствора для покрытия. Измеряли конечный pH раствора для покрытия. Измеряли чистый вес раствора для покрытия (приблизительно 360,3 г). Раствор для покрытия использовался в возможно короткие сроки.
Наслаивание лекарственного средства.
Настраивали Glatt GPCG-2 с перегородкой Вурстера в соответствии с SOP EQP-OCM-064 для наслаивания лекарственного средства на гранулы трегалозы с использованием дисперсии для покрытия. Использовали технологическую форму Glatt GPCG2, EQP-OCM-064-F1, для записи информации в ходе процесса. Включали устройство и предварительно нагревали колонну.
Сушилка с псевдоожиженным слоем: Glatt GPCG-2. Фильтр: 200-мкм сито. Контейнер для продукта: 4 (10,16-см) перегородка Вурстера, нержавеющая сталь. Высота перегородки от дна: 1 (2,54 см). Направление распыления: верхние брызгала. Размер сопла для жидкости/тип: 1 мм. Насос: перистальтический, Master Flex LS. Рукав: Nalge #14 силикон. Температура псевдоожиженного слоя: меньше или равна 40°С. Температура воздуха на входе: регулировали для достижения цели температуры псевдоожиженного слоя. Температура воздуха на выходе: контролировали и записывали. Скорость распыления: первоначальная скорость 4-6 г/мин, регулировали в необходимых случаях. Давление распыляемого воздуха: 20 фунтов на кв. дюйм (138 кПа). Скорость воздуха: 60 см/ч и регулировали для псевдоожижения. Загружали колонну трегалозой G. Повышали температуру псевдоожиженного слоя до 35°С и сохраняли в течение 30 мин с минимальным псевдоожижением гранул. Понижали температуру псевдоожиженного слоя до достижения температуры выпуска 35°С. Наполняли рукав насоса раствором для покрытия. Ис
- 57 038977 пользовали не более 40 г для заполнения рукава. Настраивали устройство для распыления для получения удовлетворительной формы распыла. Регистрировали первоначальный вес всюду в дальнейшем до распыления на трегалозу. Начинали распыление раствора для покрытия на гранулы трегалозы. Записывали рабочие параметры в технологической форме для псевдоожиженного слоя. Останавливали распыление после распыления 300,3 г раствора для покрытия. Сохраняли температуру псевдоожиженного слоя и продолжали псевдоожижение до тех пор, пока гранулы не становились достаточно сухими. Уменьшали псевдоожижение и сохраняли температуру псевдоожиженного слоя, равной 35°С, в течение 10 мин. Гранулы не охлаждали. Отбирали образец, равный 2 г, для анализа влаги до тех пор, пока влажность не становилась ниже 1%. Выгружали покрытые гранулы в предварительно приготовленный и маркированный контейнер (с весом тары), выложенный изнутри двойными полиэтиленовыми мешками. Рассчитывали чистый вес гранул с наслаиванием лекарственного средства. Если влажность была больше 1%, смесь подвергали вакуумной сушке, как указано ниже: Настраивали лиофилизатор в соответствии с SOP EQPOCM-00002. Загружали гранулы с наслаиванием лекарственного средства в лоток Lyoguard. Использовали способ 3 для высушивания смеси в течение ночи. Разгружали высушенную смесь в сохраненные полиэтиленовые мешки. Измеряли конечное значение влажности высушенных гранул. Рассчитывали чистый вес высушенных гранул.
Смешивание.
Отбирали необходимую Avicel и пропускали через сито в 60 меш. Настраивали 4- Qt (3,8-л) Vобразный смеситель. Переносили высушенные гранулы с плеканатидом в V-образный смеситель. Сохраняли мешок для выгрузки конечной смеси. 2-3 раза смывали с лотка Lyoguard и мешка с использованием соответствующего количества отвешенной Avicel. Переносили смывки в 4- Qt (3,8-л) V-образный смеситель. Переносили всю остающуюся предварительно отвешенную/отобранную Avicel в V-образный смеситель. Перемешивали в течение 20 мин. Отвешивали стеарат магния и пропускали его через сито в 60 меш. Загружали стеарат магния в 4- Qt (3,8-л) V-образный смеситель. Обеспечивали, чтобы крышка была надежно надета без возможной утечки порошка во время перемешивания. Перемешивали в течение 2 мин. Отбирали образцы 3x350 мг смеси в трех местах. Определяли точный вес каждого образца, который был перенесен во флакон для образца.
Прессование.
Настраивали таблеточный пресс Korsch в соответствии с SOP EQP-OCM-00087. Устанавливали инструментальную оснастку для 0,250 (6,35 мм) стандартной двояковыпуклой круглой таблетки. Получали результаты анализа смеси и рассчитывали целевой вес таблетки. Приемлемый размах колебаний веса таблеток составлял ±5%. Загружали конечную смесь в бункер для пресс-порошка. Дозагружали при необходимости. Регулировали массу наполнения для получения таблеток в диапазоне 95,0-105,0 мг и твердости в диапазоне 4-6 единиц твердости по Кнупу. Проверяли, чтобы ломкость составляла не более 1,0%. Периодически, каждые 5-10 мин, проверяли веса 5 таблеток для гарантии того, что вес таблетки находился в пределах диапазона. После записи веса таблеток измеряли и записывали твердость и толщину 3 таблеток во время периодической проверки веса. Продолжали прессование подходящих таблеток до исчерпания смеси. Когда прессование проходило должным образом с достижением спецификаций, отмеченных выше, выполняли конечный тест на ломкость и записывали результаты (спецификация: не более 1,0%).
Пример 17. Композиция таблетированного состава 1528-3172, изготовляемого с использованием гранул трегалозы, покрытых методом распыления, 1 мг______________________
№ элемента Ингредиент Концентрация, % в весовом отношении
1 SP304 1,167
2 Гранулы трегалозы 70,881
3 Methocel Е5 Premium LV 0,50
4 TRIS 1,1524
5 Аскорбат кальция 0, 100
6 Очищенная вода Не применимо
7 Порошковая трегалоза (в растворе для покрытия) 1,0176
8 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 200) 25, 00
9 Стеарат магния 0,2500
Всего 100
Процесс производства таблетированного состава 1528-3172, изготовляемого с использованием гранул трегалозы, покрытых методом распыления, описан ниже.
Приготовление раствора для покрытия.
Добавляли очищенную воду в маркированный сосуд и начинали перемешивание. Перемешивали так, чтобы создавалось вихревое движение жидкости без введения воздуха. Медленно добавляли в раствор метоцел. Перемешивали до полного растворения метоцела. Нагревали раствор, если это необходимо для растворения метоцела (меньше или равно 50°С). Записывали вид раствора.
- 58 038977
Раствор при необходимости охлаждали до добавления других материалов. Добавляли в раствор трегалозу. Перемешивали до растворения материалов. Записывали вид раствора. Добавляли в раствор TRIS. Перемешивали до растворения материалов. Записывали вид раствора. Добавляли в раствор аскорбат кальция. Перемешивали до растворения материалов. Записывали вид раствора. Достигали pH раствора: доводили pH раствора до 7,8-7,9 с помощью концентрированной HCl с последующим доведением pH до 7,7-7,6 с помощью 10 н. HCl. Записывали конечный pH после доведения. Помещали раствор для покрытия в ледяную баню и оставляли в ледяной бане в течение 0,5-1 ч до достижения им температуры образования льда. Проверяли с помощью термометра для гарантии температуры образования льда. Отвешивали порции требуемого количества API в лодочке для взвешивания и осторожно добавляли каждую порцию в холодный раствор наполнителей. Энергично перемешивали, чтобы сделать возможным смачивание и растворение пептида в холодном растворе. Общее количество пептида было равно 14,006 г. Продолжали перемешивание раствора так, чтобы создавалось вихревое движение жидкости без введения воздуха. Перемешивали до полного растворения плеканатида. Сохраняли раствор пептида все время на холоде - в ледяной бане. Отвешивали 5,0 г WFI для смывания с контейнера для API. Осторожно смывали со стенки сосуда для раствора для покрытия и полностью переносили смывку обратно в сосуд для раствора для покрытия. Измеряли конечный pH раствора для покрытия. Измеряли чистый вес раствора для покрытия (приблизительно 354,2 г). Раствор для покрытия использовался в возможно короткие сроки.
Процессы смешивания и прессования для партии 1528-3172-RD схожи с указанными, которые описаны выше для партии 1528-3171-RD.
Пример 18. Композиция содержащего 1 мг пептида таблетированного состава 1528-2925-RD, изготовляемого из сухой смеси_________________________________________________
№ элемента Ингредиент Концентрация, % в весовом отношении
1 SP304 1,106
2 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) 98, 64
3 Стеарат магния 0,2500
Всего 100
Пример 19: Композиция содержащего 3 мг пептида таблетированного состава 1528-2926, изготовляемого из сухой смеси____________________________________________________
№ элемента Ингредиент Концентрация, % в весовом отношении
1 SP304 3,318
2 Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 102) 96, 43
3 Стеарат магния 0,2500
Всего 100
Другие партии были приготовлены способами, схожими с теми, которые были описаны в примерах 9-12. Их композиции перечислены ниже.
Партия 500-55: 0,33% плеканатида, 95,17% микрокристаллической целлюлозы, 4,0% натрия гликолята крахмала и 0,5% стеарата магния.
Партии 1528-2907-RD и 2010F 100А: 3,318% плеканатида, 96,43% Avicel и 0,25% стеарата Mg.
Партии 1528-2906-RD и 2010F099A: 1,106% плеканатида, 98,65% Avicel и 0,25% стеарата Mg.
Партии 1528-2890-RD и 2010F101A: 0,3246% плеканатида, 99,43% Avicel и 0,25% стеарата Mg.
Формульные композиции партий 11Н141, 11Н152 и 11Н140 в представленной ниже таблице (не описываемых ранее) являются одинаковыми с формульными композициями партий 2010F101A, 2010F099A и 2010F100A соответственно для проверки стабильности в соответствии с надлежащей производственной практикой.
Пример 20. Стабильность содержащих плеканатид таблеток и капсул.
Капсулы и таблетки различных партий были проверены в отношении их стабильности, и были предоставлены результаты. Кроме особо оговоренных случаев, 1М, 2М, 3М или 4М в представленных ниже таблетках означает, что измерения проводились в конце 1, 2, 3 или 4 месяцев периода хранения.
Сводка активностей.
Эти проверки проводили посредством взятия составного образца из приблизительно 5 единиц для определения средней активности образца. В представленной ниже таблице приведена стабильность капсул или таблеток по показателю активности (% от количества, указанного на этикетке)
- 59 038977
Партия (описание) 1528-2850-RD (0,3 мг, содержащая сухую смесь капсула) 1528-2855-RD (0,3 мг, содержащая покрытые гранулы капсула) 500-55 (0,3 мг, содержащая сухую смесь капсула) 1528-2850B-RD (0,3 мг, изготовленная из сухой смеси таблетка) 1528-2851-RD (0,3 мг, изготовленная с использованием покрытых частиц таблетка) 2010F100A (3 мг, содержащая сухую смесь капсула) 2010F101A (0,3 мг, содержащая сухую смесь капсула) 2010F099A (1 мг, содержащая сухую смесь капсула) 11Н141 (0,3 мг, содержащая сухую смесь капсула) Масса* 88 94 97 76 96 101 97 98 103 Упаковка Упаковка Флакон из полиэтилена высокой плотности (HDPE) флакон Оху guard Блистерный стрип Флакон из полиэтилена высокой плотности (HDPE) флакон Оху guard Блистерный стрип Флакон из полиэтилена высокой плотности (HDPE) флакон Oxyguard Блистерный стрип Флакон из полиэтилена высокой плотности (HDPE) флакон Оху guard Флакон из полиэтилена высокой плотности (HDPE) флакон Oxyguard Блистерный стрип Блистерный стрип Блистерный стрип Блистерный стрип Первона чальная 90 93 97 92 94 101 40С/75 IM 89 91 90 101 101 97 97 98 97 85 84 115 81 95 91 92 95 ОТНОСИТ влажное 2М 94 91 91 92 Актив эльная ть зм 87 91 85 100 96 103 94 96 93 88 84 72 88 91 86 89 87 ность 30С/65 1М 95 94 93 98 % ОТ КС относите влажное 2М 95 92 94 93 эличес вльная ть зм 89 92 88 96 99 99 95 96 95 94 88 90 83 92 85 89 92 тва, ук Ус 25( 1М 97 95 94 96 азанно ловия З/бОотн 2М 95 93 94 92 о на Э1 хранен хительн ЗМ 91 91 91 102 104 98 96 102 106 83 74 99 111 93 88 91 95 гикетке ИЯ ая влая 7М ) ность ЮМ 80 79 79 88 87 87 84 83 83 67 74 99 85 1М 97 95 95 100 2М 94 95 94 97 ЗМ 94 92 92 97 5С 4М 89.3 88.9 7М 8.5М 89 90 90 98 100 97 98 97 96 70 80 78 96
11Н152 (1 мг, содержащая сухую смесь капсула) 102 Blister strip 97 91 91 93 94 95 96 96 95 96 97 95 97
11Н140 (3 мг, содержащая сухую смесь капсула) 105 Blister strip 99 94 95 94 95 94 97 99 95 97 99 97 97
1528-2925-RD (1 мг, изготовленная из сухой смеси таблетка) 99 Oxyguard 40 см3 с PhamaKeep 99 103
1528-2926-RD (3 мг, изготовленная из сухой смеси таблетка) 100 Oxyguard 40 см3 с PhamaKeep 94 93
1528-2907-RD (3 мг, содержащая сухую смесь капсула) 98
1528-2907-RD (1 мг, содержащая сухую смесь капсула) 98
1528-2890-RD (0,3 мг, содержащая сухую смесь капсула) 93
* - смесь.
Как доказывается представленной выше таблицей, не было или было незначительное поддающееся оценке уменьшение активности после хранения в условиях ускоренной деградации (40°С/75% относительной влажности или 30°С/65% относительной влажности), что позволяет предположить, что эти капсулы или таблетки могут быть стабильными при комнатной температуре в течение 18 месяцев или в течение более длительных периодов времени при хранении в холодильнике или при 25°С.
Сводка содержания воды.
В представленной ниже таблице показано, что содержание воды было неизменным в течение периода проверки в упаковках, оцененных для различных составов в форме капсул/таблеток. Это дополнительно свидетельствовало о том, что продукты были стабильными.
- 60 038977
Партия 1528-2850-RD (0,3 мг, содержащая сухую смесь капсула) 1528-2855-RD (0,3 мг, содержащая покрытые гранулы капсула) 500-55 (0,3 мг, содержащая сухую смесь капсула) 1528-2850-B-RD (0,3 мг, изготовленная из сухой смеси таблетка) 1528-2851-RD (0,3 мг, изготовленная с использованием покрытых частиц таблетка) 2010F100A (3 мг содержащая сухую смесь капсула) 2010F101A (0,3 мг содержащая сухую смесь капсула) 2010F099A (1 мг содержащая сухую смесь капсула) 11Н141 (0,3 мг, содержащая сухую смесь капсула) Вода (в ходе процесса) 2.40 3.32 Упаковка 32-номер; флакон из HDPE, 60 см3, N2, 2 г цеолита 32-номер, флакон OxyGuard, 40 см3, PharmaKeep KD-20 Блистер, N2 32-номер; флакон из HDPE, 60 см3, N2, 2 г цеолита 32-номер, флакон OxyGuard, 40 см3, PharmaKeep KD-20 Блистерный стрип Флакон из HDPE Флакон OxyGuard Блистерный стрип 32-номер; флакон из HDPE, 60 см3, N2, 2 г цеолита 32-номер, флакон OxyGuard, 40 см3, PharmaKeep KD-20 32-номер; флакон из HDPE, 60 см3, N2, 2 г цеолита 32-номер, флакон OxyGuard, 40 см3, PharmaKeep KD-20 Блистерный стрип Блистерный стрип Блистерный стрип Блистерный стрип Первона чальное 4.21 4.09 4.7 4.5 4.6 5 40С/751 1М 5.03 5.07 4.87 0.57 2.10 0.73 5.63 5.78 5.78 4.09 4.81 4.33 5.15 4.5 4.8 4.4 4.8 тносите лажное 2М 4.6 4.7 4.6 4.9 льная гь зм 5.64 5.24 5.80 0.47 1.05 2.11 4.19 4.69 4.17 4.03 4.91 4.50 4.88 4.4 4.7 4.4 4.9 ЗОС/65 1М 4.5 4.5 4.5 5.1 ОТНОСИТ* влажное 2М 4.7 4.7 4.5 4.9 Соде эльная ть зм 3.00 4.28 4.76 1.63 1.29 0.54 5.51 5.90 5.53 6.28 6.15 5.09 5.82 4.4 4.3 4.3 4.8 гржани 251 1М 4.5 4.4 4.4 5.0 е воды С/бОотн 2М 4.8 4.7 4.6 5.0 в упакс осительн зм 2.22 5.33 4.31 0.68 2.07 0.58 5.79 5.66 6.16 6.10 6.30 5.90 6.02 4.4 4.3 4.4 4.9 >ванном ая влажн 7M ПрОДуК! ость ЮМ 2.39 4.08 4.09 0.42 0.30 0.32 2.98 2.99 3.12 2.86 4.05 2.55 4.34 ге 1М 4.5 4.5 4.2 5.0 2М 4.8 4.7 4.7 4.9 ЗМ 4.5 4.2 4.3 4.9 5С 4М 5.48 5.31 7М 8.5М 1.8 3.7 2.8 0.2 0.8 0.3 2.7 2.8 2.9 2.1 3.4 1.5 3.0
11Н152 (1 мг, содержащая сухую смесь капсула) Блистерный стрип 5.2 4.8 4.9 4.8 4.8 4.8 4.9 4.8 4.8 4.9 5.0 4.9 4.8
11Н140 (3 мг, содержащая сухую смесь капсула) Блистерный стрип 5.2 5.0 5.0 5.0 4.9 5.0 5.0 4.9 5.0 4.9 4.9 4.9 4.8
1528-2925-RD (1 мг, изготовленная из сухой смеси таблетка) Oxyguard 40 см3 с PhamaKeep 4.9 4.0
1528-2926-RD (3 мг, содержащая сухую смесь капсула) Oxyguard 40 см3 с PhamaKeep 4.0 4.0
1528-2907-RD (3 мг, содержащая сухую смесь капсула) Капсула без упаковки 4.78
1528-2906-RD (1 мг, содержащая сухую смесь капсула) Капсула без упаковки 4.84
1528-2890RD Капсула без упаковки 4.8
Сводка примесей.
В представленной ниже таблице приведена стабильность продукта по показателю определяемого с помощью ВЭЖХ или UPLC общего содержания примесей в зависимости от времени и условий хранения. Представленные в таблице данные говорят о том, что увеличение общего содержания примесей в проверенных партиях, за исключением партии 500-55, не превышает 7% при комнатной температуре через 18 месяцев. Они также говорят о том, что увеличение общего содержания примесей во всех проверенных партиях 1528-2855-RD в различных упаковках не превышает 7% при 30°С через 18 месяцев. Также было отмечено, что увеличение примесей в партии 1528-2855-RD было меньше, чем в партии 1528-2850-RD, или партия 1528-2855-RD была более стабильной, чем партия 1528-2850-RD.
- 61 038977
Общее содержание примесей, относительная площадь, %
Партия Упаковка Первона чальное ллг’лсотносительная г j влажность относительная juv/оэ влажность 25С/60относительная влажность 5С
1М 2М ЗМ 1М 2М ЗМ 1М 2М ЗМ 7М ЮМ 1М 2М ЗМ 4М 7М 8.5М
1528-2850RD Флакон из HDPE 5.1 5.9 4.4 3.8 4.8 3.1 3.7
Флакон OxyGuard 3.2 5.7 7.4 5.3 4.3 5.3 3.1 3.5
Блистерный стрип 5.5 7.0 5.0 4.3 5.5 3.7
1528-2855RD Флакон из НОРЕ 3.6 5.1 3.8 3.4 4.4 3.4
Флакон OxyGuard 3.5 3.9 4.4 4.1 3.7 4.0 3.7
Блистерный стрип 4.0 5.2 4.0 3.6 4.2 3.8
Флакон из HDPE 5.7 8.4 5.4 4.4 6.0 3.5
500-55 Флакон OxyGuard 3.2 5.6 7.0 5.1 4.3 5.6 3.5
Блистерный стрип 6.5 8.0 5.7 4.8 6.5 3,6
1528- Флакон из HDPE 3.6 5.0 6.5 4.5 3.9 4.7 3.7
2850B-RD Флакон OxyGuard 5.6 7.3 4.7 4.1 4.9 3.6
1528-2851- Флакон из HDPE 3.7 4.2 5.1 4.0 3.8 3.9 3.7
RD Флакон OxyGuard 4.9 6.8 4.7 4.4 4.3 3.9
2010F101А (0,3 мг, содержащая сухую смесь капсула) Блистерный стрип 2.1 4.4 3.9 4.7 2.9 3.2 3.4 3.1 2.7 3.2 2.0 1.3 2.0
2010F099A (1 мг, содержащая сухую смесь капсула) Блистерный стрип 2.9 3.7 3.8 4.3 3.1 3.1 3.6 2.7 2.9 3.2 2.4 2.4 2.4
2O10F100A (Змг, содержащая сухую смесь Блистерный стрип 2.4 3.2 3.6 4.2 2.8 2.8 3.0 2.6 2.7 2.9 2.4 2.5 2.7
капсула) 11Н141 (0,3 мг, содержащая сухую смесь капсула) Блистерный стрип 1.3 3.3 4.2 4.5 2.5 3.6 3.3 2.0 2.8 2.9 1.4 1.5 1.8
11Н152 (1 мг, содержащая сухую смесь капсула) Блистерный стрип 2.4 3.6 4.2 4.1 2.6 3.2 3.1 2.6 3.1 2.9 2.3 2.3 2.1
11Н140 (Змг, содержащая сухую смесь капсула) 1528-2925-RD (1 мг, изготовленная из сухой смеси таблетка) 1528-2925-RD (3 мг, содержащая сухую смесь капсула) Блистерный стрип Oxyguard 40 см3 с PhamaKeep Oxyguard 40 см3 с PhamaKeep 2.1 3.5 3.7 4.5 2.6 2.7 3.3 2.5 2.7 2.9 2.7 2.6 2.3 2.2 1.8 1.7
1528-2906RD Флакон из HDPE 1.83 5.18
1528-2907RD Флакон из HDPE 1.85 4.58
1528-2890RD Масса 1.9
Постоянство содержания.
Эту проверку проводили посредством помещения 10 отдельных единиц капсул/таблеток в 10 отдельных флаконов, обладают ли отдельные капсулы или таблетки одинаковой активность (% (% от количества, указанного на этикетке).
0,3 мг, изготовленная из сухой смеси таблетка 1528-2850-B-RD
Образец % от количества, указанного на этикетке
1528-2850-B-RD (сухие таблетки)
1 78, 62
2 91,43
3 86, 52
4 90, 9
5 84,83
6 95,29
7 75, 69
8 76, 87
9 84,92
10 86, 9
Среднее значение 85,2
Среднеквадратическое отклонение 6, 51
% относительного среднеквадратического отклонения 7,64
- 62 038977
0,3 мг, изготовленная с использованием покрытых частиц таблетка 1528-2851-RD
Образец Вес (мг) % от количества, указанного на этикетке
1 88,86 69, 5
2 89 94,41
3 88,89 94,34
4 88, 6 72,18
5 88,37 142,52
6 88, 6 149,44
7 89, 42 78,8
8 88,56 131,08
9 89, 08 102,55
10 88,78 99, 13
Среднее значение 103, 4
Среднеквадратическое отклонение 28,53
% относительного среднеквадратического отклонения 27,59
0,3 мг, содержащая сухую смесь капсула 1528-2890 3 мг, содержащая сухую смесь капсула 1528-2907-RD 1 мг, содержащая сухую смесь капсула 1528-2906-RD
Образец % от количества, указанного на этикетке Образец % от количества, указанного на этикетке Образец % от количества, указанного на этикетке
1 87,2 1 94,5 1 98,1
2 94,6 2 101,2 2 101,8
3 92,6 3 97,9 3 93,1
4 94,2 4 94,5 4 97,5
5 93,5 5 95,9 5 97,9
6 91,7 6 95,2 6 97,1
7 91,6 7 96,1 7 94,5
8 99 8 99 8 100,1
9 91,8 9 93,8 9 98,1
10 92,1 10 93,4 10 97,9
Среднее значение 92,8 Среднее значение 96,2 Среднее значение 97,6
Относительное среднеквадратическое отклонение 3,20% Относительное среднеквадратическое отклонение 2,60% Относительное среднеквадратическое отклонение 2,50%
AV(10)*** 12,8 AV(10) 8,4 AV(10) 6,8
***AV - допустимое значение, используемое для постоянства содержания в Фармакопеи США <905>. В идеале AV не должно быть меньше 15, чтобы превысить значение для постоянства содержания в Фармакопеи США <905>.
0,3 мг, содержащая сухую смесь капсула 1528-2850-RD
Образец Первоначальное приготовление, % от количества, указанного на этикетке Повторное приготовление, % от количества, указанного на этикетке
1 82,73 85, 87
2 84,57 89,45
3 80,29 91,39
4 84,88 88,45
5 85, 2 86, 96
6 82,9 84,84
7 84,75 86,21
8 86,58 91,37
9 84,34 88,79
10 88,82 84,75
Среднее значение 84,51 87,81
Среднеквадратическое отклонение 2,288445 2,467121
% относительного среднеквадратического отклонения 2,7 2,8
- 63 038977
Образец Contel5282855-RD % от количества, указанного на этикетке Образец 1528-2850B-RD % от количества, указанного на этикетке
1 88,82 1 78,62
2 93,73 2 91,43
3 89,06 3 86,52
4 84,94 4 90,9
5 89,93 5 84,83
6 88,7 6 95,29
7 88,71 7 75,69
8 86,85 8 76,87
9 86,92 9 84,92
10 91,33 10 86,9
Среднее значение 88,9 Среднее значение 85,2
Среднеквадратическое 2,45 Среднеквадратическое 6,51
отклонение отклонение
% относительного % относительного
среднеквадратического 2,76 среднеквадратического 7,64
отклонения отклонения
500-55
Образец % от количества, указанного на этикетке
1 96,90%
2 99,40%
3 103,20%
4 96,90%
5 100,00%
6 99,60%
7 96,90%
8 102,80%
9 96,80%
10 93,90%
Среднее значение 98,60%
Среднеквадратическое отклонение 2,91
Относительное среднеквадратическое отклонение 3, 00%
AV 7,1 (превышающее значение)
Представленные в таблицах данные показывают, что партии достигают очень хорошего постоянства содержания, приемлемого для промышленного продукта.
Сводка растворения при 50 об/мин.
В представленных ниже таблицах приведена сводка растворения лекарственного средства из капсул или таблеток в необычном устройстве небольшого объема, необходимом для определения небольшого количества лекарственного средства в единицах, используя медленное перемешивание, для поиска изменений растворения в динамике во времени. Проверка проводилась посредством помещения одной единицы в очень маленький объем воды при 37°С с использованием лопастной мешалки со скоростью 50 об/мин (которая является медленной) и данные получали через 15, 30, 45 и 60 мин для выявления скорости высвобождения лекарственного средства в динамике во времени. Эти проверенные продукты являются твердыми лекарственными формами с немедленным высвобождением для перорального применения, и общепринятым требованием является высвобождение приблизительно 75% через приблизительно 45 мин. В таблицах суммированы результаты, полученные через 45 мин, и они указывают на то, что растворение было постоянным в динамике по времени.
- 64 038977
Растворение (% от количества, указанного на этикетке через 45 минут)
Первоначальное л пп /^^относительная 4UL·/ /О влажность относительная бии/оо влажность 25С 5С
Партия (описание) Масса ОМ 1М 2М зм зм 4M
1528-2850-RD (содержащая сухую смесь капсула V-cap, флакон из HDPE) Сосуд 1 85 78 84 81 86 83
Сосуд 2 87 73 90 82 84 85
Сосуд 3 88 79 85 79 91 87
Сосуд 4 84 86 87 78 83 85
Сосуд 5 89 72 89 80 79 90
Сосуд 6 88 81 85 82 88 83
Среднее значение 87 78 87 80 85 85
Относительное 2 6.4 2.7 2.1 5.0 2.9
1528-2850-RD (содержащая сухую смесь капсула V-cap, флакон OxyGuard) Сосуд 1 85 69 89 79 88 82
Сосуд 2 87 75 89 87 81 85
Сосуд 3 88 77 87 86 84 86
Сосуд 4 84 80 87 83 83 80
Сосуд 5 89 71 88 89 84 84
Сосуд 6 88 76 88 79 86 89
Среднее значение 87 75 88 84 84 84
Относительное среднеквадратическое отклонение 2 5.3 1.2 5.2 3.1 3.6
1528-2850-RD (содержащая сухую смесь капсула V-cap, блистерный стрип) Сосуд 1 85 75 59 86 73 83
Сосуд 2 87 89 77 79 81 81
Сосуд 3 88 88 83 87 74 84
Сосуд 4 84 89 67 93 85 83
Сосуд 5 89 93 75 82 82 84
Сосуд 6 88 90 82 90 67 87
Среднее значение 87 87 74 86 77 84
Относительное среднеквадратическое отклонение 2 7 12.5 6.3 8.6 2.4
Растворение (% от количества, указанного на этикетке через 45 минут)
Первона чальное ин/тг относительная 4U//0 влажность относительная ju/oo влажность 25С
Партия (описание) Масса 1М 2М ЗМ ЗМ
1528-2855-RD (содержащая покрытые гранулы капсула V-cap, флакон из HDPE) Сосуд 1 104 85 100 79 83
Сосуд 2 89 90 97 83 88
Сосуд 3 91 84 71 91 50
Сосуд 4 88 64 73 94 88
Сосуд 5 94 75 72 75 92
Сосуд 6 93 80 39 96 94
Среднее значение 93 80 75 86 83
Относительное среднеквадратическое отклонение 6 12 29 9.7 20
1528-2855RD (содержащая покрытые гранулы капсула V-cap, флакон OxyGuard) Сосуд 1 104 88 80 87 78
Сосуд 2 89 79 91 86 94
Сосуд 3 91 84 63 92 74
Сосуд 4 88 92 98 90 98
Сосуд 5 94 89 81 81 93
Сосуд 6 93 44 99 81 78
Среднее значение 93 79 85 86 86
Относительное среднеквадратическое отклонение 6 23 16 5.3 12.1
1528-2855-RD (содержащая покрытые гранулы капсула V-cap, блистерный стрип) Сосуд 1 104 85 98 100 81
Сосуд 2 89 84 94 63 80
Сосуд 3 91 97 96 82 87
Сосуд 4 88 94 96 55 74
Сосуд 5 94 64 75 95 66
Сосуд 6 93 96 102 89 82
Среднее значение 93 87 93 81 78
Относительное среднеквадратическое отклонение 6 14 10 22.4 9.2
- 65 038977
Растворение (% от количества , указанного на этикетке через 45 минут)
Партия (описание) Первоначальное Масса 40°С/75% относительной влажности 1М 30°С/65% отно влажно 2М сительной гти ЗМ
Сосуд 1 90% 88 96 92
Сосуд 2 69% 79 82 92
Сосуд 3 83% 76 100 85
1528-1850B-RD —
(изготовленная с Сосуд 4 94% 96 86 94
использованием Сосуд 5 88% 89 89 83
покрытых частиц Сосуд 6 92% —
таблетка, флакон из 83 97 83
HDPE) Среднее значение Относительное 86% 85 92 88
среднеквадратическое отклонение 11% 8,2 8 5,6
Сосуд 1 90% 74 80 91
1528-2850B-RD Сосуд 2 69% 97 87 95
(изготовленная с Сосуд 3 83% 91 86 90
использованием Сосуд 4 94% 94 91 90
покрытых частиц
таблетка, флакон Сосуд 5 88% 83 91 89
Оху Guard) Сосуд 6 92% 91 76 84
Среднее значение Относительное 86% 88 85 90
среднеквадратическое отклонение 11% 9,6 7 4,0
Растворение (% от количества, указанного на этикетке через 45 минут)
Первоначальное 40С/75относительная влажность 30С/65°™жХл ь ьн^ 25С
Партия (описание) Масса ОМ 1М 2М ЗМ ЗМ
500-55 (содержащая сухую смесь капсула V-cap Plus, флакон из HDPE) Сосуд 1 95 90 92 91 89
Сосуд 2 98 85 98 97 98
Сосуд 3 69 85 96 94 76
Сосуд 4 94 89 95 100 97
Сосуд 5 99 89 97 98 86
Сосуд 6 104 100 99 94 92
Среднее значение 93 89 96 96 90
Относительное :реднеквадратическое отклонение 13.1 6.2 2.4 3.6 9.1
500-55 (содержащая сухую смесь капсула V-cap Plus, флакон OxyGuard) Сосуд 1 95 84 103 99 94
Сосуд 2 98 97 101 95 103
Сосуд 3 69 97 99 98 97
Сосуд 4 94 92 97 92 96
Сосуд 5 99 91 100 95 101
Сосуд 6 104 96 95 93 91
Среднее значение 93 93 99 95 97
Относительное :реднеквадратическо ( отклонение 13.1 5.3 2.7 2.7 4.3
500-55 (содержащая сухую смесь капсула V-cap Plus, блистерный стрип) Сосуд 1 95 98 99 89 98
Сосуд 2 98 101 88 94 87
Сосуд 3 69 107 90 89 96
Сосуд 4 94 96 90 86 87
Сосуд 5 99 99 68 89 94
Сосуд 6 104 99 90 82 89
Среднее значение 93 100 87 88 92
Относительное среднеквадратическое отклонение 13.1 3.8 11.8 4.3 5.5
- 66 038977
Сухая смесь 1 мг, партия 1528-2906-RD 150 мл
15 мин 3 0 мин 4 5 мин 60 мин
Сосуд 1 65 92 96 99
Сосуд 2 49 91 95 96
Сосуд 3 46 88 96 97
Сосуд 4 44 96 101 102
Сосуд 5 39 78 93 99
Сосуд 6 57 90 95 96
Среднее значение 50 89 96 98
Относительное среднеквадратическое отклонение 18, 8 7 2,8 2,4
Сухая смесь 0,3 мг, партия 1528-2890-RD 50 мл
15 мин 3 0 мин 4 5 мин 60 мин
Сосуд 1 57 94 100 105
Сосуд 2 60 96 100 105
Сосуд 3 86 93 94 95
Сосуд 4 76 90 91 101
Сосуд 5 69 90 97 106
Сосуд 6 68 95 97 97
Среднее значение 69 93 97 102
Относительное среднеквадратическое отклонение 15, 6 2,8 3,4 4,5
Растворение капсулы через 45 минут
Состояние при поступлении 5С 25С зос 40С
Партия (эффективность) 1М 2М ЗМ 1М 2М ЗМ 1М 2М ЗМ 1М 2М ЗМ
2011F101A (0,3 мг) 98% 99% 95% 95% 95% 92% 95% 94% 93% 97% 93% 90% 92%
2011F099A(l мг) 96% 95% 95% 95% 91% 93% 94% 93% 90% 95% 95% 92% 93%
2011F100A (3 мг) 99% 101% 97% 97% 100% 95% 95% 98% 95% 95% 96% 93% 95%
11H141 (0,3 мг) 101% 102% 101% 101% 105% 96% 106% 102% 97% 103% 99% 96% 98%
11Н152 (1 мг) 96% 96% 99% 97% 96% 99% 97% 96% 96% 98% 96% 96% 98%
11Н140 (3 мг) 102% 102% 102% 101% 105% 100% 97% 102% 99% 102% 101% 99% 96%
Растворение при 75 об/мин.
В представленных ниже таблицах приведено несколько примеров, в которых скорость перемешивания была слегка увеличена до 75 об/мин для предоставления более непротиворечивых результатов, и они указывают на постоянное растворение после хранения в условиях ускоренной деградации в течение 1 или 2 месяцев при 40°С и 75% относительной влажности.____________________
Сухая смесь 0,3 мг, партия 1528-2850-RD 1 месяц, 40°С/75% относительной влажности, 75 об./мин, 50 мл
15 мин 3 0 мин 4 5 мин 60 мин
Сосуд 1 75 80 80 81
Сосуд 2 61 75 80 82
Сосуд 3 65 81 83 84
Сосуд 4 78 86 84 85
Сосуд 5 66 79 83 84
Сосуд 6 62 79 84 86
Среднее значение 68 80 82 84
Относительное среднеквадратическое отклонение 10,3 4,5 2,3 2,2
Сухая смесь 1 мг, партия 1528-2906A-RD 2 месяца, 40°С/75% относительной влажности, 75 об./мин, 50 мл
15 мин 3 0 мин 4 5 мин 60 мин
Сосуд 1 69 84 88 88
Сосуд 2 62 82 84 85
Сосуд 3 65 82 85 85
Сосуд 4 58 70 80 79
Сосуд 5 59 77 82 81
Сосуд 6 68 80 83 84
Среднее значение 64 79 84 84
Относительное среднеквадратическое отклонение 7,2 6, 4 3,3 3, 8
-67038977
Растворение 2855-RD.
Все представленные ниже таблицы являются профилями растворения партии 1528-2850-RD, и они
Партии 2850-RD, 2850B-RD, 2851-RD и 500-55 были также проверены схожим образом, и все они продемонстрировали постоянное высвобождение лекарственного средства в динамике времени.

Claims (23)

1. Твердый состав для перорального введения в виде стандартной дозированной формы, включающий пептид-агонист GCC последовательности SEQ ID NO: 1, по меньшей мере 95% (мас./мас.) инертной микрокристаллической целлюлозы с низким содержанием влаги и 0,02-5% (мас./мас.) смазывающего вещества, причем количество пептида-агониста GCC в стандартной дозе составляет от 0,1 до 10 мг, и где пептид-агонист GCC имеет хроматографическую степень чистоты, составляющую не менее 91% после хранения в течение по меньшей мере трех месяцев при 40°С и 75% относительной влажности или 30°С и 65% относительной влажности.
2. Твердый состав по п.1, в котором пептид-агонист GCC имеет хроматографическую степень чистоты, составляющую не менее 95% после хранения в течение по меньшей мере трех месяцев при 40°С и 75% относительной влажности или 30°С и 65% относительной влажности.
3. Твердый состав по любому из пп.1 и 2, в котором количество пептида-агониста GCC в каждой стандартной дозированной форме составляет от 2,0 до 10 мг, от 2,5 до 10 мг, от 3 до 10 мг, от 2,0 до 5 мг, от 5 до 9 мг и предпочтительно 2,0, 2,5, 3, 6, 9 или 9,5 мг.
- 68 038977
4. Твердый состав по любому из пп.1-3, где стандартная дозированная форма находится в виде порошка, гранулы, саше, пастилки, таблетки или капсулы.
5. Твердый состав по любому из пп.1-4, в котором количество пептида-агониста GCC в стандартной дозированной форме составляет 3 или 6 мг.
6. Твердый состав по любому из пп.1-5, где пептид-агонист GCC устойчив к деградации в течение периода времени, составляющего по меньшей мере 18 месяцев при 30°С и 65% относительной влажности, или по меньшей мере 18 месяцев при 25°С и 60% относительной влажности, или по меньшей мере 18 месяцев при 2-8°С.
7. Твердый состав по любому из пп.1-6, где состав находится в форме капсулы или таблетки.
8. Твердый состав по п.7, где капсула или таблетка находится в блистерной упаковке или блистерном стрипе.
9. Твердый состав по любому из пп.1-8, где смазывающим веществом является стеарат магния.
10. Твердый состав по любому из пп.1-9, где инертная микрокристаллическая целлюлоза с низким содержанием влаги имеет размер частиц, составляющий от 50 до 900 мкм.
11. Твердый состав по п.9, где смазывающее вещество присутствует в количестве 0,25% (мас./мас.).
12. Способ лечения или профилактики у субъекта, нуждающегося в этом, заболевания или нарушения желудочно-кишечного тракта, выбранного из группы, состоящей из синдрома раздраженной толстой кишки, хронического идиопатического запора, неязвенной диспепсии, хронической псевдонепроходимости кишечника, функциональной диспепсии, псевдонепроходимости ободочной кишки, дуоденогастрального рефлюкса, желудочно-пищеводного рефлюкса, запора, пареза желудка, изжоги, рака желудка и инфекции Н. pylori, где способ включает введение твердой дозированной формы, включающей от 0,1 до 10 мг пептида-агониста GCC последовательности SEQ ID NO: 1, по меньшей мере 95% (мас./мас.) инертной микрокристаллической целлюлозы с низким содержанием влаги,
0,02-5% (мас./мас.) смазывающего вещества, причем пептид-агонист GCC имеет хроматографическую степень чистоты, составляющую не менее 91% после хранения в течение по меньшей мере трех месяцев при 40°С и 75% относительной влажности или 30°С и 65% относительной влажности.
13. Способ по п.12, где способ дополнительно включает введение эффективного количества по меньшей мере одного агента, выбранного из группы, состоящей из ингибитора cGMP-специфической фосфодиэстеразы, по меньшей мере одного слабительного и по меньшей мере одного противовоспалительного средства.
14. Способ по п.12, в котором пептид-агонист GCC имеет хроматографическую степень чистоты, составляющую не менее 95% после хранения в течение по меньшей мере трех месяцев при 40°С и 75% относительной влажности или 30°С и 65% относительной влажности.
15. Способ по п.12 или 14, в котором количество пептида-агониста GCC в каждой стандартной дозированной форме составляет от 2,0 до 10 мг, от 2,5 до 10 мг, от 3 до 10 мг, от 2,0 до 5 мг, от 5 до 9 мг и предпочтительно 2,0, 2,5, 3, 6, 9 или 9,5 мг.
16. Способ по п.12, 14 или 15, где стандартная дозированная форма находится в виде порошка, гранулы, саше, пастилки, таблетки или капсулы.
17. Способ по любому из пп.12 или 14-16, в котором количество пептида-агониста GCC в стандартной дозированной форме составляет 3 или 6 мг.
18. Способ по любому из пп.12 или 14-17, где пептид-агонист GCC устойчив к деградации в течение периода времени, составляющего по меньшей мере 18 месяцев при 30°С и 65% относительной влажности, или по меньшей мере 18 месяцев при 25°С и 60% относительной влажности, или по меньшей мере 18 месяцев при 2-8°С.
19. Способ по любому из пп.12 или 14-18, где состав находится в форме капсулы или таблетки.
20. Способ по п.19, где капсула или таблетка находится в блистерной упаковке или блистерном стрипе.
21. Способ по любому из пп.12 или 14-20, где смазывающим веществом является стеарат магния.
22. Способ по любому из пп.12 или 14-21, где инертная микрокристаллическая целлюлоза с низким содержанием влаги имеет размер частиц, составляющий от 50 до 900 мкм.
23. Способ по п.21, где смазывающее вещество присутствует в количестве 0,25% (мас./мас.).
EA201491697A 2012-03-15 2013-03-12 Составы агонистов гуанилатциклазы с и способы применения EA038977B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/421,769 US9616097B2 (en) 2010-09-15 2012-03-15 Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
PCT/US2013/030551 WO2013138352A1 (en) 2012-03-15 2013-03-12 Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491697A1 EA201491697A1 (ru) 2015-02-27
EA038977B1 true EA038977B1 (ru) 2021-11-17

Family

ID=48040418

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491697A EA038977B1 (ru) 2012-03-15 2013-03-12 Составы агонистов гуанилатциклазы с и способы применения

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9616097B2 (ru)
EP (3) EP4309673A3 (ru)
JP (2) JP6557138B2 (ru)
AU (1) AU2013232306B2 (ru)
CA (1) CA2867292A1 (ru)
EA (1) EA038977B1 (ru)
ES (2) ES2969067T3 (ru)
HR (1) HRP20240004T1 (ru)
PL (1) PL3708179T3 (ru)
PT (1) PT3708179T (ru)
RS (1) RS65029B1 (ru)
SI (1) SI3708179T1 (ru)
WO (1) WO2013138352A1 (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX2009013293A (es) 2007-06-04 2010-02-15 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
CA2745694C (en) 2008-12-03 2018-03-27 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
CA2810243C (en) 2010-09-15 2021-04-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP6251038B2 (ja) * 2011-03-01 2017-12-20 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼｃアゴニストの調製方法
HK1218629A1 (zh) 2013-02-25 2017-03-03 Bausch Health Ireland Limited 用於結腸清潔的鳥苷酸環化酶受體激動劑
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP4245765A3 (en) 2013-04-04 2024-03-20 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Treatment of metabolic disorders in equine animals
EA201592263A1 (ru) 2013-06-05 2016-05-31 Синерджи Фармасьютикалз, Инк. Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования
CA2926685A1 (en) * 2013-10-09 2015-04-16 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines
JP6661531B2 (ja) * 2013-10-10 2020-03-11 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド オピオイド誘発性機能障害の治療に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
EA034837B1 (ru) 2013-12-17 2020-03-26 Бёрингер Ингельхайм Ветмедика Гмбх Лечение метаболических расстройств у представителей кошачьих
JP6239775B2 (ja) 2014-01-23 2017-11-29 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハーＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｖｅｔｍｅｄｉｃａ ＧｍｂＨ イヌ科動物における代謝障害の治療
WO2015140125A2 (en) * 2014-03-18 2015-09-24 Apeptico Forschung Und Entwicklung Gmbh Dry-powder peptide medicament
CA2943704C (en) 2014-04-01 2023-03-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
WO2016028357A1 (en) * 2014-08-19 2016-02-25 Pascal Christian D Treatment of ashy skin by a topical composition and methods of manufacture thereof
EP4403230A3 (en) 2014-09-25 2025-01-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
US20160367623A1 (en) * 2015-06-16 2016-12-22 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
KR102659761B1 (ko) * 2015-08-27 2024-04-24 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 Sglt-2 억제제를 포함하는 액상 약제학적 조성물
EP3402804A1 (en) 2016-01-11 2018-11-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations and methods for treating ulcerative colitis
CN107929718A (zh) * 2017-10-19 2018-04-20 南京星银药业集团有限公司 Glp‑1类似物及gc‑c受体激动剂组合物缓释制剂及其制备方法
WO2020012243A2 (en) * 2018-07-09 2020-01-16 Abbott Laboratories Gmbh Pharmaceutical composition containing a peptide
JP7519850B2 (ja) 2020-09-10 2024-07-22 Ｔｏｙｏ Ｔｉｒｅ株式会社 ウエットマスターバッチの製造方法、及び得られたウエットマスターバッチを用いた加硫ゴムの製造方法
US11590122B2 (en) 2021-02-19 2023-02-28 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of cabozantinib
CN113512091B (zh) * 2021-05-08 2023-06-27 漳州未名博欣生物医药有限公司 一种普卡那肽的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010065751A2 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
WO2011020054A1 (en) * 2009-08-13 2011-02-17 Ironwood Pharmaceuticals Inc. Method for modulating the pharmacodynamic effect of orally administered guanylate cyclase receptor agonists
WO2012037380A2 (en) * 2010-09-15 2012-03-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use

Family Cites Families (975)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US601101A (en) 1898-03-22 Cross-tie
US3108097A (en) 1963-10-22 Ehnojs
US2809194A (en) 1957-10-08 Thiadiazine type natriuretic agents
US488064A (en) 1892-12-13 Magnetic separator
US51091A (en) 1865-11-21 Thomas shedd and feedeick glocknee
FR1103113A (fr) 1954-04-15 1955-10-31 Triméthylol-alcanes et leur procédé de préparation
DE1116676B (de) 1955-03-14 1961-11-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von Pyrimido [5, 4-d] pyrimidinen
FR1217929A (fr) 1958-03-03 1960-05-06 Ciba Geigy Procédé de préparation du 1,1-dioxyde de la 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine et de ses sels
BE578515A (ru) 1958-05-07
DE1302648B (ru) 1960-09-27
NL281975A (ru) 1961-08-12
GB1051218A (ru) 1963-03-09
NL127065C (ru) 1964-04-22
NL137318C (ru) 1964-06-09
GB1078852A (en) 1964-09-30 1967-08-09 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
US3466325A (en) 1965-04-30 1969-09-09 Haessle Ab 1-(ortho-alkenyl phenoxy) - 2-hydroxy-3-isopropylaminopropanes and the salts thereof
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
US3636039A (en) 1970-02-24 1972-01-18 Hoffmann La Roche Substituted benzylimidazolidinones
GB1361441A (en) 1970-05-13 1974-07-24 Sandoz Ltd Benzonaphthyridine derivatives
US4059622A (en) 1970-05-27 1977-11-22 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives
GB1338235A (en) 1970-12-15 1973-11-21 May & Baker Ltd Azapurinones
DE2117571C3 (de) 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
BE794964A (fr) 1972-02-04 1973-08-02 Bristol Myers Co Nouveaux agents hypotenseurs et procede pour les preparer
JPS5229318B2 (ru) 1972-03-30 1977-08-01
DE2305339C3 (de) 1973-02-03 1980-05-08 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Imidazo [4,5-b] pyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Cardiötonica
US4062950A (en) 1973-09-22 1977-12-13 Bayer Aktiengesellschaft Amino sugar derivatives
AR205004A1 (es) 1973-10-30 1976-03-31 Ishikawa M Procedimiento para preparar derivados de 6,8-dialquil-7-alcoxi-carbonil-4-hidroximetil-1-ftalazona y la 7,8-lactona
GB1491510A (en) 1973-12-14 1977-11-09 Hisamitsu Pharmaceutical Co 1-nitrophenylquinazoline-2,4(1h,3h)-diones
AT334385B (de) 1973-12-20 1976-01-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen
DE2462367A1 (de) 1974-01-22 1976-11-11 Wuelfing J A Fa 7-(oxoalkyl)-1,3-dialkylxanthine enthaltende arzneimittelzubereitungen
DE2413935A1 (de) 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
DE2521113A1 (de) 1974-05-15 1976-03-18 Maggioni & C Spa Cycloaliphatische derivate von 3.3-diphenylpropylamin
US3914250A (en) 1974-08-01 1975-10-21 American Home Prod 1,4-Diazepino{8 6,5,4-jk{9 carbazoles
US4072746A (en) 1975-10-14 1978-02-07 Sterling Drug Inc. 3-Amino-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones
US4046889A (en) 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
JPS608117B2 (ja) 1977-02-08 1985-02-28 財団法人微生物化学研究会 新生理活性物質エステラスチンおよびその製造法
DE2719912C3 (de) 1977-05-04 1979-12-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Isolierung von 0- |4,6-Dideoxy-4- [JJl S-O,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-2cyclohexen-1-yl] -amino] - a -D-glucopyranosyl} -(I Pfeil nach rechts 4)-0- a D-glucopyranosyl-(l Pfeil nach rechts 4)-D-glucopyranose aus Kulturbrühen
IE46852B1 (en) 1977-06-10 1983-10-05 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives
DE2727481A1 (de) 1977-06-18 1979-01-11 Basf Ag Dihydropyridazone und dihydropyridazone enthaltende therapeutische mittel
US4466972A (en) 1977-06-20 1984-08-21 Sandoz Ltd. Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NL7807507A (nl) 1977-07-25 1979-01-29 Hoffmann La Roche Tricyclische verbindingen.
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
CA1114379A (en) 1977-11-03 1981-12-15 Pfizer Corporation Piperidino-phthalazines
JPS5953920B2 (ja) 1977-12-28 1984-12-27 東洋醸造株式会社 新規なアミノ糖化合物およびその製法
CA1121290A (en) 1978-02-14 1982-04-06 Yasuji Suhara Amino sugar derivatives
JPS54148788A (en) 1978-05-15 1979-11-21 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative and its preparation
US4316906A (en) 1978-08-11 1982-02-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoacyl derivatives of substituted prolines
JPS5527105A (en) 1978-08-11 1980-02-27 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Imidazothienopyrimidinones compound
DE2837161A1 (de) 1978-08-25 1980-03-06 Thomae Gmbh Dr K Neue benzimidazole und deren verwendung
JPS5535019A (en) 1978-09-01 1980-03-11 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivative
DE2845220A1 (de) 1978-10-17 1980-04-30 Yoshitomi Pharmaceutical Pyridazinon-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von thrombosen und hypertonie
US4168267A (en) 1978-10-23 1979-09-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl prolines
DE2847693A1 (de) 1978-11-03 1980-05-22 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ193935A (en) 1979-06-18 1985-05-31 Richardson Merrell Inc 4-aroyl-imidazol-2-one derivatives;pharmaceutical compositions
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
GB2063249A (en) 1979-10-09 1981-06-03 Mitsubishi Yuka Pharma 4-Phenylphthalazine derivatives
JPS5671074A (en) 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
JPS5671073A (en) 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd Imidazole derivative
NZ195564A (en) 1979-11-26 1983-09-30 Sterling Drug Inc 5-pyridinyl-2(1h)-pyridinones pharmaceutical compositions intermediate pyridine compounds
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
EP0042521B1 (en) 1980-06-23 1983-10-05 Hughes Aircraft Company Method and apparatus for laser pulse compression
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
ES505959A0 (es) 1980-10-09 1982-09-01 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de un inactivador de alfa-amilasa
JPS5777676A (en) 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
US4337201A (en) 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
DE3166093D1 (en) 1981-01-05 1984-10-18 Takeda Chemical Industries Ltd N-substituted pseudo-aminosugars, their production and use
IE52535B1 (en) 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
DE3107100A1 (de) 1981-02-20 1982-09-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US4405628A (en) 1981-03-05 1983-09-20 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-Pyridylimidazolones and method of use
DE3266746D1 (en) 1981-03-12 1985-11-14 Beecham Group Plc N-carboxyalkyl dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
ZA821577B (en) 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4452813A (en) 1981-05-22 1984-06-05 Taiho Pharmaceutical Company Limited Sulfonate derivatives, process for preparing same and antilipemic compositions containing the derivative
US4432971A (en) 1981-08-03 1984-02-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonamidate compounds
GB2103614B (en) 1981-08-11 1984-11-21 Ciba Geigy Ag Benzazepin-2-ones
HU190412B (en) 1981-09-17 1986-09-29 Warner-Lambert Co,Us Process for producing substituted 4,5-dihiydro-6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones and 6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones
DE3226768A1 (de) 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
EP0080822A1 (en) 1981-11-27 1983-06-08 Beecham Group Plc Anti-hypertensive prolinol-based peptides
EP0096517A3 (en) 1982-06-05 1985-04-03 Smith Kline & French Laboratories Limited Aryl pyrazinones
US4452790A (en) 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4473575A (en) 1982-07-19 1984-09-25 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-(1)-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
CA1258454A (en) 1982-08-10 1989-08-15 Leo Alig Phenethanolamines
IT1159765B (it) 1982-09-28 1987-03-04 Zanussi A Spa Industrie Macchina lavabiancheria di tipo modulare
DE3241102A1 (de) 1982-11-06 1984-05-10 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Imidazolylalkylthienyl-tetrahydropyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
US4490371A (en) 1983-02-16 1984-12-25 Syntex (U.S.A.) Inc. N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides
IL68769A (en) 1983-05-23 1986-02-28 Hadassah Med Org Pharmaceutical compositions containing insulin for oral administration
US4503030A (en) 1983-06-06 1985-03-05 Alza Corporation Device for delivering drug to certain pH environments
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US4722810A (en) 1984-08-16 1988-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
US4654362A (en) 1983-12-05 1987-03-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
GB8400863D0 (en) 1984-01-13 1984-02-15 Smith Kline French Lab Chemical compounds
DK520784A (da) 1984-01-21 1985-07-22 Hoechst Ag Cycliske polypeptider, deres fremstilling og anvendelse
GB8406906D0 (en) 1984-03-16 1984-04-18 Akzo Nv Benzo-thiazole and benzothiophene derivatives
US4849405A (en) 1984-05-09 1989-07-18 Synthetic Blood Corporation Oral insulin and a method of making the same
EP0179904A1 (en) 1984-05-09 1986-05-07 Medaphore Inc. Oral insulin and a method of making the same
US4963526A (en) 1984-05-09 1990-10-16 Synthetic Blood Corporation Oral insulin and a method of making the same
DK159431C (da) 1984-05-10 1991-03-18 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler
PL144822B1 (en) 1984-05-12 1988-07-30 Boehringer Mannheim Gmbh Method of obtaining novel pyrolobenzimidazoles
CA1248099A (en) 1984-05-14 1989-01-03 David W. Robertson Indoline and 2-indolinone derivatives
DE3424685A1 (de) 1984-07-05 1986-02-06 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Neue substituierte phenylpiperazinyl-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
US4634765A (en) 1984-12-18 1987-01-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Homodisaccharide hypoglycemic agents
AR240698A1 (es) 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
JPS61218589A (ja) 1985-03-26 1986-09-29 Eisai Co Ltd ５―（６―イミダゾ〔１，２―ａ〕ピリジニル）ピリジン誘導体
US4713244A (en) 1985-08-16 1987-12-15 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing an amino acid polymer with a lower alkyl (C1 -C4) polar solvent
US4668506A (en) 1985-08-16 1987-05-26 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing and amino acid polymer
US4931279A (en) 1985-08-16 1990-06-05 Bausch & Lomb Incorporated Sustained release formulation containing an ion-exchange resin
ES2031821T3 (es) 1985-10-17 1993-01-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Procedimiento para preparar derivados de 4(4-oxo-1,4-dihidropiridin-1-il)fenilo.
IL77186A0 (en) 1985-11-29 1986-04-29 Touitou Elka Pharmaceutical insulin composition
DE3543999A1 (de) 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
US5036048A (en) 1986-03-07 1991-07-30 Schering Corporation Angiotensin II receptor blockers as antiglaucoma agents
WO1987006576A1 (en) 1986-04-29 1987-11-05 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4749688A (en) 1986-06-20 1988-06-07 Schering Corporation Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension
US5138069A (en) 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
EP0258191B1 (en) 1986-08-28 1992-05-27 Sandoz Ag Xanthine derivatives
NZ222843A (en) 1986-12-22 1989-10-27 Ortho Pharma Corp Benzoxazinyl- and benzothiazinyl-tetrahydropyridazinones and intermediates, and medicaments
GB8630702D0 (en) 1986-12-23 1987-02-04 Wellcome Found Quinoline compound
JP2845913B2 (ja) 1987-01-23 1999-01-13 ザ・ゼネラル・ホスピタル・コーポレイション 緑内障、水頭症、および脳水腫（頭蓋液量異常）治療用のアトリオペプチン、グアニル酸シクラーゼ賦活物質、およびホスホジエステラーゼ阻害物質
CA1303037C (en) 1987-02-02 1992-06-09 Smith Kline & French Laboratories Limited Purinone derivatives as bronchodilators vasodilators and anti-allergic agents
IT1217123B (it) 1987-02-05 1990-03-14 Rotta Research Lab Derivati otticamente attivi dell acido 5 pentilammino 5 oxo pentanoico r ad attivita antagonista della colecistochinina e procedimento per la loro preparazione
US5041152A (en) 1987-03-26 1991-08-20 Kabushiki Kaisha Toshiba Apparatus for bending tubular glass
AU614965B2 (en) 1987-06-06 1991-09-19 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Thiadiazinones
NZ225447A (en) 1987-07-20 1991-12-23 Merck & Co Inc Piperazinyl derivatives of purine and purine isosteres and pharmaceutical compositions
EP0842925A1 (en) 1987-09-04 1998-05-20 Beecham Group Plc Substituted thiazolidinedione derivatives
US6288095B1 (en) 1987-09-04 2001-09-11 Beecham Group P.L.C. Compounds
GB2209937B (en) 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
US5192772A (en) 1987-12-09 1993-03-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Therapeutic agents
US4880804A (en) 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
CA1338238C (en) 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
US5015651A (en) 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
ES2058351T3 (es) 1988-01-29 1994-11-01 Sumitomo Pharma Un procedimiento para producir una formulacion de liberacion sostenida que es adecuada para el uso humano y veterinario.
JP2717687B2 (ja) 1988-02-13 1998-02-18 日本曹達株式会社 ピリダジノン誘導体及びその製造方法
US5142096A (en) 1988-03-31 1992-08-25 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 2,4-dihydroxy-3,5,6-trimethylbenzoic acid compounds
GB8812490D0 (en) 1988-05-26 1988-06-29 Agricultural & Food Res Delayed release formulations
EP0344383A1 (en) 1988-06-02 1989-12-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-Glucosidase inhibitors
JP2792862B2 (ja) 1988-07-30 1998-09-03 寛治 高田 経口腸溶製剤
IE61928B1 (en) 1988-11-29 1994-11-30 Boots Co Plc Treatment of obesity
US5106834A (en) 1988-12-27 1992-04-21 G. D. Searle & Co. Linear free-sulfhydryl-containing oligopeptide derivatives as antihypertensive agents
US4916129A (en) 1989-01-19 1990-04-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Combination β-blocking/angiotensin II blocking antihypertensives
JPH0710875B2 (ja) 1989-03-10 1995-02-08 雪印乳業株式会社 シアル酸類含有脱塩乳糖の製造方法
GB8906792D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Treatment and compounds
DE3928177A1 (de) 1989-04-08 1991-02-28 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5007790A (en) 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
DE59009351D1 (de) 1989-04-17 1995-08-03 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue arylpyridazine, ihre herstellung, verwendung und sie enthaltende arzneimittel.
CA2016710A1 (en) 1989-05-15 1990-11-15 Prasun K. Chakravarty Substituted benzimidazoles as angiotensin ii antagonists
IE64514B1 (en) 1989-05-23 1995-08-09 Zeneca Ltd Azaindenes
GB8911854D0 (en) 1989-05-23 1989-07-12 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5102880A (en) 1989-05-30 1992-04-07 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 6-membered heterocycles as angiotensin II antagonists
IL94390A (en) 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5157026A (en) 1989-05-30 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Oxo-purines as angiotensin II antagonists
US5064825A (en) 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
ATE250587T1 (de) 1989-06-14 2003-10-15 Smithkline Beecham Corp Imidazoalkensäure
US5185351A (en) 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
EP0403158A3 (en) 1989-06-14 1991-12-18 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids
WO1991000028A1 (fr) 1989-06-23 1991-01-10 Opytny Zavod Instituta Prikladnoi Fiziki Akademii Nauk Moldavskoi Ssr Procede et dispositif de traitement de ressources vegetales
CA2059000C (en) 1989-06-30 1998-01-20 Robert John Ardecky Fused-ring aryl substituted imidazoles
SG52709A1 (en) 1989-06-30 1998-09-28 Du Pont Substituted imidazoles
CA2020073A1 (en) 1989-07-03 1991-01-04 Eric E. Allen Substituted quinazolinones as angiotensin ii antagonists
US5164407A (en) 1989-07-03 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Substituted imidazo-fused 5-membered ring heterocycles and their use as angiotensin ii antagonsists
EP0407342A3 (en) 1989-07-06 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidine derivatives
NZ234186A (en) 1989-07-07 1991-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions
GB9413975D0 (en) 1994-07-11 1994-08-31 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterobicyclic derivatives
EP0409332A3 (en) 1989-07-19 1991-08-07 Merck & Co. Inc. Substituted triazoles as angiotensin ii antagonists
EP0412594B1 (en) 1989-07-28 1996-01-03 Merck & Co. Inc. Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as angiotensin II antagonists
CH679207A5 (ru) 1989-07-28 1992-01-15 Debiopharm Sa
EP0411507B1 (en) 1989-08-02 1994-10-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrazole derivatives, their production and use
NZ234854A (en) 1989-08-11 1993-02-25 Ici Plc Quinoline derivatives, preparation, intermediates and pharmaceutical compositions thereof
JP2862576B2 (ja) 1989-08-14 1999-03-03 日産自動車株式会社 カチオン電着塗料組成物
US5100897A (en) 1989-08-28 1992-03-31 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
EP0415886A3 (en) 1989-08-30 1991-10-23 Ciba-Geigy Ag Aza compounds
IE70593B1 (en) 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
EP0424317A3 (en) 1989-10-19 1991-09-25 Ciba-Geigy Ag Pyrimidines
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
AU640417B2 (en) 1989-10-25 1993-08-26 Smithkline Beecham Corporation Substituted 5-((tetrazolyl)alkenyl)imidazoles
IL96019A0 (en) 1989-10-31 1991-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US4943573A (en) 1989-11-01 1990-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility
CA2028925A1 (en) 1989-11-06 1991-05-07 Gerald R. Girard Substituted n-(imidazolyl)alkyl alanine derivatives
RU2104306C1 (ru) 1989-11-13 1998-02-10 Пфайзер Инк. Способ получения оптически активного (2s)- или (2r)-эндо-бицикло[2.2.1]гептан-2-ола, способ получения 5-(3-[(2r)-экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]-4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2(1н)-она, оптически активный 5-(3-[экзо-бицикло[2.2.1]гепт-2-илокси]4-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиримидин-2(1н)-он, оптически активные промежуточные соединения и способ их получения
US5391571A (en) 1989-11-15 1995-02-21 American Home Products Corporation Cholesterol ester hydrolase inhibitors
PT95899A (pt) 1989-11-17 1991-09-13 Glaxo Group Ltd Processo para a preparacao de derivados indole
IE903911A1 (en) 1989-11-20 1991-05-22 Ici Plc Diazine derivatives
US5073566A (en) 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
JPH03223281A (ja) 1989-12-01 1991-10-02 Glaxo Group Ltd ベンゾチオフェン誘導体
GB8927277D0 (en) 1989-12-01 1990-01-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0430300A3 (en) 1989-12-01 1992-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Xanthine derivatives, their production and use
US5104891A (en) 1989-12-11 1992-04-14 G. D. Searle & Co. Cycloheptimidazolone compounds as angiotensin ii antagonists for control of hypertension
EP0433983B1 (en) 1989-12-20 1998-03-04 Texas Instruments Incorporated Copper etch process using halides
EP0434038A1 (en) 1989-12-22 1991-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazole derivatives, their production and use
GB8929208D0 (en) 1989-12-27 1990-02-28 Almirall Lab New xanthine derivatives
EP0435827A3 (en) 1989-12-28 1991-11-13 Ciba-Geigy Ag Diaza compounds
CA2032289A1 (en) 1989-12-29 1991-06-30 Joseph A. Finkelstein Substituted 5-(alkyl) carboxamide imidazoles
CA2075639A1 (en) 1990-02-13 1991-08-14 William J. Greenlee Triazole angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
JPH05504969A (ja) 1990-02-13 1993-07-29 メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド 置換ベンジル要素を含有するアンギオテンシン２アンタゴニスト類
US5162326A (en) 1990-02-15 1992-11-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyrimidinedione derivatives, their production and use
DE122007000050I1 (de) 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
CA2036618C (en) 1990-02-22 2002-10-29 Akira Morimoto Fused thiophene derivatives, their production and use
US4963561A (en) 1990-02-28 1990-10-16 Sterling Drug Inc. Imidazopyridines, their preparation and use
DE4006693A1 (de) 1990-03-01 1991-09-05 Schering Ag Neue benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
US5112820A (en) 1990-03-05 1992-05-12 Sterling Drug Inc. Anti-glaucoma compositions containing 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl- or 6-phenylthio-2,3-dihydropyrrolo-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines and method of use thereof
US5081122A (en) 1990-03-05 1992-01-14 Sterling Drug Inc. Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof
CA2037630C (en) 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
US4973587A (en) 1990-03-08 1990-11-27 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method
US5013837A (en) 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
GB9005354D0 (en) 1990-03-09 1990-05-02 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5287273A (en) 1990-03-15 1994-02-15 Mount Sinai School Of Medicine Functional organ images
FR2659655B1 (fr) 1990-03-19 1992-07-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives d'oxypyrazole antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii ; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
TW201738B (ru) 1990-03-20 1993-03-11 Sanofi Co
US5155126A (en) 1990-03-20 1992-10-13 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with pyrazole, pyrrole and triazole angiotensin-II receptor antagonists
FR2681067B1 (fr) 1991-09-10 1993-12-17 Elf Sanofi Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5140037A (en) 1990-03-20 1992-08-18 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
US5137906A (en) 1990-03-20 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of central nervous system disorders with benzimidazole angiotensin-II receptor antagonists
US5173494A (en) 1990-03-20 1992-12-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Specific inhibition of angiotensin-II binding to angiotensin-II receptor subtype-2
US5270317A (en) 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5223516A (en) 1990-03-22 1993-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3,3,3-trifluoro-2-mercaptomethyl-N-tetrazolyl substituted propanamides and method of using same
JPH05505609A (ja) 1990-03-30 1993-08-19 メルク・エンド・カムパニー・インコーポレーテツド 置換ピリミジン、ピリミジノンおよびピリドリミジン
EP0523141A4 (en) 1990-03-30 1993-04-21 Merck & Co. Inc. Substituted pyrazoles, isoxazoles and isothiazoles
DE4010797A1 (de) 1990-04-04 1991-10-10 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
WO1991015206A1 (en) 1990-04-05 1991-10-17 E.I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with imidazole angiotensin-ii receptor antagonists
US5175003A (en) 1990-04-06 1992-12-29 Biosytes Usa, Inc. Dual mechanism controlled release system for drug dosage forms
CA2077897A1 (en) 1990-04-13 1991-10-14 Robert G. Franz Substituted benzimidazoles
EP0453210A3 (en) 1990-04-19 1993-01-13 Imperial Chemical Industries Plc Pyridine derivatives
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
CA2053863C (en) 1990-04-25 1996-10-29 Keizo Tanikawa Pyridazinone derivatives
US5703110A (en) 1990-04-27 1997-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
US5642868A (en) 1990-05-02 1997-07-01 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Ceramic material
IL98087A (en) 1990-05-04 1996-11-14 Perio Prod Ltd Preparation for dispensing drugs in the colon
US5098920A (en) 1990-05-04 1992-03-24 G. D. Searle & Co. 1h-substituted-1,2,4-triazole compounds and methods of use thereof for treatment of cardiovascular disorders
GB9010394D0 (en) 1990-05-09 1990-06-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
MY105344A (en) 1990-05-16 1994-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik New sulphonyl compounds
US5045540A (en) 1990-05-25 1991-09-03 Warner-Lambert Co. Amino acid derivatives with angiotensin II antagonist properties
EP0531382A1 (en) 1990-05-25 1993-03-17 G.D. Searle & Co. N-substituted-1,2,4-triazolone compounds for treatment of cardiovascular disorders
US5504078A (en) 1990-06-08 1996-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. α-glucosidase inhibitors
AU653524B2 (en) 1990-06-08 1994-10-06 Roussel-Uclaf New imidazole derivatives, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
AU7983691A (en) 1990-06-15 1992-01-07 G.D. Searle & Co. 1h-substituted-imidazo{4,5-d}pyridazine compounds for treatment of cardiovascular disorders
US5399566A (en) 1990-06-19 1995-03-21 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Pyridine derivatives having angiotensin II antagonism
GB9013750D0 (en) 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
JPH05509086A (ja) 1990-06-22 1993-12-16 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー イミダゾールアンジオテンシン―２受容体拮抗薬による慢性腎不全の治療
NZ238688A (en) 1990-06-28 1992-05-26 Smithkline Beecham Corp Substituted histidines: pharmaceutical compositions, preparation and uses thereof
IE912114A1 (en) 1990-07-02 1992-01-15 Union Pharma Scient Appl Novel pyrimidine derivatives which are angiotensin ii¹receptor antagonists, their methods of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
US5053329A (en) 1990-07-05 1991-10-01 Merck & Co., Inc. Process for preparation of novel angiotensin II antagonists
IL98319A (en) 1990-07-05 1997-04-15 Roussel Uclaf Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them
JPH06501679A (ja) 1990-07-10 1994-02-24 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション オキサミド
US5137902A (en) 1990-07-13 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof
CA2044806A1 (en) 1990-07-18 1992-01-19 Roland Jaunin Purine derivatives
CA2046830C (en) 1990-07-19 1999-12-14 Patrick P. Deluca Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer
US5057522A (en) 1990-07-19 1991-10-15 Merck & Co., Inc. Anti-hypersensitive N2-tetrazole-β-glucuronide analog
CA2047029A1 (en) 1990-07-19 1992-01-20 Shieh-Shung T. Chen Microbial transformation process for antihypertensive products
US5132216A (en) 1990-07-19 1992-07-21 Merck & Co., Inc. Microbial transformation process for antihypertensive products
DE4023215A1 (de) 1990-07-21 1992-01-23 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung
RU1836357C (ru) 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
NZ239161A (en) 1990-07-31 1994-01-26 Smithkline Beecham Corp Substituted [1h-imidazol-5-yl] alkanoic acid derivatives; medicaments,
US5124455A (en) 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
GB9017479D0 (en) 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Process
GB9017480D0 (en) 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Chemical process
GB9017482D0 (en) 1990-08-09 1990-09-26 Ici Plc Manufacturing process
EP0470543A1 (de) 1990-08-10 1992-02-12 Dr. Karl Thomae GmbH Heterocyclische Imidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur ihrer Herstellung
AU8534291A (en) 1990-08-10 1992-03-02 G.D. Searle & Co. Renal-selective angiotensin ii antagonists for treatment of hypertension
US5066586A (en) 1990-08-20 1991-11-19 Merck & Co., Inc. Process for preparation of novel angiotensin II antagonists
US5089626A (en) 1990-08-23 1992-02-18 Merck & Co., Inc. Process for preparing an angiotensin II antagonist
US5217985A (en) 1990-08-28 1993-06-08 G. D. Searle & Co. Renal-selective biphenylalkyl 1h-substituted-1,2,4-triazole angiotensin ii antagonists for treatment of hypertension
WO1992004343A1 (en) 1990-09-04 1992-03-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel tetrahydrobenzazole derivative
IL99246A0 (en) 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
IL99372A0 (en) 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds
AU8722291A (en) 1990-09-11 1992-03-30 Mectra Labs, Inc. Disposable lavage
US5140036A (en) 1990-09-19 1992-08-18 G. D. Searle & Co. 1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5210092A (en) 1990-09-25 1993-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Angiotensin ii antagonizing heterocyclic derivatives
US5217877A (en) 1990-09-28 1993-06-08 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of α-glucosidase inhibitor, pradimicin Q
US5242939A (en) 1990-09-28 1993-09-07 Warner-Lambert Company Anilide derivatives with angiotensin ii antagonist properties
US5091418A (en) 1990-09-28 1992-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Novel alpha-glucosidase inhibitor, pradimicin Q
EP0481614A1 (en) 1990-10-01 1992-04-22 Merck & Co. Inc. Substituted pyridopyrimidinones and related heterocycles as angiotensin II antagonists
US5126342A (en) 1990-10-01 1992-06-30 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups
CA2093125C (en) 1990-10-02 2003-12-16 Warner-Lambert Company Angiotensin ii antagonists
US5260322A (en) 1990-10-08 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Angiotension II antagonists in the treatment of hyperuricemia
IL99699A (en) 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
US5565473A (en) 1990-10-12 1996-10-15 Merck Frosst Canada, Inc. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
CA2053148A1 (en) 1990-10-16 1992-04-17 Karnail Atwal Dihydropyrimidine derivatives
AU8722991A (en) 1990-10-16 1992-05-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Arylpyridazinones
CA2053340C (en) 1990-10-18 2002-04-02 Timothy P. Burkholder Mercaptoacetylamide derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
US5130333A (en) 1990-10-19 1992-07-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug
AU9024591A (en) 1990-10-25 1992-05-26 G.D. Searle & Co. Biphenylalkyl xanthine compounds for treatment of cardiovascular disorders
AU636066B2 (en) 1990-10-30 1993-04-08 Takeda Chemical Industries Ltd. Thienoimidazole derivatives, their production and use
PH31175A (en) 1990-10-31 1998-03-20 Squibb & Sons Inc Indole and benzimi-dazole-substituted imidazole and benzimidazole derivatives.
US5087634A (en) 1990-10-31 1992-02-11 G. D. Searle & Co. N-substituted imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
DE4036645A1 (de) 1990-11-16 1992-05-21 Hoechst Ag Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung
GB9026006D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0559755A1 (en) 1990-11-30 1993-09-15 Smithkline Beecham Corporation Substituted 5-aryl imidazoles
CA2057089A1 (en) 1990-12-07 1992-06-08 Eric E. Allen Substituted pyrazolopyrimidines and imidazopyridazines as angiotensin ii antagonists
US5049565A (en) 1990-12-07 1991-09-17 Merck & Co., Inc. Microbial transformation process for preparing anti-hypertensive products
GB9027197D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027055D0 (en) 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds
GB9027198D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027208D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
AU657498B2 (en) 1990-12-14 1995-03-16 Novartis Ag Biphenylyl compounds
GB9027209D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027200D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027210D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
KR100222252B1 (ko) 1990-12-14 1999-10-01 스튜어트 알. 수터 안지오텐신 ii 수용체 차단 조성물
GB9027212D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027201D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027199D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9027211D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
JPH04234389A (ja) 1990-12-28 1992-08-24 Sapporo Breweries Ltd ナフチリジン誘導体及びそれを有効成分とする抗潰瘍剤
US5141931A (en) 1991-01-03 1992-08-25 Sterling Winthrop Inc. 5-Quinolinylpyridinones, cardiotonic compositions and methods
CA2058198A1 (en) 1991-01-04 1992-07-05 Adalbert Wagner Azole derivatives, process for their preparation, and their use
IE914572A1 (en) 1991-01-17 1992-07-29 Zeneca Ltd Chemical process
IE914573A1 (en) 1991-01-17 1992-07-29 Ici Plc Boron compounds
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
US5087702A (en) 1991-01-30 1992-02-11 Merck & Co., Inc. Microbial transformation process for producing an antihypertensive product
US5290780A (en) 1991-01-30 1994-03-01 American Cyanamid Co. Angiotensin II receptor blocking 2,3,6 substituted quinazolinones
US5124335A (en) 1991-01-30 1992-06-23 Merck & Co., Inc. Substituted pyrollo-fused 6 membered heterocycles as angiotensin ii antagonists
AT395853B (de) 1991-01-31 1993-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5153347A (en) 1991-01-31 1992-10-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonate, phosphinate derivatives useful as antihypertensive agents
EP0498361A3 (en) 1991-02-06 1992-09-02 Schering Corporation Combination of an angiotensin ii antagonist or renin inhibitor with a neutral endopeptidase inhibitor
US5614519A (en) 1991-02-06 1997-03-25 Karl Thomae Gmbh (1-(2,3 or 4-N-morpholinoalkyl)-imidazol-4-yl)-benizimidazol-1-yl-methyl]-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
SI9210098B (sl) 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
MX9200299A (es) 1991-02-07 1992-12-01 Roussel Uclaf Nuevos derivados biciclicos nitrogenados, su procedimiento de preparacion los nuevos compuestos intermedios obtenidos su aplicacion como medicamentos y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
IL100555A (en) 1991-02-07 2000-08-31 Hoechst Marion Roussel Inc N-substituted quinoline derivatives their preparation their use for the preparation of medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
EP0498722B1 (fr) 1991-02-07 1997-07-30 Roussel Uclaf Dérivés bicycliques azotés, leur procédé de préparation, les intermédiaires obtenus, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
GB9102727D0 (en) 1991-02-08 1991-03-27 Ici Plc Pharmaceutical agent
IE920175A1 (en) 1991-02-11 1992-08-12 Zeneca Ltd Nitrogen heterocycles
GB9102804D0 (en) 1991-02-11 1991-03-27 Ici Plc Heterocyclic derivatives
GB9102803D0 (en) 1991-02-11 1991-03-27 Ici Plc Pyridine compounds
IL100917A0 (en) 1991-02-16 1992-11-15 Fisons Plc Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2672892B1 (fr) 1991-02-20 1994-01-14 Synthelabo Derives de 4-pyrimidinones, leur preparation et leur application en therapeutique.
CA2229000C (en) 1991-02-21 2002-04-09 Sankyo Company, Limited 1-biphenylimidazole derivatives, their preparation and their therapeutic use
US5104877A (en) 1991-02-25 1992-04-14 Abbott Laboratories Psoriasis treatment
CA2061159A1 (en) 1991-02-26 1992-08-27 Michael A. Poss Imidazole and benzimidazole derivatives
US5187271A (en) 1991-02-28 1993-02-16 G. D. Searle & Co. N-substituted (α-imidazolyl-toluyl) pyrrole compounds for treatment of circulatory disorders
FR2673427B1 (fr) 1991-03-01 1993-06-18 Sanofi Elf Derives heterocycliques diazotes n-substitues par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5202328A (en) 1991-03-06 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Substituted fused pyrimidinones
EP0503838A3 (en) 1991-03-08 1992-10-07 Merck & Co. Inc. Heterocyclic compounds bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
EP0505098A1 (en) 1991-03-19 1992-09-23 Merck & Co. Inc. Imidazole derivatives bearing acidic functional groups as angiotensin II antagonists
US5191086A (en) 1991-03-19 1993-03-02 E.R. Squibb & Sons, Inc. Imidazole and benzimidazole derivatives
US5196537A (en) 1991-03-21 1993-03-23 G. D. Searle & Co. 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
US5187179A (en) 1991-03-22 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted imidazo [1,2-b][1,2,4]triazole
IE73235B1 (en) 1991-03-25 1997-05-21 Akzo Nv 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives
AU1417092A (en) 1991-03-25 1992-10-21 Glaxo Group Limited 1-imidazolgemethyl benzofuran derivatives as inhibitors of angiotensin ii activity
US5128327A (en) 1991-03-25 1992-07-07 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a nitrogen containing six membered ring heterocycle
US5177074A (en) 1991-03-26 1993-01-05 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
DE4110019C2 (de) 1991-03-27 2000-04-13 Merck Patent Gmbh Imidazopyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US5157040A (en) 1991-04-05 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Substituted quinolines as angiotensin ii antagonists
US5164403A (en) 1991-04-05 1992-11-17 G. D. Searle & Co. N-arylheteroarylalkyl imidazol-2-one compounds for treatment of circulatory disorders
US5151435A (en) 1991-04-08 1992-09-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating an indole or dihydroindole
US5155117A (en) 1991-04-12 1992-10-13 G. D. Searle & Co. 1-arylheteroarylalkyl substituted-1h-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
TW274551B (ru) 1991-04-16 1996-04-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5190942A (en) 1991-04-22 1993-03-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Benzoxazole and related heterocyclic substituted imidazole and benzimidazole derivatives
US5252574A (en) 1991-04-26 1993-10-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
AU1574892A (en) 1991-04-26 1992-12-21 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel pyridazines
WO1992019228A1 (en) 1991-04-29 1992-11-12 Merck & Co., Inc. Optimized tablet formulation
GB9109246D0 (en) 1991-04-30 1991-06-19 Ici Plc Nitrogen derivatives
JP3290657B2 (ja) 1991-05-01 2002-06-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド アンギオテンシンｉｉ拮抗剤として活性な酸性アラルキルトリアゾール誘導体
US5191084A (en) 1991-05-01 1993-03-02 American Home Products Corporation Phenyl pyrazolidinones as bronchodilators and anti-inflammatory agents
US5198438A (en) 1991-05-07 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan
US5162325A (en) 1991-05-07 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
JPH05112533A (ja) 1991-05-08 1993-05-07 Upjohn Co:The イミダゾベンゾキノン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤
US5238942A (en) 1991-05-10 1993-08-24 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
US5223501A (en) 1991-05-10 1993-06-29 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists
GB9110532D0 (en) 1991-05-15 1991-07-03 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
NZ242724A (en) 1991-05-15 1994-09-27 Du Pont Synergistic composition comprising an angiotensin-ii receptor antagonist and a calcium channel blocker
GB9110636D0 (en) 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5317023A (en) 1991-05-16 1994-05-31 Glaxo Group Limited Benzofuran derivatives
EP0514192A1 (en) 1991-05-16 1992-11-19 Glaxo Group Limited Antihypertensive benzofuran derivatives, substituted by varied N-pyrimidinyl- or N-imidazolyl-methyl groups
GB9110625D0 (en) 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1992020661A1 (en) 1991-05-22 1992-11-26 Merck & Co., Inc. N, n-diacylpiperazines
FR2676734B1 (fr) 1991-05-23 1995-05-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la pyrimidine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
IL101860A0 (en) 1991-05-31 1992-12-30 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5175164A (en) 1991-06-05 1992-12-29 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
JPH05213884A (ja) 1991-06-14 1993-08-24 Upjohn Co:The 新規な４−アミノキノリン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤
FR2677984B1 (fr) 1991-06-21 1994-02-25 Elf Sanofi Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US5210211A (en) 1991-06-21 1993-05-11 Warner-Lambert Company 4-(1h-pyrrol-1-yl) imidazoles with angiotension ii antagonist activity
GB9113628D0 (en) 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
GB9113626D0 (en) 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
IL102183A (en) 1991-06-27 1999-11-30 Takeda Chemical Industries Ltd Biphenyl substituted heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions comprising them
IL102365A0 (en) 1991-07-03 1993-01-14 Merck & Co Inc Substituted triazolinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2678618B1 (fr) 1991-07-05 1993-11-05 Upsa Laboratoires Nouveaux derives de triazolo pyrimidine antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
DE4123341A1 (de) 1991-07-15 1993-01-21 Thomae Gmbh Dr K Phenylalkylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
CH683149A5 (fr) 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
US5177097A (en) 1991-07-24 1993-01-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Acyl amidine and acyl, guanidine substituted biphenyl derivatives
GB9116039D0 (en) 1991-07-25 1991-09-11 Ucb Sa Substituted cyclopropylamino-1,3,5-triazines
WO1993003033A1 (en) 1991-07-26 1993-02-18 G. D. Searle & Co. CARBONATE-SUBSTITUTED IMIDAZO[4,5-d] PYRIDAZINE COMPOUNDS FOR TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISORDERS
IT1250749B (it) 1991-08-02 1995-04-21 Luso Farmaco Inst Composti eterociclici ad attivita' a ii antagonista
WO1993003040A1 (en) 1991-08-05 1993-02-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Thienopyrimidin-4-one derivative
US5225401A (en) 1991-08-12 1993-07-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Treatment of congestive heart failure
US5246944A (en) 1991-08-13 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Quinoline angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
DE59208448D1 (de) 1991-08-15 1997-06-12 Ciba Geigy Ag N-Acyl-N-Heterocyclyl- oder Naphthylalkyl-Aminosäuren als Angiotensin II Antagonisten
WO1993004045A1 (en) 1991-08-19 1993-03-04 E.I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin ii receptor blocking imidazolinone derivatives
CZ36394A3 (en) 1991-08-19 1994-07-13 Du Pont Substituted imidazilonone derivatives and pharmaceutical preparations based thereon
DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
WO1993005025A1 (en) 1991-09-06 1993-03-18 Glaxo Group Limited C-linked pyrazole derivatives
EP0531876B1 (en) 1991-09-10 1996-12-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Imidazoindolizine derivatives and process for preparation thereof
IL103020A (en) 1991-09-10 1998-10-30 Tanabe Seiyaku Co 3-(1,1'-Biphenyl-4-yl-methyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3h-imidazo Ú4,5-c¾ pyridine-4-carboxylic acids their preparation and pharmaceutical compositions containing them
TW300219B (ru) 1991-09-14 1997-03-11 Hoechst Ag
US5256667A (en) 1991-09-25 1993-10-26 Merck & Co., Inc. Quinazolinones and pyridopyrimidinones
US5202322A (en) 1991-09-25 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Quinazolinone and pyridopyrimidine a-II antagonists
DE69220744T2 (de) 1991-09-27 1997-11-13 Merrell Pharma Inc 2-Substituierte Indan-2-Mercaptoacetylamid-Verbindungen mit Enkephalinase und ACE-Hemmwirkung
CA2078759C (en) 1991-09-27 2003-09-16 Alan M. Warshawsky Novel carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ace
AU657793B2 (en) 1991-09-27 1995-03-23 Merrell Pharmaceuticals Inc. Novel 2-substituted indane-2-carboxyalkyl derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
DE4132631A1 (de) 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132632A1 (de) 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
DE4132633A1 (de) 1991-10-01 1993-04-08 Bayer Ag Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate
AT398202B (de) 1991-10-04 1994-10-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5187159A (en) 1991-10-07 1993-02-16 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted 1,3-benzodioxole or 1,3-benzodithiole
CA2079982A1 (en) 1991-10-07 1993-04-08 Stephen E. De Laszlo Substituted pyrazino (2,3-d)-pyrimidinones as angiotensin ii antagonists
ZA927755B (en) 1991-10-09 1994-04-08 Syntex Inc Pyrido pyridazinone and pyridazinthione compounds
GB9121463D0 (en) 1991-10-10 1991-11-27 Smithkline Beecham Corp Medicament
GB9121727D0 (en) 1991-10-14 1991-11-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5149699A (en) 1991-10-24 1992-09-22 American Home Products Corporation Substituted pyridopyrimidines useful as antgiotensin II antagonists
US5234936A (en) 1991-10-24 1993-08-10 American Home Products Corporation Pyrimidocycloalkanes as a ii antagonists
US5187168A (en) 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
US5336677A (en) 1991-10-24 1994-08-09 American Home Products Corporation Substituted aminopyrimidines as antihypertensives
TW226375B (ru) 1991-10-24 1994-07-11 American Home Prod
JPH06107661A (ja) 1991-10-24 1994-04-19 Upjohn Co:The イミダゾール誘導体およびこれを有効成分とする医薬組成物
FR2683819B1 (fr) 1991-10-28 1994-02-11 Synthelabo Derives de quinoleine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique.
JP3221894B2 (ja) 1991-10-31 2001-10-22 ダウ・コ−ニング・コ−ポレ−ション 分岐オルガノポリシロキサンの製造方法
US5252753A (en) 1991-11-01 1993-10-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Process for the preparation of certain substituted biphenyl tetrazoles and compounds thereof
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
US5182288A (en) 1991-11-13 1993-01-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted n-biphenylyl lactams
EP0543263A3 (en) 1991-11-16 1993-08-25 Dr. Karl Thomae Gmbh Benziimidazoles, pharmaceuticals containing them and process for their preparation
US5130439A (en) 1991-11-18 1992-07-14 Lo Young S Tetrazolylphenylboronic acid intermediates for the synthesis of AII receptor antagonists
AU3237193A (en) 1991-12-11 1993-07-19 Brigham And Women's Hospital S-nitrosothiols as smooth muscle relaxants and therapeutic uses thereof
US5212177A (en) 1991-12-16 1993-05-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole and benzimidazole-substituted dihydropyrimidine derivatives
AU689438B2 (en) 1991-12-30 1998-04-02 Azur Pharma International Limited Methods of producing analgesia and enhancing opiate analgesia
US5824645A (en) 1991-12-30 1998-10-20 Neurex Corporation Method of treating inflammation
AU3481593A (en) 1992-01-29 1993-09-01 Smithkline Beecham Corporation N-(3-phenylpropyl)oxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives
AU3588693A (en) 1992-01-29 1993-09-01 Smithkline Beecham Corporation N-benzyloxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives and their use as TNF and PDE IV inhibitors
GB9204808D0 (en) 1992-03-04 1992-04-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Novel compositions of matter
US5208235A (en) 1992-03-10 1993-05-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Indole- and benzimidazole-substituted imidazole derivatives
US5208234A (en) 1992-03-10 1993-05-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted imidazole phosphonic and phosphinic acid derivatives
US5264437A (en) 1992-03-20 1993-11-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted pyrido[2,3-d]pyridine-2,4(1H,3H)-diones and pyrido[2,]pyrimidine-2(1H,3H)-ones
EP0633771A4 (en) 1992-04-02 1995-02-22 Smithkline Beecham Corporation Compounds.
MX9301942A (es) 1992-04-02 1994-08-31 Smithkline Beecham Corp Derivados de ciclohexan-ilideno novedosos.
EP0633776B1 (en) 1992-04-02 2001-05-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
WO1993019747A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
US5212195A (en) 1992-05-13 1993-05-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Substituted indole antagonists derivatives which are angiotensin II
US5552397A (en) 1992-05-18 1996-09-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted azepinone dual inhibitors of angiotensin converting enzyme and neutral exdopeptidase
HU223663B1 (hu) 1992-05-15 2004-11-29 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Enkefalináz és ACE gátló hatású 9-[(2-acetil-tio-3-fenil)-propanoil-amino]-piridazo[1,2-a][1,2]diazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RU2124503C1 (ru) 1992-05-18 1999-01-10 И.Р.Сквибб энд Санз, Инк. Гетероциклические азотсодержащие производные карбоновой кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
GB9211268D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Ici Plc Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters
DE69309030T2 (de) 1992-06-15 1997-09-25 Celltech Therapeutics Ltd Trisubstituierte phenylderivate als selektive phosphodiesterase iv inhibitoren
US5210204A (en) 1992-06-16 1993-05-11 Warner-Lambert Company Biphenyl oxadiazoles and thiadiazoles as angiothesin II antagonists
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5969097A (en) 1992-06-23 1999-10-19 G. D. Searle & Co. Human guanylin
JP2657760B2 (ja) 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
MX9304571A (es) 1992-07-28 1994-05-31 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compuestos fanilicos ligados a un arilo o heteroarilo mediante un radical alifatico o un atomo heterogeneo que contiene un grupo eslabonador.
US5185340A (en) 1992-08-04 1993-02-09 American Home Products Corporation Pyrimidinyl arylalkyl ethers with antihypertensive activity
US5741803A (en) 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
DK0660711T3 (da) 1992-09-14 1999-10-18 Forssmann Wolf Georg Prof Dr Hidtil ukendt anvendelse af phosphodiesterase IV-inhibitorer
ES2107051T3 (es) 1992-09-21 1997-11-16 Upjohn Co Formulaciones de proteinas de liberacion sostenida.
US6472178B1 (en) 1998-02-27 2002-10-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acids encoding a modified ciliary neurotrophic factor and method of making thereof
US5349056A (en) 1992-10-09 1994-09-20 Regeneron Pharmaceuticals Modified ciliary neurotrophic factors
US5504080A (en) 1992-10-28 1996-04-02 Bristol-Myers Squibb Co. Benzo-fused lactams
CZ141795A3 (en) 1992-12-02 1995-11-15 Pfizer 4-substituted catechol diethers as such and for treating diseases and pharmaceutical preparations based thereon
US5578593A (en) 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
TW263495B (ru) 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
JP3339730B2 (ja) 1992-12-24 2002-10-28 忠弘 大見 半導体装置
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
EP0678018B1 (en) 1993-01-06 2003-04-09 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US5672659A (en) 1993-01-06 1997-09-30 Kinerton Limited Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides
US6274551B1 (en) 1994-02-03 2001-08-14 Pharmamar, S.A. Cytotoxic and antiviral compound
US5451677A (en) 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5358502A (en) 1993-02-25 1994-10-25 Pfizer Inc PH-triggered osmotic bursting delivery devices
US5292736A (en) 1993-02-26 1994-03-08 Sterling Winthrop Inc. Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
DE69408527T2 (de) 1993-03-09 1998-06-04 Epic Therapeutics, Inc., Norwood, Mass. Makromolekulare mikropartikel und verfahren zu ihrer herstellung
GB9304919D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US5455252A (en) 1993-03-31 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Optionally substituted 6,8-quinolines
US5459151A (en) 1993-04-30 1995-10-17 American Home Products Corporation N-acyl substituted phenyl piperidines as bronchodilators and antiinflammatory agents
GB9309324D0 (en) 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
GB9311282D0 (en) 1993-06-01 1993-07-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd New compositions of matter
US5508272A (en) 1993-06-15 1996-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Compounds containing a fused bicycle ring and processes therefor
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
SK283263B6 (sk) 1993-07-02 2003-04-01 Altana Pharma Ag Fluóralkoxysubstituované benzamidy, spôsob ich výroby a ich použitie ako inhibítorov fosfodiesterázy cyklických nukleotidov
CZ3696A3 (en) 1993-07-06 1997-06-11 Pfizer Bicyclic tetrahydropyrazolepyridines per se and for treating diseases, and pharmaceutical compositions based thereon
US5362727A (en) 1993-07-26 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Substituted azepino[2,1-a]isoquinoline compounds
IL110492A0 (en) 1993-07-28 1994-10-21 Rhone Poulenc Rorer Ltd (di(ether or thioether) heteroaryl or fluoro substituted aryl) compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9315595D0 (en) 1993-07-28 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem New compounds
AU7375194A (en) 1993-07-30 1995-02-28 Smithkline Beecham Corporation 3-cyano-3-(3,4-disubstituted)phenylcyclohexyl-1-carboxylates
JPH09502170A (ja) 1993-08-19 1997-03-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション フェネチルアミン化合物
US5665754A (en) 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
AU7957794A (en) 1993-10-01 1995-05-01 Smithkline Beecham Corporation Anti-allergic, anti-inflammatory compounds, compositions and uses
JPH09503503A (ja) 1993-10-01 1997-04-08 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物、組成物ならびにアレルギーおよび炎症の治療
WO1995009624A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Compounds, compositions and treatment of allergies and inflammation
WO1995009836A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Smithkline Beecham Corporation Cyanocyclohexane compounds, compositions, and uses thereof
US5879656A (en) 1993-10-26 1999-03-09 Thomas Jefferson University Methods of treating metastatic colorectal cancer with ST receptor binding compounds
US5601990A (en) 1994-09-13 1997-02-11 Thomas Jefferson University Methods of diagnosing colorectal tumors and metastasis thereof
EP0734264B1 (en) 1993-10-26 2004-02-18 Thomas Jefferson University Compositions that specifically bind to colorectal cancer cells and methods of using the same
US5518888A (en) 1993-10-26 1996-05-21 Thomas Jefferson University ST receptor binding compounds and methods of using the same
US5489670A (en) 1993-10-29 1996-02-06 G. D. Searle & Co. Human uroguanylin
GB9322828D0 (en) 1993-11-05 1993-12-22 Sandoz Ltd Organic compounds
EP0730447B1 (en) 1993-11-17 2002-02-20 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Fatty acid delivery system
US5525723A (en) 1993-11-18 1996-06-11 Bristol-Myers Squibb Co. Compounds containing a fused multiple ring lactam
US5502072A (en) 1993-11-26 1996-03-26 Pfizer Inc. Substituted oxindoles
EP0730588B1 (en) 1993-11-26 1997-07-02 Pfizer Inc. Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents
EP0730587B1 (en) 1993-11-26 1999-12-08 Pfizer Inc. 3-phenyl-2-isoxazolines as antiinflammatory agents
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
GB9326699D0 (en) 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
JP3806144B2 (ja) 1993-12-22 2006-08-09 セルテック セラピューティックス リミテッド 三置換フェニル誘導体、その調製方法とホスホジエステラーゼ（ｉｖ型）阻害剤としてのその使用
US5508300A (en) 1994-01-14 1996-04-16 Pfizer Inc. Dihydro pyrazolopyrroles, compositions and use
JP2928079B2 (ja) 1994-02-14 1999-07-28 永信薬品工業股▲ふん▼有限公司 １−（置換ベンジル）−３−（置換アリール）縮合ピラゾール類、その製造法及びその用途
DE69508568T2 (de) 1994-02-17 1999-10-21 American Home Products Corp., Madison Substituierte biphenyl-derivate mit phosphodiesterase inhibierender wirkung
CA2143143A1 (en) 1994-03-08 1995-09-09 Toshihiko Tanaka 3-phenylpyrrolidine derivatives
GB9404706D0 (en) 1994-03-11 1994-04-27 Smithkline Beecham Corp Compounds
US5952314A (en) 1994-04-01 1999-09-14 Demichele; Stephen Joseph Nutritional product for a person having ulcerative colitis
WO1995027692A1 (en) 1994-04-08 1995-10-19 Smithkline Beecham Corporation Subtituted biphenyl tnf inhibitors
US5610145A (en) 1994-04-15 1997-03-11 Warner-Lambert Company Tachykinin antagonists
DK0758233T3 (da) 1994-04-21 2004-03-22 Schering Ag PDE IV-inhibitorer til behandling af multipel sklerose
RU2155605C2 (ru) 1994-04-22 2000-09-10 Яманоути Фармасьютикал Ко., Лтд. Система, выделяющая лекарство, специфичное в отношении толстой кишки
US5705515A (en) 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
IL113410A (en) 1994-04-26 1999-11-30 Merck & Co Inc Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them
ATE175667T1 (de) 1994-05-31 1999-01-15 Bayer Ag Aminobenzofuryl- und -thienylderivate
GB9410877D0 (en) 1994-05-31 1994-07-20 Bayer Ag Heterocyclycarbonyl substituted benzoduranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acid derivatives
HRP950288A2 (en) 1994-05-31 1997-08-31 Bayer Ag Oxalylamino-benzofuran- and benzothienyl-derivatives
GB9412383D0 (en) 1994-06-21 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compound
US5786354A (en) 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
ATE217865T1 (de) 1994-06-24 2002-06-15 Euro Celtique Sa Verbindungen zur hemmung von phosphodiesrerase iv
US5466697A (en) 1994-07-13 1995-11-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones
HU221504B (en) 1994-07-22 2002-10-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dihydrobenzofuranes
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
US5491134A (en) 1994-09-16 1996-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives
KR100237962B1 (ko) 1994-10-12 2000-02-01 그린 마틴 신규한 벤즈옥사졸
JP3386814B2 (ja) 1994-11-07 2003-03-17 ファイザー・インコーポレーテッド ある種の置換ベンジルアミン誘導体：新種の神経ペプチドｙ１特異的リガンド
US5541204A (en) 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US5902726A (en) 1994-12-23 1999-05-11 Glaxo Wellcome Inc. Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma
US5843866A (en) 1994-12-30 1998-12-01 Hampshire Chemical Corp. Pesticidal compositions comprising solutions of polyurea and/or polyurethane
DE19501481A1 (de) 1995-01-19 1996-07-25 Bayer Ag 2,8-Disubstituierte Chinazolinone
WO1996023514A1 (en) 1995-01-31 1996-08-08 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5552522A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5605886A (en) 1995-01-31 1997-02-25 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5554727A (en) 1995-01-31 1996-09-10 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5552524A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5559208A (en) 1995-01-31 1996-09-24 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
WO1996023517A1 (en) 1995-01-31 1996-08-08 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5552523A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5521283A (en) 1995-01-31 1996-05-28 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5532237A (en) 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
US5612052A (en) 1995-04-13 1997-03-18 Poly-Med, Inc. Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof
US5831115A (en) 1995-04-21 1998-11-03 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthase and protein farnesyltransferase
US20020006964A1 (en) 1995-05-16 2002-01-17 Young James W. Methods of using and compositions comprising (+) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US5817624A (en) * 1995-06-05 1998-10-06 Alza Corporation Permeation enhancer compositions for increased absorption of therapeutic proteins through the colonic membrane
US5739106A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Rink; Timothy J. Appetite regulating compositions
TWI238064B (en) 1995-06-20 2005-08-21 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
DE69637021T2 (de) 1995-06-27 2008-01-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Zusammensetzungen zur Erzielung von Analgesie und zur Hemmung der Progression neuropathischer Schmerzerkrankungen
US5795864A (en) 1995-06-27 1998-08-18 Neurex Corporation Stable omega conopetide formulations
US6054429A (en) 1996-03-08 2000-04-25 Elan Pharmaceuticals, Inc. Epidural method of producing analgesia
US5877224A (en) 1995-07-28 1999-03-02 Rutgers, The State University Of New Jersey Polymeric drug formulations
AU7074496A (en) 1995-09-18 1997-04-09 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Ppar gamma antagonists for treating obesity
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
JP2000501104A (ja) 1995-11-24 2000-02-02 スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ キノリン誘導体
GB9524104D0 (en) 1995-11-24 1996-01-24 Smithkline Beecham Spa Novel compounds
US6482927B1 (en) 1995-11-27 2002-11-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chimeric proteins comprising the extracellular domain of murine Ob receptor
AU7692896A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as NPY receptor antagonist
AU7626496A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Heteroaryl compounds
AU1328197A (en) 1995-12-01 1997-06-19 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
AU7692996A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Receptor antagonists
AU7692696A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Novartis Ag Heteroaryl derivatives
EP0873361B1 (en) 1995-12-13 2006-11-02 The Regents Of The University Of California Crystals of the ligand-binding domain of the thyroid hormone receptor complexed to a ligand
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
JP2002503202A (ja) 1996-02-02 2002-01-29 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病薬
AU712607B2 (en) 1996-02-02 1999-11-11 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
WO1997028137A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Heterocyclic derivatives as antidiabetic and antiobesity agents
JP2002515865A (ja) 1996-02-02 2002-05-28 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 抗糖尿病薬
AU1618697A (en) 1996-02-06 1997-08-28 Japan Tobacco Inc. Novel compounds and pharmaceutical use thereof
US5770615A (en) 1996-04-04 1998-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
CA2250981C (en) 1996-04-23 2002-07-02 Kinerton Limited Acidic polylactic polymers
CA2257206A1 (en) 1996-06-07 1997-12-11 Gui-Bai Liang Oxadiazole benzenesulfonamides as selective .beta.3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5986174A (en) 1996-06-21 1999-11-16 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Maize promoter sequence for leaf- and stalk-preferred gene expression
AU4050797A (en) 1996-08-02 1998-02-25 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators
US6403130B2 (en) 1996-09-09 2002-06-11 Kiwitech Limited High-methoxyl pectin-acid casein polymer and process of making
WO1998011090A2 (en) 1996-09-16 1998-03-19 Warner-Lambert Company 3-alkyl-3-phenyl-piperidines
US5972389A (en) 1996-09-19 1999-10-26 Depomed, Inc. Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter
HRP970493A2 (en) 1996-09-23 1998-08-31 Wienman E. Phlips Oral delayed immediate release medical formulation and method for preparing the same
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
US6331543B1 (en) 1996-11-01 2001-12-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use
IT1288388B1 (it) 1996-11-19 1998-09-22 Angeletti P Ist Richerche Bio Uso di sostanze che attivano il recettore del cntf ( fattore neurotrofico ciliare) per la preparazione di farmaci per la terapia
US5968895A (en) 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
WO1998027063A1 (fr) 1996-12-16 1998-06-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'aminopyrazole
JPH10237049A (ja) 1996-12-24 1998-09-08 Nippon Chemiphar Co Ltd ベンズイソキサゾ−ル誘導体
EP0996459B1 (en) 1997-01-07 2005-09-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake
ES2213892T3 (es) 1997-01-21 2004-09-01 Smithkline Beecham Corporation Nuevos moduladores del receptor de canabinoides.
EE9900328A (et) 1997-01-28 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Tiasooli benseensulfoonamiidid ß3-agonistidena diabeedi ja rasvumuse ravis
KR100510794B1 (ko) 1997-02-04 2005-08-31 더 보드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 아칸소 살진균 카르복스아미드
US6589750B2 (en) 1997-02-20 2003-07-08 Institut Pasteur Therapeutic use of the SMR1 protein, the SMR1 maturation products, specifically the QHNPR pentapeptide as well as its biologically active derivatives
PL198816B1 (pl) 1997-02-21 2008-07-31 Bayer Ag Pochodne arylowe sulfonamidów, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
US6153632A (en) 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
US5893985A (en) 1997-03-14 1999-04-13 The Lincoln Electric Company Plasma arc torch
JP2001516361A (ja) 1997-03-18 2001-09-25 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規カンナビノイド受容体作動薬
JPH10324642A (ja) 1997-03-26 1998-12-08 Meiji Seika Kaisha Ltd 大腸送達性構造体
FR2761265B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2761266B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
NZ329807A (en) 1997-04-23 2000-07-28 Pfizer NK-1 receptor antagonists and P receptor antagonists 2-Diarylmethyl-3-amino-1-azabicyclo[2.2.2]octane derivatives and amino substituted N-containing rings as agents for treating irritable bowel syndrome
DE69812096T2 (de) 1997-04-23 2003-10-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Neuropeptid y rezeptorantagonisten
AU735760B2 (en) 1997-04-24 2001-07-12 Merck Sharp & Dohme Limited Use of a NK-1 receptor antagonist and an SSRI for treating obesity
US6001836A (en) 1997-05-28 1999-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: cyanoguanidine derivatives
SE9702457D0 (sv) 1997-06-26 1997-06-26 Pharmacia & Upjohn Ab Screening
GB9713739D0 (en) 1997-06-27 1997-09-03 Karobio Ab Thyroid receptor ligands
AU8127998A (en) 1997-07-11 1999-02-08 Japan Tobacco Inc. Quinoline compounds and medicinal uses thereof
ES2222613T3 (es) 1997-09-12 2005-02-01 Pharis Biotec Gmbh Composicion para la terapia de diabetes mellitus y de la obesidad.
DE19744027A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Pyrazolo[3,4-b]pyridine, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999020614A1 (en) 1998-05-27 1999-04-29 Dr. Reddy's Research Foundation Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999019313A1 (en) 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1124807A1 (en) 1997-10-27 2001-08-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE69839021T3 (de) 1997-11-14 2013-08-08 Amylin Pharmaceuticals, Llc Neuartige exendin agonisten
US6203513B1 (en) 1997-11-20 2001-03-20 Optonol Ltd. Flow regulating implant, method of manufacture, and delivery device
AU1887999A (en) 1998-01-29 1999-08-16 Dr. Reddy's Research Foundation Novel alkanoic acids and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1052994A2 (en) 1998-02-02 2000-11-22 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism
EP1062222A1 (en) 1998-03-09 2000-12-27 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
CA2328607A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Kun Liu Antidiabetic agents
EP1068207A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation AMINOALKYL SUBSTITUTED 9H-PYRIDINO 2,3-b]INDOLE AND 9H-PYRIMIDINO 4,5-b]INDOLE DERIVATIVES
US20010006972A1 (en) 1998-04-21 2001-07-05 Stephen A. Williams Nk-1 receptor antagonists for the treatment of symptoms of irritable bowel syndrome
RO120542B1 (ro) 1998-04-29 2006-03-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Derivaţi de beta-aminotetralină, ca liganzi pentru receptorul y5 al neuropeptidei y, utilizaţi în tratamentul obezităţii şi al altor tulburări
HRP20000767A2 (en) 1998-05-12 2001-10-31 American Home Prod Benzothiophenes, benzofurans and indoles useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
AU4183699A (en) 1998-05-12 1999-11-29 American Home Products Corporation Biphenyl oxo-acetic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
CA2330623A1 (en) 1998-05-12 1999-11-18 Zenan Li 11-aryl-benzo[b]naphtho[2,3-d]furans and 11-aryl-benzo[b]naphtho[2,3-d]thiophenes useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
AU3791699A (en) 1998-05-12 1999-11-29 American Home Products Corporation Naphtho{2,3-b}heteroar-4-yl derivatives
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
US6329395B1 (en) 1998-06-08 2001-12-11 Schering Corporation Neuropeptide Y5 receptor antagonists
CA2334551A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19830375A1 (de) 1998-07-08 2000-01-13 K D Pharma Bexbach Gmbh Mikroverkapselte ungesättigte Fettsäure oder Fettsäureverbindung oder Mischung aus Fettsäuren und/oder Fettsäureverbindungen
EP1101388B1 (en) 1998-07-29 2003-11-12 New Transducers Limited Louspeaker drive unit having a resonant panel-form member
DE19837627A1 (de) 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga
HN1998000027A (es) 1998-08-19 1999-06-02 Bayer Ip Gmbh Arilsulfonamidas y analagos
US6358951B1 (en) 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues
DE69926764T2 (de) 1998-09-10 2006-06-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge Methoden zur bestimmung von komponenten zur modulation des körpergewichts
US6337332B1 (en) 1998-09-17 2002-01-08 Pfizer Inc. Neuropeptide Y receptor antagonists
DE19844547C2 (de) 1998-09-29 2002-11-07 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6531152B1 (en) 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
US7417038B1 (en) 1998-10-15 2008-08-26 Imperial Innovations Limited Methods of treating cachexia
WO2000023415A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
WO2000023417A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
EP1123292A1 (en) 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
US6191160B1 (en) 1998-11-10 2001-02-20 Merck & Co., Inc. Spiro-indolines as Y5 receptor antagonists
US6235782B1 (en) 1998-11-12 2001-05-22 Rifat Pamukcu Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a platinum coordination complex
DE19903087A1 (de) 1999-01-27 2000-08-10 Forssmann Wolf Georg Behandlung von erektilen Dysfunktionen mit C-Typ Natriuretischem Polypeptid (CNP) als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterasehemmern
US6344481B1 (en) 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
JP2003519087A (ja) 1999-03-19 2003-06-17 クノール・ゲー・エム・ベー・ハー 摂食障害を治療する方法
KR100660594B1 (ko) 1999-03-31 2006-12-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. 방출 조절형 제제중의 프리젤라틴화 전분
US6548529B1 (en) 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6218408B1 (en) 1999-06-30 2001-04-17 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics)
US6340683B1 (en) 1999-04-22 2002-01-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (triazines)
DK1183245T3 (da) 1999-04-22 2007-09-24 Lundbeck & Co As H Selektive NPY(Y5)-antagonister
AU4659200A (en) 1999-05-05 2000-11-21 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 3a,4,5,9b-tetrahydro-1h-benz(e)indol-2-yl amine-derived neuropeptide Y receptors ligands useful in the treatment of obesity and other disorders
DE60023128T2 (de) 1999-05-12 2006-07-06 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyrazolcarboxamide zur behandlung von fettleibigkeit und anderen erkrankungen
CN1350452A (zh) 1999-05-13 2002-05-22 盐野义制药株式会社 糖尿病的预防或治疗药
CA2377369A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
GB9913782D0 (en) 1999-06-14 1999-08-11 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP4916633B2 (ja) 1999-06-15 2012-04-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー 置換複素環縮合ガンマ−カルボリン
US6207699B1 (en) 1999-06-18 2001-03-27 Richard Brian Rothman Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving
US6309633B1 (en) 1999-06-19 2001-10-30 Nobex Corporation Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same
US6645525B1 (en) 1999-06-23 2003-11-11 Sedum Laboratories, Inc. Ionically formulated biomolecule microcarriers
WO2001000221A2 (en) 1999-06-23 2001-01-04 Institut Pasteur Therapeutic methods and compositions for the treatment of impaired interpersonal and behavioral disorders
ES2437103T3 (es) 1999-06-30 2014-01-08 Amgen Inc. Compuestos para la modulacion de la actividad de PPAR gamma
AU773892B2 (en) 1999-06-30 2004-06-10 H. Lundbeck A/S Selective NPY (Y5) antagonists
JP2003504427A (ja) * 1999-07-02 2003-02-04 エドワード メンデル カンパニー 微結晶セルロースを製造するためのパルプの処理
AU6000900A (en) 1999-07-23 2001-02-13 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
EP1202986B1 (en) 1999-07-28 2005-10-12 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide y y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders
EP1078632A1 (en) 1999-08-16 2001-02-28 Sanofi-Synthelabo Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity
EP1204429B1 (en) 1999-08-18 2003-10-29 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Sustained release formulation of a peptide
TWI279402B (en) 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
AU769081B2 (en) 1999-08-26 2004-01-15 Bristol-Myers Squibb Company NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives
SE9903291D0 (sv) 1999-09-15 1999-09-15 Astra Ab New process
EP1219294A4 (en) 1999-09-20 2005-01-26 ANTAGONISTS OF THE MELANIN CONCENTRATION HORMONE
IL148904A0 (en) 1999-09-30 2002-09-12 Neurogen Corp Amino substituted pyrazolo {1,5,-a}-1,5- pyrimidines and pyrazolo{1,5,-a}-1,3,5-triazines
DE60026155T2 (de) 1999-09-30 2006-08-10 Neurogen Corp., Branford Einige alkylendiamin-substituierte heterocyclen
WO2001023387A2 (en) 1999-09-30 2001-04-05 Neurogen Corporation CERTAIN ALKYLENE DIAMINE-SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5,-a]-1,5-PYRIMIDINES AND PYRAZOLO[1,5-a]-1,3,5-TRIAZINES
AU7802700A (en) 1999-10-06 2001-05-10 Melacure Therapeutics Ab Guanidine derivatives and their use in the production of a medicament for blocking xanthine oxidase/dehydrogenase
EP1220872A1 (en) 1999-10-06 2002-07-10 Pharmacia Corporation Uroguanylin as an intestinal cancer inhibiting agent
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
SK4732002A3 (en) 1999-10-13 2002-12-03 Pfizer Prod Inc Biaryl ether derivatives useful as monoamine reuptake inhibitors
DE19949319A1 (de) 1999-10-13 2001-06-13 Ruetgers Vft Ag Verfahren zur Herstellung von Arylalkylethern
EP1230230B1 (de) 1999-11-05 2003-09-17 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indeno-dihydrothiazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als anorektische arzneimittel
HUP0301218A2 (hu) 1999-12-16 2003-08-28 Schering Corp. Szubsztituált imidazol neuropeptid Y Y5-receptor antagonisták, alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
FR2802817B1 (fr) 1999-12-23 2002-10-11 Centre Nat Rech Scient Nouveaux inhibiteurs de glycosidases et leurs applications pharmacologiques, notamment pour traiter le diabete
WO2001049249A2 (en) 1999-12-31 2001-07-12 Rutgers, The State University Pharmaceutical formulation for regulating the timed release of biologically active compounds based on a polymer matrix
EP1251864A4 (en) 1999-12-31 2006-02-22 Univ Rutgers PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING A POLYMERIC MIXTURE AND AN ACTIVE COMPOUND FOR TIME-RELEASED RELEASE
US7521061B2 (en) 1999-12-31 2009-04-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Pharmaceutical formulation for regulating the timed release of biologically active compounds based on a polymer matrix
US20030064105A1 (en) 2000-08-25 2003-04-03 Myung-Jin Kim Lipophilic-coated microparticle containing a protein drug and formulation comprising same
JP2003534240A (ja) 2000-01-18 2003-11-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 強力な選択的メラノコルチン−４受容体アンタゴニストとなる環状ペプチド
AUPQ514600A0 (en) 2000-01-18 2000-02-10 James Cook University Brain injury treatment
US6645959B1 (en) 2000-01-26 2003-11-11 Warner-Lambert Company Method for treating postoperative ileus
AU2001228325A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Novo-Nordisk A/S Use of compounds for the regulation of food intake
AU2001234958A1 (en) 2000-02-11 2001-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases
JP2001226269A (ja) 2000-02-18 2001-08-21 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
ATE292119T1 (de) 2000-02-22 2005-04-15 Banyu Pharma Co Ltd Imidazolin-verbindungen
GB0004003D0 (en) 2000-02-22 2000-04-12 Knoll Ag Therapeutic agents
DE50104600D1 (de) 2000-02-23 2004-12-30 Aventis Pharma Gmbh 8,8a-dihydro-indeno [1,2-d]thiazol-derivate, die in 8a-stellung substituiert sind, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel z.b. als anorektika
US6531478B2 (en) 2000-02-24 2003-03-11 Cheryl P. Kordik Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
AU2001244136B2 (en) 2000-02-26 2005-04-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh 8,8a-dihydro-indeno[1,2-d]thiazole derivatives with a sulphonamido or sulphono substituent in the 2 position, method for production thereof and use thereof as medicament
WO2001064212A1 (en) 2000-03-01 2001-09-07 University College London Modulators of the endocannabinoid uptake and of the vallinoid receptors
FR2805810B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
FR2805817B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
FR2805818B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
ES2234840T3 (es) 2000-03-14 2005-07-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina.
ES2272449T3 (es) 2000-03-23 2007-05-01 Solvay Pharmaceuticals B.V. Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol con actividad antagosnista de cb-1.
AU4928101A (en) 2000-03-23 2001-10-03 Merck & Co Inc Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
EP1268449A4 (en) 2000-03-23 2004-09-15 Merck & Co Inc SUBSTITUTED PIPERIDINE AS MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
PH12001000675B1 (en) 2000-04-04 2009-09-22 Australian Food Ind Sci Ct Encapsulation of food ingredients
US6600015B2 (en) 2000-04-04 2003-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Selective linear peptides with melanocortin-4 receptor (MC4-R) agonist activity
EP1142886A1 (en) 2000-04-07 2001-10-10 Aventis Pharma Deutschland GmbH Percyquinnin, a process for its production and its use as a pharmaceutical
WO2001079150A1 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
AU2001257146B2 (en) 2000-04-19 2006-11-30 Johns Hopkins University Methods for prevention and treatment of gastrointestinal disorders
WO2001082925A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagonistes de l'hormone concentrant la melanine
GB0010757D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0011013D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2001263021A1 (en) 2000-05-10 2001-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Alkylamine derivatives of dihydropyridine npy antagonists
US6444675B2 (en) 2000-05-10 2002-09-03 Bristol-Myers Squibb Company 4-alkyl and 4-cycloalkyl derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
US6432960B2 (en) 2000-05-10 2002-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Squarate derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
EP1280777B1 (en) 2000-05-11 2005-11-23 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs useful as growth hormone secretagogues
CA2408913A1 (en) 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
JP2002371059A (ja) 2000-05-16 2002-12-26 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
AU2001259056A1 (en) 2000-05-17 2001-11-26 Eli Lilly And Company Method for selectively inhibiting ghrelin action
US6391881B2 (en) 2000-05-19 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Thiourea derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
CA2410597A1 (en) 2000-05-30 2001-12-06 Merck & Co., Inc. Melanocortin receptor agonists
EE200200634A (et) 2000-06-09 2004-04-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Atsüülfenüülkarbamiidi derivaadid, nende saamine ja kasutamine veresuhkrut alandava ravimi valmistamiseks ning neid sisaldav ravim
RU2293735C2 (ru) 2000-06-15 2007-02-20 Шеринг Корпорейшн Производные нор-секо химбацина, фармацевтическая композиция и способ ингибирования на их основе
PT1289955E (pt) 2000-06-16 2005-08-31 Smithkline Beecham Plc Piperidinas para utilizacao como antagonistas dos receptores da orexina
AU783403B2 (en) 2000-07-05 2005-10-20 H. Lundbeck A/S Selective melanin concentrating hormone-1 (MCH1) receptor antagonists and uses thereof
EP1366030A2 (en) 2000-07-06 2003-12-03 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands
GB0019357D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel phenyl guanidines
HUP0301329A2 (hu) 2000-07-13 2003-08-28 Eli Lilly And Co. Béta3 Adrenergiás agonisták, valamint ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás e vegyületek előállítására
CA2416643A1 (en) 2000-07-24 2002-01-31 Ardana Bioscience Limited Ghrelin antagonists
ATE305933T1 (de) 2000-07-31 2005-10-15 Hoffmann La Roche Piperazin derivate
US6768024B1 (en) 2000-08-04 2004-07-27 Lion Bioscience Ag Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same
GB0019359D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel guanidines
JP4790969B2 (ja) 2000-08-11 2011-10-12 日本ケミファ株式会社 ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
WO2002015905A1 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Gliatech, Inc. The use of histamine h3 receptor inverse agonists for the control of appetite and treatment of obesity
US6680340B2 (en) 2000-08-21 2004-01-20 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
CA2420487A1 (en) 2000-08-22 2002-02-28 Lexicon Genetics Incorporated Novel human proteases and polynucleotides encoding the same
WO2002015909A1 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
US20020037829A1 (en) 2000-08-23 2002-03-28 Aronson Peter S. Use of DPPIV inhibitors as diuretic and anti-hypertensive agents
GB0021831D0 (en) 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
CA2422013A1 (en) 2000-09-14 2002-03-21 Schering Corporation Substituted urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
AU2001292518A1 (en) 2000-09-26 2002-04-08 Biovitrum Ab Novel compounds
WO2002026743A1 (en) 2000-09-26 2002-04-04 Biovitrum Ab Novel pyridazine compounds for the treatment of diabetes
JP2002114768A (ja) 2000-10-11 2002-04-16 Japan Tobacco Inc ２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物及びそれを含有してなる医薬組成物
DE60104141T2 (de) 2000-10-13 2005-06-30 Eli Lilly And Co., Indianapolis Substituierte dipeptide zur förderung der sekretion von wachstumshormon
GB0025208D0 (en) 2000-10-13 2000-11-29 Euro Celtique Sa Delayed release pharmaceutical formulations
ATE403647T1 (de) 2000-10-16 2008-08-15 Hoffmann La Roche Indolinderivate und deren verwendung als 5-ht2 rezeptor liganden
KR20030044013A (ko) 2000-10-20 2003-06-02 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 알파-아릴 에탄올아민 및 이들의 베타-3 아드레날린성수용체 작용제로서의 용도
WO2002036596A2 (en) 2000-11-03 2002-05-10 Wyeth CYCLOALKYL[b][1,4]DIAZEPINO[6,7,1-hi]INDOLES AND DERIVATIVES
DE10055857A1 (de) 2000-11-10 2002-08-22 Creative Peptides Sweden Ab Dj Neue pharmazeutische Depotformulierung
AU2002234134A1 (en) 2000-11-10 2002-05-21 Eli Lilly And Company 3-substituted oxindole beta 3 agonists
NZ525699A (en) 2000-11-20 2005-03-24 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazines compounds as antagonists of serotonin 5-HT2 receptor
NZ525700A (en) 2000-11-20 2004-12-24 Biovitrum Ab Piperazinylpyrazine compounds as agonist or antagonist of serotonin 5HT-2 receptor
US6943160B2 (en) 2000-11-28 2005-09-13 Smithkline Beecham Plc Morpholine derivatives as antagonists of orexin receptors
US6673574B2 (en) 2000-11-30 2004-01-06 Unigene Laboratories Inc. Oral delivery of peptides using enzyme-cleavable membrane translocators
CN1226294C (zh) 2000-12-06 2005-11-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 稠合的杂芳族葡萄糖激酶活化剂
MXPA03004245A (es) 2000-12-12 2003-09-22 Neurogen Corp Espiro[isobenzofuran-1,4'piperidin]-3-onas y 3h-espiroisobenzofuran-1,4'-piperidinas.
US6482951B2 (en) 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
EP1349563B1 (en) 2000-12-14 2009-12-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide pyy[3-36] for treatment of metabolic disorders
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
CA2432809C (en) 2000-12-21 2010-11-30 Schering Corporation Heteroaryl urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
DE60112791T2 (de) 2000-12-22 2006-06-08 Schering Corp. Piperidin mch antagonisten und ihre verwendung in der behandlung von obesität
DE60018085T2 (de) 2000-12-22 2005-07-07 Institut Pasteur Prozess zum Screening von Molekülen, die spezifisch an die NEP-Bindungsstelle des QHNPR-pentapeptides binden
CN1531527A (zh) 2000-12-22 2004-09-22 咔唑衍生物及其作为神经肽y5受体配体的用途
KR100539143B1 (ko) 2000-12-27 2005-12-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 인돌 유도체 및 그의 5-ｈｔ2ｂ 및 5-ｈｔ2ｃ 수용체리간드로서의 용도
WO2002051232A2 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives
WO2002059108A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
WO2002059095A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
US7157463B2 (en) 2001-01-23 2007-01-02 Eli Lilly And Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
WO2002058672A2 (en) 2001-01-26 2002-08-01 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance
NZ545332A (en) 2001-01-26 2007-09-28 Schering Corp Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with cardiovascular agent(s) for the treatment of vascular conditions
EP1355651A2 (en) 2001-02-02 2003-10-29 Pfizer Limited Treatment of diabetes mellitus using vardenafil
CZ20032321A3 (en) 2001-02-02 2004-03-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds
CA2435835A1 (en) 2001-02-02 2002-08-15 Pharmacia Corporation Uroguanylin and cyclooxygenase-2 inhibitor combinations for inhibition of intestinal cancer
WO2002062799A1 (en) 2001-02-05 2002-08-15 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Aryl substituted alkylcarboxylic acids as hypocholesterolemic agents
IL157253A0 (en) 2001-02-28 2004-02-19 Merck & Co Inc Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
ATE341327T1 (de) 2001-02-28 2006-10-15 Merck & Co Inc Acylierte piperidin-derivate als melanocortin-4- rezeptor-agonisten
AU2002250343B2 (en) 2001-02-28 2006-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
GB0105772D0 (en) 2001-03-08 2001-04-25 Sterix Ltd Use
US7316819B2 (en) 2001-03-08 2008-01-08 Unigene Laboratories, Inc. Oral peptide pharmaceutical dosage form and method of production
WO2002072033A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Penwest Pharmaceuticals Co. Chronotherapeutic dosage forms containing glucocorticosteroid
WO2002074052A2 (en) 2001-03-16 2002-09-26 Glaukos Corporation Applicator and methods for placing a trabecular shunt for glaucoma treatment
JP2005511477A (ja) 2001-03-19 2005-04-28 プラエシス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 持続放出のための医薬調合物
MXPA03008484A (es) 2001-03-21 2003-12-08 Pharmacopeia Inc Compuestos de arilo y biarilo que tienen actividad moduladora de hormona concentradora de melanina.
US6900329B2 (en) 2001-03-21 2005-05-31 Schering Corporation MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
IL153508A (en) 2001-03-22 2008-07-08 Solvay Pharm Bv Derivatives of 4,5 - Dihydro-1H-pyrazole with antagonistic activity to the 1CB receptor
EP2944648B1 (en) 2001-03-29 2019-11-13 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists for the treatment of organ inflammation
WO2001074782A1 (en) 2001-03-29 2001-10-11 Molecular Design International, Inc. β3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF MAKING AND USING THE SAME
GB0108631D0 (en) 2001-04-05 2001-05-30 Melacure Therapeutics Ab Novel benzylideneamino guanidines and their uses as ligands to the melanocortin receptors
US7431710B2 (en) 2002-04-08 2008-10-07 Glaukos Corporation Ocular implants with anchors and methods thereof
MXPA03009353A (es) 2001-04-12 2004-02-12 Pharmacopeia Inc Aril y biaril piperidinas utilizadas como antagonistas de mch.
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
EP1456360B1 (en) 2001-04-19 2015-06-03 The Scripps Research Institute Methods and composition for the production of orthoganal trna-aminoacyltrna synthetase pairs
ATE383359T1 (de) 2001-05-05 2008-01-15 Smithkline Beecham Plc N-aroyl zyklische amine
JP2004534026A (ja) 2001-05-05 2004-11-11 スミスクライン　ビーチャム　パブリック　リミテッド　カンパニー オレキシン受容体アンタゴニストとしてのｎ−アロイルサイクリックアミン誘導体
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MY134211A (en) 2001-05-18 2007-11-30 Smithkline Beecham Corp Novel use
ATE387428T1 (de) 2001-05-21 2008-03-15 Hoffmann La Roche Chinolinderivate als liganden für den neuropeptid-y-rezeptor
KR20040012851A (ko) 2001-05-22 2004-02-11 뉴로젠 코포레이션 멜라닌 농축성 호르몬 수용체 리간드: 치환된1-벤질-4-아릴 피페라진 유사체
CA2464511A1 (en) 2001-06-05 2002-12-12 Yalcin Cetin Guanylate-cyclase c ligand, administered via the airways, for the treatment of respiratory airway problems
ATE318139T1 (de) 2001-06-20 2006-03-15 Merck & Co Inc Dipeptidylpeptidase-hemmer zur behandlung von diabetes
WO2003000685A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-membered heterocycle derivatives
CA2450579A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Merck & Co., Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
WO2003000249A1 (fr) 2001-06-26 2003-01-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Regulateur de la fonction du recepteur relatif aux retinoides
ATE380175T1 (de) 2001-06-27 2007-12-15 Smithkline Beecham Corp Pyrrolidine als dipeptidyl peptidase inhibitoren
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
CN1471538A (zh) 2001-06-27 2004-01-28 前体生物药物股份有限公司 用于竞争性调节二肽基肽酶iv催化的肽结构
ES2291477T3 (es) 2001-06-27 2008-03-01 Smithkline Beecham Corporation Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
ES2339813T3 (es) 2001-06-27 2010-05-25 Glaxosmithkline Llc Fluoropirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasas.
JP2003018009A (ja) 2001-06-29 2003-01-17 Mitsubishi Electric Corp デジタルアナログコンバータ
JP2005502624A (ja) 2001-07-03 2005-01-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病を治療するための、ｄｐｐ−ｉｖを阻害するプリン誘導体
WO2003005025A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Biovitrum Ab Methods for identifying compounds modulating the activity of ppar-gamma
PL366624A1 (en) 2001-07-05 2005-02-07 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as mch selective antagonists
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
ITMI20011483A1 (it) 2001-07-11 2003-01-11 Res & Innovation Soc Coop A R Uso di composti come antagonisti funzionali ai recettori centrali deicannabinoidi
JP2004534850A (ja) 2001-07-12 2004-11-18 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 強力な選択的メラノコルチン−４受容体アゴニストとしての環状ペプチド
WO2003007990A1 (fr) 2001-07-18 2003-01-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Agoniste de la myosine
EP1411940B1 (en) 2001-07-18 2008-10-15 Merck & Co., Inc. Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
WO2003007913A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Samir Mitragotri Method for oral drug delivery
US7115607B2 (en) 2001-07-25 2006-10-03 Amgen Inc. Substituted piperazinyl amides and methods of use
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
IL159643A0 (en) 2001-07-26 2004-06-01 Schering Corp Substituted urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
WO2003011267A1 (fr) 2001-07-31 2003-02-13 The Nisshin Oillio, Ltd. Medicaments anti-obesite et ses substances
GB0119172D0 (en) 2001-08-06 2001-09-26 Melacure Therapeutics Ab Phenyl pyrrole derivatives
WO2003014113A1 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited Novel benzopyran compounds and process for their preparation and use
ATE427935T1 (de) 2001-08-07 2009-04-15 Banyu Pharma Co Ltd Spiro isobenzofurane als neuropeptid y rezeptor antagonisten
EP1416951A1 (en) 2001-08-08 2004-05-12 Merck & Co., Inc. Melanin-concentrating hormone antagonists
EP1444224B1 (en) 2001-08-14 2006-05-03 Eli Lilly And Company 3-substituted oxindole beta-3 agonists
EP1421078B1 (en) 2001-08-14 2006-09-27 Eli Lilly And Company Indole derivatives as beta-3 adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes
WO2003015781A1 (fr) 2001-08-15 2003-02-27 Sankyo Company, Limited Nouvelles compositions pharmaceutiques antidiabetiques
DE10139416A1 (de) 2001-08-17 2003-03-06 Aventis Pharma Gmbh Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1452521A4 (en) 2001-08-17 2007-03-14 Eisai R&D Man Co Ltd CYCLIC COMPOUND AND AGONIST OF PPAR RECEPTOR
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
US7375083B2 (en) 2003-09-30 2008-05-20 Shire Llc Pharmaceutical compositions for prevention of overdose or abuse
US20030092041A1 (en) 2001-08-23 2003-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel use for muscarinic receptor M5 in the diagnosis and treatment of metabolic disorders
EP1419771A4 (en) 2001-08-23 2004-11-03 Mitsubishi Pharma Corp AGENTS FOR THE PREVENTION AND / OR TREATMENT OF DISEASES THAT ARE ATTRIBUTED TO ARTERIOSCLEROTIC EFFECT
WO2004019872A2 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Biorexis Pharmaceutical Corporation Oral delivery of modified transferrin fusion proteins
CA2457922A1 (en) 2001-08-31 2003-03-13 University Of Connecticut Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
GB0121941D0 (en) 2001-09-11 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6915444B2 (en) 2001-09-12 2005-07-05 Rockwell Automation Technologies, Inc. Network independent safety protocol for industrial controller using data manipulation techniques
EP1426370A4 (en) 2001-09-13 2009-12-23 Nisshin Pharma Inc PROPANOLAMINE DERIVATIVE WITH 1,4-BENZODIOXANE CORE
EP1430027B1 (en) 2001-09-14 2010-09-01 High Point Pharmaceuticals, LLC Novel aminoazetidine, -pyrrolidine and -piperidine derivatives
KR20040033048A (ko) 2001-09-14 2004-04-17 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 티아졸리딘 유도체 및 이의 약학적 용도
WO2003024929A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Substituted piperidines with selective binding to histamine h3-receptor
MXPA04001785A (es) 2001-09-14 2004-07-08 Bayer Ag Benzofurano y derivados de dihidrobenzofurano utiles como agonistas de beta-3 adrenoreceptores.
JP2005509603A (ja) 2001-09-19 2005-04-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｄｐｐ−ｉｖ酵素の阻害剤であるヘテロ環化合物
WO2003024447A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase-3
BR0208253A (pt) 2001-09-21 2004-04-13 Solvay Pharm Bv Compostos, composições farmacêuticas, método de preparação de composições farmacêuticas, processo para preparação de compostos, e, uso de um composto
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
MXPA04002583A (es) 2001-09-21 2004-06-18 Solvay Pharm Bv Derivados de 4,5-dihidro-1h-pirazol novedosos que tienen actividad antagonistica del canabinoide (cb1).
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
EP1295884A1 (en) 2001-09-21 2003-03-26 Sanofi-Synthelabo 2-pyrimidinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]Pyrimidin-4-one and 7-Pyrimidinyl-2,3-Dihydroimidazo[1,2-a]Pyrimidin-5(1H)one derivatives
EP1295885A1 (en) 2001-09-21 2003-03-26 Sanofi-Synthelabo Substituted 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido(1,2-a)pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo(1,2-a)pyrimidin-5(1H)one derivatives
US6509367B1 (en) 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
WO2003026576A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Board Of Supervisors Of Louisiana State Universityand Agricultural And Mechanical College Induction of brown adipocytes by transcription factor nfe2l2
PE20030547A1 (es) 2001-09-24 2003-08-18 Bayer Corp Derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad
JP2005532982A (ja) 2001-09-24 2005-11-04 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 肥満の処置のためのピロール誘導体の製造及び使用
EP1432708B1 (en) 2001-09-24 2005-11-30 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and use of 1,5,6,7-tetrahydropyrrolo 3,2-c]pyridine derivatives for treatment of obesity
US20050015820A1 (en) 2001-09-24 2005-01-20 Michael Cowley Assessment of neurons in the arcuate nucleus to screen for agents that modify feeding behavior
KR100989647B1 (ko) 2001-09-24 2010-10-26 오레곤 헬스 앤드 사이언스 유니버시티 식습관의 변화
US20040191926A1 (en) 2001-09-26 2004-09-30 Zhong-Yin Zhang Ptp1b inhibitors and ligands
IL160708A0 (en) 2001-09-26 2004-08-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 1, 6-naphthyridine derivatives as antidiabetics
US6787558B2 (en) 2001-09-28 2004-09-07 Hoffmann-La Roche Inc. Quinoline derivatives
KR20040058191A (ko) 2001-10-01 2004-07-03 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 Ｍｃｈ 수용체 안타고니스트
WO2003029210A2 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Merck & Co. Inc. Heteroaryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
WO2003031439A1 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Wyeth Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1h-indole
FR2830451B1 (fr) 2001-10-09 2004-04-30 Inst Nat Sante Rech Med Utilisation de peptides analogues de la thymuline(pat)pour la fabrication de medicaments contre la douleur
BR0213208A (pt) 2001-10-09 2004-08-31 Upjohn Co Compostos de tetraidro- e hexaidro-carbazóis de arilsulfonila substituìda, suas composições e usos
EP1465867A1 (en) 2001-10-09 2004-10-13 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
US7521053B2 (en) 2001-10-11 2009-04-21 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
GB0124463D0 (en) 2001-10-11 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Compounds
JP2005507932A (ja) 2001-10-12 2005-03-24 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 肥満の処置のためのフェニル置換５−員窒素含有複素環
US6573396B2 (en) 2001-10-12 2003-06-03 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Co-production of dialkyl carbonates and diols with treatment of hydroxy alkyl carbonate
GB0124627D0 (en) 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2005527480A (ja) 2001-10-16 2005-09-15 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド ベンゾキサジンおよびベンゾチアジン誘導体、ならびにそれを含有する医薬組成物
JP2005509616A (ja) 2001-10-16 2005-04-14 センジェント・セラピューティクス・インク チロシンホスファターゼに対する有機硫黄阻害剤
JP2005505616A (ja) 2001-10-17 2005-02-24 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ジカルボン酸誘導体、それらの調製、並びに治療上の用途
US6596760B1 (en) 2001-10-18 2003-07-22 Merck & Co. Inc. Antidiabetic 4-hydroxy-2-furoic acids
US7022730B2 (en) 2001-10-19 2006-04-04 Transtech Pharma, Inc. Bis-heteroaryl alkanes as therapeutic agents
FR2831169B1 (fr) 2001-10-22 2003-12-12 Servier Lab Nouveaux derives d'hydroxyalkyle indolocarbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
TWI330183B (ru) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TWI301834B (en) 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
DK1438045T3 (da) 2001-10-23 2007-06-11 Biovitrum Ab Anvendelse af indol- og indolin-derivater ved behandling af obesitet eller til reduktion af födeindtag
CA2409552A1 (en) 2001-10-25 2003-04-25 Depomed, Inc. Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract
WO2003035602A1 (fr) 2001-10-25 2003-05-01 Sankyo Company, Limited Modulateurs lipidiques
PL370291A1 (en) 2001-10-25 2005-05-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline compound
US20030091630A1 (en) 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
WO2003037864A1 (fr) 2001-10-29 2003-05-08 Japan Tobacco Inc. Compose indolique, et utilisation a des fins therapeutiques
US7342117B2 (en) 2001-10-30 2008-03-11 Astellas Pharma Inc. α-form or β-form crystal of acetanilide derivative
HUP0402106A3 (en) 2001-11-01 2009-07-28 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SE0103644D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
SE0103648D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic quinolone compounds
ATE389638T1 (de) 2001-11-01 2008-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Aminobenzamidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3-
GB0126292D0 (en) 2001-11-01 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Compounds
DK1442019T3 (da) 2001-11-01 2008-01-14 Janssen Pharmaceutica Nv Amidderivater som glycogensynthasekinase 3- beta-inhibitorer
US6673815B2 (en) 2001-11-06 2004-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
WO2003039547A1 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Biovitrum Ab Use of sulfonamide derivatives in the treatment of obesity or for the reduction of food intake
TW200303742A (en) 2001-11-21 2003-09-16 Novartis Ag Organic compounds
US7087601B2 (en) 2001-11-30 2006-08-08 Merck & Co., Inc. Metabotropic glutamate receptor-5 modulators
EP1453811A2 (en) 2001-11-30 2004-09-08 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor agonists
WO2003057827A2 (en) 2001-12-04 2003-07-17 Emory University Insulin-responsive dna binding protein-1 and methods to regulate insulin-responsive genes
GB0128996D0 (en) 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
DE10160409A1 (de) 2001-12-10 2003-06-18 Guenther Beisel Verwendung von ionischen und nichtionischen Celluloseethern zur Herstellung eines gelartigen Mittels zur Verhinderung der Resorption von Fetten aus dem Magen-Darm-Trakt
US7582657B2 (en) 2001-12-10 2009-09-01 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
DE60223720T2 (de) 2001-12-18 2008-10-30 Merck & Co., Inc. Heteroaryl-substituierte pyrazol-modulatoren des metabotropen glutamatrezeptors-5
AU2002366388B2 (en) 2001-12-18 2008-09-18 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted triazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
EP1458385A4 (en) 2001-12-19 2005-12-21 Merck & Co Inc HETEROARYLE SUBSTITUTED IMIDAZOLES MODULATORS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR TYPE 5
HUP0402451A3 (en) 2001-12-19 2008-04-28 Alza Corp Formulation and dosage form for increasing oral bioavailability of hydrophilic macromolecules
AU2002359160A1 (en) 2001-12-20 2003-07-09 Biovitrum Ab PIPAZOLO (1,5-a) PYRIMIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF PPAR
FR2833949B1 (fr) 2001-12-21 2005-08-05 Galderma Res & Dev NOUVEAUX LIGANDS ACTIVATEURS DES RECEPTEURS PPARy, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN MEDECINE HUMAINE AINSI QU'EN COSMETIQUE
AU2002364906B2 (en) 2001-12-21 2007-08-16 Merck & Co., Inc. Heteroaryl substituted pyrrole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US6642381B2 (en) 2001-12-27 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diamine compounds as protein tyrosine phosphatase inhibitors
US20030129160A1 (en) 2002-01-09 2003-07-10 John-Olov Jansson Use of Interleukin-6
WO2003057235A2 (en) 2002-01-10 2003-07-17 Imperial College Innovations Ltd Modification of feeding behavior
AU2003203233A1 (en) 2002-01-17 2003-07-30 Shionogi And Co., Ltd. N-substituted sulfonamide derivatives and preventive or therapeutic drugs for diabetes containing the same
AU2003245700A1 (en) 2002-02-12 2003-09-04 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives
CN1642599A (zh) 2002-02-27 2005-07-20 辉瑞产品公司 Acc抑制剂
ATE432689T1 (de) 2002-03-04 2009-06-15 Ipsen Pharma Arzneimittelformulierungen mit verzögerter freisetzung mit einem trägerpeptid
US20030203055A1 (en) 2002-03-15 2003-10-30 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating visceral pain syndromes
AU2003226041A1 (en) 2002-04-08 2003-10-27 Lavipharm Laboratories, Inc. Multi-layer mucoadhesive drug delivery device with bursting release layer
FR2838439B1 (fr) 2002-04-11 2005-05-20 Sanofi Synthelabo Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutqiues en contenant
SE0201175L (sv) 2002-04-18 2003-10-19 Jonsered Cranes Ab Kranarrangemangstillhörig hållarenhet
KR101108014B1 (ko) 2002-05-17 2012-01-25 티오가 파마슈티칼스, 인코포레이티드 선택성 아편제 수용체 조절인자로서 효과적인 화합물의 용도
US20030226024A1 (en) 2002-06-04 2003-12-04 Qwest Communications International Inc. Secure internet documents
GB0214013D0 (en) 2002-06-18 2002-07-31 Euro Celtique Sa Pharmaceutical product
US6991726B2 (en) 2002-07-01 2006-01-31 Usfilter Corporation Filter having a media retaining plate
US7041077B2 (en) 2002-07-19 2006-05-09 Yale University Uveoscleral drainage device
WO2004011271A1 (en) 2002-07-31 2004-02-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Ink-jet printed rigid interlayer and a process for preparing same
WO2004041195A2 (en) 2002-10-31 2004-05-21 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract
US7670627B2 (en) 2002-12-09 2010-03-02 Salvona Ip Llc pH triggered targeted controlled release systems for the delivery of pharmaceutical active ingredients
WO2004064769A2 (en) 2003-01-21 2004-08-05 Hector Herrera Methods for making and using topical delivery agents
ATE365174T1 (de) 2003-01-28 2007-07-15 Microbia Inc Zusammensetzungen zur behandlung von gastrointestinalen störungen
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20050004155A1 (en) 2003-04-08 2005-01-06 Boyd Thomas A. Use of methylnaltrexone to treat irritable bowel syndrome
US7073363B2 (en) 2003-05-20 2006-07-11 Schumag Ag Method for processing drawn material and drawn material production installation
US7494979B2 (en) 2003-06-13 2009-02-24 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Method for treating congestive heart failure and other disorders
PL1644021T3 (pl) 2003-06-13 2013-01-31 Ironwood Pharmaceuticals Inc Sposoby i kompozycje do leczenia zaburzeń żołądkowo-jelitowych
CA2529746C (en) 2003-06-16 2010-08-03 Andrx Pharmaceuticals, Llc Oral extended-release composition
DE10331723A1 (de) 2003-07-11 2005-06-16 Merck Patent Gmbh Kappa-Agonisten
CA2539051C (en) 2003-09-19 2014-08-12 Penwest Pharmaceuticals Co. Delayed release dosage forms
EP1677769A1 (en) 2003-09-26 2006-07-12 Alza Corporation Controlled release formulations exhibiting an ascending rate of release
US7291125B2 (en) 2003-11-14 2007-11-06 Transcend Medical, Inc. Ocular pressure regulation
AU2004290456C1 (en) 2003-11-21 2012-03-15 Commonwealth Scientific & Industrial Research Organisation G I tract delivery systems
US20050136121A1 (en) 2003-12-22 2005-06-23 Shear/Kershman Laboratories, Inc. Oral peptide delivery system with improved bioavailability
WO2005063206A1 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Alza Corporation Methods and dosage forms for increasing solubility of drug compositions for controlled delivery
AU2005327906B2 (en) 2004-07-21 2010-05-13 Ambrx, Inc. Biosynthetic polypeptides utilizing non-naturally encoded amino acids
TWI536429B (zh) 2004-11-18 2016-06-01 尼康股份有限公司 A position measuring method, a position control method, a measuring method, a loading method, an exposure method and an exposure apparatus, and a device manufacturing method
US20090253634A1 (en) * 2005-08-19 2009-10-08 Microbia, Inc. Methods and Compositions for the Treatment of Gastrointestinal Disorders
US20070101158A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Elliott Robert C Security region in a non-volatile memory
WO2007070562A2 (en) 2005-12-13 2007-06-21 Harkness Pharmaceuticals, Inc. Non-hygroscopic compositions of enterostatin
US20090192083A1 (en) 2006-02-24 2009-07-30 Currie Mark G Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20080076812A1 (en) * 2006-03-13 2008-03-27 Jinling Chen Formulations of sitaxsentan sodium
US20080085313A1 (en) 2006-05-15 2008-04-10 Given Bruce D Methods and compositions for treatment of sleep apnea
US7692307B2 (en) 2006-12-08 2010-04-06 Intel Corporation Compliant structure for an electronic device, method of manufacturing same, and system containing same
EP2754437B1 (en) 2007-02-20 2018-04-11 Allergan Pharmaceuticals International Limited Stable digestive enzyme compositions
EP2650303A1 (en) 2007-02-26 2013-10-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of heart failure and other disorders
US20120040025A9 (en) 2007-05-04 2012-02-16 Currie Mark G Compositions and Methods for Treating Disorders Associated with Salt or Fluid Retention
MX2009013293A (es) 2007-06-04 2010-02-15 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
JP2011522828A (ja) 2008-06-04 2011-08-04 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
CA2726913C (en) 2008-06-04 2020-02-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
PL2328601T3 (pl) * 2008-08-15 2020-07-13 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Formulacje zawierające linaklotyd do podawania doustnego
WO2010027404A2 (en) * 2008-09-04 2010-03-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Stable solid formulation of therapeutic polypeptides suitable for oral administration
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP2013226269A (ja) 2012-04-26 2013-11-07 Maruhon Industry Co Ltd パチンコ機
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US9664598B2 (en) 2013-10-18 2017-05-30 Agilent Technologies, Inc. Microfluidic contaminant trap for trapping contaminants in gas chromatography

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010065751A2 (en) * 2008-12-03 2010-06-10 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
WO2011020054A1 (en) * 2009-08-13 2011-02-17 Ironwood Pharmaceuticals Inc. Method for modulating the pharmacodynamic effect of orally administered guanylate cyclase receptor agonists
WO2012037380A2 (en) * 2010-09-15 2012-03-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHAILUBHAI KUNWAR; TALLUTO CRAIG; COMISKEY STEPHEN; FOSS JOHN; JOSLYN ALAN; JACOB GARY: "Phase II Clinical Evaluation of SP-304, a Guanylate Cyclase-C Agonist, for Treatment of Chronic Constipation", AMERICAN JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY, ELSEVIER SCIENCE INC., US, vol. 105, no. Suppl. 1, 1 October 2010 (2010-10-01), US , pages S487 - S488, XP009152336, ISSN: 0002-9270 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP4309673A2 (en) 2024-01-24
PL3708179T3 (pl) 2024-04-22
EP3708179B1 (en) 2023-10-04
US9616097B2 (en) 2017-04-11
EP2825188A1 (en) 2015-01-21
JP6557138B2 (ja) 2019-08-07
EP4309673A3 (en) 2024-03-20
SI3708179T1 (sl) 2024-03-29
AU2013232306B2 (en) 2017-11-16
RS65029B1 (sr) 2024-01-31
ES2969067T3 (es) 2024-05-16
ES2797628T3 (es) 2020-12-03
AU2013232306A1 (en) 2014-10-02
EA201491697A1 (ru) 2015-02-27
PT3708179T (pt) 2024-01-09
US20120237593A1 (en) 2012-09-20
JP2019112452A (ja) 2019-07-11
EP2825188B1 (en) 2020-03-04
CA2867292A1 (en) 2013-09-19
JP2015511961A (ja) 2015-04-23
WO2013138352A1 (en) 2013-09-19
HK1204454A1 (en) 2015-11-20
HRP20240004T1 (hr) 2024-03-29
EP3708179A1 (en) 2020-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20210205406A1 (en) Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
EP2825188B1 (en) Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
US10711038B2 (en) Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20250049881A1 (en) Formulations of guanylate cyclse c agonists and methods of use
HK40038128A (en) Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
HK40038128B (en) Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
HK1204454B (en) Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use
HK1157366B (en) Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders