DE69719788T2

DE69719788T2 - Herstellungsverfahren fuer metoprolol

Info

Publication number: DE69719788T2
Application number: DE69719788T
Authority: DE
Inventors: Sven Palmer; Michael Sidenqvist
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1996-11-20
Filing date: 1997-11-18
Publication date: 2004-02-12
Anticipated expiration: 2017-11-19
Also published as: IN187175B; NO311352B1; EE9900202A; SE9604253D0; ATE234273T1; ZA9710005B; AU728270B2; EE03761B1; HUP0002445A2; SK56499A3; IL129747A; NO992401D0; ES2193365T3; RU2210565C2; TR199901115T2; PL191392B1; JP4039640B2; NZ335213A; CN1128786C; EP0942899A1

Description

ERFINDUNGSGEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der Metoprololbase 1-(Isopropylamino)-3-[p-(2-methoxyethyl)-phenoxy]-2-propanol auf dem Wege der Umsetzung von p-(2-Methoxyethyl)-phenol (A) und Epichlorhydrin (B) und anschließender Umsetzung des so erhaltenen 1-(2,3-Epoxypropoxy)-4-(2-methoxyethyl)benzols (AB) mit Isopropylamin (C). Die rohe Metoprololbase wird dann gereinigt.
STAND DER TECHNIK
Chemical Abstracts, Bd. 112 (1990) abstract Nr. 197820 (PL 144,036) offenbart die Reaktion von p-(2-Methoxyethyl)phenol und Epichlorhydrin im zweiphasigen System aus Wasser und organischem Lösungsmittel.
Die schwedischen Patente 354 851 und 368 004 offenbaren die Reaktion von p-(2-Methoxyethyl)phenol und Epichlorhydrin, wobei das Epichlorhydrin nicht nur als Reaktionsbaustein verwendet wird, sondern auch als Lösungsmittel.
Chemical Abstracts, Bd. 119 (1993) abstract Nr. 203128w (PL 158,497) offenbart die Reaktion von p-(2-Methoxyethyl)phenol und Epichlorhydrin in Wasser in der Gegenwart einer anorganischen Base zu 1-(2,3-Epoxypropoxy)-4-(2-methoxyethyl)benzol, welches nach der Entfernung von überschüssigem Epichlorhydrin zur Herstellung von Metoprolol unmittelbar mit Isopropylamin umgesetzt wird.
Chemical Abstracts, Bd. 113 (1990) abstract Nr. 190900r (ES 2011 584) offenbart die Reaktion von p-(2-Methoxyethyl)phenol und Epichlorhydrin in Wasser mit Natriumhydroxid zur Herstellung einer Mischung aus 1-(2,3-Epoxypropoxy)-4-(2-methoxyethyl)benzol und 1-[4-(2-Me thoxyethyl)phenoxy]-3-Chlorpropan-2-ol, welches nach der Entfernung von überschüssigem Epichlorhydrin zur Herstellung von Metoprolol unmittelbar mit Isopropylamin umgesetzt wird.
WO 92/16 197 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von S-Metoprolol, bei welchem p-(S-Glycidyloxy)methoxybenzol aus S-Glycidyl-m-nitrobenzolsulfonat und p-Hydroxymethoxyethylbenzol hergestellt und dann mit Isopropylamin umgesetzt wird.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Es hat sich herausgestellt, daß Metoprolol in einer Weise hergestellt werden kann, welche schnell und umweltverträglich ist und eine gute Ausbeute und hohe Reinheit unter Verwendung von an sich bekannten Reaktionspartnern erzielt. Vom Standpunkt des Umwelt- und Berufsrisikos aus gesehen, ist es ein großer Vorteil, daß man in der Lage ist, ein gefährliches organisches Lösungsmittel durch ein unschädliches Lösungsmittel wie beispielsweise Wasser zu ersetzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema illustriert:
Die vorliegende Patentanmeldung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Metoprolol, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem ersten Schritt p-(2-Methoxy ethyl)phenol und Epichlorhydrin in Wasser als Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei einer Temperatur von 50 bis 70°C miteinander umsetzt, das überschüssige Epichlorhydrin abdampft, eine Vorfraktion/einen Vorlauf von 2–8% abdestilliert und dann die Hauptfraktion des so erhaltenen 1-(2,3-Epoxypropoxy)-4-(2-methoxyethyl)benzols im Vakuum destilliert und in einem zweiten Schritt das so erhaltene 1-(2,3-Epoxypropoxy)-4-(2-methoxyethyl)benzol und Isopropylamin in Gegenwart von Isopropylalkohol zur Metoprololbase umsetzt.
ALLGEMEINES BEISPIEL
p-(2-Methoxyethyl)phenol (A) und Epichlorhydrin (B, 1,4 bis 2,0 Äquivalente) werden in mindestens 1,5 kg, vorzugsweise ungefähr 2 kg Wasser pro kg Phenol während der Zugabe von Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung (1,3 bis 1,7 Äquivalente) zu 1-(2,3-Epoxypropoxy)-4-(2-methoxyethyl)benzol; (p-Methoxyethylepoxypropoxybenzol) umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 bis 70°C durchgeführt.
Die beiden Phasen werden getrennt, und das p-Methoxyethylepoxypropoxybenzol wird durch Destillation im Vakuum isoliert. Insbesondere wird das überschüssige Epichlorhydrin abgedampft, und das Epoxid wird im Vakuum, zu einem Produkt mit einer Reinheit von ungefähr 96 bis 98% destilliert, wobei vor dem Abdestillieren der Hauptfraktion des Epoxids davon eine Vorfraktion/ein Vorlauf (2 bis 8%, vorzugsweise 4 bis 6%) abdestilliert wird. Die Isolierung des Epoxids durch Destillation im Vakuum ist ein wichtiger Teil des Verfahrens und wesentlich für die Qualität des Endprodukts.
Das Epoxid wird mit Isopropylamin vorzugsweise in Isopropylalkohol zur Metoprololbase umgesetzt. Die Menge an Isopropylamin im Verhältnis zum Epoxid beträgt mindestens 1 Äquivalent, vorzugsweise 3 bis 6 Äquivalente. Anschließend wird die Reaktionsmischung zur Beseitigung des überschüssigen Isopropylamins behandelt.
Ersatzweise wird die Aminierung mit Isopropylamin unter Druck ohne Isopropylalkohol bei 70 ± 10°C und bei Drucken von 2,8 bis 3,2 kg/275 bis 315 kPa durchgeführt.
Das so erhaltene Metoprolol wird in Toluol, Isobutylmethylketon oder Essigsäurebutylester gelöst und mit verdünnter Salz- oder Schwefelsäure, vorzugsweise bei einem pH-Wert von 4 bis 6, extrahiert. Die Phasen werden getrennt, und zur wäßrigen Phase wird das gewählte Lösungsmittel zusammen mit Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung hinzugefügt, um den pH-Wert auf 11 bis 13 einzustellen. Die beiden Phasen werden getrennt, und die organische Phase wird im Vakuum bis auf einen öligen Rückstand der Metoprololbase abgedampft, welcher in Aceton gelöst wird. Die gereinigte Metoprololbase wird dann durch herkömmliche Mittel erhalten.
ARBEITSBEISPIEL
1-(2,3-Epoxypropoxy)-4-(2-methoxyethyl)benzol
p-(2-Methoxyethyl)phenol (A, ~6,6 mol), Epichlorhydrin (B, 1,45 Äquivalente) und Wasser (~2 kg) wurden vermischt, und die Mischung wurde auf ~50°C erhitzt. Natriumhydroxidlösung (50%; 1,4 Äquivalente) wurde über 3 Stunden hinzugefügt, und die Temperatur wurde während des Zufügens auf ungefähr 60°C erhöht. Während dieses Zeitraums wurde die Titel-Verbindung gebildet.
Der Ansatz wurde eine weitere Stunde bei ungefähr 60°C gerührt und anschließend auf ungefähr 50°C abgekühlt, und die Phasen wurden getrennt und das Produkt mit Wasser gewaschen.
Der Rückstand wurde bei ≤190°C und einem Druck von ≤20 mm Hg abdestilliert, und das Destillat wurde gesammelt. Die Ausbeute der Titel-Verbindung betrug 80% der Theorie und die Reinheit war gemäß GC-Analyse 98%.
Metoprololbase
1-(2,3-Epoxypropoxy)-4-(2-methoxyethyl)benzol (1 kg, 4,8 mol), Isopropylalkohol (~0,9 kg) und Isopropylamin (0,8 bis 1,7 kg, 3 bis 6 Äquivalente) wurden vermischt und 2 bis 5 Stunden lang unter Rückfluß umgesetzt. Während dieses Zeitraums wurde die Metoprololbase gebildet.
Die Reaktionsmischung wurde dann bei Atmosphärendruck aufkonzentriert, bis die Innentemperatur ~100°C erreichte. Es wurde Wasser zum Ansatz hinzugefügt und dann zur Bildung eines Konzentrates unter Vakuum abdestilliert, bis die Innentemperatur ~100°C erreichte.
Das so erhaltene Konzentrat wurde mit Isobutylmethylketon (~0,6 kg) und Wasser (~2,2 kg) verdünnt, und es wurde konzentrierte Schwefelsäure hinzugefügt, um den pH-Wert auf 4 bis 6 einzustellen.
Nach der Trennung wurde Isobutylmethylketon (~1 kg) zur Wasserschicht hinzugefügt, und konzentrierte Natriumhydroxidlösung wurde zur Einstellung des pH-Werts auf 13 zugesetzt.
Die organische Schicht wurde im Vakuum bei ~80°C aufkonzentriert, bis nichts mehr überdestillierte, und der konzentrierte Ansatz wurde erneut in Aceton (~1,6 kg) aufgelöst und abfiltriert, um eine Metoprololbase-Lösung zu erhalten. Der Gehalt an Metoprololbase in der Lösung wurde durch Titration festgestellt. Ausbeute: ~1,2 kg Metoprololbase (100%) ~95% der Theorie. Die Reinheit der Metoprololbase betrug 96%.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Metoprolol, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem ersten Schritt p-(2-Methoxyethyl)phenol und Epichlorhydrin in Wasser als Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei einer Temperatur von 50 bis 70°C miteinander umsetzt, das überschüssige Epichlorhydrin abdampft, eine Vorfraktion/einen Vorlauf von 2–8% abdestilliert und dann die Hauptfraktion des so erhaltenen 1-(2,3-Epoxypropoxy)-4-(2-methoxyethyl)benzols im Vakuum destilliert und in einem zweiten Schritt das so erhaltene 1-(2,3-Epoxypropoxy)-4-(2-methoxyethyl)benzol und Isopropylamin in Gegenwart von Isopropylalkohol zur Metoprololbase umsetzt.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man der Mischung von p-(2-Methoxyethyl)phenol und Epichlorhydrin in Wasser bei einer Temperatur von 50 bis 70°C Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung zusetzt.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem man die Natrium- oder Kaliumhydroxidlösung im Verlauf von 3 Stunden zusetzt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem man die erhaltenen Metoprololbase reinigt, indem man sie in einem Lösungsmittel ausgewählt aus Toluol, Isobutylmethylketon und Essigsäurebutylester löst und entweder mit einer salz- oder mit einer schwefelsauren Lösung extrahiert.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem man das erhaltene Metoprolol in Metoprololtartrat umwandelt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem man das erhaltene Metoprolol in Metoprololsuccinat umwandelt.