DE69332441T2

DE69332441T2 - Verfahren zur Herstellung von Halogenacetamidderivaten

Info

Publication number: DE69332441T2
Application number: DE69332441T
Authority: DE
Inventors: Shinji Kamihara; Tohru Kaneuchi; Tatsuya Terada; Keiji Uchiyama
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-06-19
Filing date: 1993-06-18
Publication date: 2003-08-14
Anticipated expiration: 2013-06-19
Also published as: FI932813A; EP0839800B1; EP0839800A1; EP0574952B1; NO179903B; KR100223387B1; ES2185857T3; CN1085893A; NO932231L; DE69332441D1; ATE215931T1; DK0574952T3; NO932231D0; DE69331792D1; PT574952E; DE69331792T2; ATE226570T1; FI102748B; EP0574952A1; DK0839800T3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Halogenacetamid-Derivaten und darauf aufbauend ein Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinylacetamid-Derivaten, wobei die Halogenacetamid-Derivate als Zwischenprodukte verwendet werden. Die Pyrrolidinacetamid-Derivate sind als Mittel zur Verbesserung von Cerebralfunktionen geeignet.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Zu den bekannten Verfahren zur Herstellung von Pyrrolidinylacetamid-Derivaten zählt ein Verfahren, bei dem man Pyrrolidinylessigsäure oder ein reaktives Derivat davon mit einem Amin in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, wie es in dem US Patent 4,314,790 und in JP-A-56-2960 offenbart ist (der Ausdruck "JP-A", wie er hierin verwendet wird, steht für eine "ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung").
Das voranstehende Verfahren weist im Hinblick auf die Herstellung im großtechnischen Maßstab Nachteile auf wie die Verwendung des teuren Dicyclohexylcarbodiimids als Kondensationsmittel, die Notwendigkeit komplizierter Schritte zum Abtrennen und Entfernen des Dicyclohexylharnstoffs, der ein Nebenprodukt von Dicyclohexylcarbodiimid ist, sowie die schlechte Gesamtausbeute. Außerdem würde man das Ausgangsmaterial, z. B. 2-Oxo-1-pyrrolidinylessigsäure durch Umsetzen von 2-Pyrrolidinon mit Methylbromacetat und anschließender Hydrolyse des gebildeten 2-Oxo-1-pyrrolidinylacetats herstellen und das Reaktionsgemisch unter hohem Druck und hoher Temperatur destillativ reinigen. Diese komplizierten Arbeitsgänge und die geringen Ausbeuten sind für eine großtechnische Herstellung nachteilig.
Die Herstellung N-substituierter 2-Chloracetamide ist in verschiedenen Schriften beschrieben. So betrifft beispielsweise die US 3,867,446 die Synthese von N-Alkyl-substituierten Chloracetaniliden, z. B. Isopropylchloracetanilid, wobei man das passende N-Alkylanilid mit Chloressigsäure in Gegenwart von Phosphoroxychlorid bei einer Temperatur oberhalb von 150ºC unter wasserfreien Bedingungen umsetzt. In ähnlicher Weise beschreiben die US 2,863,752 und US 3,647,876 Verfahren, bei denen sekundäre Amine mit Chloracetylchlorid in einem aus einem organischen Lösungsmittel und wässriger Natronlauge (Natriumhydroxid) gebildeten System umgesetzt werden. Gemäß der FR 2,216,267 A wird ein sekundäres Amin mit Chloracetylchlorid in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt; nach Beendigung der Reaktion wird eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid zugesetzt.
Während die oben erwähnten Schriften Verfahren betreffen, bei denen Chloracetylchlorid mit sekundären Aminen umgesetzt wird, ist dessen Umsetzung mit primären Aminen beispielsweise in der EP 0 008 057 A und der CH 518266 A beschrieben.
Gemäß der CH 518266 A wird 2,6-Xylidin mit Chloracetylchlorid in wässriger Lösung umgesetzt. Wasser und Kaliumhydroxid werden verwendet. Es ist erforderlich, das Reaktionsgemisch zu filtrieren, um ein Rohprodukt zu erhalten, das aus einem Gemisch von Wasser und Ethanol umkristallisiert wird.
Gemäß der EP 0 008 057 A werden passende Amine mit Chloracetylchlorid in einem 1-phasigen System umgesetzt. Toluol und Kaliumcarbonat werden verwendet. Es ist erforderlich, das Reaktionsgemisch zu filtrieren, um Nebenprodukte, die sich während der Reaktion bilden, zu entfernen.
Andererseits ist aus dem britischen Patent Nr. 1,039,113 ein Verfahren zur Herstellung N-substituierter Lactame bekannt. In diesem Verfahren setzt man ein N-unsubstituiertes Lactam mit einem Alkalimetallhydrid um und lässt dann das erhaltene Alkalimetall-Derivat mit einem entsprechenden ω-Chloralkylamid reagieren. Man stellt das in dem Verfahren verwendete Chloracetanilid-Derivat nach einem Verfahren her wie beispielsweise in Yakugaku Zasshi (Pharmacological Journal), Bd. 99(2), SS. 146 bis 154 (1979) offenbart, wobei man Xylidin mit Monochloracetylchlorid in Eisessig umsetzt, so dass man 2,6-Dimethylmonochloracetanilid in einer Ausbeute von 78 bis 80% erhält. Jedoch sind diese Verfahren hinsichtlich der Ausbeute im großtechnischen Maßstab noch nicht zufriedenstellend.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung eines Pyrrolidinylacetamid-Derivats bereitzustellen, das die zuvor genannten Nachteile, die mit dem bekannten Verfahren verbunden sind, nicht aufweist und das unter wirtschaftlichem Gesichtspunkt hervorragend ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung eines Halogenacetamid-Derivats der Formel (II'):
worin X ein Halogenatom bedeutet,
durch Umsetzung eines Amins der Formel (III'):
mit einem Halogenacetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat und in einem aus einer wässrigen Schicht und einer organischen Lösungsmittelschicht gebildeten, zweiphasigen Reaktionssystem.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines 2-(1- Pyrrolidinyl)acetamid-Derivats der Formel (I'):
durch Umsetzung eines Amins der Formel (III'):
mit einem Halogenacetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat und in einem aus einer wässrigen Schicht und einer organischen Lösungsmittelschicht gebildeten, zweiphasigen Reaktionssystem zu einem Halogenacetamid-Derivat der Formel (II'):
worin X ein Halogenatom bedeutet,
und durch Umsetzung des resultierenden Halogenacetamid-Derivats der Formel (II') mit 2-Pyrrolidinon.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform beinhaltet das Verfahren, dass man 2-Pyrrolidinon mit einem Metallalkoholat zu einem Metallsalz von 2-Pyrrolidinon umsetzt und das Salz mit dem Halogenacetamid-Derivat der Formel (II') umsetzt.
Vorzugsweise wird das Halogenacetamid-Derivat verwendet, ohne es zu isolieren.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

2-(1-Pyrrolidinyl)acetamid-Derivate der Formel R²-CH&sub2;-CONH-R¹ sind bekannte, in dem US Patent 4,341,790 und JP-A-56-2960 offenbarte Verbindungen. Zu den Substituenten, die als R¹ an die Pyridyl- oder Phenylgruppe gebunden sein können, gehören ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Nitrogruppe, eine Acetylgruppe, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Alkylthiogruppe, eine Aminogruppe, eine Sulfonylgruppe und eine Aminoethoxycarbonylgruppe und zu dem Substituenten, der als R² an die 2-Oxo-1-pyrrolidinylgruppe gebunden sein kann, eine Hydroxygruppe.
Der "Alkylteil" der voranstehend genannten Substituenten ist eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen.
Unter den Verbindungen ist N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1- pyrrolidinyl)acetamid ganz besonders geeignet.
Die organischen Lösungsmittel, die man zur Bildung eines wässrigen/organischen zweiphasigen Lösungsmittelsystems verwenden kann, um ein Amin mit einem Halogenacetylchlorid umzusetzen, wählt man unter solchen aus, die eine getrennte Phase zu bilden vermögen, wenn man sie mit Wasser oder mit Wasser, in dem eine anorganische Base oder ein Ausgangsmaterial gelöst ist, mischt, und vorzugsweise sind es solche, die gegenüber den Ausgangsmaterialien inert sind. Zu geeigneten organischen Lösungsmitteln zählen Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethylen, Toluol, Xylol, Ethylacetat, tert-Butylmethylether, Aceton und Acetonitril. Unter dem Gesichtspunkt der Rückgewinnung und verminderter Luftverschmutzung sowie unter dem Gesichtspunkt der Reaktionsausbeute sind Toluol und Xylol besonders geeignet. Vorzugsweise verwendet man das Lösungsmittel in einer Menge, die zur Auflösung der Ausgangsmaterialien ausreichend ist. Jedoch ist es nicht notwendig, es in einer Menge zu verwenden, die zur vollständigen Auflösung des erhaltenen Halogenacetylamids ausreichend ist. Das Halogenacetylchlorid, das in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, ist vorzugsweise Chloracetylchlorid, was 2-Chlor-N-(2,6- dimethylphenyl)acetamid ergibt.
Erfindungsgemäß stellt man die wässrige Phase für ein zufriedenstellendes Fortschreiten der Umsetzung schwach basisch bis basisch ein. Hierfür gibt man die Base Natriumcarbonat, vorzugsweise in wenigstens äquimolarer Menge zu.
Das molare Verhältnis von Halogenacetylchlorid zu Amin beträgt wenigstens 1 und vorzugsweise 1,1 zu etwa 1,5. Das Reaktionsprodukt (II) lässt sich in üblicher Weise isolieren, zum Beispiel durch (1) Kühlen des Reaktionsgemisches und Erhalt des Produktes durch Filtration oder (2) Abtrennen und Einengen der organischen Schicht und Erhalt des Produktes durch Filtration.
Obgleich die Zwischenverbindung der Formel (II) wie voranstehend beschrieben isoliert werden kann, ist es von Vorteil, wenn man in dem anschließenden Schritt die organische Schicht ohne Isolierung der Zwischenverbindung verwendet, da kaum Nebenprodukte anfallen. Praktisch erfolgt bei vermindertem Druck eine azeotrope Destillation der abgetrennten organischen Schicht bis auf etwa 1/2 bis 1/3 des Volumens, so dass der Wassergehalt in dem organischen Lösungsmittel innerhalb eines zulässigen Bereiches liegt (etwa 0,05 Vol./.Vol.-%).
Bevor man das erhaltene Halogenacetamid-Derivat mit 2-Pyrrolidinon umsetzt, ist es erforderlich, das 2-Pyrrolidinon mit einer Base zu behandeln. Zu den Basen, die verwendet werden können, zählen starke Basen wie Kaliumhydrid, Natriumhydrid, Natriumamid, n-Butyllithium, tert-Butyllithium, Diethylaminolithium und Alkoholate. Von diesen Basen verwendet man vorzugsweise verschiedene Alkoholate, die nicht so teuer und nicht so leicht entzündbar sind, und führt die Umsetzung 0,5 bis 5 Stunden unter Erwärmen auf etwa 100 bis 150ºC durch, während man den als Nebenprodukt gebildeten Alkohol aus dem System austreibt. Insbesondere sind Natriummethylat und Natriumethylat bevorzugt, da sie preiswert sind und sich das als Nebenprodukt gebildete Methanol beziehungsweise Ethanol problemlos entfernen lässt. Vorzugsweise setzt man die Base in nicht mehr als einer äquimolaren Menge, bezogen auf das Pyrrolidinon, ein. Die Verwendung eines Überschusses an Base trägt zur Verursachung von Nebenreaktionen bei.
In der Regel erfolgt die Behandlung mit einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel, das mit der Base nicht reagiert. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Toluol, Xylol, Chloroform, Methylenchlorid, Dichlorethylen und tert-Butylmethylether. Die Behandlung erfolgt vorzugsweise in einem wasserfreien System, da Wasser, wenn es vorhanden ist, mit der Base reagieren oder die Behandlung beeinträchtigen kann.
Man gibt das Halogenacetamid-Derivat zu der mit einer Base behandelten Pyrrolidinon-Verbindung und lässt das Gemisch bei einer Temperatur von 0 bis 100ºC, vorzugsweise 40 bis 80ºC, reagieren, so dass man das gewünschte Pyrrolidinylacetamid-Derivat erhält. Üblicherweise setzt man das Halogenacetamid in nicht mehr als einer äquimolaren Menge, bezogen auf die in der voranstehend erwähnten Behandlung verwendete Base, ein. Unter dem Verfahrensgesichtspunkt ist es vorteilhaft, bei der Durchführung der Umsetzung dasselbe Lösungsmittel wie bei der voranstehend erwähnten Behandlung mit einer Base zu verwenden.
Das Reaktionsprodukt lässt sich problemlos isolieren, indem man das Reaktionsgemisch durch Zugabe von Wasser abkühlt, so dass das Produkt auskristallisiert. Dieser Isolierungsschritt ist ebenfalls ein Erfindungsgegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die vorliegende Erfindung wird nun ausführlicher mit Bezug auf die Beispiele erläutert, aber die Erfindung sollte nicht darauf beschränkt sein.

Beispiel 1

Herstellung von 2-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid

Man löste 182 g 2,6-Xylidin in 3 l Toluol und 159 g Natriumcarbonat in 1,5 l Wasser. Man vereinigte die zwei Lösungen und tropfte in 1,5 Stunden bei einer Innentemperatur von 20 bis 35ºC 203 g Chloracetylchlorid zu und rührte anschließend 1,5 Stunden bei dieser Temperatur. Man kühlte das Reaktionsgemisch mit Eis, filtrierte die ausgefallenen Kristalle ab und trocknete unter vermindertem Druck, so dass man 282 g (95%) der Titelverbindung erhielt.
Schmelzpunkt: 148-148,5ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 2,24 (6H, s), 4,24 (2H, s), 7,16 (3H, s), 7,9 (1H, br s).

Beispiel 2

Herstellung von N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid

Unter Stickstoff suspendierte man 9,2 g 60%iges Natriumhydrid in 300 ml Toluol und tropfte 21,3 g 2-Pyrrolidinon bei einer kontrollierten Innentemperatur von 40ºC oder weniger langsam zu der Suspension. Man rührte das Gemisch zwei Stunden, gab 19,7 g 2-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid zu und ließ das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 60 bis 70ºC reagieren. Man gab zu dem Reaktionsgemisch 50 ml Wasser und ließ anschließend unter Rühren abkühlen. Man filtrierte die ausgefallenen Kristalle ab, trocknete unter vermindertem Druck und erhielt 22,2 g (90%) der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 153-153,5ºC
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,9-2,6 (4H, m), 2,18 (6H, s), 3,57 (2H, t, J = 6,8 Hz), 4,07 (2H, s), 7,06 (3H, s), 7,9 (1H, br s).

Beispiel 3

Herstellung von N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid

Unter Stickstoff suspendierte man 897 mg Natriumamid in 30 ml tert-Butylmethylether, tropfte langsam 2,13 g 2-Pyrrolidinon zu und erwärmte anschließend 2 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen gab man 1,97 g 2-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid zu und ließ das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluss erwärmen. Man gab zu dem Reaktionsgemisch 50 ml Wasser und ließ anschließend unter Rühren abkühlen. Man filtrierte die ausgefallenen Kristalle ab, trocknete unter vermindertem Druck und erhielt 2,19 g (89%) der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 151-152,5ºC.

Beispiel 4

Herstellung von N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid

Unter Stickstoff suspendierte man 9,0 g Natriumamid in 300 ml Toluol und tropfte langsam 21,3 g 2-Pyrrolidinon hinzu. Man rührte das Gemisch 2 Stunden bei 60 bis 70ºC, gab 19,7 g 2-Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid zu und ließ das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 60 bis 70ºC reagieren. Man gab zu dem Reaktionsgemisch 50 ml Wasser und ließ anschließend unter Rühren abkühlen. Man filtrierte die ausgefallenen Kristalle ab, trocknete unter vermindertem Druck und erhielt 22,4 g (91%) der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 152-152,5ºC.

Beispiel 5

Herstellung von N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid

Unter Stickstoff suspendierte man 203 g Natriummethylat in 5 l Toluol und gab 511 g 2-Pyrrolidinon zu. Man erwärmte das Gemisch langsam auf 100 bis 110ºC und ließ es bei dieser Temperatur 3 Stunden reagieren. Während der Umsetzung destillierte man 300 ml Toluol ab. Man ließ abkühlen und gab danach 296 g 2-Chlor- N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid zu und ließ das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 60 bis 70ºC reagieren. Man gab zu dem Reaktionsgemisch 300 ml Wasser und ließ anschließend unter Rühren abkühlen. Man filtrierte die ausgefallenen Kristalle ab, trocknete unter vermindertem Druck und erhielt 332 g (90%) der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 152,5-153ºC.

Beispiel 6

Herstellung von N-(2,6-Dimethylphenyl)-2-(2-oxo-1-pyrrolidinyl)acetamid

Unter Stickstoff löste man 182 g 2,6-Xylidin in 5 l Toluol und 159 g Natriumcarbonat in 1,5 l Wasser. Man vereinigte die zwei Lösungen und tropfte bei einer Innentemperatur von 20 bis 35ºC 203 g Chloracetylchlorid innerhalb 1,5 Stunden zu und rührte anschließend 1,5 Stunden bei dieser Temperatur. Man erwärmte das Reaktionsgemisch auf etwa 70ºC um die ausgefallenen Kristalle zu lösen und trennte dann die zwei Schichten. Man engte die organische Schicht unter vermindertem Druck auf etwa 500 ml ein. Man ließ die erhaltene Suspension von 2- Chlor-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamid abkühlen.
Getrennt suspendierte man 203 g Natriummethylat in 4 l Toluol und gab 511 g 2-Pyrrolidinon dazu. Man erwärmte das Gemisch langsam auf 100 bis 110ºC und ließ 3 Stunden reagieren. Während der Umsetzung destillierte man 300 ml Toluol ab. Nach dem Abkühlen gab man die zuvor hergestellte Suspension von 2-Chlor-N-(2,6- dimethylphenyl)acetamid in 2 Stunden bei 60 bis 70ºC zu. Zu dem Reaktionsgemisch gab man 300 ml Wasser und ließ anschließend unter Rühren abkühlen. Man flltrierte die gebildeten Kristalle ab, trocknete unter vermindertem Druck und erhielt 336 g (91%) der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 152-153ºC.
Wenn auch die Erfindung ausführlich und unter Bezug auf die speziellen Beispiele beschrieben wurde, so ist es für den Fachmann offensichtlich, dass man verschiedene Änderungen und Modifikationen vornehmen kann, ohne dabei vom Umfang und Rahmen der vorliegenden Erfindung abzuweichen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Halogenacetamid-Derivats der Formel (II'):

worin X ein Halogenatom bedeutet,

durch Umsetzung eines Amins der Formel (III'):

mit einem Halogenacetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat und in einem aus einer wässrigen Schicht und einer organischen Lösungsmittelschicht gebildeten, zweiphasigen Reaktionssystem.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Halogenacetylchlorid Chloracetylchlorid ist, und das Halogenacetamid-Derivat 2-Chlor-N-(2,6- dimethylphenyl)acetamid ist.

3. Verfahren zur Herstellung eines 2-(1-Pyrrolidinyl)acetamid-Derivats der Formel (I'):

durch Umsetzung eines Amins der Formel (III'):

mit einem Halogenacetylchlorid in Gegenwart von Natriumcarbonat und einem aus einer wässrigen Schicht und einer organischen Lösungsmittelschicht gebildeten, zweiphasigen Reaktionssystem zu einem Halogenacetamid- Derivat der Formel (II'):

worin X ein Halogenatom bedeutet,

und durch Umsetzung des resultierenden Halogenacetamid-Derivats der Formel (II') mit 2-Pyrrolidinon.

4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei man 2-Pyrrolidinon mit einem Metallalkoholat zu einem Metallsalz von 2-Pyrrolidinon umsetzt und das Salz mit dem Halogenacetamid-Derivat der Formel (II') umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Metallalkoholat Natriummethylat oder Natriumethylat ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 5, wobei das Halogenacetamid- Derivat verwendet wird, ohne es zu isolieren.