DE69717862T2

DE69717862T2 - Pharmazeutisches trägermittel, geeignet zur applikation pharmazeutischer verbindungen auf mucosale öberflächen

Info

Publication number: DE69717862T2
Application number: DE69717862T
Authority: DE
Inventors: W. Osborne; H. Tapolsky
Original assignee: ViroTex Corp
Current assignee: Tolmar Therapeutics Inc
Priority date: 1996-10-18
Filing date: 1997-10-16
Publication date: 2003-05-08
Anticipated expiration: 2017-10-17
Also published as: US20150118285A1; CA2268187A1; JP3964465B2; US20100003308A1; AU4757497A; ES2188907T3; US6159498A; PT973497E; JP2010270153A; EP0973497A1; EP0973497B1; US20120231064A1; CA2268187C; US7579019B2; WO1998017251A1; JP2005281322A; US20130344127A1; US20120027839A1; ATE229322T1; US20050147658A1

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein einen wassererodierbaren pharmazeutischen Träger, welcher an mukosalen Oberflächen für die lokale Abgabe von pharmazeutischen Verbindungen und den Schutz der Behandlungsstelle anhaftet.

Hintergrund der Erfindung

Die lokale Behandlung von Körpergeweben, Erkrankungen und Wunden erfordert, dass die spezielle pharmazeutische Komponente an der Behandlungsstelle für einen wirksamen Zeitraum gehalten wird. In Anbetracht der Neigung von natürlichen Körperflüssigkeiten, topisch aufgebrachte pharmazeutische Komponenten rasch wegzuspülen, war die topische Behandlung feuchter mukosaler Gewebe problematisch. Im Mund sind der Speichel, der natürliche Ersatz von mukosalem Gewebe, sowie Ess-, Trink- und Sprechbewegungen einige der Probleme, welche die Wirksamkeit und Verweildauer von pharmazeutischen Trägern begrenzt haben.
Biohaftträger sind in dem Fachbereich bekannt und schließen Gele, Pasten, Tabletten und Filme ein. Diesen Produkten kann es aber an einem oder mehreren der bevorzugten Charakteristika für eine wirksame und kommerziell annehmbare pharmazeutische Abgabevorrichtung fehlen. Einige Charakteristika, die von Verwendern von Biohaftträgern bevorzugt sind, schließen die Wassererodierbarkeit; die leichte Handhabung und Aufbringung auf die Behandlungsstelle; die bequeme Anwendung; ein minimales Fremdkörperempfinden; und die unidirektionale, spezifische Freisetzung in das mukosale Gewebe ein. Andere bevorzugte Charakteristika für ein wirksames und benutzerfreundliches Produkt für die Behandlung mukosaler Oberflächen schließen die Verwendung pharmazeutisch zugelassener Komponenten oder Materialien; das unmittelbare Anhaften an mukosalen Oberflächen bei der Aufbringung; eine erhöhte Verweildauer zum Schutz des angegriffenen Gewebes oder die Abgabe der pharmazeutischen Komponente; und die leichte Entfernung der Abgabevorrichtung von dem angegriffenen Gewebe oder die natürliche Erosion der Abgabevorrichtung an der Abgabestelle ein.
Biohaftgele, die für die Aufbringung auf mukosale Gewebe und insbesondere für die Mundhöhle verwendet werden, sind in dem Fachbereich bekannt. Zum Beispiel beschreibt das US-Patent Nr. 5 192 802 ein Biohaft-Zahngel, welches aus einer Mischung aus Natriumcarboxymethylcellulose und Xanthangummi hergestellt ist. Das Gel kann auch eine potentielle Verwendbarkeit bei der Behandlung von entzündlichen Stellen an Mund und Lippen, Fieberbläschen und Hämorrhiden besitzen. Allerdings hat dieser Typ eines pharmazeutischen Trägers eine sehr begrenzte Verweildauer aufgrund der Tatsache, dass Körperflüssigkeiten wie Speichel diesen rasch von der Behandhingsstelle wegspülen.
Biohaftgele sind auch in den US-Patenten Nr. 5 314 915; 5 298 258; und 5 642 749 beschrieben. Die in diesen Patenten beschriebenen Gele verwenden ein wässriges oder öliges Medium und unterschiedliche Arten von Biohaft- und Geliermitteln.
Gebiss-Haftpasten sind eine weitere Art eines im Fachbereich bekannten Biohaftprodukts. Allerdings werden diese Präparate hauptsächlich wegen ihrer Hafteigenschaften verwendet, um Gebisse am Zahnfleisch anhaften zu lassen, und nicht zum Schutz von Gewebe oder für die topische Abgabe von Pharmazeutika, obwohl Arzneistoffe wie lokale Anästhetika in der Paste zur Linderung von Zahnfleischentzündungen verwendet werden können. Die US-Patente Nr. 4 894 232 und 4 518 721 beschreiben Gebiss-Haftpasten. Das '721-Patent beschreibt eine Kombination aus Natriumcarboxymethylcellulose und Polyethylenoxid in Polyethylenglykol.
Pasten wurden ebenfalls als Filmschutzmittel und als Arnzeistoff-Abgabesysteme verwendet. Ein solches Beispiel mit Filmbildungs- und Hafteigenschaften ist das im Handel unter dem Namen Orabase®-B vertriebene Produkt, bei dem es sich um ein dickes Gel oder eine Paste zur Linderung von entzündlichen Munderkrankungen handelt. Bestandteile schließen Guargummi, Natriumcarboxymethylcellulose, Tragantgummi und Pektin ein. Dieses vermittelt zwar im Anwendungsbereich ein Taubheitsgefühl, doch sind die Filmbildungseigenschaft und deren Biohaftung nicht dauerhaft. Somit besitzt dieses Produkt eine begrenzte Verweildauer.
Biohafttabletten sind in dem US-Patent Nr. 4 915 948 beschrieben. Das in dieser Vorrichtung verwendete wasserlösliche Biohaftmaterial ist ein Xanthangummi oder ein Pektin in Kombination mit einem haftungsverstärkenden Material wie einem Polyol. Obwohl die Verweildauer mit der Verwendung von Biohafttabletten verbessert wird, sind diese nicht benutzerfreundlich besonders bei einer Anwendung in der Mundhöhle angesichts des unangenehmen Gefühls in Verbindung mit ihrer Festigkeit, Voluminosität und langsamen Erosionszeit.
Biohafttabletten sind ebenfalls in den US-Patenten Nr. 4 226 848; 4 292 299; und 4 250 163 beschrieben und sind Einzelschicht- oder Doppelschichtvorrichtungen mit einer durchschnittlichen Dicke von 0,2 bis 2,5 mm. Die in diesen Patenten beschriebenen Biohafttabletten verwenden eine nichthaftende Komponente, wie Celluloseether, eine Biohaftkomponente, wie Polyacrylsäure, Natriumcarboxymethylcellulose oder Polyvinylpyrrolidon und ein Bindemittel für Tablettierungszwecke. Die Cellulosederivate können wassererodierbar oder nicht-wassererodierbar sein. Die Verwendung von Verbänden oder laminierten Biohaftfilmen, die dünner und flexibel sind und daher eine verminderte Fremdkörperempfindung aufweisen, ist in den US-Patenten Nr. 3 996 934 und 4 286 592 beschrieben. Diese Produkte werden zur Verabreichung von Arzneistoffen durch die Haut oder Schleimhaut verwendet. Die laminierten Filme schließen in der Regel eine Haftschicht, eine Reservoirschicht und eine Grundschicht bzw. Rückseitenschicht ein. Biohaftvorrichtungen, die für die Freisetzung von Arzneistoff durch die Haut in einer bestimmten Rate und über einen bestimmten Zeitraum bestimmt sind, sind in der Regel nicht wasserlöslich und werden daher nicht gelöst oder durch Körperflüssigkeiten weggespült.
Zusätzlich zu Filmsystemen für die Abgabe von Arzneistoff durch die Haut sind Filmabgabesysteme zur Verwendung auf mukosalen Oberflächen ebenfalls bekannt. Diese Typen von Systemen, die wasserunlöslich sind und in der Regel in der Form von laminierten, extrudierten oder Verbundfilmen vorliegen, sind in den US-Patenten Nr. 4 517 173; 4 572 832; 4 713 243; 4 900 554; und 5 137 729 beschrieben. Das '173-Patent beschreibt und beansprucht einen Membranhaftfilm, bestehend aus mindestens drei Schichten, einschließlich einer pharmazeutischen Schicht, einer schlecht wasserlöslichen Schicht und einer Zwischenschicht. Die pharmazeutische Schicht schließt den Arzneistoff und ein Cellulosederivat, gewählt aus Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, ein. Die schlecht wasserlösliche Schicht wird durch Kombination von einem oder mehreren Cellulosederivaten mit einer schlecht wasserlöslichen Fettsäure hergestellt und die Zwischenschicht wird aus Cellulosederivaten hergestellt. Das '832-Patent betrifft einen weichen Film für die Verabreichung über den Mund, der unter der kombinierten Verwendung eines wasserlöslichen Proteins, eines Polyols und eines mehrwertigen Alkohols, wie Cellulose und Polysacchariden, hergestellt wird, und lehrt auch den Einsatz von Farbmitteln oder Geschmacks- bzw. Aromastoffen. Das '243-Patent beschreibt einen ein- oder mehrschichtigen Biohaftdünnfilm, bestehend aus 40-95% wasserlöslicher Hydroxypropylcellulose, 5-60% wasserunlöslichem Ethylenoxid, 0-10% wasserunlöslicher Ethylcellulose, Propylcellulose, Polyethylen oder Polypropylen und einem Medikament. Die Filme sind dreischichtige Laminate und schließen eine Biohaftschicht, eine Reservoirschicht und eine nicht-wasserlösliche äußere Schutzschicht ein. Das '729-Patent lehrt einen weichen Haftfilm, welcher auf die Mundschleimhaut applizierbar ist und der einen systemischen Arzneistoff enthält, und eine Mischung aus einem nichtwasserlöslichen Vinylacetat-Homopolymer, einem Acrylsäurepolymer und einem Cellulosederivat umfasst. Schließlich beschreibt das '554-Patent eine Vorrichtung zur Verwendung in der Mundhöhle mit einer Haftschicht einschließlich einer Mischung aus einem Acrylsäurepolymer, einem wasserunlöslichen Cellulosederivat und einem pharmazeutischen Präparat und einer wasserunlöslichen oder kaum löslichen Grundschicht. Die Haftschicht enthält das Pharmazeutikum und gibt nach Aufbringung auf die mukosale Oberfläche den Arzneistoff ab. Das '554-Patent gibt auch an, dass "es unmöglich ist, eine Haftvorrichtung für die Aufbringung auf Körpergewebe ohne alle drei Komponenten zu erhalten, das heisst, Acrylsäurepolymer, wasserunlösliches Cellulosederivat und eine wasserunlösliche oder kaum lösliche Grundschicht.
Die JP 56-100714 beschreibt ein Präparat, welches eine Überzugsschicht und eine Wirkstoffschicht umfasst. Die Überzugsschicht haftet an der mukosalen Membran an und ist aus einem Celluloseether oder einem Acrylsäurepolymer oder Salz aufgebaut. Die Wirkstoffschicht umfasst eine Salbenbasis, zusammengesetzt aus wasserunlöslichen Substanzen, wie Fetten und Ölen, Wachsen, Kohlenwasserstoffen, höheren Fettsäuren, höheren Alkoholen, mehrwertigen Alkoholen oder Glycerolestern. Ein Tensid und ein Wirkstoff sind ebenfalls in der Wirkstoffschicht vorhanden. Auf diese Weise wird der Wirkstoff mit einer im Wesentlichen nicht-wassererodierbaren Substanz vermischt. Die vorausgehenden Beispiele von Dünnfilmen, die in der Mundhöhle durch Anhaften an den mukosalen Geweben aufgebracht werden, verwenden alle Polymere, die von Natur aus wasserunlöslich sind oder die durch Vernetzen wasserunöslich gemacht werden, und beanspruchen eine lange Verweildauer. Deshalb sehen die obenstehenden Beispiele von Dünnfilmen leider keine wassererodierbare Vorrichtung mit guten Hafteigenschaften vor. Deshalb müssen nach der Freisetzung der gewünschten Menge an Arzneistoff die Dünnfilme von wasserunlöslichen Polymeren von der Aufbringungsstelle abgelöst werden. Eine solche Ablösung entfernt häufig Gewebe von dem mukosalen Gewebe und ist für den Patienten schmerzhaft. Was in dem Fachbereich benötigt wird, ist eine wassererodierbare pharmazeutische Abgabevorrichtung, welche für gute Haftung und die lokale Abgabe eines Pharmazeutikums bei minimalem Unbehagen für den Patienten sorgt.
Die FR-A-2 582 942 beschreibt medizinische Haftbänder zur Aufbringung auf die Mundschleimhaut. Die Bänder umfassen eine Trägerschicht, die ein im Darm lösliches Polymer enthält, und eine Medikament enthaltende Schicht, welche ein wasserlösliches Polymer umfasst.
Die europäische Patentanmeldung EP-A-O 262 422 lehrt eine Dosiervorrichtung mit verzögerter Freisetzung, bestehend aus einem Arzneistoffreservoir, einer Haftschicht und einer Grundschicht. Die Grundschicht löst sich nicht im Speichel.
Die europäische Patentanmeldung EP-A-0 159 604 lehrt ein Präparat mit verzögerter Freisetzung zur Verwendung auf mukosalen Membranen. Schichten werden aus einer Mischung aus einer ersten und zweiten Polymerkomponente hergestellt, wobei die erste Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, Alginsäure oder ein Salz davon und ein alternierendes Copolymer von Maleinsäureanhydrid und Methylvinylether umfasst und die zweite Polyacrylsäure oder ein Salz davon umfasst.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue wassererodierbare pharmazeutische Trägervorrichtung zur Aufbringung auf mukosale Oberflächen, um für den Schutz und die lokale Abgabe eines Pharmazeutikums auf die Aufbringungsstelle, die umgebenden Gewebe und andere Körperflüssigkeiten, wie Blut oder Lymphe mit einer wirksamen Verweildauer bei minimalem Unbehagen und einfacher Anwendung zu sorgen.
Folglich stellt die Erfindung eine pharmazeutische Trägervorrichtung bereit, welche einen Schichtfilm mit einer ersten wassererodierbaren Haftschicht, die mit einer mukosalen Oberfläche in Kontakt gebracht wird, und eine zweite wassererodierbare, nichthaftende Grundschicht umfasst, wobei ein Pharmazeutikum in der ersten wassererodierbaren Haftschicht vorliegt, und in der Vorrichtung auch innerhalb der zweiten Schicht ein Pharmazeutikum eingebunden sein kann.
Die Erfindung sieht auch die Verwendung einer schichtförmigen pharmazeutischen Trägervorrichtung vor, die bei der Herstellung eines Haftfilms zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung mukosaler Oberflächen, umgebender Gewebe und von Körperflüssigkeiten wassererodierbar ist, wobei das Verfahren das Aufbringen des Haftfilms an der Behandlungsstelle zum Schutz der Behandlungsstelle und die Abgabe von Pharmazeutikum an die mukosale Oberfläche, die umgebenden Gewebe und die Körperflüssigkeiten umfasst, wobei die Vorrichtung einen Schichtfilm mit einer ersten wassererodierbaren Haftschicht, die mit einer mukosalen Oberfläche in Kontakt gebracht wird, und eine zweite wassererodierbare, nichthaftende Grundschicht umfasst, wobei ein Pharmazeutikum in der ersten wassererodierbaren Haftschicht vorliegt.
Ferner sieht die Erfindung die Verwendung einer schichtförmigen pharmazeutischen Trägervorrichtung vor, welche bei der Herstellung eines Haftfilms zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Wunden oder Verbrennungen der Haut wassererodierbar ist, wobei das Verfahren das Aufbringen des Haftfilms an der Behandlungsstelle zum Schutz der Behandlungsstelle und die Abgabe von Pharmazeutikum an die Haut umfasst, wobei die Vorrichtung einen Schichtfilm mit einer ersten wassererodierbaren Haftschicht, die mit einer mukosalen Oberfläche in Kontakt gebracht wird, und eine zweite wassererodierbare, nichthaftende Grundschicht umfasst, wobei ein Pharmazeutikum in der ersten wassererodierbaren Haftschicht vorliegt.
Die Erfindung stellt auch einen Haftfilm zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung mukosaler Oberflächen, umgebender Gewebe und von Körperflüssigkeiten bereit, wobei das Verfahren den Schritt des Aufbringens des Haftfilms an der Behandlungsstelle zum Schutz der Behandlungsstelle und die Abgabe eines Pharmazeutikums an die mukosale Oberfläche, die umgebenden Gewebe und die Körperflüssigkeiten umfasst, wobei der Haftfilm einen Schichtfilm mit einer ersten wassererodierbaren Haftschicht, die mit einer mukosalen Oberfläche in Kontakt gebracht wird, und eine zweite wassererodierbare, nichthaftende Grundschicht umfasst, wobei ein Pharmazeutikum in der ersten wassererodierbaren Haftschicht vorliegt.
Weiterhin sieht die Erfindung einen Haftfilm zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Wunden oder Verbrennungen der Haut vor, wobei das Verfahren den Schritt des Aufbringens des Haftfilms an der Behandlungsstelle zum Schutz der Behandlungsstelle und die Abgabe eines Pharmazeutikums an die Haut umfasst, wobei der Haftfilm einen Schichtfilm mit einer ersten wassererodierbaren Schicht, die mit einer mukosalen Oberfläche in Kontakt gebracht wird, und eine zweite wassererodierbare, nichthaftende Grundschicht umfasst, wobei ein Pharmazeutikum in der ersten wassererodierbaren Haftschicht vorliegt.
Bei einer Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Abgabevorrichtung eine dritte Schicht zwischen der ersten Haftschicht und der zweiten Grundschicht. Die dritte Schicht ist eine wassererodierbare Haftschicht, die einen Oberflächenbereich aufweist, der ausreichend ist, um die erste Haftschicht zu beinhalten und und die mukosale Oberfläche zu kontaktieren. Auf diese Weise kann die lokale Abgabe eines Pharmazeutikums in unidirektionaler Weise zu der mükosalen Schicht hin bewerkstelligt werden.
Die Haftschicht(en) umfasst(en) ein filmbildendes Polymer, wie Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymere, Kollagen und Derivate; Gelatine, Albumin, Polyaminosäuren und Derivate, Polyphosphazene, Polysaccharide und Derivate, und Chitin oder Chitosan, allein oder in Kombination, und ein Biohaftpolymer, wie Polyacrylsäure, Polyvinylpyrrolidon oder Natriumcarboxymethylcellulose, allein oder in Kombination.
Die nichthaftende(n) Grundschicht(en) umfasst(en) Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymere, allein oder in Kombination.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfassen eine oder mehrere der Schichten der Vorrichtung weiter eine Komponente, die zur Einstellung der Kinetik der Erodierbarkeit und zur Vorsehung eines bequemen Weges zum Verändern der Freisetzung des Pharmazeutikums und der Lebensdauer der Vorrichtung dient. Eine Komponente, die zur Einstellung der Kinetik der Erodierbarkeit dient, ist eine Emulsion auf Wasserbasis von Polylactid, Polyglycolid, Lactid- Glycolid-Copolymeren, Poly-&epsi;-caprolacton und Derivaten, Polyorthoestern und Derivaten, Polyanhydriden und Derivaten, Ethylcellulose, Vinylacetat, Celluloseacetat und Polyisobutylen, allein oder in Kombination. Eine weitere Komponente, die zur Einstellung der Kinetik der Erodierbarkeit dient, ist Alkylglykol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Oleat, Sebacat, Stearat oder Ester von Glycerol oder Phthalat, allein oder in Kombination.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung kann die Anzahl der Schichten der Vorrichtungt weiter zur Einstellung der Kinetik der Erodierbarkeit und Vorsehung eines bequemen Weges zum Verändern der Freisetzung des Pharmazeutikums und der Lebensdauer der Vorrichtung variiert werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Grundschicht zwei oder mehr Schichten mit unterschiedlicher Erodierbarkeitskinetik.

Kurze Beschreibung der Zeichnungen

Die Fig. 1 ist eine Scheibe aus einem dreischichtigen Film, wobei die Schichten 2 und 3 Biohaftschichten sind, und die Schicht 1 eine Grundschicht ist.
Die Fig. 2 ist eine Scheibe aus einem dreischichtigen Film, wobei zwei der Schichten Biohaftschichten sind, und die andere Schicht eine Grundschicht ist. Die Biohaftschicht, Schicht 3, die an dem mukosalen Gewebe anhaftet, weist einen kleineren Oberflächenbereich auf und ist von der zweiten Biohaftschicht, Schicht 2, eingeschlossen, um für eine unidirektionale Abgabe zu sorgen. Die Schicht 1 ist eine Grundschicht.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Wie hierin verwendet, bedeutet die Bezeichnung "wassererodierbar", dass die Komponente, Vorrichtung, Schicht etc. in Medien auf Wasserbasis, wie Speichel, mit der Zeit erodiert. Eine solche Erosion in Wasser kann auf Faktoren wie Auflösung, Dispergierung, Reibung, Schwerkraft etc. zurückzuführen sein.
Wie hierin verwendet, bezieht sich die Bezeichnung "Kinetik der Erodierbarkeit" oder "Erosionskinetik" auf den zeitlichen Ablauf der Freisetzung von Pharmazeutikum aus der Trägervorrichtung (Freisetzungsprofil) sowie den zeitlichen Ablauf der Erosion der Vorrichtung selbst mit der Zeit (Lebensdauer oder Verweildauer der Vorrichtung). Wie hierin beschrieben, basiert die Kinetik der Erodierbarkeit auf Faktoren, wie dem Typ und der Menge an Komponenten in der Vorrichtung, der Dicke und der Anzahl an Schichten in der Vorrichtung, und den Additiven oder Exzipientien in der Vorrichtung. In einem Fall, wo alle Komponenten der Vorrichtung sehr wasserlöslich sind, verläuft die Kinetik der Erodierbarkeit nahezu parallel zu der Löslichkeitskinetik.
In der vorliegenden Erfindung wird eine neue wassererodierbare pharmazeutische Vorrichtung vorgesehen, welche an mukosalen Oberflächen anhaftet. Die vorliegende Erfindung findet spezielle Verwendung bei der lokalen Behandlung von Körpergeweben, Erkrankungen oder Wunden, die feuchte Oberflächen aufweisen können und die für Körperflüssigkeiten empfänglich sein können, wie der Mund, die Vagina oder andere Typen mukosaler Oberflächen. Die Vorrichtung trägt ein Pharmazeutikum, und bietet bei Aufbringung und Anhaftung an der mukosalen Oberfläche eine Schutzschicht und gibt das Pharmazeutikum an die Behandlungsstelle, die umgebenden Gewebe und andere Körperflüssigkeiten ab. Die Vorrichtung sieht eine geeignete Verweildauer für eine wirksame Arzneistoffabgabe an der Behandlungsstelle vor, angesichts der Regulierung der Erosion in wässriger Lösung oder Körperflüssigkeiten, wie Speichel, und der langsamen natürlichen Erosion des Films gleichzeitig mit oder im Anschluss an die Abgabe. Bei einer Ausführungsform umfasst die pharmazeutische Abgabevorrichtung eine Scheibe aus einem schichtförmigen Film mit einer Haftschicht und einer Grundschicht, die beide wassererodierbar sind, mit dem Pharmazeutikum in einer der Schichten oder in beiden davon.
Im Gegensatz zu in dem Fachbereich bekannten Biohaftgelen und Pasten, die eine sehr begrenzte Verweildauer haben, sorgt die vorliegende Erfindung in Anbetracht der Tendenz von Körperflüssigkeiten, wie Speichel, das Gel von der Behandlungsstelle wegzuspülen, für eine erhöhte Verweildauer aufgrund ihrer filmartigen Konsistenz und Komponenten. Eine typische Verweildauer für eine wässriges Gel oder Paste, wie Orajel®, Orabase® oder Kanka®, sind ein paar Minuten. Diese kurze Verweildauer ist die Folge einer begrenzten oder schlechten Haftung. Bei einem typischen wässrigen Gel sind die Mukohaftkomponenten entweder in Lösung, Suspension oder in gequollenem Zustand. Nach Aufbringung auf die mukosale Oberfläche jedoch dringt das Gel auf Wasserbasis nicht sofort in die lipophile mukosale Oberfläche ein. Die Zusammensetzung und Wasseraffinität dieser Gele führt zu einer Tendenz, sich rasch mit dem Speichel zu vermischen, wobei die verschiedenen Komponenten des Gels rasch mitgerissen werden und die Verweildauer begrenzt wird. Die gleiche Tendenz ist mit Pasten zu erwarten, wobei die Zunahme an Viskosität den zeitlichen Ablauf nur leicht verzögert. Die vorliegende Erfindung erlaubt durch ihre feste Form und ihre unverzügliche Haftung an der mukosalen Oberfläche einen dauerhaften Kontakt, eine Folge der Verwicklung von Polymerketten und Glycoproteinen des Mukosalgewebes, welches die Haftung sichert. Die Erosionskinetik in dem Speichel und anderen wässrigen Medien werden durch den physischen Zustand der Vorrichtung beeinflusst. Während ein Gel oder eine Lösung sich leicht mit Speichel- und/oder anderen Körperflüssigkeiten vermischt, löst sich/erodiert eine feste Form der gleichen oder einer ähnlichen Zusammensetzung, wie der Film der vorliegenden Erfindung, langsamer.
Ferner minimiert, im Gegensatz zu den Biohafttabletten, die in dem Fachbereich bekannt sind, die pharmazeutische Vorrichtung der vorliegenden Erfindung das mit der Aufbringung einer Fremdsubstanz verbundene Unbehagen während eines Zeitraums, der ausreicht; um für eine wirksame Arzneistoffabgabe an die Behandlungsstelle zu sorgen. Häufig erfahren die Verwender der Biohafttabletten des Stands der Technik unangenehme Empfindungen aufgrund ihrer Festigkeit, Voluminosität und langsamen Auflösungszeit, falls erodierbar, insbesondere wenn sie in der Mundhöhle angewandt werden. Außerdem beträgt die typische Dicke von Biohafttabletten, die wasserlöslich sein können oder nicht, ein paar Millimeter, und aufgrund ihrer Dicke ist die bevorzugte Aufbringungsstelle der obere Zahnfleischbereich. Diese Stelle ist in der Regel für die lokale Abgabe nicht zufriedenstellend, da die Art der Verbindungen, die verabreicht werden, ihre Bioverfügbarkeit und die Pharmokinetik begrenzt sind. Im Gegensatz zu Tabletten bietet die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung die Vorteile einer wirksamen Verweildauer mit minimalem Unbehagen und einfacher Anwendung und ist ein geeignetes Vehikel für die lokale sowie die systemische Abgabe eines Pharmazeutikums aufgrund ihrer dünneren, flexiblen Form.
Schließlich besteht, im Gegensatz zu den im Fachbereich bekannten Filmsystemen, die zur Abgabe eines Pharmazeutikums über die Haut oder Schleimhaut verwendet werden, die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung aus wassererodierbaren Komponenten und ist somit bioerodierbar. Die Verwendung von wassererodierbaren Komponenten ermöglicht es, dass die Vorrichtung über einen bestimmten Zeitraum erodiert, wobei natürliche Körperflüssigkeiten den Träger langsam auflösen oder wegerodieren, während das Pharmazeutikum an der Aufbringungsstelle verbleibt. Im Gegensatz zu Verbänden und anderen nicht-wassererodierbaren Filmsystemen muss der Anwender der vorliegenden Erfindung nicht die Vorrichtung im Anschluss an die Behandlung entfernen. Auch erfährt der Anwender nicht das Empfinden des Vorliegens eines Fremdkörpers an der mukosalen Oberfläche oder innerhalb der Körperhöhle, für den Fall, dass nach der Aufbringung die Wasserabsorption die Vorrichtung erweicht und mit der Zeit die Vorrichtung sich langsam auflöst oder wegerodiert bzw. fortgewaschen wird.
Die Verweildauer der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung hängt von der Erosionsrate der wassererodierbaren Polymere ab, die in der Formulierung verwendet werden und ihren jeweiligen Konzentrationen. Die Erosionsrate kann beispielsweise eingestellt werden durch, Zusammenmischen von Komponenten mit verschiedenen Löslichkeitscharakteristika oder chemisch unterschiedlichen Polymeren, wie Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose; durch Verwenden unterschiedlicher Molekulargewichtsklassen für das gleiche Polymere, wie das Mischen von Hydroxyethylcellulose mit niedrigem und mittlerem Molekulargewicht; durch Verwenden von Exzipientien oder Plastifizierungsmitteln mit verschiedenen Lipophil-Werten oder Wasserlöslichkeitscharakteristika (einschließlich im Wesentlichen unlöslicher Komponenten); durch Verwenden von Quervernetzungsmitteln, wie Glyoxal mit Polymeren wie Hydroxyethylcellulose für die teilweise Quervernetzung; oder durch Nachbehandlungs-Bestrahlung oder Härtung, welche den physischen Zustand des Films verändern können, einschließlich dessen Kristallinität oder Phasenübergang, nachdem dieser erhalten wurde. Diese Strategien könnten allein oder in Kombination eingesetzt werden, um die Erosionskinetik der Vorrichtung zu modifizieren.
Nach der Aufbringung haftet die pharmazeutische Abgabevorrichtung an der mukosalen Oberfläche an und wird an ihrer Stelle gehalten. Die Wasserabsorption erweicht die Vorrichtung, wodurch das Fremdkörperempfinden vermindert wird. Während die Vorrichtung auf der mukosalen Oberfläche ruht, kommt es zu der Abgabe des Arzneistoffs. Die Verweilzeiten können über einen weiten Bereich in Abhängigkeit von dem gewünschten zeitlichen Verlauf der Abgabe des gewählten Pharmazeutikums und der gewünschten Lebensdauer des Trägers eingestellt werden. Allgemein jedoch wird die Verweildauer zwischen etwa wenigen Sekunden bis etwa wenigen Tagen moduliert. Vorzugsweise wird die Verweildauer für die meisten Pharmazeutika auf einen Bereich von etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden eingestellt. Weiter bevorzugt wird die Verweildauer auf einen Bereich von etwa 1 Stunde bis etwa 8 Stunden eingestellt. Neben der Bereitstellung der Arnzeistoffabgabe sorgt die Vorrichtung auch, nachdem sie einmal an der mukosalen Oberfläche anhaftet, für den Schutz der Behandlungsstelle und fungiert dabei als erodierbarer Verband.
Bei einer Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung eine Filmscheibe mit einer Haftschicht und einer nichthaftenden Grundschicht, die aus Komponenten mit einer ähnlichen oder unterschiedlichen Hydrophilizität aufgebaut sein kann. Die pharmazeutische Komponente kann in jeder Schicht eingeschlossen sein, obwohl sie vorzugsweise in der Haftschicht eingeschlossen ist, die am dichtesten an der Behandlungsstelle liegt und die eine langsamere Erosionszeit besitzt, vorausgesetzt, dass die Grundschicht die innere Haftschicht schützt und üblicherweise zuerst erodiert.
Die Haftschicht kann mindestens ein flimbildendes, wassererodierbares Polymer (das "flimbildende Polymer") und mindestens ein pharmakologisch annehmbares Polymer, das für seine Biohafteigenschaften bekannt ist (das "Biohaftpolymer"), umfassen. Das filmbildende Polymer kann Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Ethylenoxid- Propylenoxid-Copolymere, Kollagen und Derivate, Gelatine; Albumin, Polyaminosäuren und Derivate, Polyphosphazene, Polysaccharide und Derivate, Chitin und Chitosan, allein oder in Kombination, umfassen. Vorzugsweise umfasst das filmbildende Polymer Hydroxyethylcellulose. Vorzugsweise liegt im Fall von Hydroxyethylcellulose das durchschnittliche Molekulargewicht (MG, geschätzt aus Messungen der Eigenviskosität) im Bereich von 10² bis 10&sup6;, und weiter bevorzugt im Bereich von 10³ bis 10&sup5;, während im Fall von Hydroxypropylcellulose das durchschnittliche Molekulargewicht (MG, erhalten aus Größen-Ausschluss-Chromatographie- Messungen) im Bereich von 50 · 10³ bis 1,5 · 10&sup6;, und weiter bevorzugt zwischen 80 · 10³ bis 5 · 10&sup5; liegt.
Das Biohaftpolymer der Haftschicht kann Polyacrylsäure (PAA), die teilweise quervernetzt sein kann oder nicht, Natriumcarboxymethylcellulose (NaCMC) und Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder Kombinationen davon umfassen. Diese Biohaftpolymere sind bevorzugt, weil sie gute und unmittelbare Mukohafteigenschaften im trockenen Filmzustand besitzen. Im Fall von Natriumcarboxymethylcellulose umfassen typische durchschnittliche Molekulargewichte 50 000 bis 700 000 und vorzugsweise 60 000 bis 500 000, bei einem Substitutionsgrad von 0,7. Der Substitutionsbereich variiert zwischen 0,5 und 1,5, und vorzugsweise zwischen 0,6 und 0,9. Das Polyvinylpyrrolidon kann entsprechend seinem durchschnittlichen Molekulargewicht charakterisiert werden und umfasst zwischen 5000 und 150 000, vorzugsweise zwischen 10 000 und 100 000. Die gleichzeitige Verwendung von PAA mit einigen Klassen von PVP kann zu der Präzipitierung einer oder beider Komponenten führen. Die Präzipitierung ist möglicherweise nicht ideal, um eine homogene Schicht zu erhalten, und kann die Gesamthafteigenschaften der Vorrichtung leicht verändern.
Ohne an eine spezielle Theorie gebunden sein zu wollen, nimmt man an, dass die Hafteigenschaften der vorliegenden Erfindung das Resultat der Verwicklung von Polymerketten und der Wechselwirkungen mit Glycoproteinen der mukosalen Oberfläche sind. Die chemische Natur der Biohaftpolymere, einschließlich Ketten- und Seitengruppen und Quervernetzungsmitteln, erzeugt Wechselwirkungen zwischen den mukosalen Bestandteilen und dem Polymer oder Polymeren, wie die physische Verwicklung, Van-der-Waals-Wechselwirkungen und Wasserstoffbindungen. In Anbetracht der Tatsache, dass sich die Zusammensetzung von mukosalen Geweben von einem Individuum zum anderen unterscheidet und sich auf natürliche Weise mit der Zeit verändert, ist der Einsatz einer Kombination von Biohaftpolymeren oder der Einsatz einer Kombination unterschiedlicher Klassen des gleichen Polymers bevorzugt. Die Verwendung einer Kombination von mindestens zwei Biohaftpolymeren maximiert die Hafteigenschaften der Vorrichtung, obwohl auch die Verwendung eines einzelnen Biohaftpolymers wirksam ist.
Das Verhältnis des Biohaftpolymeren zu dem filmbildenden Polymer in der Haftschicht kann in Abhängigkeit von dem Typ des Pharmazeutikums und der Menge des verwendeten Pharmazeutikum variieren. Jedoch liegt der Gehalt an kombinierten Komponenten in der Haftschicht in der Regel zwischen 5 und 95 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 10 und 80 Gew.-%. Bezüglich des Gewichtsprozentanteils der unterschiedlichen Biohaftpolymere PAA, NaCMC und PVP sind untenstehend einige Beispiele angegeben, und mit Hilfe der Beispiele wird ein Fachmann in der Lage sein, die Prozentanteile leicht einzustellen, um eine pharmazeutische Vorrichtung mit den gewünschten Charakteristika für eine bestimmte Anwendung zu erhalten. Bevorzugte Kombinationen schließen PAA und NaCMC, NaCMC und PVP oder PAA und PVP ein und schließen auch die Verwendung unterschiedlicher Klassen des gleichen Polymers ein.
Die nichthaftende Grundschicht kann ein wassererodierbares, filmbildendes, pharmazeutisch annehmbares Polymer, wie Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethyhnethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymere, Kollagen und Derivate, Gelatine, Albumin, Polyaminosäuren und Derivate, Polyphosphazene, Polysaccharide und Derivate, Chitin und Chitosan, allein oder in Kombination, umfassen. Die Grundschichtkomponente kann in Abhängigkeit von der gewünschten Erosionskinetik quervernetzt sein oder nicht. Bei einer Ausführungsform umfasst die bevorzugte Grundschichtkomponente Hydroxyethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, und umfasst vorzugsweise Hydroxyethylcellulose. Vorzugsweise liegt im Fall von Hydroxyethylcellulose das durchschnittliche Molekulargewicht (MG, geschätzt aus Messungen der Eigenviskosität) im Bereich von 10² bis 10&sup6;, und weiter bevorzugt im Bereich von 10³ bis 10&sup5;, während im Fall von Hydroxypropylcellulose das durchschnittliche Molekulargewicht (MG, erhalten aus Größen-Ausschluss-Chromatographie-Messungen) im Bereich von 50 · 10³ bis 1,5 · 10&sup6;, und weiter bevorzugt zwischen 80 · 10³ bis 5 · 10&sup5; liegt.
Wie obenstehend beschrieben, kann die Erosionskinetik von einer oder mehreren Schichten (Haftschicht, Grundschicht oder beiden) auf viele unterschiedliche Weisen verändert werden, um die Verweildauer und das Freisetzungsprofil eines Arnzeistoffs zu modifizieren. Ein Weg ist die Quervernetzung oder Plastifizierung des filmbildenden Polymers. Im Fachbereich bekannte Quervernetzungsmittel sind für die Verwendung in der Erfindung geeignet und können Glyoxal, Propylenglykol, Glycerol, Dihydroxypolyethylenglykol unterschiedlicher Größen, Butylenglykol und Kombinationen hiervon einschließen. Die Menge des verwendeten Quervernetzungsmittels kann in Abhängigkeit von den jeweiligen Polymeren und dem Quervernetzungsmittel variieren, sollte aber in der Regel 5% Moläquivalente des polymeren Materials nicht überschreiten und umfasst vorzugsweise 0 bis 3% Moläquivalente des polymeren Materials.
Ein weiterer Weg zum Verändern der Verweildauer und des Freisetzungsprofils ist der Einsatz einer Komponente in einer oder mehreren Schichten, welche zur Einstellung der Kinetik der Erodierbarkeit der Schicht dient. Während diese Komponenten stark in Abhängigkeit von der jeweils verwendeten pharmazeutischen Abgabevorrichtung variieren, schließen bevorzugte Komponenten Emulsionen auf Wasserbasis von Polylactid, Polyglycolid, Lactid-Glycolid- Copolymere, Poly-&epsi;-caprolacton und Derivate, Polyorthoester und Derivate, Polyanhydride und Derivate, Ethylcellulose, Vinylacetat, Celluloseacetat, Silikon, Polyisobutylen und Derivate, allein oder in Kombination, ein.
Emulgiermittel, die typischerweise in den obenstehend beschriebenen Emulsionen auf Wasserbasis verwendet werden, werden vorzugsweise entweder in situ erhalten, sofern sie aus Linol-, Palmitin-, Myristolein, Laurin-, Stearin-, Cetolein- oder Oleinsäuren und Natrium- oder Kaliumhydroxyid gewählt sind, oder aus den Laurat-, Palmitat-, Stearat- oder Oleatestern von Sorbitol und Sorbitolanhydriden, Polyoxyethylenderivateri, einschließlich Monooleat, Monostearat, Monopalmitat, Monolaurat, Fettalkoholen, Alkylphenolen, Alylethern, Alkylarylethern, Sorbitanmonostearat, Sorbitanmonooleat und Sorbitanmonopalmitat gewählt sind.
Darüber hinaus liegt im Fall von wasserunlöslichen polymeren Materialien, wie der Polyesteraliphaten-Familie (Copolymere von Lactid-Glycolid, Caprolacton etc.) das durchschnittliche Molekulargewicht (MG) im Bereich von 10² bis 10&sup5;, und weiter bevorzugt 10³ bis 10&sup4;, während im Fall der Cellulose-Familie (Ethylcellulose, Celluloseacetat etc.) das durchschnittliche Molekulargewicht (MG, geschätzt aus Eigenviskositätsmessungen) im Bereich von 10² bis 10&sup6; und weiter bevorzugt im Bereich von 10³ bis 10&sup5; liegt.
Noch eine weitere Art der Modifizierung der Erosionskinetik irgendeiner Schicht ist der Einsatz von Exzipientien, welche den Film damit einhergehend plastifizieren. Geeignete Exzipientien oder Plastifizierungsmittel, welche das Erosionsverhalten der Schicht(en) modifizieren, können Alkylglykol, wie Propylenglykol, Polyethylenglykole, Oleat, Sebacat, Stearat oder Ester von Glycerol, Phthalat und andere einschließen.
Es ist auch möglich, die Erosionskinetik der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung durch Einstellen der Dicke und der Anzahl der Schichten zu modifizieren. Typischerweise gilt, je dicker die Schichten, desto langsamer ist die Freisetzung des Pharmazeutikums und desto länger ist das Freisetzungsprofil. Entsprechend gilt, je mehr Schichten es gibt, umso langsamer ist die Freisetzung des Pharmazeutikums und umso länger ist das Freisetzungsprofil. Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Grundschicht zwei oder mehr Schichten mit unterschiedlichen Erosionskinetiken.
Ferner können Kombinationen verschiedener Polymere oder ähnlicher Polymere mit ganz bestimmten Molekulargewichtscharakteristika verwendet werden, um bevorzugte Filmbildungseigenschaften, mechanische Eigenschaften und Kinetiken der Auflösung in irgendeiner Schicht zu erhalten. Einige Kombinationen zur Verwendung in der Erfindung sind in den untenstehenden Beispielen vorgesehen und können ³/&sub4; Hydroxyethylcellulose und ¹/&sub4; Hydroxypropylcellulose, 4/5 niedermolekulargewichtige Hydroxyethylcellulose und 1/5 einer Hydroxyethylcellulose mit einem mittleren Molekulargewicht; und 8/9 einer Hydroxyethylcellulose mit niedrigem Molekulargewicht und 1/9 einer Hydroxyethylcellulose mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wie zuvor erwähnt, können Kombinationen von wassererodierbaren Polymeren eingesetzt werden, um die Erosionskinetik der Vorrichtung zu modifizieren. Eine besonders bevorzugte Kombination schließt ¹/&sub2; Hydroxyethylcellulose, 1/6 Hydroxypropylcellulose und 2/6 eines Pseudolatex, d. h. Emulsion von Polymer, von Lactid-Glycolid-Copolymer, ein.
Die pharmazeutische Komponente der vorliegenden Erfindung kann ein einzelnes Pharmazeutikum oder eine Kombination von Pharmazeutika umfassen, die in der Haftschicht, der Grundschicht oder beiden eingebunden werden. Pharmazeutika, die verwendet werden können, entweder allein oder in Kombination, schließen entzündungshemmende Analgetika, steroidale entzündungshemmende Mittel, Antihistamine, Lokalanästhetika, Bakterizide und Desinfektionsmittel, Vasokonstriktoren, Hämostatika, chemotherapeutische Arzneistoffe, Antibiotika, Keratolytika, Verätzungsmittel, antivirale Mittel, Antirheumatika, blutdrucksenkende Mittel, Bronchodilatoren, Anticholinergika, antiemetische Verbindungen, Hormone und Makromoleküle, Peptide, Proteine und Impfstoffe ein.
Beispiele ihr entzündungshemmende Analgetika schließen Acetaminophen, Methylsalicylat, Monoglykolsalicylat, Aspirin, Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Indomethacin, Diclofenac, Alclofenac, Diclofenacnatrium, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Pranoprofen, Fenoprofen, Sulindac, Fericlofenac, Clidanac, Flurbiprofen, Fentiazac, Bufexamac, Piroxicam, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Clofezon, Pentazocin, Mepirizol und Tiaramidhydrochlorid ein. Beispiele ihr steroidale entzündungshemmende Mittel schließen Hydrocortison, Predonisolon, Dexamethason, Triamcinolonacetonid, Fluocinolonacetonid, Hydrocortisonacetat, Predonisolonacetat, Methylpredonisolon, Dexamethasonacetat, Betamethason, Betamethasonvalerat, Flumetason, Fluormetholon, Beclomethasondipropionat und Fluocinonid ein.
Beispiele für Antihistamine schließen Diphenhydraminhydrochlorid, Diphenhydraminsalicylat, Diphenhydramin, Chlorpheniraminhydrochlorid, Chlorpheniraminmaleatisothipendylhydrochlorid, Tripelennaminhydrochlorid, Prorriethazinhydrochlorid und Methdilazinhydrochlorid ein. Beispiele für lokale Anästhetika schließen Dibucainhydrochlorid, Dibucain, Lidocainhydrochlorid, Lidocain, Benzocain, p-Butylaminobenzoesäure-2-(diethylamino)ethylesterhydrochlorid, Procainhydrochlorid, Tetracain, Tetracainhydrochlorid, Chlorprocainhydrochlorid, Oxyprocainhydrochlorid, Mepivacain, Kokainhydrochlorid, Piperocainhydrochlorid, Dyclonin und Dycloninhydrochlorid ein.
Beispiele für Bakterizide und Desinfektionsmittel schließen Thimerosal, Phenol, Thymol, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Chlorhexidin, Povidoniod, Cetylpyridiniumchlorid, Eugenol und Trimethylammoniumbromid ein. Beispiele für Vasokonstriktoren schließen Naphazolinnitrat, Tetrahydrozolinhydrochlorid, Oxymetazolinhydrochlorid, Phenylephrinhydrochlorid, und Tramazolinhydrochlorid ein. Beispiele für Hämostatika schließen Thrombin, Phytonadion, Protaminsulfat, Aminocapronsäure, Tranexaminsäure, Carbazochrom, Carbaxochromnatriumsulfanat, Rutin und Hesperidin ein.
Beispiele für chemotherapeutische Arzneistoffe schließen Sulfamin, Sulfathiazol, Sulfadiazin, Homosulfamin, Sulfisoxazol, Sulfisomidin, Sulfamethizol und Nitrofurazon ein. Beispiele für Antibiotika schließen Penicillin, Meticillin, Oxacillin, Cefalotin, Cefalordin, Erythromycin, Lincomycin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Metacyclin, Chloramphenicol, Kanamycin, Streptomycin, Gentamicin, Bacitracin und Cycloserin ein.
Beispiele für Keratolytika schließen Salicyclsäure, Podophyllumharz, Podolifox und Cantharidin ein. Beispiele für Verätzungsmittel schließen die Chloressigsäuren und Silbernitrat ein. Beispiele für antivirale Arzneistoffe schließen Proteaseinhibitoren, Thymadinkinaseinhibitoren, Zucker oder Glycoproteinsyntheseinhibitoren, strukturelle Proteinsyntheseinhibitoren, Anhaftungs- und Adsorptionsinhibitoren und Nukleosidanaloga, wie Acyclovir, Penciclovir, Valacyclovir und Ganciclovir ein.
Beispiele für Proteine, Peptide, Impfstoffe, Gene und dergleichen schließen Heparin, Insulin, LHRH, TRH, Interferone, Oligonuklide, Calcitonin und Octreotid ein.
Die Menge des/der verwendeten aktiven Pharmazeutikums bzw. Pharmazeutika hängt von der gewünschten Behandlungsstärke und der Zusammensetzung der Schichten ab, obgleich vorzugsweise die pharmazeutische Komponente etwa 0,001 bis etwa 99, weiter bevorzugt etwa 0,003 bis etwa 30, und am meisten bevorzugt etwa 0,005 bis etwa 20 Gew.-% der Vorrichtung umfasst.
Plastifizierungsmittel, Geschmacks- bzw. Aroma- und Farbmittel und Konservierungsmittel können ebenfalls in der pharmazeutischen Abgabevorrichtung der vorliegenden Erfindung in der Haftschicht, der Grundschicht oder beiden eingeschlossen werden. Die Menge kann in Abhängigkeit von dem Arzneistoff oder anderen Komponenten variieren, jedoch beinhalten diese Komponenten typischerweise nicht mehr als 50, vorzugsweise nicht mehr als 30, am meisten bevorzugt nicht mehr 15% des Gesamtgewichts der Vorrichtung.
Ein Permeationsverbesserer kann der Vorrichtung zur Verbesserung der Absorption des Arzneistoffs hinzugegeben werden. Typischerweise wird ein solcher Permeationsverstärker der Schicht hinzugegeben, in welcher das Pharmazeutikum enthalten sein soll. Geeignete Permeationsverbesserer schließen natürliche oder synthetische Gallensalze, wie Natriumfusidat; Glycocholat oder Desoxycholat; Fettsäuren und Derivate, wie Natriumlaurat, Oleinsäure, Oleylalkohol, Monoolein und Palmitoylcarnitin; Chelatbildner, wie Dinatrium-EDTA, Natriumcitrat und Natriumlaurylsulfat, Azon, Natriumcholat, Natrium-5-methoxysalicylat, Sorbitanlaurat, Glycerylmonolaurat, Octoxynonyl-9-, Laureth-9 und Polysorbate ein.
Die Dicke der Vorrichtung kann je nach der Dicke jeder der Schichten und der Anzahl der Schichten variieren. Wie obenstehend erwähnt, kann sowohl die Dicke als auch die Menge der Schichten eingestellt werden, um die Erosionskinetik zu variieren. Vorzugsweise, wenn die Vorrichtung lediglich zwei Schichten aufweist, liegt die Dicke im Bereich von 0,05 mm bis 1 mm, und weiter bevorzugt 0,1 bis 0,5 mm. Die Dicke jeder der Schichten kann von 10 bis 90% der Gesamtdicke der schichtförmigen Vorrichtung variieren, und variiert vorzugsweise von 30 bis 60%. Somit kann die bevorzugte Dicke jeder Schicht von 0,01 mm bis 0,9 mm und weiter bevorzugt von 0,03 bis 0,6 mm variieren.
Während die Vorrichtung der Erfindung nur zwei Schichten erfordert, d. h. eine Haftschicht und eine Grundschicht, ist es häufig bevorzugt, weitere Schichten zu haben. Ein Beispiel, in welchem dies vorteilhaft sein könnte, ist, wenn eine spezifische unidirektionale Strömung eines Pharmazeutikums zu einer mukosalen Schicht hin erforderlich ist. Die obenstehend beschriebene schichtförmige Vorrichtung sieht eine gewisse gerichtete Freisetzung vor, d. h. die Freisetzung erfolgt hauptsächlich in Richtung der Schleimhaut und nicht beispielsweise in die Mundhöhle oder den vaginalen Hohlraum. Allerdings kann aufgrund der Aufquellcharakteristika des Dünnfilms eine geringe Menge Pharmazeutikum auch über die Seiten der Vorrichtung und die Grundschicht freigesetzt werden, wenn alle Schichten in etwa denselben Oberflächenbereich aufweisen und im Wesentlichen aufeinander liegen. Während eine bevorzugte, aber nicht spezifische Freisetzung für zahlreiche Pharmazeutika annehmbar und sogar erwünscht ist, können andere Pharmazeutika die unidirektionale, spezifische Freisetzung in das mukosale Gewebe erfordern.
Ein Beispiel dafür, wann eine unidirektionale Freisetzung wünschenswert sein kann, ist, wenn das abzugebende Pharmazeutikum ein spezifisches therapeutisches Fenster aufweist oder unerwünschte Nebeneffekte hat, wenn es in den Magen-Darm-Trakt absorbiert wird. Darüber hinaus werden einige Pharmazeutika enzymatisch abgebaut. Deshalb hätte ein bioerodierbares Mukohaftsystem, welches eine transmukosale unidirektionale Abgabe zulässt und den Arzneistoff davor schützt, von Enzymen, die vorhanden sind, freigesetzt zu werden, zum Beispiel in der Mundhöhle oder dem vaginalen Hohlraum, Vorteile.
In solchen Fällen, wenn die unidirektionale Freisetzung erwünscht ist, kann eine zusätzliche Schicht zwischen der ersten Haftschicht und der zweiten Grundschicht platziert werden. Die dritte Schicht ist eine wassererodierbare Haftschicht, die einen Oberflächenbereich besitzt, der ausreichend ist, um die erste Haftschicht zu beinhalten und die mukosale Oberfläche zu kontaktieren. Die dritte Schicht kann aus einer der obenstehend beschriebenen Komponenten für die erste Haftschicht aufgebaut sein und kann dieselbe oder verschieden sein von der ersten Haftschicht. Die Fig. 2 veranschaulicht eine Scheibe mit einer dritten Schicht, welche die erste Haftschicht beinhaltet.
Wenn eine Biohaftschicht einen geringeren Oberflächenbereich aufweisen soll als die anderen Schichten, ist sie in der Regel zwischen etwa 5 und etwa 50, vorzugsweise zwischen etwa 10 und etwa 30% kleiner als die anderen Schichten.
In der vorgenannten Weise kann die lokale Abgabe eines Pharmazeutikums in unidirektionaler Weise bewerkstelligt werden. Wenn zum Beispiel Pharmazeutikum in der ersten Haftschicht vorhanden ist, so wird dessen Freisetzung über die Seiten und die Rückseite der Vorrichtung verhindert. Wenn Pharmazeutikum in der Grundschicht vorhanden ist, so wird dessen Eintritt in die mukosale Schicht verhindert, an welche die Vorrichtung anhaftet. Desgleichen wird, wenn ein Pharmazeutikum in der ersten Haftschicht und der Grundschicht vorhanden ist, ein Vermischen von diesen verhindert.
Die pharmazeutische Abgabevorrichtung der vorliegenden Erfindung kann durch zahlreiche in dem Fachbereich bekannte Verfahren hergestellt werden. Bei einer Ausführungsform werden die Komponenten in einem wässrigen Medium oder einer Kombination aus Wasser und niederen Alkanolen gelöst zur Herstellung einer Lösung, eines Gels oder einer Suspension, die zum Beschichten verwendet werden können. Lösungsmittel zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung können Wasser, Methanol, Ethanol oder Niederalkylalkohole wie Isopropylalkohol, oder Aceton umfassen. Der Lösungsmittelendgehalt oder Lösungsmittelrestgehalt in dem Film kann das Resultat einer oder von beiden Schichten sein. Das Lösungsmittel kann auch als Plastifizierungsmittel oder die Erosionsrate modifizierendes Mittel verwendet werden.
Jede Lösung wird anschließend auf ein Substrat beschichtet. Schließlich könnte eine der Komponenten in Suspension sein. Jede Lösung wird durch in dem Fachbereich bekannte Techniken zu einem dünnen Film gegossen und verarbeitet, wie durch Filmeintauchen, Befilmen, Filmgießen, Drehbeschichten oder Sprühtrocknen unter Verwendung eines angemessenen Substrats. Der Dünnfilm wird anschließend trocknen gelassen. Falls gewünscht, kann der Trocknungsschritt in einem beliebigen Ofentyp zur Erleichterung des Verfahrens bewerkstelligt werden. Allerdings hängt, wie ein Fachmann auf dem Gebiet anerkennen wird, der Lösungsmittelrest, der die Erosionskinetik beeinflussen kann, von der Trocknungsprozedur ab. Die Filmschichten können unabhängig voneinander gefilmt werden und anschließend zusammen laminiert werden, oder sie können eine über der anderen gefilmt werden.
Der erhaltene Film, nachdem die zwei Schichten zusammen laminiert wurden oder übereinander beschichtet wurden, kann, falls gewünscht, zu einer beliebigen Gestalt, die für die Aufbringung auf das mukosale Gewebe geeignet ist, zugeschnitten werden. Geeignete Gestalten können Scheiben, Ellipsen, Quadrate, Rechtecke, Parallepipede sowie zerschnittene, netzartige oder poröse Filme je nach dem Zweck und der Stelle, wo die Vorrichtung eingesetzt werden soll, einschließen. Desgleichen variiert der Oberflächenbereich der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung notwendigerweise in Abhängigkeit von zahlreichen Faktoren, wobei der wichtigste Faktor der ist, wo die Vorrichtung eingesetzt werden soll. Typischerweise kann der Oberflächenbereich etwa 0,1 bis etwa 30, vorzugsweise 0,5 bis etwa 20 Quadratzentimeter betragen.
Verfahren zur Behandlung mukosaler Oberflächen, von umgebenden Geweben und Körperflüssigkeiten für die lokale und systemische Arzneistoffabgabe werden ebenfalls bereitgestellt. Bei einer Ausführungsform umfasst das Verfahren das Aufbringen eines Haftfilms der Erfindung auf die Behandlungsstelle, um für Schutz der Behandlungsstelle und die Arzneistoffabgabe zu sorgen. Der Haftfilm kann jedwede der hierin vorgesehenen schichtförmigen Vorrichtungen umfassen. Bei einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das Verfahren die Aufbringung einer schichtförmigen pharmazeutischen Trägervorrichtung mit einer ersten Haftschicht und einer zweiten nichthaftenden Grundschicht wie obenstehend beschrieben, wobei jede Schicht eine Dicke von 0,01 mm bis 0,9 mm besitzt. Das Pharmazeutikum oder eine Kombination von Pharmazeutika kann in der Haftschicht, der nichthaftenden Grundschicht oder beiden Schichten vorliegen.
Während der in dieser Anmeldung beschriebene pharmazeutische Träger leicht an mukosalen Geweben anhaftet, welche von Natur aus feuchte Gewebe sind, kann er auch auf anderen Oberflächen, wie der Haut oder Wunden, verwendet werden. Der wasserlösliche Film der vorliegenden Erfindung haftet an der Haut an, wenn die Haut vor der Aufbringung mit einer Flüssigkeit auf wässriger Basis, wie Wasser, Speichel oder Schweiß, angefeuchtet ist. Der Film haftet typischerweise an der Haut an, bis er infolge des Kontakts mit Wasser beispielsweise durch Duschen, Baden oder Waschen erodiert wird. Der Film kann auch leicht durch Ablösen ohne eine signifikante Beschädigung von Gewebe entfernt werden.
Während er sich noch mit der Haut in Kontakt befindet, kann der Film als abwaschbarer, erodierbarer Verband zum Schutz des Bereichs dienen, wo er aufgebracht wurde. Es ist auch möglich, den Film als transdermales Arzneistoffabgabesystem einzusetzen, um den Heilungsprozess zu erleichtern und die Wunde oder Verbrennung frei von Keimen und Zelltrümmern zu halten. Ein wesentlicher Vorteil der vorliegenden Erfindung gegenüber herkömmlichen Alternativen ist, dass der Film nicht nur abwaschbar ist, sondern der Schweiß auch die Anhaftung der Vorrichtung unterstützt, anstatt diese zu verhindern oder zu verringern, wie dies mit herkömmlichen transdermalen Pflastern der Fall ist.
Der pharmazeutische Träger der vorliegenden Erfindung kann auch als Wundverband verwendet werden. Durch Vorsehung einer physischen, kompatiblen, sauerstoff und feuchtigkeitsdurchlässigen, flexiblen Sperrschicht, die weggewaschen werden kann, kann der Film nicht nur eine Wunde schützen, sondern auch ein Pharmazeutikum abgeben, um die Heilung, Aseptik, Scarifizierung zu unterstützen, um den Schmerz zu lindern oder um die Zustand des Leidenden insgesamt zu verbessern. Einige der untenstehend angegebenen Beispiele eignen sich gut für eine Aufbringung auf die Haut oder eine Wunde. Wie ein Fachmann auf dem Gebiet erkennen wird, könnte die Formulierung die Einbindung eines spezifischen hydrophilen/hygroskopischen Exzipiens, welches zur Aufrechterhaltung einer guten Haftung auf trockener Haut über einen längeren Zeitraum beitragen würde, erfordern. Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung bei einer Anwendung auf diese Weise ist der, dass, wenn man nicht wünscht, dass der Film auf der Haut bemerkbar ist, keine Farbstoffe oder gefärbten Substanzen verwendet werden müssen. Wenn man andererseits wünscht, dass der Film bemerkbar ist, kann ein Farbstoff oder eine gefärbte Substanz verwendet werden.

Beispiel 1

Eine 100-ml-Lösung für die nichthaftende Grundschicht wurde unter Verwendung von 87,98 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-% FD&C Rot 40-Farbstoff und 12 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (MG: 9 · 10&sup4;) hergestellt. Mit Hilfe eines Werner-Mathis-Labcoaters wurde das Substrat (Mylar 1000D oder andere Polyesterfolien, wie 3M ScotchPak 1022) aufgespannt. 90 ml der Grundschichtlösung wurden vor einem Messer durch Überrollen mit einer Öffnung von 1,5 mm aufgebracht. Die Lösung wurde dann auf ein Glassubstrat gegossen und der Film wurde 8-9 Minuten lang bei 130ºC getrocknet. Im Anschluss an den Trocknungsschritt wurde ein 0,14 mm dicker rötlicher Film erhalten.
Mit Hilfe dieser Verfahrensweise kann der Film leicht von dem Substrat nach dem Trocknen abgelöst werden oder kann auf dem Substrat belassen und gewalzt werden, um später laminiert zu werden, oder zur Verwendung als Substrat für die Haftschicht.

Beispiel 2

Eine 100-ml-Lösung für die nichthaftende Grundschicht wurde unter Verwendung von 94,98 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-% FD&C Rot 40-Farbstoff und 5 Gew.-% Hydroxypropylcellulose hergestellt. Es wurde die Verfahrensweise von Beispiele 1 angewandt, wodurch ein 0,16 mm dicker Film erhalten wurde.

Beispiel 3

Eine 100-ml-Lösung für die nichthaftende Grundschicht wurde unter Verwendung von 84,98 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-% FD&C Rot 40-Farbstoff, 12 Gew.-% Hydroxyethylcellulose und 3 Gew.-% Hydroxypropylcellulose hergestellt. Hier hatte das gesamte polymere Material eine 15%ige Konzentration in Lösung. Die Mischung aus zwei unterschiedlichen Arten von polymeren Materialien modifizierte die mechanischen Gesamteigenschaften und die Erosionskinetikcharakteristika des Grundfilms. Die Lösung wurde anschließend auf ein Polyestersubstrat gegossen und über Nacht bei 90ºC getrocknet. Die Öffnung des Messers wurde auf 3 mm eingestellt, wodurch ein 0,3 mm dicker Film erhalten wurde.

Beispiel 4

Eine 100-ml-Lösung für die nichthaftende Grundschicht wurde unter Verwendung von 87,98 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-% FD&C Rot 40-Farbstoff, 10 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (MG: 9 · 10&sup4;) und 2 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (MG: 7 · 10&sup5;) hergestellt. Hier modifizierte die Mischung aus zwei unterschiedlichen Arten von Hydroxyethylcellulose die mechanischen Eigenschaften und die Erosionskinetik des Grundfilms. Die Lösung wurde anschließend auf ein Polyestersubstrat gegossen und 12 Minuten lang bei 135ºC getrocknet. Die Öffnung des Messers wurde auf 3 mm eingestellt, wodurch ein 0,27 mm dicker Film erhalten wurde.

Beispiel 5

Eine 100-ml-Lösung für die nichthaftende Grundschicht wurde unter Verwendung von 87,98 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-% FD&C Rot 40-Farbstoff, 11,75 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (MG: 9 · 10&sup4;) und 0,25 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (MG: 1,3 · 10&sup6;) hergestellt. Es wurde die Verfahrensweise von Beispiel 1 angewandt, wodurch ein 0,14 mm dicker Film erhalten wurde.
Hier modifizierte die Mischung aus zwei unterschiedlichen Arten von Hydroxyethylcellulose die mechanischen Eigenschaften und die Erosionskinetik des Grundfilms. Das Verhältnis kann zur Einstellung des Erosionsmusters und der Verweildauer der Biohaftscheibe verwendet werden. Im Vergleich mit der Grundschicht von Beispiel 1, die aus 12 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (MG: 9 · 10&sup4;) hergestellt wurde und die eine Erosionszeit von etwa 21 Minuten aufwies (siehe Tabelle 2), wies die Grundschicht dieses Beispiels, die aus einer Kombination von zwei Klassen von Hydroxyethylcellulose hergestellt wurde, eine Erosionszeit von etwa 69 Minuten auf (siehe Tabelle 2).

Beispiel 6

Eine 100-ml-Lösung für die nichthaftende Grundschicht wurde unter Verwendung von 87,98 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-% FDBiC Rot 40-Farbstoff, 11,95 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (MG: 9 · 10&sup4;) und 0,05 Gew.-% einer 40%igen wässrigen Glyoxallösung hergestellt. Es wurde die Verfahrensweise von Beispiel 1 angewandt, wodurch ein 0,13 mm dicker Film erhalten wurde.
Hier diente das Glyoxal als Quervernetzungsmittel, das eine Verlangsamung der Erosionskinetik des Grundfilms bewirkte. Verglichen mit der Grundschicht von Beispiel 1, die kein Glyoxal aufwies und die eine Erosionszeit von etwa 21 Minuten hatte (siehe Tabelle 2), hatte die Grundschicht dieses Beispiels, die Glyoxal beinhaltete, eine Erosionszeit von etwa 57 Minuten (siehe Tabelle 2).

Beispiel 7

Eine 100-ml-Lösung für die nichthaftende Grundschicht wurde unter Verwendung von 87,98 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-% FD&C Rot 40-Farbstoff, 11,8 Gew.-% Hydroxyethylcellulose, 0,1 Gew.-% einer 40%igen wässrigen Glyoxallösung und 0,1% süßem Pfefferminzaromastoff hergestellt. Hier wie in Beispiel 6 diente das Glyoxal als Quervernetzungsmittel, das eine Verlangsamung der Erosionskinetik des Grundfilms bewirkte, verglichen mit einer Grundschicht ohne Glyoxal. Der süße Pfefferminz wurde als Aromastoff hinzugefügt.

Beispiel 8

Wie in Beispiel 1 beschrieben, wurden die Lösungen der Beispiele 5,6 und 7 jeweils auf ein Polyestersubstrat gegossen. Anstelle der Benutzung eines Messers wurde ein Meierscher Stab zur Beschichtung des Substrats verwendet. Die Filme wurde über Nacht bei 90ºC getrocknet. Die getrockneten Filme waren dicker und hatten eine Dicke von etwa 0,17 mm.

Beispiel 9

Die Lösung von Beispiel 1 wurde in einem Becherglas hergestellt. Ein Mikroobjektträger wurde danach rasch in die Lösung eingetaucht, bis er vollständig untergetaucht war, aus der Lösung entnommen und bei Raumtemperatur etwa 1 Stunden stehen gelassen. Der Mikroobjektträger wurde anschließend über Nacht bei 90ºC getrocknet. Der resultierende Film war heterogen und hatte eine durchschnittliche Dicke von etwa 0,2 mm.

Beispiel 10

Eine 100-ml-Lösung für die nichthaftende Grundschicht wurde unter Verwendung von 84 Gew.-% Wasser USP, 0,02 Gew.-% FD&C Rot 40-Farbstoff, 11 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (MG: 9 · 10&sup4;), 1 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (MG: 7 · 10&sup5;), 0,1 Gew.-% 40%iger wässriger Glyoxallösung, 3 Gew.-% Glyoxal und 1 Gew.-% Menthol hergestellt. Hier diente das Glyöxal als Quervernetzungsmittel, das eine Verlangsamung der Erosionskinetik des Grundfilms bewirkte. Ebenfalls wurde die Mischung aus zwei verschiedenen Klassen von Hydroxyethylcellulose verwendet, um eine langsame Freisetzung des Menthols zu erreichen. Der Film wurde auf eine Polyesterfolie, wie zuvor beschrieben, beschichtet.

Beispiel 11

Eine 100-ml-Lösung für die Haftschicht wurde unter Verwendung von 88,6 Gew.-% Wasser USP, 1,8 Gew.-% Hydroxyethylcellulose, Natrosol® 99-250 L NF Aqualon), 2,6 Gew.-% Polyacrylsäure, Noveon® AA1 USP (BF Goodrich), 4,5% Natriumcarboxymethylcellulose, Cellulosegummi 7 LF PH (Aqualon) und 2,5 Gew.-% Dyclonin-HCl hergestellt. Nach dem Mischen bildete sich eine Suspension.
Hier kann Dyclonin-HCl leicht durch irgendeine andere aktive pharmazeutische Komponente substituiert werden. Allerdings könnten chemische Charakteristika des aktiven Pharmazeutikums, wie Löslichkeit, Gegenionen und Schmelzpunkt, kleinere Modifizierungen des Gesamtverfahrens erfordern, wie die Lösung in einem speziellen Lösungsmittel, das Verändern der Temperatur der Lösung etc. Das nächste Beispiel veranschaulicht eine leichte Modifizierung.

Beispiel 12

Eine 100-ml-Lösung für die Haftschicht wurde unter Verwendung von 74,6 Gew.-% Wasser USP, 1,8 Gew.-% Hydroxyethylcellulose; 2,6 Gew.-% Polyacrylsäure, 4,5% Natriumcarboxymethylcellulose, 2,5 Gew.-% Benzocain und 14 Gew.-% Ethylalkohol hergestellt. Die Verwendung von Benzocain als aktives Pharmzeutikum erforderte, dass es zuerst in Ethylalkohol gelöst wird, in Anbetracht der Tatsache, dass Benzocain in Alkohol löslicher ist als Wasser.
In der am Ende erhaltenen Lösung tendiert das Benzocain dazu, in der Form eines sehr feinen Pulvers zu präzipitieren. Jedoch bleiben die Filmcharakteristika und die Biohafteigenschaften intakt.

Beispiel 13

Eine 100-ml-Lösung für die Haftschicht wurde unter Verwendung von 91 Gew.-% Wasser USP, 2 Gew.-% Hydroxyethylcellulose, 2,5 Gew.-% Polyacrylsäure und 4,5% Natriumcarboxymethylcellulose hergestellt. Die Zusammensetzung der Haftschicht kann modifiziert werden und kann je nach den in der untenstehenden Tabelle 1 beschriebenen Bereichen variieren. Tabelle 1
Der relative Anteil jeder der Komponenten hängt von der chemischen Kompatibilität der Komponenten und der Verweildauer, die erhalten werden soll, ab.

Beispiel 14

Eine 100-ml-Lösung für die Haftschicht wurde unter Verwendung von 90 Gew.-% Wasser USP, 1 Gew.-% Butacainsulfat, 2 Gew.-% Hydroxyethylcellulose, 2,5 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon und 4,5% Natriumcarboxymethylcellulose hergestellt. Die Lösung wurde mit Hilfe eines Messers durch Überrollen auf ein Mylar-Substrat beschichtet.

Beispiel 15

Es wurde eine 100-ml-Lösung für die Haftschicht hergestellt. Die Gesamtzusammensetzung der Lösung betrug 48,6% Wasser, 40% Ethylalkohol, 1,8% Hydroxyethylcellulose, 2,6% Polyacrylsäure, 4,5% Natriumcarboxymethylcellulose und 2,5% Dyclonin-HCl. Hier indes wurde Dyclonin-HCl zuerst in 40 ml Ethylalkohol solubilisiert und im Anschluss wurden 48,6 ml Wasser der Dyclonin-HCl/Ethylalkohol-Lösung zugegeben, gefolgt von der Zugabe der anderen Komponenten.
Die Verwendung von Ethylalkohol als zusätzliches Lösungsmittel führte zu einer Suspension, die etwas viskoser war als diejenige von Beispiel 11, in dem Wasser als einziges Lösungsmittel verwendet wurde.

Beispiel 16

Entsprechend der Vorgehensweise in Beispiel 12 wurde eine 100-ml-Lösung für die Haftschicht hergestellt. Die Lösung wurde dann entsprechend der in Beispiel 1 angewandten Verfahrensweise hergestellt. Der resultierende Film war 0,12 mm dick.

Beispiel 17

Entsprechend der Verfahrensweise von Beispiel 12 wurde eine 100-ml-Lösung für die Haftschicht hergestellt. Die Lösung wurde auf eine Grundschicht, die entsprechend dem Beispiel 1 hergestellt wurde, beschichtet. Die Öffnung des Messers wurde eingestellt unter Berücksichtigung der Dicke des Grundfilms. Nach dem Beschichten wurde der Schichtfilm bei 130ºC 15 Minuten lang getrocknet. Ein 0,27-mm-Schichtfilm aus zwei Schichten wurde gebildet.

Beispiel 18

Entsprechend der Verfahrensweise von Beispiel 14 wurde ein Biohaftfilm hergestellt, mit der Ausnahme, dass der Film nicht vollständig getrocknet wurde. Ein Grundfilm wurde entsprechend dem Beispiel 1 hergestellt. Der Grundfilm wurde von seinem Substrat abgelöst und auf den Biohaftfilm noch im feuchten Zustand laminiert, und es wurde Druck angewandt, um die zwei Filme zusammen zu versiegeln. Der auf die Filme angewandte Druck führte zu einer guten Haftung zwischen den Grenzflächen. Ein 0,38-mm-Schichtfilm aus zwei Schichten wurde gebildet.

Beispiel 19

Entsprechend der Verfahrensweise von Beispiel 1 wurden mehrere Lösungen für Grundfilme entsprechend den Zusammensetzungen der untenstehenden Tabelle 2 hergestellt. Im Anschluss an die Filmbildung wurden ¹/&sub2;-Inch-Scheiben geschnitten und auf ein doppelseitiges Band gelegt. Das Band wurde danach auf einen Mikroobjektträger positioniert. Die Erosionskinetik wurde in Wasser bewertet; der Objektträger wurde in ein 100-ml-Becherglas eingetaucht, das mit einer konstanten Geschwindigkeit von 50 U/min umgerührt wurde. Die Erosionszeit wurde von dem Moment an gemessen, da die Scheibe vollständig in das Becherglas mit Wasser eingetaucht wurde. Die Prozentanteile (%) beziehen sich auf die Konzentration in Lösung. Tabelle 2
Die Resultate zeigen, dass die Erosionszeit in Abhängigkeit von den Komponenten der Formulierung variiert unter der Annahme eines ähnlichen Oberflächenzustands für jede Probe. Obwohl Wasser die exakte Zusammensetzung von Speichel nicht imitiert und dieses Beispiel nicht exakt In-vivo-Verweilzeiten wiederholen kann, liefert das Experiment einen In-vitro-Vergleich der Erosionszeiten verschiedener Zusammensetzungen zur Verwendung bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 20

Scheiben von ¹/&sub2; Inch Durchmesser mit einer Dicke zwischen 0,19 und 0,21 mm wurden an sechs gesunde Freiwillige verabreicht. Die Grundschicht wurde gemäß Beispiel 1 hergestellt, und die Haftschicht wurde gemäß Beispiel 15 hergestellt, wobei einige Dyclonin-HCl als aktive pharmazeutische Komponente enthielten und andere Benzocain als Substitut enthielten. Die Haftschicht wurde auf die Grundschicht aufbeschichtet unter Bildung einer schichtförmigen Scheibe. Die schichtförmige Scheibe wurde in den Mund eingesetzt, und die Zeit für die Erosion wurde von dem Moment an gemessen, wo die Scheibe in ihre Position gebracht wurde.
Die Teilnehmer wurden aufgefordert, die Handhabung der Scheibe und die Betäubungswirkung auf einer Skala von 0 bis 3 zu bewerten, wobei 3 sehr gut ist, 2 gut ist, 1 mittelmäßig ist und 0 schlecht ist. Die Teilnehmer bewerteten auch die Zeit, die für die Haftung benötigt wird; die Verweildauer; das Fremdkörperempfinden, sofern vorhanden, und dessen Dauer; und die Erosion der Scheibe. Schließlich wurden die Teilnehmer aufgefordert, die Gesamtwirksamkeit der Scheibe und ihren Gesamteindruck zu bewerten, sowie welche pharmazeutische Komponente, Dyclonin-HCl (D) oder Benzocain (B), sie bevorzugten. Die Resultate sind in der untenstehenden Tabelle 3 beschrieben. Tabelle 3
Die Resultate zeigen, dass zwar die Handhabung der Scheibe für erstmalige Benutzer schwierig sein kann, die Haftung aber sofort eintritt, es nur ein geringes Fremdkörperempfinden gibt, welches nach ein paar Minuten beim Anschwellen der Scheibe verschwindet und die Betäubung wirksam ist.

Beispiel 21

Eine 1-kg-Präparation einer Grundschicht wurde unter Verwendung von 43,49 Gew.-% Wasser, 43,49 Gew.-% Ethylalkohol, 0,02% FD&C Rot-Farbstoff 40, 12 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (MG: 9 · 10&sup4;) und 1 Gew.-% 40%iger wässriger Glyoxallösung hergestellt. Danach wurde eine weitere 1-kg-Charge der Grundlösung, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Mit Hilfe eines Werner-Mathis-Labcoaters wurde das Substrat (Mylar 1000D oder andere Polyesterfolien, wie 3M ScotchPak 1022) aufgespannt. 90 ml der gemäß Beispiel 1 hergestellten Grundschichtlösung wurden vor einem Messer durch Überrollen mit einer Öffnung von 0,7 mm aufgebracht. Die Lösung wurde dann auf das Substrat gegossen und der Film wurde 8-9 Minuten lang bei 130ºC getrocknet. Im Anschluss an den Trocknungsschritt resultierte ein 0,9 mm dicker rötlicher Film. Danach wurde die zuerst in diesem Beispiel beschriebene Grundlösung direkt auf die erste Schicht mit der Messer-Überrolltechnik unter Verwendung einer Öffnung von 0,8 mm gegossen. Der resultierende zweischichtige Film war 0,15 mm dick.

Beispiel 22

Ein Präparat einer Grundschicht, die wie in Beispiel 5 beschrieben erhalten wurde, wurde mit Hilfe eines Messers durch Überrollen gegossen und 8-9 Minuten lang bei 130ºC getrocknet. Danach wurde ein Präparat einer Grundschicht unter Verwendung von 43,49 Gew.-% Wasser, 43,49 Gew.-% Ethylalkohol, 0,02% FD&C Rot-Farbstoff 40, 12 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (MG: 9 · 10&sup4;) und 1 Gew.-% 40%iger wässriger Glyoxallösung direkt auf den vorherigen Trockenfilm beschichtet (die erste Schicht war 0,05 mm dick). Der resultierende zweischichtige Grundfilm war 0,12 mm dick.

Beispiel 23

Wenn ein Quervernetzungsmittel in die Formulierung eingebunden ist, ermöglicht thermisches Härten eine weitere Quervernetzung des Materials entweder bevor oder nachdem die Biohaftschicht(en) gegossen wurden. Das thermische Härten der Filme erfolgt durch Aussetzen der Filme an einen Zeit-Temperatur-Zyklus. Zum Beispiel könnte der am Ende von Beispiel 22 erhaltene Film für 5 Minuten 150º, für 10 Minuten 120ºC oder irgendeiner Temperatur/Zeit ausgesetzt werden, welche den Stabilitätsanforderungen der Filmkomponenten entsprechen würde.

Beispiel 24

Ein Präparat einer Grundschicht, die wie in Beispiel 5 beschrieben erhalten wurde, wurde mit Hilfe eines Messers durch Überrollen gegossen und 8-9 Minuten lang bei 130ºC getrocknet. Ein Präparat einer Grundschicht unter Verwendung von 42,49 Gew.-% Wasser, 42,49 Gew.-% Ethylalkohol, 0,02% FD&C Rot-Farbstoff 40, 11 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (MG: 9 · 10&sup4;), 2 Gew.-% Polyethylenglykol 6000 und 2 Gew.-% Propylenglykol wurde direkt auf den vorherigen Trockenfilm beschichtet (die erste Schicht war 0,06 mm dick). Der resultierende zweischichtige Grundfilm war 0,12 mm dick.

Beispiel 25

Ein Präparat einer Grundschicht wurde unter Verwendung von 42,49 Gew.-% Wasser, 42,49 Gew.-% Ethylalkohol, 0,02% FD&C Rot-Farbstoff 40, 10 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (MG: 9 · 10&sup4;) und 4 Gew.-% Hydroxypropylcellulose (MG: 5105) unter Anwendung einer Messer- Überrolltechnik beschichtet. Darauf wurde direkt auf den vorherigen Trockenfilm (die erste Schicht war 0,07 mm dick) ein Grund- bzw. Grundlagenpräparat, das aus 42,49 Gew.-% Wasser, 42,49 Gew.-% Ethylalkohol, 0,02% FD&C Rot-Farbstoff 40, 12 Gew.-% Hydroxyethylcellulose (MG: 9 · 10&sup4;) und 3 Gew.-% Oleinsäure bestand, gegossen und getrocknet. Der resultierende zweischichtige Grundfilm war 0,15 mm dick.

Beispiel 26

Ein Präparat für die Haftschicht unter Verwendung von 45,6 Gew.-% Wasser USP, 45 Gew.-% Ethylalkohol, 2 Gew.-% Hydroxyethylcellulose, Natrosol® 99-250 L NF (Aqualon), 2,9 Gew.-% Polyacrylsäure, Noveon® AA1 USP (BF Goodrich) und 4,5% Natriumcarboxymethylcellulose, Cellulosegummi 7 LF PH (Aqualon), hergestellt. Dieses Präparat ist ein Biohaftpräparat, enthält aber kein Pharmazeutikum.

Beispiel 27

Eine 100-ml-Lösung für die Haftschicht wurde unter Verwendung von 45,1 Gew.-% Wasser USP, 45 Gew.-% Ethylalkohol, 1,8 Gew.-% Hydroxyethylcellulose, Natrosol® 99-250 L NF (Aqualon), 2,6 Gew.-% Polyacrylsäure, Noveon® AA1 USP (BF Goodrich), 4,5% Natriumcarboxymethylcellulose, Cellulosegummi 7 LF PH (Aqualon) und 1 Gew.-% Terbutalinsulfat hergestellt.

Beispiel 28

Der gemäß Beispiel 25 erhaltene Film wird als Substrat für den am Ende erhaltenen mehrschichtigen Film dieses Beispiels verwendet. Das Biohaftpräparat von Beispiel 26 wird direkt auf den Film von Beispiel 25 gegossen und getrocknet. Danach wird das Präparat von Beispiel 27 mit einem Messer-Überrollsystem darauf gegossen. Der am Ende erhaltene vierschichtige Film ist 0,240 mm dick. Die Zusammensetzung dieses Films schränkt die Freisetzung von Terbutalin in der Mundhöhle ein, jedoch nicht völlig, da das Pharmazeutikum immer noch durch die Seiten diffundieren kann. Um diese Nebendiffusion zu vermeiden, müssen wir das Design, wie zuvor erwähnt, leicht verändern.

Beispiel 29

Der gemäß Beispiel 25 erhaltene Film wird als Substrat für den am Ende erhaltenen mehrschichtigen Film dieses Beispiels verwendet. Das Biohaftpräparat von Beispiel 26 wird direkt auf den Film von Beispiel 25 gegossen und getrocknet. Ein dreischichtiger Film wird auf diese Weise erhalten, wobei die letzte Schicht biohaftend ist, aber keinen Arzneistoff enthält. Danach wird das Präparat von Beispiel 27 unter Verwendung einer Maske beschichtet und getrocknet (die Maske ist ein 0,500-mm-Polyesterfilm, bei welchem Ellipsoide unter Ausstanzen auf das dreischichtige Laminat abgeschieden wurden). Dieser Schritt kann erforderlichenfalls wiederholt werden. Die Maske wird danach delaminiert. Der resultierende Film ist ein drei-/vierschichtiger Film, zusammengesetzt aus einer Laminatgrundschicht und einer Laminatbiohaftschicht, bei welchem die letzte Komponente das Pharmazeutikum einschließt und eine geringere Oberfläche besitzt als in Fig. 2 gezeigt. Mit diesem System ist die Diffusion entweder durch die Seiten oder die Rückseite begrenzt und ermöglicht eine unidirektionale Freisetzung des Arzneistoffs in die mukosalen Gewebe.

Beispiel 30

Entsprechend dem vorherigen Beispiel, jedoch mit Fluocinonid an Stelle von Pilocarpin-HCl, wird derselbe Filmtyp unter Anwendung einer Siebbeschichtungstechnik an Stelle der Verwendung einer Maske aufgebaut. Andere Techniken, wie die Abscheidung, das Sprühen der Lösung oder das Ausstanzen von der letzten Schicht sind zufriedenstellend.

Claims

1. Pharmazeutische Trägervorrichtung, umfassend einen Schichtfilm mit einer ersten wassererodierbaren Haftschicht, die mit einer mukosalen Oberfläche in Kontakt gebracht wird, und eine zweite wassererodierbare, nichthaftende Rückseiten- bzw. Grundschicht, wobei ein Pharmazeutikum in der ersten wassererodierbaren Haftschicht vorliegt und wobei bei der Vorrichtung ein Pharmazeutikum auch innerhalb der zweiten Schicht eingebunden sein kann.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die erste wassererodierbare Haftschicht eine Alkylcellulose oder Hydroxyalkylcellulose und ein Biohaftpolymer umfasst.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die erste wassererodierbare Haftschicht ein filmbildendes Polymer, gewählt aus Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropyhnethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymeren, Kollagen und Derivaten, Gelatine, Albumin, Polyaminosäuren und Derivaten, Polyphosphazenen, Polysacchariden und Derivaten und Chitin und Chitosan, allein oder in Kombination, und ein Biohaftpolymer, gewählt aus Polyacrylsäure, Polyvinylpyrrolidon und Natriumcarboxymethylcellulose, allein oder in Kombination, umfasst.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die zweite wassererodierbare nichthaftende Grundschicht Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid oder Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymere, allein oder in Kombination, umfasst.

5. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Schichtfilm zwei Schichten und eine Gesamtdicke von 0,1 mm bis 1 mm aufweist.

6. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Vorrichtung weiter eine dritte Schicht zwischen der ersten Haftschicht und der zweiten Grundschicht umfasst und wobei die dritte Schicht eine wassererodierbare Haftschicht ist, welche eine Oberfläche aufweist, die ausreicht, um die erste Haftschicht einzuschließen und die mukosale Oberfläche zu kontaktieren.

7. Vorrichtung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei eine oder mehrere der Schichten weiter eine Komponente umfasst, welche dazu dient, die Kinetik der Erodierfähigkeit der Vorrichtung einzustellen.

8. Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei die Komponente eine Emulsion auf Wasserbasis von Polylactid, Polyglycolid, Lactid-Glycolid-Copolymeren, Poly-&epsi;-caprolacton und Derivaten, Polyorthoestern und Derivaten, Polyanhydriden und Derivaten, Ethylcellulose, Vinylacetat, Celluloseacetat oder Polyisobutylen, allein oder in Kombination, ist.

9. Vorrichtung nach Anspruch 7, wobei die Komponente Alkylglykol, Propylenglykol, Polyethylenglykol, Oleat, Sebacat, Stearat oder Ester von Glycerol oder Phthalat ist.

10. Pharmazeutische Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das in der ersten Schicht und wahlweise auch in der zweiten Schicht eingebundene Pharmazeutikum ein entzündungshemmendes Analgetikum, ein steroidales entzündungshemmendes Mittel, ein Antihistamin, ein lokales Anästhetikum, ein Bakterizid, ein Desinfektionsmittel, einen Vasokonstriktor, ein Hämostatikum, einen chemotherapeutischen Arzneistoff, ein Antibiotikum, ein Keratolytikum, ein Verätzungsmittel, ein antivirales Mittel, ein Antirheumatikum, ein blutdrucksenkendes Mittel, einen Bronchodilator, ein Anticholinergikum, eine antiemetische Verbindung, ein Hormon, ein Makromolekül, ein Peptid, ein Protein oder einen Impfstoff, allein oder in Kombination, umfasst.

11. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die erste wassererodierbare Haftschicht Hydroxyethylcellulose, Polyacrylsäure und Natriumcarboxymethylcellulose umfasst; die zweite wassererodierbare nichthaftende Grundschicht Hydroxyethylcellulose umfasst; und das Pharmazeutikum Dyclonin HCl umfasst.

12. Schichtfilmscheibe, die an mukosalen Oberflächen für die lokale Abgabe eines Pharmazeutikums anhaftet, wobei die Scheibe eine erste wassererodierbare Haftschicht und eine zweite wassererodierbare, nichthaftende Grundschicht umfasst, wobei das Pharmazeutikum oder eine Kombination von Pharmazeutika in der ersten Haftschicht vorliegt, und wahlweise auch in der zweiten nichthaftenden Grundschicht, wobei die Schichtfilmscheibe eine Gesamtdicke von 0,1 m bis 1 mm besitzt.

13. Scheibe nach Anspruch 12, wobei das Pharmazeutikum oder eine Kombination von Pharmazeutika ein entzündungshemmendes Analgetikum, ein steroidales entzündungshemmendes Mittel, ein Antihistamin, ein lokales Anästhetikum, ein Bakterizid, ein Desinfektionsmittel, einen Vasokonstriktor, ein Hämostatikum, einen chemotherapeutischen Arzneistoff, ein Antibiotikum, ein Keratolytikum, ein Verätzungsmittel, ein antivirales Mittel, ein Antirheumatikum, ein blutdrucksenkendes Mittel, einen Bronchodilator, ein Anticholinergikum, eine antiemetische Verbindung, ein Hormon, ein Makromolekül, ein Peptid, ein Protein oder einen Impfstoff, allein oder in Kombination, umfasst.

14. Verwendung einer schichtförmigen pharmazeutischen Trägervorrichtung, welche wassererodierbar ist, für die Herstellung eines Haftfilms zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung mukosaler Oberflächen, umgebender Gewebe und von Körperflüssigkeiten; wobei das Verfahren das Aufbringen des Haftfilms an der Behandlungsstelle zum Schutz der Behandlungsstelle und die Abgabe eines Pharmazeutikums an die mukosale Oberfläche, die umgebenden Gewebe und die Körperflüssigkeiten umfasst, wobei die Vorrichtung einen Schichtfilm mit einer ersten wassererodierbaren Haftschicht, welche mit einer mukosalen Oberfläche in Kontakt gebracht wird, und eine zweite wassererodierbare, nichthaftende Grundschicht umfasst, wobei ein Pharmazeutikum in der ersten wassererodierbaren Haftschicht vorliegt.

15. Verwendung einer schichtförmigen pharmazeutischen Trägervorrichtung, welche wassererodierbar ist, für die Herstellung eines Haftfilms zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Wunden oder Verbrennungen der Haut, wobei das Verfahren das Aufbringen des Haftfilms an der Behandlungsstelle zum Schutz der Behandlungsstelle und die Abgabe des Pharmazeutikums an die Haut umfasst, wobei die Vorrichtung einen Schichtfilm mit einer ersten wassererodierbaren Haftschicht, welche mit einer mukosalen Oberfläche in Kontakt gebracht wird, und eine zweite wassererodierbare, nichthaftende Grundschicht umfasst, wobei ein Pharmazeutikum in der ersten wassererodierbaren Haftschicht vorliegt.

16. Verwendung nach Anspruch 14 oder 15, wobei die schichtförmige pharmazeutische Trägervorrichtung eine erste wassererodierbare Haftschicht und eine zweite wassererodierbare, nichthaftende Grundschicht umfasst, wobei die ersten und zweiten Schichten jeweils eine Dicke von 0,01 mm bis 0,9 mm haben.

17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei die schichtförmige Trägervorrichtung weiterhin ein in der ersten oder zweiten Schicht eingebundenes Pharmazeutikum umfasst.

18. Verwendung nach Anspruch 17, wobei die erste wassererodierbare Haftschicht ein filimbildendes Polymer, gewählt aus Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxyethylmethylcellulose, allein oder in Kombination, und ein Biohaftpolymer, gewählt aus Polyacrylsäure, Polyvinylpyrrolidon und Natriumcarboxymethylcellulose, allein oder in Kombination, umfasst.

19. Verwendung nach Anspruch 16, wobei die zweite wassererodierbare, nichthaftende Grundschicht Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid oder Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymere, allein oder in Kombination, umfasst.

20. Verwendung nach Anspruch 17, wobei das Pharmazeutikum ein entzündungshemmendes Analgetikum, ein steroidales entzündungshemmendes Mittel, ein Antihistamin, ein lokales Anästhetikum, ein Bakterizid, ein Desinfektionsmittel, einen Vasokonstriktor, ein Hämostatikum, einen chemotherapeutischen Arzneistoff, ein Antibiotikum, ein Keratolytikum, ein Verätzungsmittel, ein antivirales Mittel, ein Antirheumatikum, ein blutdrucksenkendes Mittel, einen Bronchodilator, ein Anticholinergikum, eine antiemetische Verbindung, ein Hormon, ein Makromolekül, ein Peptid, ein Protein oder einen Impfstoff, allein oder in Kombination, umfasst.

21. Haftfilm zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung mukosaler Oberflächen, umgebender Gewebe und von Körperflüssigkeiten; wobei das Verfahren den Schritt des Aufbringens des Haftfilms an der Behandlungsstelle zum Schutz der Behandlungsstelle und die Abgabe eines Pharmazeutikums an die mukosale Oberfläche, die umgebenden Gewebe und die Körperflüssigkeiten umfasst, wobei der Haftfilm einen Schichtfilm mit einer ersten wassererodierbaren Haftschicht, welche mit einer mukosalen Oberfläche in Kontakt gebracht wird, und eine zweite wassererodierbare, nichthaftende Grundschicht umfasst, wobei ein Pharmazeutikum in der ersten wassererodierbaren Haftschicht vorliegt.

22. Haftfilm zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Wunden oder Verbrennungen der Haut, wobei das Verfahren den Schritt des Aufbringens des Haftfilms an der Behandlungsstelle zum Schutz der Behandlungsstelle und die Abgabe eines Pharmazeutikums an die Haut umfasst, wobei der Haftfilm einen Schichtfilm mit einer ersten wassererodierbaren Haftschicht, welche mit einer mukosalen Oberfläche in Kontakt gebracht wird, und eine zweite wassererodierbare, nichthaftende Grundschicht umfasst, wobei ein Pharmazeutikum in der ersten wassererodierbaren Haftschicht vorliegt.

23. Film nach Anspruch 21 oder 22, wobei die schichtförmige pharmazeutische Trägervorrichtung eine erste wassererodierbare Haftschicht und eine zweite wassererodierbare, nichthaftende Grundschicht umfasst, wobei die ersten und zweiten Schichten jeweils eine Dicke von 0,01 mm bis 0,9 mm haben.

24. Film nach Anspruch 23, wobei die schichtförmige Trägervorrichtung weiterhin ein in der ersten oder zweiten Schicht eingebundenes Pharmazeutikum umfasst.

25. Film nach Anspruch 24, wobei die erste wassererodierbare Haftschicht ein filmbildendes Polymer, gewählt aus Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxyethyhnethylcellulose, allein oder in Kombination, und ein Biohaftpolymer, gewählt aus Polyacrylsäure; Polyvinylpyrrolidon und Natriumcarboxymethylcellulose, allein oder in Kombination, umfasst.

26. Film nach Anspruch 25, wobei die zweite wassererodierbare, nichthaftende Grundschicht Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Ethylenoxid-Propylenoxid-Copolymere, allein oder in Kombination, umfasst.

27. Film nach Anspruch 26, wobei das Pharmazeutikum ein entzündungshemmendes Analgetikum, ein steroidales entzündungshemmendes Mittel, ein Antihistamin, ein lokales Anästhetikum, ein Bakterizid, ein Desinfektionsmittel, einen Vasokonstriktor, ein Hämostatikum, einen chemotherapeutischen Arzneistoff, ein Antibiotikum, ein Keratolytikum, ein Verätzungsmittel, ein antivirales Mittel, ein Antirheumatikum, ein blutdrucksenkendes Mittel, einen Bronchodilator, ein Anticholinergikum, eine antiemetische Verbindung, ein Hormon, ein Makromolekül, ein Peptid, ein Protein oder einen Impfstoff, allein oder in Kombination, umfasst.