DE69328838T2 - Antipyretische und analgetische verfahren und zusammensetzungen, die optisch reines r-etodolac enthalten - Google Patents

Description

• Die Erfindung betrifft neue Verwendungen von Zusammensetzungen von Stoffen, die optisch reines R- Etodolac enthalten. Diese Zusammensetzungen besitzen hohe Wirksamkeit in der Behandlung von Schmerzen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Schmerzen verbunden mit Zahnschmerzen, Kopfschmerzen, Verstauchungen, Gelenkschmerzen und Operationsschmerzen, zum Beispiel dentalen Schmerzen und Augenschmerzen, während mit der Verabreichung von racemischen Mischungen von Etodolac verbundene nachteilige Wirkungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, gastrointestinale, renale und hepatische Toxizitäten sowie Leukopenie, wesentlich reduziert werden. Darüber hinaus sind diese Zusammensetzungen von Stoffen, die optisch reines R- Etodolac enthalten, nützlich bei der Behandlung oder Vermeidung von Pyrexie, während die mit der Verabreichung der racemischen Mischung von Etodolac verbundenen nachteiligen Wirkungen wesentlich reduziert werden. Daher können Zusammensetzungen, die reines R- Etodolac enthalten, in Behandlungsmethoden für die obengenannten Zustände bei einem Menschen verwendet werden, während die mit den racemischen Mischungen von Etodolac verbundenen nachteiligen Wirkungen durch Verabreichung des R-Isomers von Etodolac bei diesem Menschen wesentlich reduziert werden.
• Die aktive Verbindung der vorliegenden Zusammensetzungen ist ein optisches Isomer der Verbindung Etodolac, ebenfalls bekannt als Etodolsäure (etodolic acid), beschrieben in Humber, L. G. et al., J. Med. Chem. 29 : 871-874 (1986); Humber, L. G., Medicinal Research Reviews 7(1): 1-28 (1987); US-Patent Nr. 3,843,681 und Deutsches Patent Nr. DE 22 26 340, beide Demerson et al. Chemisch ist dieses R-Isomer (-)1,8- Diethyl-1,3,4, 9-tetrahydropyran-[3, 4-b]indol-1- essigsäure. Dieses Isomer wird im folgenden als R(-) Etodolac bezeichnet. Diese Bezeichnung beinhaltet ebenfalls das im wesentlichen optisch reine und das optisch reine R(-) Etodolac-Isomer.
• Etodolac, welches Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, ist kommerziell nur als die 1 : 1 racemische Mischung erhältlich. Das heißt, es ist nur erhältlich als eine Mischung aus optischen Isomeren, sogenannten Enantiomeren. Die racemische Mischung von Etodolac ist kommerziell erhältlich unter den Handelsbezeichnungen ULTRADOL® und LODINE von Ayerst Laboratories, New York.
• ULTRADOL® und LODINE® von Ayerst Laboratories, New York.
• Viele organische Verbindungen existieren in optisch aktiver Form, d. h. sie haben die Fähigkeit, die Ebene von linear polarisiertem Licht zu drehen. Bei der Beschreibung einer optisch aktiven Verbindung werden die Präfixe D und L oder R und 5 verwendet, um die absolute Konfiguration des Moleküls über sein chirales Zentrum bzw. seine chiralen Zentren zu kennzeichnen. Die Präfixe d und 1 oder (+) und (-) werden verwendet, um das Vorzeichen der Rotation von linear polarisiertem Licht durch die Verbindung zu kennzeichnen, wobei (-) oder 1 bedeuten, daß die Verbindung linksdrehend ist. Eine Verbindung mit dem Präfix (+) oder d ist rechtsdrehend. Bei einer gegebenen chemischen Struktur sind diese Verbindungen, Stereoisomere genannt, identisch, abgesehen davon, daß sie Spiegelbilder voneinander sind. Ein bestimmtes Stereoisomer kann auch als Enantiomer bezeichnet werden, und eine Mischung aus solchen Isomeren wird häufig eine enantiomere oder racemische Mischung genannt.
• Stereochemische Reinheit ist von Bedeutung auf dem Gebiet der Arzneimittel, wo 12 der 20 meistverschriebenen Medikamente Chiralität aufweisen. Ein einschlägiges Beispiel hierfür wird durch die L- Form des Beta-Rezeptorenblockers Propranolol geliefert, von der bekannt ist, daß sie 100mal wirksamer ist als das D-Enantiomer.
• Des weiteren ist optische Reinheit wichtig, weil bestimmte Isomere tatsächlich eher schädlich als einfach nur inert sind. Zum Beispiel ist angegeben worden, daß das D-Enantiomer von Thalidomid ein sicheres und effektives Sedativum, verschrieben für die Kontrolle des morgendlichen Erbrechens während der Schwangerschaft, ist, während das entsprechende L- Enantiomer als ein starkes Teratogen angesehen wurde.
• Etodolac ist ein Vertreter einer Klasse von Verbindungen, die als nicht-steroidale antiinflammatorische Medikamente (NSAIDS) bekannt sind. Als eine Klasse von Wirkstoffen weisen NSAIDs analgetische, entzündungshemmende und antipyretische Aktivität auf. Die Klasse beinhaltet gut bekannte kommerzielle Schmerzlinderungsmittel wie Ibuprofen und Aspirin.
• Es ist zu beachten, daß Etodolac nicht die 2- Arylpropionsäure-Struktur besitzt, welche vielen NSAIDs gemeinsam ist, obwohl es als zu dieser Gruppe von Verbindungen zugehörig klassifiziert worden ist. Siehe Stecher, V. J. "Anti-Inflammatory Drugs", S. 137-147, in Handbook of Stereoisomers: Therapeutic Drugs, Hrsg. Donald F. Smith, CRC Press Inc., Boca Raton, Florida 1989. Aufgrund der Fixierung des asymmetrischen Kohlenstoffs von Etodolac ist nicht davon auszugehen, daß es chiraler Inversion unterworfen ist. Jamali, F., Eur. J. Drug. Met. and Pharmacokin. 13(1): 1-9 (1988).
• Etodolac, ein Vertreter der Pyrancarboxylsäure-Klasse der NSAIDs, ist zur Behandlung verschiedener Schmerzzustände und entzündlicher Zustände geeignet, und hat offenbar die Fähigkeit, das Fortschreiten von Skelettveränderungen bei rheumatischer Arthritis zu beeinflussen. Dieses Profil ist vermutlich die Folge der peripheren pharmakologischen Aktivität von Etodolac als Cyclooxygenase-Enzymhemmer mit der Fähigkeit der Hemmung der Prostaglandin-Synthese mit möglichen Nachfolgeeffekten auf Bradykinin oder anderen Mediatoren. Etodolac birgt, anders als die Opioide, kein suchtgefährdendes Potential oder das Risiko einer physischen Abhängigkeit.
• Es gibt keine Berichte darüber, daß Etodolac Atemdepression, signifikante kardiovaskuläre Effekte oder psychomotorische Effekte induziert - Effekte, wie sie einigermaßen charakteristisch sind für Opiate. Vielmehr scheint die Pharmakologie von Etodolac mit seiner Wirkung auf das Cyclooxygenase Enzymsystem zusammenzuhängen, mit einem nur schwachen hemmenden Einfluß sowohl auf den 5-Lipoxygenaseweg als auch den 12-Lipoxygenaseweg des Arachidonsäure-Metabolismus. Sirois, P. et al., Inflammation 8 : 353-364 (1984).
• Prostaglandine werden aus langkettigen ungesättigten Fettsäuren, hauptsächlich Arachidonsäure, synthetisiert, die zunächst bei der Hydrolyse von Phospholipiden der Zellmembran durch die Aktivität von Phospholipase freigesetzt wird. Arachidonsäure wird dann durch ein Cyclooxygenase-Enzym zum Endoperoxid Prostaglandin G&sub2;, dann zu Prostaglandin H&sub2; und zu anderen Produkten, unter anderen den stabileren Prostaglandinen der E- und F-Reihe, umgesetzt. Hemmung des Cyclooxygenase-Enzyms durch NSAIDs, wie der Acetylsalicylsäure, Ibuprofen, Zomepirac und Etodolac, verhindert die Bildung von Thromboxan A&sub2; und all den Prostaglandinen. Die stabilen und unstabilen Prostaglandine sind entweder direkt oder indirekt an sehr verschiedenen Zell- oder Gewebeprozessen beteiligt, einschließlich wahrscheinlich der vorgenannten Zustände, der Kontraktion und Entspannung glatter Muskulatur, der Verklumpung der Blutplättchen, einigen Zellsekretions- und möglicherweisen anderen Stoffwechselprozessen. Siehe beispielsweise Mustard, J. F., Acetylsalicylic Acid: New Uses for an Old Drug, Hrsg. Barnett, Hirsch, und Mustard, Raven Press, New York, S. 1-15 (1982). Somit erklärt eine Hemmung der Prostaglandin-Synthese vieles in der Pharmakologie von Etodolac und verwandten Medikamenten.
• Es hat sich gezeigt, daß Etodolac ein wirksames, strukturell neues, antiinflammatorisches Mittel mit analgetischer Aktivität ist, das mindestens so effektiv ist wie andere NSAIDS. Die Verbindung wurde durch chromatographische Trennung seiner diastereomeren Ester gespalten. Die Enantiomere wurden in vitro bezüglich ihres Einflusses auf Prostaglandin-Synthetase und auf ihres Einflusses auf Adjuvans-induzierte Arthritis in Ratten untersucht. Sowohl biochemische als auch pharmakologische Ergebnisse legen nahe, daß nahezu alle Wirkungen des Etodolac auf das (+)-Enantiomer zurückzuführen sind. Demerson, C. A. et al., J. Med. Chem. 26 : 1778-1780 (1983). Diesem aktiven (+)- Enantiomer von Etodolac wurde auf der Basis kristallographischer Untersuchungen als absolute Konfiguration eine S-Konfiguration zugewiesen. Humber, LbG. et al., J. Med. Chem. 29 : 871-874 (1986).
• Dagegen wurde in einer Veröffentlichungen das R-Isomer von Etodolac als aktives Enantiomer der Verbindung angenommen. Siehe Williams, K. M., Pharmac. Ther. 46: 273-295 (1990). Eine Prüfung dieser Literaturstelle zeigt, daß diese Annahme wahrscheinlich auf einem Irrtum beruht. Williams zitiert die obengenannten Veröffentlichungen von Humber et al. (1986) und Demerson et al. (1983), um zu demonstrieren, welches Isomer von Etodolac aktiv ist. Eine Prüfung dieser Veröffentlichungen zeigt klar, daß das S(+) Isomer die aktive Verbindung ist.
• Es wurde sowohl vorklinisch als auch klinisch nachgewiesen, daß die racemische Mischung von Etodolac Skelettveränderungen, die mit Adjuvans-Arthritis bei Ratten verbunden sind, umkehrt, und das Fortschreiten von Knochendefekten bei Patienten mit aktiver rheumatischer Arthritis verzögert wird. Humber, L. G. et al., J. Med. Chem. 29 : 871-874 (1986); Humber, L. G., Medicinal Research Reviews 7(1): 1-28 (1987); Zvaifler, N., Clin. Rheumatology 8(1): 43-53 (1989); Ryder, S. et al., Current Therapeutic Research 33(6): 948-964 (1983).
• Pharmakokinetische Studien bei Ratten legen keine Invivo-Inversion der Enantiomere von Etodolac nahe. Siehe Jamali et al., J. Liquid Chromatogr. 12 (10): 1835-1850 (1989). Die pharmokokinetischen Profile von Enantiomeren des Etodolac im Menschen weisen darauf hin, daß das S-Enantiomer viel schneller ausgeschieden oder umgesetzt wird als das R-Enantiomer. Siehe Mroszczak et al., Clin. Pharmacol. Ther., PI-13, S. 126 (Februar 1991).
• Schmerz ist ein allgemeines Symptom und spiegelt entweder physische (z. B. als Resultat einer Gewebeschädigung oder Entzündung) oder emotionale Beschwerden wider. Schmerz ist ein komplexes subjektives Phänomen, bestehend aus der Wahrnehmung einer wirklichen oder potentiellen Gewebeschädigung und der affektiven Reaktion, die diese hervorruft. Schmerz kann als entweder akut oder chronisch klassifiziert werden, und besteht aus einer Vielzahl bestimmter Typen. Akuter Schmerz ist ein wichtiges biologisches Signal für die Möglichkeit oder das Ausmaß einer Gewebeverletzung. Im Gegensatz dazu ist chronischer Schmerz physisch und psychisch schwächend und dient nicht länger seiner adaptiven biologischen Funktion. Bei vielen Patienten können Organkrankheiten als Erklärung für den Grad des Schmerzes unzureichend sein. Chronischer Schmerz kann mit Zuständen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Ostheoarthritis, rheumatischer Arthritis, Weichteilschmerzsyndromen und Kopfschmerzen verbunden sein.
• Pyrexie oder Fieber ist eine Anhebung der Körpertemperatur als Folge einer Infektion, Gewebeschädigung, Entzündung, Abstoßungsreaktion bei Transplantationen, Malignität oder anderen Krankheitszuständen. Die Regulierung der Körpertemperatur erfordert eine feine Balance zwischen der Bildung und dem Verlust von Wärme. Der Hypothalamus reguliert den Zielpunkt, an dem die Körpertemperatur gehalten wird. Bei Fieber ist dieser Zielpunkt angehoben; antipyretische Zusammensetzungen bewirken seine Rückkehr zu einem normalen Niveau.
• Viele NSAIDs verursachen vergleichsweise ähnliche nachteilige Wirkungen. Diese nachteiligen Wirkungen beinhalten gastrointestinale, renale und hepatische Toxizitäten, sind aber hierauf nicht beschränkt. Es wurde gefunden, daß die Verabreichung der racemischen Mischung von Etodolac diese Toxizitäten sowie andere nachteilige Wirkungen verursacht. Diese anderen nachteiligen Wirkungen beinhalten Nausea, Somnolenz, Kopfweh, Schwindel, Pruritus, verstärktes Schwitzen, einen Anstieg der Blutungszeit durch Unterbindung der Blutplättchenfunktion (z. B. Thrombopenie) und Verlängerung der Gestation durch uterine Effekte, sind aber hierauf nicht beschränkt.
• Darüber hinaus ist Leukopenie (verminderte Zahl der weißen Blutkörperchen) eine bekannte Nebenwirkung von NSAIDs. Agranulozytose ist eine akute Krankheit, verursacht durch eine präzipitative Senkung in der Zahl weißer Blutkörperchen. Das Leukopenie/Agranulozytose- Syndrom wurde für viele NSAIDs wie Indomethacin, Ketoprofen und Ibuprofen beschrieben. In der Tat sind diese NSAIDs kontraindiziert bei Patienten, deren Immunsystem durch HIV-Infektion, Chemotherapie, ionisierende Strahlung, Corticosteroide, Immunsuppressiva usw. beeinträchtigt ist oder bei Zuständen wie Emphysemata, Bronchiektase, Diabetes mellitus, Leukämie, Verbrennungen und dergleichen. Obwohl die Gesamthäufigkeit niedrig ist, ist Agranulozytose ein lebensbedrohendes Syndrom, das sich sehr schnell entwickelt. Periodische Zählungen der weißen Blutkörperchen sind daher wenig hilfreich bei der Bereitstellung eines Frühwarnsystems für dieses Syndrom.
• Daher wäre es besonders wünschenswert, eine Verbindung mtt den Vorteilen der racemischen Mischung von Etodolac zu finden, die nicht die obengenannten Nachteile aufweist.
• Es wurde nunmehr gefunden, daß das optisch reine R- Isomer von Etodolac ein wirksames Analgetikum ist, daß nachteilige Wirkungen, die mit der Verabreichung der racemischen Mischung von Etodolac verbunden sind, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, gastrointestinale, renale und hepatische Toxizitäten, ein Ansteigen der Blutungsdauer, Leukopenie, und eine Verlängerung der Gestation, wesentlich reduziert. Die vorliegende Erfindung basiert zum Teil auch der Entdeckung, daß Zusammensetzungen von Stoffen, die optisch reines R-Etodolac enthalten, nützlich bei der Behandlung oder Vermeidung von Pyrexie sind, während die mit der Verabreichung der racemischen Mischung von Etodolac verbundenen nachteiligen Wirkungen wesentlich reduziert werden.
• Demgemäß wird in erster Hinsicht der Erfindung die Verwendung von R(-) Etodolac oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon bereitgestellt, das im wesentlichen frei von seinem S(+) Stereoisomer ist, für die Herstellung eines Medikamentes für den Einsatz in einem Behandlungsverfahren, umfassend das Verabreichen einer Menge des genannten R(-) Etodolacs oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, das im wesentlichen frei von seinem S(+) Stereoisomer ist, wobei:
• (a) das Verfahren dafür vorgesehen ist, einen analgetischen Effekt in einem Menschen auszulösen, der einer analgetischen Therapie bedarf, und die Menge ausreicht, um Schmerzen zu lindern oder
• (b) das Verfahren für die Behandlung oder Prophylaxe von Pyrexie in einem Menschen vorgesehen ist, und die Menge ausreicht, um Pyrexie zu lindern oder zu verhindern.
• Bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung sind wie im folgenden beschrieben oder wie in den Unteransprüchen angegeben.
• Die verfügbare racemische Mischung von Etodolac (d. h. eine 1 : 1 Mischung von den beiden Enantiomeren) besitzt analgetische und antipyretische Aktivität; jedoch verursacht dieses kommerziell erhältliche Arzneimittel, während es die Erwartung von Wirksamkeit bietet, nachteilige Wirkungen. Die Verwendung des im wesentlichen optisch reinen R-Isomers von Etodolac resultiert in klarer dosisbezogenen Definitionen der Wirksamkeit, verminderten nachteiligen Wirkungen und einer dementsprechend vergrößerten therapeutischen Breite. Es ist daher wünschenswerter, das R-Isomer von Etodolac zu verwenden als die racemische Mischung.
• Der Begriff "nachteilige Wirkungen" umfaßt, ist aber nicht beschränkt auf, gastrointestinale, renale und hepatische Toxizitäten, Leukopenie, Nausea, Somnolenz, Kopfweh, Schwindel, Pruritus, verstärktes Schwitzen, Anstiege in Blutungszeiten, beispielsweise verursacht durch Thrombopenie, und Verlängerung der Gestation. Der Begriff "gastrointestinale Toxizitäten" umfaßt, ist aber nicht beschränkt auf, gastrische und intestinale Uitzerationen und Erosionen. Der Begriff "renale Toxizitäten" umfaßt, ist aber nicht beschränkt auf, Zustände wie Papillennekrose und chronische interstitielle Nephritis.
• Der Begriff "im wesentlichen frei von seinem S(+) Stereoisomer", wie er hier verwendet wird, bedeutet, daß die Zusammensetzungen mindestens 90 Gew.-% R- Etodolac und 10 Gew.-% oder weniger S-Etodolac enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet der Begriff "im wesentlichen frei von dem S(+) Stereoisomer", daß die Zusammensetzung mindestens 99 Gew.-% R-Etodolac und 1% oder weniger S-Etodolac enthält. In der bevorzugtesten Ausführungsform bedeutet der Begriff "im wesentlichen frei von dem S(+) Stereoisomer", wie er hier verwendet wird, daß die Zusammensetzung mehr als 99 Gew.-% R-Etodolac und weniger als 1% des entsprechenden S(+) Etodolac enthält. Diese Prozentangaben beruhen auf der Gesamtmenge des in der Zusammensetzung vorhanden Etodolac. Die Ausdrücke "im wesentlichen optisch reines R-Isomer von Etodolac" oder "im wesentlichen optisch reines R-Etodolac" und "optisch reines R-Etodolac" werden ebenfalls durch die oben beschriebenen Mengen umfaßt.
• Der Begriff "einen analgetischen Effekt" auslösen, wie er hier verwendet wird, bedeutet das Behandeln, Lindern, Bessern oder Verhindern leichter bis mäßiger Schmerzen. Zum Beispiel können solche Schmerzen Zahnschmerzen, Kopfschmerzen, Verstauchungen, Gelenkschmerzen, Operationsschmerzen, dentale Schmerzen und Augenschmerzen einschließen, sind aber hierauf nicht beschränkt.
• Der Begriff "Pyrexie", wie er hier verwendet wird, bedeutet die Anhebung der Körpertemperatur, herbeigeführt durch eine Infektionskrankheit, Gewebeschädigung, Entzündung, Abstoßungsreaktion, Malignität oder andere Krankheitszustände.
• Die chemische Synthese von racemischen Mischungen von Etodolac kann mit der Methode durchgeführt werden, die in Demerson et al., United States Patent 3,843,681, und in Demerson et al., J. Med. Chem. 19(3): 391-395 (1976), beschrieben wurde, auf deren Inhalt hiermit durch Verweis Bezug genommen wird.
• Das R(-) Isomer von Etodolac kann erhalten werden durch Spaltung der Mischung von Enantiomeren von Etodolac mittels konventioneller Mittel wie der Bildung eines diastereomeren Salzes mit einer einfachen optisch aktiven, zur Spaltung verwendbaren Säure; siehe zum Beispiel "Stereochemistry of Carbon Compounds", von E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962); Lochmuller, C. H. et al., J. Chromatogr. 113(3): 283-302 (1975); "Enantiomers, Racemates and Resolutions", von J. Jacques, A. Collet und S. H. Wilen (Wiley-Intenscience, New York, 1981); und S. H. Wilen, A. Collet und J. Jacques, Tetrahedron 33 : 2725 (1977).
• Die Größenordnung der prophylaktischen oder therapeutischen Dosis von R-Etodolac in der akuten oder chronischen Behandlung der Krankheit wird mit der Schwere der zu behandelnden Zustände und dem Verabreichungsweg variieren. Die Dosis, und möglicherweise auch die Dosierfrequenz, wird ebenfalls entsprechend dem Alter, dem Körpergewicht und dem Ansprechverhalten des einzelnen Patienten variieren. Im allgemeinen reicht der gesamte tägliche Dosisbereich für R-Etodolac für die hier beschriebenen Zustände von etwa 200 mg bis etwa 2500 mg, in einzelnen oder getrennten Dosierungen. Bevorzugt sollte ein täglicher Dosisbereich von etwa 200 mg bis etwa 1000 mg reichen, in einzelnen oder getrennten Dosierungen. Bei der Behandlung des Patienten sollte die Therapie mit einer niedrigeren Dosis begonnen und abhängig vom allgemeinen Ansprechverhalten des Patienten erhöht werden. Es wird weiterhin empfohlen, daß Kleinkinder, Kinder, Patienten über 65 Jahre und solche mit beeinträchtigter renaler oder hepatischer Funktion anfangs niedrigere Dosen erhalten, und daß sie basierend auf allgemeinem Ansprechverhalten und Blutspiegel eingestellt werden. Es kann in einigen Fällen notwendig sein, Dosierungen außerhalb dieser Bereiche zu verwenden. Weiterhin sei vermerkt, daß dem Kliniker oder behandelnden Arzt bekannt ist, wie und wann die Therapie in Verbindung mit dem individuellen Ansprechverhalten des Patienten zu unterbrechen, anzupassen oder zu beenden ist. Die Begriffe "eine Menge, die ausreicht, um Schmerzen zu lindern, aber nicht ausreicht, um die genannten nachteiligen Wirkungen zu verursachen" und "eine Menge, die ausreicht, um die genannte Pyrexie zu lindern oder zu verhindern, aber nicht ausreicht, um die genannten nachteiligen Wirkungen zu verursachen" werden von der oben beschriebenen Dosiermengen- und Dosierfrequenzvorschrift umfaßt.
• Jeder geeignete Weg der Verabreichung kann verwendet werden, um den Patienten mit einer wirksamen Dosis von R-Etodolac zu versorgen. Zum Beispiel können orale, rektale, parenterale (subkutane, intravenöse, intramuskuläre), intrathekale, transdermale und ähnliche Formen der Verabreichung angewendet werden. Die Darreichungsformen beinhalten Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pflaster und ähnliches.
• Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten pharmazeutischen Zusammensetzungen beinhalten R- Etodolac als Wirkstoff oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, und können auch pharmazeutisch akzeptable Träger und wahlweise andere therapeutische Zusätze enthalten.
• Der Begriff "pharmazeutisch akzeptables Salz" bezieht sich auf Salze, die aus pharmazeutisch akzeptablen nicht-toxischen Säuren oder Basen einschließlich anorganischer Säuren und Basen und organischer Säuren und Basen hergestellt wurden. Da die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sauer sind, können die Salze aus pharmazeutisch akzeptablen nicht-toxischen Basen einschließlich anorganischer und organischer Basen hergestellt werden. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Basenzusatzsalze für die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung beinhalten Metallsalze wie solche, die aus Aluminium, Kalzium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink hergestellt werden oder organische Salze, hergestellt aus N,N'- Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Lysin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N- Methylglucamin), Procain und dergleichen.
• Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Zusammensetzungen beinhalten auch Zusammensetzungen wie Suspensionen, Lösungen, Elixiere und Aerosole. Träger wie Stärke, Zucker, mikrokristalline Zellulose, Lösungsvermittler, granulierende Agenzien, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen können im Falle von oralen festen Präparaten verwendet werden. Orale feste Präparate (solche wie Pulver, Kapseln und Tabletten) werden gegenüber oralen Flüssigpräparaten bevorzugt. Das am meisten bevorzugte orale Festpräparat sind Tabletten. Falls gewünscht, können die Tabletten mittels Standard-Flüssig- oder Nichtflüssigtechniken überzogen werden.
• Zusätzlich zu den obengenannten allgemeinen Darreichungsformen können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auch durch kontrollierte Abgabemittel und/oder Zuführvorrichtungen verabreicht werden, wie sie in den U. S. -Patenten Nr. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123 und 4,008,719 beschrieben sind.
• Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten zur oralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen können als einzelne Einheiten wie Kapseln, Kacheten oder Tabletten oder Aerosolsprays angeboten werden, wobei jede eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes, als Pulver oder Granula, oder als eine Lösung oder eine Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit, einer nicht-wäßrigen Flüssigkeit, einer Öl-in-Wasser-Emulsion oder einer Wasser-in-Öl- Flüssigemulsion enthält.
• Solche Zusammensetzungen können durch jede der Methoden in der Pharmazie gefertigt werden, wobei aber alle Methoden den Schritt beinhalten, den Wirkstoff mit dem Träger, der eine oder mehrere der notwendigen Ingredienzien bildet, in Verbindung zu bringen.
• Gefertigt werden die Zusammensetzungen im allgemeinen durch gleichmäßiges und gründliches Beimengen des Wirkstoffes zu flüssigen Trägern oder fein zerteilten festen Trägern oder beidem, und, falls nötig, anschließendes Formen des Produktes in die gewünschte Darreichungsform.
• Zum Beispiel kann eine Tablette wahlweise durch Pressen oder Formen gefertigt werden, wahlweise mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepreßte Tabletten können in einer geeigneten Maschine durch Pressen des in einer frei-fließenden Form wie Pulver oder Granula vorliegenden Wirkstoffes, wahlweise gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven oder dispergierenden Agens, gefertigt werden. Geformte Tabletten können in einer geeigneten Maschine durch Formen einer Mischung der pulverisierten Verbindung, angefeuchtet mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel, hergestellt werden.
• Die Erfindung wird im folgenden, ausschließlich zum Zweck der Veranschaulichung, anhand der folgenden Beispiele, die die Verwendung der Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung im Detail beschreiben, näher erläutert.
BEISPIEL 1
• Der Phenylchinon Krümmtest ("Writhing"-Test) ist ein Standardverfahren zur Feststellung und zum Vergleich analgetischer Aktivität bei Labortieren und korreliert im allgemeinen gut mit der Wirksamkeit beim Menschen. Als Reaktion auf eine injizierte lokal reizende Lösung haben die Tiere Krämpfe ("Krümmungen"), die durch die analgetischen Agenzien inhibiert werden.
• Mäusen wird zunächst auf mindestens zwei Dosisstufen jeweils R(-) Etodolac, S(+) Etodolac und racemisches Etodolac dosiert. Die Mäuse werden dann mit einer intraperitoneal verabreichten Lösung von Phenyl-pbenzochinon gereizt und auf das charakteristische Streckungs-Krümmungs-Syndrom hin beobachtet. Fehlendes Krümmen zeigt analgetische Aktivität an. Das Maß der analgetischen Aktivität wird auf Basis der Unterdrückung von Krümmungen im Vergleich zu Kontrolltieren, die am selben Tag getestet wurden, berechnet. Daten zur Ansprechzeit werden durch Reizung der Mäuse mit Phenylchinon-Lösung in unterschiedlichen Zeitintervallen nach Dosierung mit der Test-Medikation erhalten.
• Mit diesem Test wurde festgestellt, daß R(-) Etodolac ein wirksames Analgetikum ist.
BEISPIEL 2 Toxizität
• Im folgenden wird eine Studie zu den Effekten der Isomere von Etodolac bei Meerschweinchen beschrieben. Gruppen von 6-10 Meerschweinchen wurde oral entweder der Arzneiträger, die racemische Mischung von Etodolac (20, 10, 5,1 und 0,1 mg/kg), S (+) Etodolac (20, 10, 5, 1 und 0,1 mg/kg) oder R(-) Etodolac (20, 10, 5, 1 und 0,1 mg/kg) dosiert. Innerhalb von 24 Stunden nach der Dosierung wurden die Tiere euthanisiert, und es wurden schwere Anomalien im GI-Trakt, unter besonderer Beachtung der Magenschleimhaut, aufgezeichnet.
• Mikroerosionen und Rötung (Reizungen) wurden notiert, und die Wirkungen wurden, wie von Aberg & Larsson, Acta Pharmacol. Toxicol. 28 : 249-257 (1970) beschrieben, zwischen den Behandlungsgruppen verglichen. Basierend auf solchen Beobachtungen wurde gezeigt, daß das R(-) Isomer nahezu keine gastrointestinalen Reizungen verursacht.
BEISPIEL 3 Leukopenie
• Um das Überleben weißer Blutkörperchen zu testen, wurde eine In-vitro-Testmethode verwendet, bei der eine primäre Knochenmarkszellkultur ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanzen wie R(-) Etodolac, S(+) Etodolac und racemischem Etodolac ausgesetzt wird. Ein bekannter Induktor für Leukopenie, beispielsweise Thiouracil, wird als Positivkontrolle eingesetzt. Das Überleben der Granulozyten wird durch konventionelle differentielle Zellzählmethoden gemessen.
• Das Risiko für leukopenische Effekte durch stufenweise ansteigende Konzentrationen von Arzneimitteln in vivo wird bei Gruppen von Tieren studiert, in denen anfangs, entweder durch Arzneimittel wie Thiouracil oder Chloramphenicol oder durch Bestrahlung, eine leichte Granulocytopenie ausgelöst wurde. Wiederholte Zählungen der weißen Blutkörperchen werden durchgeführt, um die Entwicklung von Leukopenie in den Tieren zu überwachen.
BEISPIEL 4 Hemmender Effekt auf die Aktivität der Cyclooxygenase
• Es ist wohlbekannt, daß Cyclooxygenase-Hemmer (zum Beispiel Aspirin und Indomethacin) eine Schädigung und Reizung der Magenschleimhaut verursachen.
• Assays zur Bestimmung des hemmenden Effekts von R(-), S(+) und racemischem Etodolac, Vergleichssubstanzen und Arzneiträgern auf die Cyclooxygenaseaktivität werden unter Verwendung von RBL-1-Zellen (rat basophilic leukemia cell line) durchgeführt. Die Wirkungen der Testverbindungen, Vergleichssubstanzen oder Arzneiträger werden anhand der cyclooxygenasevermittelten Produktion von PGF2-alpha beurteilt.
• RBL-1-Zellen wachsen in Kulturen in Eagles's Minimum- Essential-Medium, ergänzt um 12% fötales Kälberserum und 1 : 100 antibiotisch/antimycotische Mischung, bei 37 ºC. Die Zellen werden durch Zentrifugation geerntet, mit kalter phophatgepufferter Salzlösung (PBS) gewaschen und in PBS, versetzt mit 0,88 ptM CaCl&sub2;, suspendiert. Die Zellen werden in Gegenwart einer Testkonzentration der Testverbindungen oder Vergleichssubstanzen inkubiert. Alternativ werden die Zellen in Gegenwart des Arzneiträgers inkubiert.
• Im Anschluß an die Inkubationszeit wird die Cyclooxygenaseaktivität durch Addition von 5 uM eines Kalzium-Ionophors zum Inkubationsmedium stimuliert. Die Reaktion wird durch Kühlung der Reaktionsgefäße auf Eis gestoppt.
• Die Zellen werden anschließend durch Zentrifugation abgetrennt und der überstand wird entfernt. Proben des Überstandes werden zur Messung der kalzium-ionophorenstimulierten Produktion von PGF2-alpha mittels Radioimmunoassay verwendet.
• Für jedes Experiment wird eine Arzneiträger-Kontrolle ausgewertet. Ein Vergleichsstandard wird ebenfalls bei einer einzigen Konzentration mit jedem Assay ausgewertet. BEISPIEL 5 Orale Formulierung Kapseln:
• Der Wirkstoff R(-) Etodolac wird gesiebt und mit dem Corrigens vermischt. Die Mischung wird unter Verwendung geeigneter Maschinen in zweiteilige Hartgelatine- Kapseln geeigneter Größe gefüllt. Andere Dosierungen können durch Änderung des Füllgewichts und, wenn notwendig, Wechsel der Kapselgröße gefertigt werden. Alternativ können der Wirkstoff und geeignete Corrigenzien in der Form von eingekerbten Tabletten gefertigt werden.

Claims (7)

1. Verwendung von R(-) Etodolac oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, das im wesentlichen frei von seinem S(+) Stereoisomer ist, für die Herstellung eines Medikamentes für den Einsatz in einem Behandlungsverfahren, umfassend das Verabreichen einer Menge des genannten R(-) Etodolacs oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, das im wesentlichen frei von seinem S(+) Stereoisomer ist, wobei:

(a) das Verfahren dafür vorgesehen ist, einen analgetischen Effekt in einem Menschen auszulösen, der einer analgetischen Therapie bedarf, und die Menge ausreicht, um Schmerzen zu lindern; oder

(b) das Verfahren für die Behandlung oder Prophylaxe von Pyrexie in einem Menschen vorgesehen ist, und die Menge ausreicht, um Pyrexie zu lindern oder zu verhindern.

2. Verwendung nach Anspruch 1, bei der die Menge unzureichend ist, um nachteilige Wirkungen hervorzurufen, die mit der Verabreichung von racemischem Etodolac verbunden sind.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei der das genannte Medikament für eine orale Verabreichung, nach Bedarf in der Form einer Tablette oder Kapsel, eine parenterale Verabreichung, intramuskuläre Zufuhr, transdermale Zufuhr oder intrathekale oder intravenöse Infusion bestimmt ist.

4. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, bei der die Menge von R(-) Etodolac oder von dessen Salz ausreicht, um eine Dosis zwischen 200 mg und 2500 mg pro Tag und vorzugsweise zwischen 200 mg und 1000 mg pro Tag zu ergeben.

5. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, bei der die Menge von R(-) Etodolac oder von dessen Salz größer ist als etwa 90 Gew.-% der Gesamtmenge von Etodolac in der Zusammensetzung.

6. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, umfassend einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.

7. Verwendung nach einem der vorherigen Ansprüche, bei der das R(-) Etodolac-Salz ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus dem Natrium-, Calcium- und Lysinatsalz.