DE68902627T2

DE68902627T2 - Verwendung von chromanderivaten zur herstellung eines medikamentes zur behandlung von depressiven zustaenden.

Info

Publication number: DE68902627T2
Application number: DE8989403221T
Authority: DE
Inventors: Martine Poncelet; Philippe Soubrie
Original assignee: Elf Sanofi SA
Current assignee: Elf Sanofi SA
Priority date: 1988-11-23
Filing date: 1989-11-22
Publication date: 1993-03-25
Anticipated expiration: 2009-11-23
Also published as: PT92377B; JPH0314517A; CA2003696A1; FR2639227A1; GR3005533T3; EP0370902A3; ATE79752T1; PT92377A; EP0370902B1; EP0370902A2; ES2045514T3; DE68902627D1; US5043352A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Chromanderivaten zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die im Kampf gegen Depressionen einzusetzen und insbesondere bei einem Verfahren zur Behandlung von depressiven Zuständen verwendbar sind, sowie pharmazeutische Zusammensetzungen zur Behandlung von Depression.
Seit einigen Jahren beschreiben die unter den Nummern 76 075, 91 748, 93 535, 120 426 und 273 262 veröffentlichten europäischen Patentanmeldungen Familien von 3-Chromanol- und 2H- Chromenderivaten, die alle eine antihypertensive Wirkung zeigen.
Die vorliegende Erfindung bezweckt die Verwendung von Chromanol- oder Chromenderivaten für die Behandlung von depressiven Zuständen.
Erfindungsgemäß können die Verbindungen der nachstehenden Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Behandlung von Depression verwendet werden.
In dieser Formel stellt - R&sub1; Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine Acetylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe dar; - R&sub2; eine Hydroxylgruppe dar, in welchem Fall R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, oder aber bilden R&sub2; und R&sub3;, zusammen genommen, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die sie tragen - R&sub4; eine 2-Oxopyrrolidin-1-yl- oder 2-Oxopiperid-1-yl-gruppe oder aber eine nicht substituierte oder gegebenenfalls ein- oder zweimal durch eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Nitro-, Amino- oder Carboxylgruppe substituierte heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus den Gruppen 1H-2-Pyridon-1-yl, 1H-6-Pyridazinon-1-yl, 1H-2- Pyrimidinon-1-yl, 1H-6-Pyrimidinon-1-yl, 1H-2-Pyrazinon-1-yl oder 1H-2-Thiopyridon-1-yl, dar.
Beispiele für solche Verbindungen scheinen in den zuvor genannten veröffentlichten europäischen Patentanmeldungen auf.
Die Verbindungen der Formel (I), worin R&sub2; ein Hydroxyl ist, sind asymmetrisch und können daher in Form von optischen Isomeren vorliegen. Die vorliegende Erfindung betrifft sowohl die Isomere im einzelnen als auch Mischungen davon oder racemische Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, wie in den zuvor genannten europäischen Patentanmeldungen beschrieben ist, oder mittels analoger Verfahren.
Die Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) kann auf oralem, sublingualem, transdermalem oder auf parenteralem Weg erfolgen.
Die Menge an bei der Behandlung von depressiven Zuständen zu verabreichendem Wirkstoff hängt, wie dies üblich ist, von der Art und Schwere der zu behandelnden Leiden sowie vom Gewicht der Kranken ab.
Die Dosiseinheiten sollen jedoch üblicherweise 5 bis 500 mg aktives Ingrediens in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten.
Diese Einheitsdosis kann 1- bis 5mal pro Tag verabreicht werden, um eine Tagesdosis von 25 bis 2500 mg, vorzugsweise 50 bis 1500 mg, auszumachen.
Bei den pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung für orale, sublinguale, subkutane, intramuskuläre, intravenöse oder rektale Verabreichung können die Wirkstoffe der obigen Formel (I) oder gegebenenfalls ihre Salze in Verabreichungseinheitsformen in Mischung mit klassischen pharmazeutischen Trägern Menschen zur Prophylaxe oder Behandlung der obigen Störungen oder Krankheiten verabreicht werden. Geeignete Verabreichungseinheitsformen umfassen die Formen für oralen Weg, wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Granula und orale Lösungen oder Suspensionen, die Formen für sublinguale Verabreichung, die Formen für subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung und die Formen für rektale Verabreichung.
Bereitet man eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten, mischt man das aktive Hauptingrediens mit einem pharmazeutischen Träger, wie Gelatine, Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talc, Gummi arabicum od. dgl. Man kann die Tabletten mit Saccharose, einem Cellulosederivat oder anderen geeigneten Materialien umhüllen oder sie auch derart behandeln, daß sie eine verlängerte oder verzögerte Wirkung haben und kontinuierlich eine vorbestimmte Menge Wirkstoff abgeben.
Ein Kapselpräparat erhält man, wenn man das aktive Ingrediens mit einem Verdünnungsmittel mischt und die erhaltene Mischung in weiche oder harte Kapseln füllt.
Eine Präparation in Form eines Sirups oder Elixiers oder zur Verabreichung in Tropfenform kann das aktive Ingrediens in Verbindung mit einem vorzugsweise kalorienfreien Süßstoff, Methylparaben und Propylparaben als Antiseptika sowie einen Geschmacksstoff und einen geeigneten Farbstoff enthalten.
In Wasser lösliche Pulver oder Granula können das aktive Ingrediens in Mischung mit Dispergierungs- oder Suspendierungsmitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, sowie mit Süßstoffen oder Geschmackskorrigenzien enthalten.
Für eine rektale Verabreichung greift man zu Suppositorien, die mit bei Rektaltemperatur schmelzenden Bindemitteln, z. B. Kakaobutter oder Polyethylenglykolen, bereitet werden.
Für eine parenterale Verabreichung verwendet man wässerige Suspensionen, isotonische Kochsalzlösungen oder sterile und injizierbare Lösungen, die pharmakologisch verträgliche Dispergierungsmittel und/oder Benetzungsmittel, z. B. Propylenglykol oder Butylenglykol, enthalten.
Der Wirkstoff kann auch in Form von Mikrokapseln, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven, formuliert werden.
Die nachstehend angeführten pharmakologischen Ergebnisse veranschaulichen die Wirkung der Verbindungen der Formel (I) in einem Test zur Erkennung von Verbindungen mit möglicher Verwendung bei der Behandlung von depressiven Zuständen.
Die getesteten Verbindungen sind wie folgt:

Verbindung 1:

Trans-6-cyano-2,2-dimethyl-4-(2-oxo-pyrrolidin-1- yl)-chroman-3-ol

Verbindung 2:

Trans-6-cyano-2,2-dimethyl-4-(1H-2-oxo-pyrid-1- yl)-chroman-3-ol

Verbindung 3:

Trans-6-cyano-2,2-dimethyl-4-(4-chlor-1H-2-oxopyrid-1-yl)-chroman-3-ol

Verbindung 4:

Trans-6-cyano-2,2-dimethyl-4-(1H-6-oxo-pyridazin- 1-yl)-chroman-3-ol

Verbindung 5:

Trans-6-cyano-2,2-dimethyl-4-(3-hydroxy-1H-6-oxopyridazin-1-yl)-chroman-3-ol

Verbindung 6:

Trans-2,2-dimethyl-4-(1H-2-oxo-pyrid-1-yl)chroman-3-ol

Verbindung 7:

6-Cyano-2,2-dimethyl-4-(1H-2-oxo-pyrid-1-yl)-2H- chromen

Verbindung 8:

6-Acetyl-2,2-dimethyl-4-(1H-2-oxo-pyrid-1-yl)-2H- chromen

Verbindung 9:

6-Brom-2,2-dimethyl-4-(1H-2-oxo-pyrid-1-yl)-2H- chromen

Verbindung 10:

6-Amino-2,2-dimethyl-4-(1H-2-oxo-pyrid-1-yl)-2H- chromen

Verbindung 11:

Trans-6-cyano-2,2-dimethyl-4-(1H-2-oxo-pyrid-1- yl)-chroman-3-ol, L-Isomer

Verbindung 12:

6-Brom-2,2-dimethyl-4-(1,2-dihydro-2-oxo-pyrid-1- yl)-chromen Die Verbindung 11 wurde aus der entsprechenden racemischen Verbindung, der Verbindung 2, hergestellt, u.zw. unter Anwendung einer bekannten Methode, welche darin besteht, als Zwischenprodukt einen optisch aktiven Carbaminsäureester nach dem in der europäischen Patentanmeldung 120 428 beschriebenen Verfahren herzustellen.

Herstellung der Verbindung 11:

Man hält eine Mischung, enthaltend 6,5 g der Verbindung 2, 180 ml Toluol und 6 g α-Methylbenzyl-S(-)-isocyanat, 24 h lang am Rückfluß. Man konzentriert unter Vakuum und nimmt den Rückstand in 300 ml Ethylether auf. Das Unlösliche wird abfiltriert und dann in 160 ml Ethylacetat kristallisiert. Man erhält 1 g Produkt, dann kristallisiert man 2mal aus einer Mischung Ethylacetat-Pentan (1/1) um. Man erhält 0,8 g α-Methylbenzylcarbamat.
Schmelzpunkt: 280ºC.
αD(²³): -8,5 (Aceton C = 1).
Man läßt eine Mischung, enthaltend 0,7 g der zuvor erhaltenen Verbindung, 3 ml Chloroform, 1,5 ml Triethylamin und 1,4 ml 95%iges Trichlorsilan, 24 h lang unter Rühren stehen. Man gießt auf Eis, dann extrahiert man mit Chloroform, filtriert das Unlösliche ab und behandelt mit heißem Methanol. Die organische Phase wird unter Vakuum konzentriert, um 0,9 g eines Feststoffs zu erhalten, den man auf einer Silikasäule unter Eluieren mit einer Mischung aus Dichlormethan-Ethylacetat (7/3) chromatografiert. Man erhält 0,4 g des erwarteten Produkts.
Schmelzpunkt: 260-265ºC.
αD(²³): -43,0 (Chloroform, C = 1).
Die Analyse der IR- und NMR-Spektren bestätigt die Struktur.

Porsolt-Test

Die erfindungsgemäßen Produkte wurden dem Zwangsschwimmtest nach Porsolt et al. (Archives Internationales de Pharmacodynamie, 1977, 229, 327-336) unterzogen.
Weibliche Mäuse (Iffa Credo) von 22 bis 24 g werden für einen Zeitraum von 6 min in einen Becher mit 800 ml Wasser mit 24 ± 1ºC getaucht.
Ohne Behandlung nehmen die Tiere nach einer kurzen aktiven Periode eine typische Haltung der Unbeweglichkeit ein. Die Unbeweglichkeit wird durch Substanzen mit antidepressiver Wirkung verringert, während Tranquillizer ohne Wirkung bleiben.
Die zu untersuchenden Produkte werden auf intraperitonealem Weg 10 Tieren pro Dosis verabreicht, und die Tiere werden 30 min später dem Test unterzogen. Die Unbeweglichkeitszeiten werden 4 min lang ab der 2. bis zur 6. Minute des Experiments gemessen.
Die Resultate sind ausgedrückt in Prozent Veränderung der Immobilitätsdauer, bezogen auf eine Gruppe von unbehandelten Kontrolltieren.
Die erzielten Resultate sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefaßt: Produkt Dosis mg/kg % Veränderung der Immobilitätsdauer Verbindung
Student-t-Test: * p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel

worin: - R&sub1; Wasserstoff, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine Acetylgruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Cyanogruppe darstellt; - R&sub2; eine Hydroxylgruppe darstellt, in welchem Fall R&sub3; ein Wasserstoffatom ist, oder aber R&sub2; und R&sub3;, zusammen genommen, eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, die sie tragen, bilden; - R&sub4; eine 2-Oxopyrrolidin-1-yl- oder 2-Oxopiperid-1-yl-gruppe oder aber eine nicht substituierte oder gegebenenfalls ein- oder zweimal durch eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Nitro-, Amino- oder Carboxylgruppe substituierte heterocyclische Gruppe, ausgewählt aus den Gruppen 1H-2-Pyridon-1-yl, 1H-6-Pyridazinon-1-yl, 1H-2- Pyrimidinon-1-yl, 1H-6-Pyrimidinon-1-yl, 1H-2-Pyrazinon-1-yl oder 1H-2-Thiopyridon-1-yl, darstellt;

oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung eines zur Behandlung von depressiven Zuständen geeigneten Medikaments.

2. Verwendung nach Anspruch 1, worin R&sub2; ein Hydroxyl darstellt und R&sub3; Wasserstoff ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, worin R&sub2; und R&sub3;, zusammen genommen, eine Bindung bilden.

4. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus:

trans-6-Cyano-2,2-dimethyl-3-hydroxy-4-(4-chlor-1H-2-oxopyrid-1-yl)-chroman und

6-Cyano-2,2-dimethyl-4-(1H-2-oxo-pyrid-1-yl)-2H-chromen.