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DE60213678T2 - Glukokinase beeinflussende Verbindungen - Google Patents

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Roger Macclesfield Cheshire James
Darren Macclesfield Cheshire Mckerrecher
Scott Macclesfield Cheshire Boyd
Peter Macclesfield Cheshire Caulkett
Rodney Macclesfield Cheshire Hargreaves
Clifford David Macclesfield Cheshire Jones
Suzanne Macclesfield Cheshire Bowker
Michael Howard Block
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Gruppe von Benzamidverbindungen bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit oder eines Leiden, das durch die Glucokinase (GLK) vermittelt wird, was zu einer verringerten Glucoseschwelle für diese Sekretion von Insulin führt. Außerdem wird erwartet, daß die Verbindungen dadurch, daß sie die Glucoseaufnahme in der Leber steigern, den Glucosespiegel im Blut senken. Solche Verbindungen können sich für die Behandlung von Typ-2-Diabetis und Fettleibigkeit eignen. Außerdem betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Benzamidverbindung enthalten, eine Untergruppe von neuen Verbindungen dieser Benzamidverbindungen, sowie die Verwendung einer solchen Verbindung bei den oben beschriebenen Leiden.
  • Der wichtigste Glukosetransporter in der Plasmamembran der Betazellen der Bauchspeicheldrüse und der Parenchymzellen der Leber ist GLUT2. Bei physiologischen Glukosekonzentrationen ist die Rate, mit der GLUT2 Glucose durch die Membran transportiert, in Bezug auf die Gesamtrate der Glukoseaufnahme in diesen Zellen nicht geschwindigkeitslimitierend. Die Rate der Glucoseaufnahme wird durch die Rate der Phosphorylierung von Glucose zu Glucose-6-phosphat (G-6-P), die von der Glucokinase (GLK) katalysiert wird, limitiert [1]. Die GLK weist für Glucose einen hohen Km-Wert (6-10 mM) auf und wird von physiologischen G-6-P-Konzentrationen nicht gehemmt [1]. Die GLK-Expression ist auf wenige Gewebe und Zelltypen beschränkt, hauptsächlich auf die Betazellen der Bauchspeicheldrüse und Leberzellen (Hepatozyten) [1]. In diesen Zellen ist die GLK-Aktivität für die Glucoseverwertung geschwindigkeitslimitierend und reguliert daher das Ausmaß der glucoseinduzierten Insulinsekretion und die Glycogensynthese in der Leber. Diese Abläufe sind für die Aufrechterhaltung der Glucosehomöostase im gesamten Körper ausschlaggebend, und beide sind bei Diabetes funktionsgestört [2].
  • Bei einer Unterart des Diabetes, nämlich MODY-2 (Typ 2 Maturity-Onset Diabetes of the Young), wird der Diabetes durch Mutationen der GLK, die einen Funktionsverlust bewirken, verursacht [3, 4]. Hyperglycämie bei MODY-2-Patienten wird durch eine gestörte Glucoseverwertung in der Bauchspeicheldrüse und in der Leber verursacht [5]. Die gestörte Glucosenutzung in der Bauchspeicheldrüse von MODY-2-Patienten bewirkt einen erhöhten Schwellenwert für die glucosestimulierte Insulinsekretion. Im Gegensatz dazu setzen seltene aktivierende Mutationen der GLK diesen Schwellenwert herab, was zum familiären Hyperinsulinismus führt [6, 7]. Außer der bei MODY-2-Diabetikern beobachteten reduzierten GLK-Aktivität ist bei Typ-2-Diabetikern auch die Aktivität der hepatischen Glucokinase verringert [8]. Von Bedeutung ist, daß eine globale oder leberselektive Überexpression der GLK die Entwicklung eines Diabetes sowohl bei ernährungsbedingten als auch bei genetischen Modellen der Krankheit verhindert oder umkehrt [9-12]. Darüber hinaus verbessert die Akutbehandlung von Typ-2-Diabetikern mit Fructose die Glucosetoleranz durch Stimulierung der hepatische Glukoseverwertung [13]. Es wird angenommen, daß dieser Effekt durch eine fruktosebedingte Erhöhung der cytosolischen GLK-Aktivität im Hepatozyten durch den im folgenden beschriebenen Mechanismus vermittelt wird [13].
  • Die hepatische GLK-Aktivität wird durch die Assoziierung mit GLK-regulierendem Protein (GLKRP) gehemmt. Der GLK/GLKRP-Komplex wird durch die Bindung von Fruktose-6-Phosphat (F6P) an das GLKRP stabilisiert und durch Verdrängung dieses Zuckerphosphats durch Fruktose-1-Phosphat (F1P) destabilisiert. F1P wird durch fructokinasevermittelte Phosphorylierung von Fructose in der Nahrung erzeugt. Demzufolge werden die Integrität des GLK/GLKRP-Komplexes und die hepatische GLK-Aktivität ernährungsabhängig reguliert, da F6P im postresorptiven Stadium erhöht ist, während F1P überwiegend in der postprandialen Phase vorliegt. Im Gegensatz zu Leberzellen exprimieren die Betazellen der Bauchspeicheldrüse GLK in Abwesenheit von GLKRP. Die GLK-Aktivität in Betazellen wird daher ausschließlich durch die Verfügbarkeit ihres Substrats Glucose reguliert. Kleine Moleküle können die GLK direkt oder durch Destabilisierung des GLK/GLKRP-Komplexes aktivieren. Die erstgenannte Verbindungsklasse soll die Glukoseverwertung sowohl in der Leber als auch in der Bauchspeicheldrüse stimulieren, wohingegen die letztgenannte Klasse ausschließlich in der Leber wirken soll. Es kann jedoch davon ausgegangen werden, daß Verbindungen mit jedem dieser Profile bei der Behandlung von Typ-2-Diabetes von therapeutischem Nutzen wären, da diese Krankheit durch einer gestörte Glukoseverwertung in beiden Geweben gekennzeichnet ist.
  • GLK und GLKRP sowie der KATP-Kanal werden in Neuronen des Hypothalamus exprimiert, einer Hirnregion, die für die Regulierung des Energiehaushaltes und die Steuerung der Nahrungsmittelaufnahme wichtig ist [14-18]. Es wurde gezeigt, daß diese Neuronen apetitfördernde sowie apetitzügelnde Neuropeptide exprimieren [15, 19, 20], und es wurde angenommen, daß es sich dabei um die glucosewahrnehmenden Neuronen im Hypothalamus handelt, die durch Veränderungen der Glucosekonzentrationen in der Umgebung entweder gehemmt oder angeregt werden [17, 19, 21, 22]. Die Fähigkeit dieser Neuronen, Veränderungen des Glucosespiegels wahrzunehmen, ist bei verschiedenen genetischen und experimentell induzierten Modellen der Fettleibigkeit gestört [23-28]. Die intrazerebroventrikuläre (icv) Infusion von Glucoseanaloga, die kompetitive Hemmer der Glucokinase darstellen, stimulieren die Nahrungsmittelaufnahme bei schlanken Ratten [29, 30]. Im Gegensatz dazu unterdrückt die icv-Infusion von Glukose die Nahrungsaufnahme [31]. Kleinmolekulare Aktivatoren der GLK könnten daher die Nahrungsmittelaufnahme und die Gewichtszunahme durch den zentralen Effekt auf die GLK verringern. GLK-Aktivatoren könnten daher bei der Behandlung von Eßstörungen, darunter auch Fettleibigkeit, sowie bei Diabetes von therapeutischem Nutzen sein. Die Effekte im Hypothalamus sind additiv oder synergistisch zu den Effekten derselben Verbindungen in der Leber und/oder in der Bauchspeicheldrüse bei der Normalisierung der Glucosehomöostase zur Behandlung von Typ-2-Diabetes. Das GLK/GLKRP-System kann daher als potentielles „Diabositas"-Ziel beschrieben werden (das heißt, es ist sowohl bei Diabetes als auch bei Adipositas bzw. Fettleibigkeit von Vorteil).
  • In WO 0058293 und WO 01/44216 (Roche) werden eine Reihe von Benzylcarbamoylverbindungen als Glucokinaseaktivatoren beschrieben. Der Mechanismus, mit Hilfe dessen solche Verbindungen die GLK aktivieren, wird dadurch untersucht, daß der direkte Effekt solcher Verbindungen in einem Test gemessen wird, in dem die GLK-Aktivität mit der NADH-Produktion verknüpft ist, was wiederum optisch gemessen wird – siehe Einzelheiten des in-vitro-Assays, der in Beispiel A beschrieben ist. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können die GLK direkt oder durch Hemmung der Interaktion von GLKRP mit der GLK aktivieren. Der letztgenannte Mechanismus bietet insofern einen wichtigen Vorteil gegenüber direkten Aktivatoren der GLK, als er keine schweren hypoglykämischen Episoden verursacht, wie sie nach direkter Stimulation prognostiziert werden. Im Vergleich zu bekannten GLK-Aktivatoren könnten viele Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine vorteilhafte Selektivität zeigen.
  • WO 9622282, WO 9622293, WO 9622294, WO 9622295, WO 9749707 und WO 9749708 beschreiben eine Reihe von Zwischenstufen, die bei der Herstellung von Verbindungen verwendet werden, die sich als Vasopressinmittel eignen, und die den in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen strukturell ähnlich sind. Strukturell ähnliche Verbindungen sind auch in WO 9641795 und JP 8143565 (Vasopressinantagonismus), in JP 8301760 (Vorbeugung von Hautschädigung) und in EP 619116 (Osteopathie) beschrieben.
  • WO 01/12621 beschreibt die Herstellung von Isoxazolylpyrimidinen und verwandten Verbindungen als Hemmstoffe von cJUN-N-terminalen Kinasen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten.
  • Cushman et al [Bioorg Med Chem Lett (1991) 1 (4), 211-14] beschreiben die Synthese von pyridinhaltigen Stilbenen und Amiden und deren Auswertung als Proteintyrosinkinase-Hemmer. Rogers et al [J Med Chem (1981) 24(11) 1284-7] beschreiben mesoionische Purinonanaloga als Hemmer der cyclischen AMP-Phosphodiesterase.
  • WO 00/26202 beschreibt die Herstellung von 2-Aminothiazolderivativen als Antitumormittel. GB 2331748 beschreibt die Herstellung von Insektiziden Thiazolderivaten. WO 96/36619 beschreibt die Herstellung von Aminothiazolderivativen als Linderungsmittel für Bewegungen des Verdauungstrakts. US 5466715 und US 5258407 beschreiben die Herstellung von 3,4-disubstitutierten Phenolimmunstimulanzien. JP 58069812 beschreibt hypoglykämische Pharmazeutika, die Benzamidderivate enthalten. US 3950351 beschreibt 2-Benzamido-5-nitrothiazole, und bei Cavier et al [Eur J Med Chem – Chim Ther (1978) 13(6), 539-43] wird die biologische Bedeutung dieser Verbindungen diskutiert.
  • WO 03/000267 beschreibt (Carboxypyridyl)benzamidderivate als GLK-Aktivatoren.
  • Wir stellen nun als Merkmal der Erfindung eine Verbindung A der Formel (IIb) oder ein Salz oder ein Solvat davon vor,
    Figure 00060001
    Formel (IIb) in der:
    die C1-6Alkylgruppe gegebenenfalls durch bis zu 3 Gruppen aus der Reihe R4 substituiert ist und gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält;
    X jeweils einen Linker bedeutet, der unabhängig aus der folgenden Reihe stammt:
    -O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z-, -SO2N(R6)-Z-, -CH=CH-Z-, -C=C-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -C(O)N(R6)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R6)C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R6)-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-;
    Z jeweils unabhängig eine direkte Bindung, C2-6Alkenylen oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q- bedeutet;
    R4 jeweils unabhängig aus der Reihe Halogen, -CH3-aFa, CN, NH2, C1-6Alkyl, -OC1-6Alkyl, -COOH-, -C(O)OC1-6Alkyl, OH oder Phenyl, das gegebenenfalls durch C1-6Alkyl und -C(O)OC1-6Alkyl substituiert ist, stammt,
    oder R5-X1-, wobei X1 unabhängig wie oben in X definiert ist und R5 aus der folgenden Reihe stammt: Wasserstoff, C1-6Alkyl, -CH3-aFa, Phenyl, Naphthyl, Heterocyclyl oder C3-7Cycloalkyl; und
    R5 gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig aus der Reihe Halogen, C1-6Alkyl, -OC1-6Alkyl, -CH3-aFa, CN, OH, NH2, COOH oder -C(O)OC1-6Alkyl stammen, substituiert ist,
    Z1 jeweils unabhängig eine direkte Bindung, C2-6Alkenylen oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q- bedeutet;
    R3 Hetercyclyl bedeutet, wobei das Atom in Zwei-Stellung des Heterocyclylrings in bezug auf die Amidgruppe, an die R3 gebunden ist, ein sp2-hybridisierter Stickstoff ist und R3 gegebenenfalls durch bis zu 2 R7-Gruppen substituiert ist;
    R6 unabhängig aus der Reihe Wasserstoff, C1-6Alkyl oder -C2-4Alkyl-O-C1-4alkyl stammt;
    R6a unabhängig aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, C1-6Alkyl oder -C2-4Alkyl-O-C1-4alkyl stammt;
    R7 jeweils unabhängig aus der folgenden Reihe stammt: C1-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C1-6Alkinyl, (CH2)0-3Aryl, (CH2)0-3Heterocyclyl, (CH2)0-3C3-7Cycloalkyl, OH, C1-6Alkyl-OH, Halogen, C1-6Halogenalkyl, OC1-6Alkyl, (CH2)0-3S(O)0-2R8, SH, SO3H, Thioxo, NH2, CN, (CH2)0-3-NHSO2R8, (CH2)0-3COOH, (CH2)0-3-O-(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)OR8, (CH2)0-3C(O)NH2, (CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NH(CH2)0-3R8 (CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8; (CH2)0-3C(O)NHSO2-R8 und (CH2)0-3SO2NHC(O)-R8, wobei eine Alkylkette, ein Cycloalkylring oder ein Heterocyclylring innerhalb von R7 gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig aus der Reihe C1-4Alkyl, OH, Halogen, CN, NH2, N-C1-4Alkylamino, N,N-Di-C1-4alkylamino und OC1-4Alkyl stammen, substituiert ist;
    R8 aus der Reihe Wasserstoff, C1-6Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, C3-7Cycloalkyl, OH, C1-6Alkyl-OH, COOH, C(O)OC1-6Alkyl, N(R6)C1-6Alkyl, OC1-6Alkyl, C0-6AlkylOC(O)C1-6alkyl, C(OH)(C1-6Alkyl)C1-6alkyl stammt, wobei eine Alkylkette oder ein Aryl-, Heterocyclyl- oder Cycloalkylring innerhalb von R8 gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig aus der Reihe C1-4alkyl, OH, Halogen, CN, NH2, -NH-C1-4Alkyl, -N-Di-(C1-4Alkyl) und OC1-4Alkyl stammen, substituiert ist;
    a jeweils unabhängig 1, 2 oder 3 bedeutet;
    p eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet;
    q eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet;
    und p + q < 4 ;
    mit der Maßgabe, daß,
    • (i) wenn R3 2-Pyridyl bedeutet und X nicht -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N((R6)-C(O)-Z-O-Z- oder -O-Z-N(R6)-Z- bedeutet, R3 nicht in 5-Stellung einfach durch eine R7-Gruppe aus der Reihe COOH oder C(O)OC1-6Alkyl substituiert sein kann;
    • (ii) eine nichtverzweigte, nichtsubstituierte Alkylkette, nicht länger als C5Alkyl sein kann;
    • (iii) nur eine X-Gruppe -NHC(O)- oder -C(O)NH- bedeuten kann;
    • (iv) wenn X unabhängig aus der Reihe -C(O)NH-, -NHC(O)-, -O-, -S(O2)NH- oder direkte Bindung, wobei eine X-Gruppe -NHC(O)- oder -C(O)NH- bedeutet, stammt, R3 nicht unsubstituiertes Thiazol, 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolyl, das durch Trichlorphenyl substituiert ist, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophen, das durch Ethoxycarbonyl oder Pyridyl, gegebenenfalls unabhängig einfach oder zweifach durch Methyl, Ethoxy oder Propylcarbonylamino substituiert, sein kann;
    • (v) wenn R3 2-Pyridyl bedeutet, X Z oder -C(O)-Z-O-Z- bedeutet und Z so gewählt ist, daß X dadurch eine direkte Bindung, -(CH2)1-4-, -CH=CH-Z- oder -C(O)O-Z- bedeutet, R3 nicht in 5-Stellung einfach durch eine R7-Gruppe aus der Reihe COOH oder C(O)OC1-6Alkyl substituiert sein kann.
  • Zur Klarheit: die Numerierung in dem oben genannten Vorbehalt bezieht sich auf die am Pyridinring gelegene Amidbindung, daher bezieht sich R3 in dem Vorbehalt auf eine Gruppe der folgenden Struktur:
    Figure 00090001
    wobei
    Figure 00090002
    die Bindungsstelle an der Amidgruppe in Formel (I) bedeutet.
  • Zur Klarheit: C6Alkyl bedeutet -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3.
  • Zur Klarheit: Beispiele von R3, bei denen R3 Heterocyclyl bedeutet und das Atom in 2-Stellung des R3-Heterocyclus in bezug auf die Amidgruppe, an die R3 gebunden ist, einen sp2-hybridisierten Stickstoff bedeuten, umfassen:
    Figure 00090003
    wobei
    Figure 00090004
    die Bindungsstelle an die Amidgruppe bedeutet.
  • Verbindungen der Formel (IIb) können Salze bilden, die innerhalb des Erfindungsumfangs liegen. Pharmazeutisch annehmbare Salze sind bevorzugt, obwohl sich andere Salze beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung von Verbindungen eignen können.
  • Der Begriff „Aryl" bezieht sich auf Phenyl, Naphthyl oder einen teilweise gesättigten bizyklischen carbozyklischen Ring mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 8 bis 10 Kohlenstoffatome. Beispiele eines teilweise gesättigten bizyklischen carbozyklischen Rings umfassen: 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl, 1,2,4a,5,8,8a-Hexahydronaphthyl oder 1,3a-Dihydropentalen.
  • Der Begriff „Halogen" umfaßt Chlor, Brom, Fluor und Iod; vorzugsweise Chlor, Brom und Fluor; am meisten bevorzugt Fluor.
  • Der Ausdruck „-CH3-aFa", in dem a eine ganze Zahl zwischen 1 und 3 ist, bezieht sich auf eine Methylgruppe, in der 1, 2 oder alle 3 Wasserstoffe durch ein Fluoratom ersetzt sind. Beispiele umfassen: Trifluormethyl, Difluormethyl und Fluormethyl. Eine analoge Bezeichnung wird unter Bezug auf die Gruppe -(CH2)1-4CH3-aFa verwendet, wobei Beispiele umfassen: 2,2-Difluorethyl und 3,3,3-Trifluorpropyl.
  • In dieser Beschreibung umfaßt der Begriff „Alkyl" sowohl gerade als auch verzweigtkettige Alkylgruppen. Beispielsweise umfaßt „C1-4Alkyl" Propyl, Isopropyl und t-Butyl. Zur Vermeidung von Unsicherheiten kann eine Alkylkette am Ende der Alkylkette oder in der Mitte einer Alkylkette mit dem Rest des Moleküls verbunden sein, d. h. die Definition von „Alkyl" umfaßt folgende Strukturen:
    Figure 00100001
    Figure 00100002
    die Stelle der Anbringung an den Rest des Moleküls darstellt.
  • Ein „Heterocyclyl" ist ein gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter monozyklischer oder fusionierter bicyclischer Ring, der 3-12 Atome enthält, von denen mindestens ein Atom aus Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt ist, wobei eine -CH2-Gruppe wahlweise durch ein -C(O)- ersetzt sein kann, oder Schwefelatome in einem heterozyklischen Ring können zu S(O)- oder S(O)2-Gruppen oxidiert sein. Ein „heterozyklischer" Ring kann, sofern nicht anders beschrieben, mit Kohlenstoff oder Stickstoff verknüpft sein, es sei denn, die Verknüpfung über Stickstoff führt zu einem geladenen quaternären Stickstoff.
  • Ein „Heterocyclyl" ist vorzugsweise ein gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter monozyklischer oder fusionierter bizyklischer Ring, wobei jeder Ring 5 oder 6 Atome enthält, von denen 1 bis 3 Atome Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff sind, die, sofern nicht anders angegeben, mit Kohlenstoff oder Stickstoff verknüpft sein können, wobei eine -CH2-Gruppe wahlweise durch ein -C(O)- ersetzt sein kann, oder Schwefelatome in einem heterozyklischen Ring können zu S(O)- oder S(O)2-Gruppen oxidiert sein.
  • Beispiele und geeignete Werte des Begriffes „Heterocyclyl" sind Thiazolidinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolinyl, 2-Pyrrolidonyl, 2,5-Dioxopyrrolidinyl, 2-Benzoxazolinonyl, 1,1-Dioxotetrahydrothienyl, 2,4-Dioxoimidazolidinyl, 2-Oxo-1,3,4-(4-triazolinyl), 2-Oxazolidinonyl, 5,6-Dihydrouracilyl, 1,3-Benzodioxolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptyl, 4-Thiazolidonyl, Morpholino, 2-Oxotetrahydrofuranyl, Tetrahydrofuranyl, 2,3-Dihydrobenzofuranyl, Benzothienyl, Isoxazolyl, Tetrahydropyranyl, Piperidyl, 1-Oxo-1,3-dihydroisoindolyl, Piperazinyl, Thiomorpholino, 1,1-Dioxothiomorpholino, Tetrahydropyranyl, 1,3-Dioxolanyl, Homopiperazinyl, Thienyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,2,3- Triazolyl, Pyranyl, Indolyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyridyl, 4-Pyridonyl, Chinolyl und 1-Isochinolonyl.
  • Vorzugsweise bezieht sich der Begriff „Heterocyclyl" auf monozyklische heterozyklische Ringe mit 5- oder 6-gliedrigen Systemen, wie beispielsweise Isoxazolyl, Pyrrolidinyl, 2-Pyrrolidonyl, 2,5-Dioxopyrrolidinyl, Morpholino, Tetrahydrofuranyl, Piperidyl, Piperazinyl, Thiomorpholino, Tetrahydropyranyl, Thienyl, Imidazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,3,4-Triazolyl, Indolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl und Pyridyl.
  • Bevorzugte Beispiele von bizyklischen 5/6- und 6/6-Ringsystemen umfassen Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzthiophenyl, Benzthiazolyl, Benzisothiazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Pyridoimidazolyl, Pyrimidoimidazolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl und Naphthyridinyl.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" bezieht sich auf einen gesättigten carbozyklischen Ring, der zwischen 3 und 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise zwischen 3 und 7 Kohlenstoffatome, enthält. Beispiele für C3-7Cycloalkyl umfassen Cycloheptyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl oder Cyclopropyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
  • Beispiele von C1-6Alkyl umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, sec-Butyl, tert-Butyl und 2-Ethylbutyl; Beispiele von C1-6Alkyl-OH umfassen Hydroxymethylen und Hydroxyethylen; Beispiele von C1-6Alkyl-Halogen umfassen Chlormethylen, Fluormethylen, Chlorethylen und Fluorethylen; Beispiele von C2-6Alkenyl umfassen: Ethenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl oder 2-Methyl-2-butenyl; Beispiele von C2-6Alkynyl umfassen: Ethynyl, 2-Propynyl, 2-Butynyl oder 2-Methyl-2-butynyl, Beispiele von -OC1-4Alkyl umfassen: Methoxy, Ethoxy, Propoxy und tert- Butoxy; Beispiele von -C(O)OC1-6Alkyl umfassen: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und tert-Butyloxycarbonyl; Beispiele von -NH-C1-4Alkyl umfassen:
    Figure 00130001
    und Beispiele von -N-di-(C1-4Alkyl) umfassen:
    Figure 00130002
  • Zur Vermeidung von Unsicherheiten in der Definition der Linkergruppe „X" ist die rechte Seite der Gruppe an dem Phenylring und die linke Seite an „Y" angebracht. Dieselbe Ausrichtung gilt für die Linkergruppe „X1", demnach ist die rechte Seite von „X1" an Y und die linke Seite an „R5" angebracht.
  • Es versteht sich, daß, insofern wie bestimmte oben definierte Verbindungen der Formel (IIb) aufgrund eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome in optisch aktiven oder razemischen Formen vorkommen können, die Erfindung in ihrer Definition alle solche optisch aktiven oder razemischen Formen umfaßt, welche die Eigenschaft besitzen, GLK direkt oder über die Hemmung der GLK/GLKRP-Wechselwirkung zu stimulieren. Die Synthese optisch aktiver Formen kann durch Standardtechniken der organischen Chemie durchgeführt werden, die aus dem Stand der Technik gut bekannt sind, beispielsweise durch Synthese aus optisch aktivem Startmaterial oder durch Auflösung einer razemischen Form. Es versteht sich auch, daß bestimmte Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können und daß die Erfindung auch jede und alle tautomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt, welche GLK aktivieren.
    • (4) Jedes X stammt unabhängig aus der Reihe: -Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)-O-Z-, -OC(O)-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -N(R6) -C(O) -Z-O-Z-, -SO2N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z- oder -O-Z-N(R6)-Z-; jedes X stammt vorzugsweise aus der Reihe: -Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)-O-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)CO-Z-, -N(R6) -C(O)-Z-O-Z- oder -O-Z-N(R6)-Z-; jedes X stammt weiterhin vorzugsweise aus der Reihe: -Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)-O-Z-, -N(R6)-Z- oder -N(R6)CO-Z-; am stärksten bevorzugt stammt jedes X aus der Reihe: -CH=CH-Z-, -O-Z- oder -C(O)-Z-; jedes Z stammt unabhängig aus der Reihe: direkte Bindung, -(CH2)1-2 oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-, in der R6a unabhängig aus der Reihe Wasserstoff und C1-4Alkyl stammt; vorzugsweise direkte Bindung, -(CH2)1-2- oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-, in der R6a unabhängig aus der Reihe Wasserstoff und C1-4Alkyl stammt und p und q unabhängig 0 oder 1 bedeuten; stärker bevorzugt direkte Bindung, -CH2- oder -C(CH3)2-; jedes Z1 stammt unabhängig aus der Reihe: direkte Bindung, -(CH2)1-2 oder eine Gruppe der Forme- -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)4-, in der R6a unabhängig aus der Reihe Wasserstoff und C1-4Alkyl stammt; vorzugsweise direkte Bindung, -(CH2)1-2- oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-, in der R6a unabhängig aus der Reihe Wasserstoff und C1-4Alkyl stammt und p und q unabhängig 0 oder 1 bedeuten; weiter vorzugsweise direkte Bindung, -CH2-, -CH2-CH(CH3)- oder -(CH2)2-; am stärksten bevorzugt direkte Bindung, -CH2- oder -C(CH3)2-;
    • (5) Z innerhalb der Bedeutung von X bedeutet eine direkte Bindung und Z1 eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6a)2(CH2)q-;
    • (6) jedes R4 stammt unabhängig aus der Reihe: Halogen, CH3-aFa (idealerweise CF3), OCH3-aFa (idealerweise OCF3), CN, C1-6Alkyl, OC1-6Aklyl, COOH, C(O)OC1-6Alkyl, (CH2)0-3COOH, O(CH2)0-3COOH, CO-Phenyl, CONH2, CONH-Phenyl, SO2NH2, SO2C1-6Alkyl, OH oder Phenyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere R5-Gruppen substituiert ist, wobei R5 aus der Reihe Wasserstoff, C1-6Alkyl oder C(O)OC1-6Alkyl stammt; Vorzugsweise stammt jedes R4 aus der Reihe Halogen, CN, C1-6Alkyl, OC1-6Aklyl, COOH;
    • (7) jedes R5 stammt aus der Reihe: C1-6Alkyl, Phenyl, Heterocyclyl oder C3-7Cycloalkyl; Jedes R5 stammt vorzugsweise aus der Reihe: C1-6Alkyl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thienyl, 1,3-Benzodioxole, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl; am stärksten bevorzugt stammt jedes R5 aus der Reihe: CH3, C2H5, Prop-2-yl, Tetrahydrofuranyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Thienyl, 1,3-Benzodioxole, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl;
    • (8) jedes X1 stammt unabhängig aus der Reihe: direkte Bindung, -Z-, -O-C(O)-Z-, -C(O)-O-Z-, -C(O)-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-, -C(O)-N(R6)-Z-, -S(O2)-Z-, -N(R6)SO2-Z- oder -SO2N(R6)-Z-; vorzugsweise stammt jedes X1 unabhängig aus der Reihe: direkte Bindung, -Z-, -O-C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-, -C(O)-N(R6)-Z- oder -S(O2)-Z-; am stärksten bevorzugt stammt jedes X1 unabhängig aus der Reihe: direkte Bindung, -CH2-, -O-C(O)-, -C(O)-, -N(CH3)-C(O)-CH2- oder -S(O)2-;
    • (9) gegebenenfalls vorhandene Substituenten an R5 stammen unabhängig aus der Reihe: OH, CN, NH2, C1-6Alkyl, OC1-6Alkyl oder Halogen; vorzugsweise stammen gegebenenfalls vorhandene Substituenten an R5 unabhängig aus der Reihe: OH, C1-6Alkyl, OC1-6Alkyl oder Halogen; am stärksten bevorzugt stammen gegebenenfalls vorhandene Substituenten an R5 unabhängig aus der Reihe: OH, CH3, t-Butyl, OCH3, Chlor oder Fluor;
    • (10) R3 bedeutet Heterocyclyl (vorzugsweise eine stickstoffhaltige Heterocyclylgruppe), das gegebenenfalls durch eine oder mehrere R7-Gruppen substituiert ist; Vorzugsweise bedeutet R3 ein Heterocyclyl, aus der folgenden Reihe:
      Figure 00170001
      stärker bevorzugt stammt R3 aus der Reihe: Thiazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrazol, Pyrmidin, Isoxazol, Furan, Benzothiazol, Benzimidazol und Benzoxazol. Stärker bevorzugt stammt R3 aus der Reihe: Thiazole, Benzothiazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrazol, Imidazol, Pyrimidin, Oxazol und Indol. Am stärksten bevorzugt stammt R3 aus der Reihe: Pyridin, Thiazol oder Thiadiazol. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung stammt R3 aus der Reihe: Benzothiazol, Thiazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrazine, Pyridazin, Pyrazol, Pyrimidin, Isoxazol und Furan.
    • (11) R3 ist unsubstituiert oder durch eine R7-Gruppe substituiert.
    • (12) Jedes R7 stammt unabhängig aus der Reihe: OH, CN, NH2, SO3H, Thioxo, Halogen, C1-6Alkyl, C1-6Alkyl-OH, O-C1-6Alkyl, Halogen-C1-6Alkyl, (CH2)0-3COOH, (CH2)0-3C(O)OR8, (CH2)0-3NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8, -(CH2)0-3S(O)0-2R8, -(CH2)0-3N(R6)SO2R8, (CH2)0-3C(O)N(R6)S(O)2R8 oder (CH2)0-3Heterocyclyl; vorzugsweise stammt R7 aus der Reihe: OH, CN, NH2, SO3H, Thioxo, Halogen, C1-4Alkyl, C1-4Alkyl-OH, O-C1-4Alkyl, Halogen-C1-4Alkyl, (CH2)0-1COOH, (CH2)0-1C(O)OR8, (CH2)0-1NH(CH2)0-2R8, (CH2)0-1NHC(O)(CH2)0-2R8, (CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8, -(CH2)0-2S(O)0-2R8, -(CH2)0-1N(R6)SO2R8, (CH2)0-1C(O)N(R6)S(O)2R8 oder (CH2)0-1Heterocyclyl (vorzugsweise stammt das Heterocyclyl aus der Reihe Furanyl, Morpholino, 5-Oxo-oxadiazolyl oder Tetrazolyl); weiter bevorzugt stammt R7 aus der Reihe: COOH, C(O)OC1-6Alkyl, (CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8, (CH2)0-3C(O)NHSO2-R8 oder (CH2)0-3SO2NHC(O)-R8; am stärksten bevorzugt stammt R7 aus der Reihe: COOH, C(O) OC1-6Alkyl oder (CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8;
    • (13) R8 stammt aus der Reihe: Wasserstoff, OH, COOH, C1-6Alkyl, O-C1-6Alkyl, -C(O)-O-C1-6Alkyl, C0-6AlkylOC(O)C1-6Alkyl, N(R6)C1-6Alkyl, Aryl, Heterocyclyl oder C3-7Cycloalkyl; vorzugsweise stammt R8 aus der Reihe: Wasserstoff, OH, COOH, CH3, Isopropyl, 2-Methylbutyl, Pent-3-yl, -O-CH3, -C(O)-O-C2H5, -CH2-O-C(O)-CH3, -CH2-O-C(O)-C2H5, -C(CH3)2-O-C(O)-CH3, NH-Isopropyl, NH-t-Butyl, N(CH3)-CH3, Phenyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Thienyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl;
    • (14) Bevorzugte gegebenenfalls vorhandene Substituenten an R8 stammen unabhängig aus der Reihe: OH, CN, NH2, Halogen oder C1-6Alkyl; stärker bevorzugte gegebenenfalls vorhandene Substituenten an R8 stammen unabhängig aus der Reihe: OH, Halogen oder C1-6Alkyl; stärker bevorzugte gegebenenfalls vorhandene Substituenten an R8 stammen unabhängig aus der Reihe: OH, Chlor, Fluor und CH3.
  • In einer weiteren bevorzugten Gruppe von Verbindungen ist R3 durch mindestens eine R7-Gruppe (vorzugsweise eine R7-Gruppe) substituiert;
    bedeutet R7 eine Gruppe der Formel (CH2)0-3NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3N(R6)S(O)2R8 oder (CH2)0-3-Heterocyclyl (vorzugsweise 5-Oxo-1,2,4-oxadiaxol-3-yl oder -tetrazol-5-yl);
    sind R3, R6 und R8 wie oben in einer Verbindung der Formel (IIb) definiert;
    oder ein Salz oder Solvat davon.
  • Ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz einer erfindungsgemäßen Verbindung ist beispielsweise ein Säureadditionssalz einer erfindungsgemäßen Verbindung, das ausreichend basisch ist, beispielsweise ein Säureadditionssalz, das beispielsweise eine anorganische oder organische Säure ist, beispielsweise Salzsäure, Bromwasser, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Trifluoressigsäure, Zitronensäure oder Maleinsäure. Darüber hinaus ist ein geeignetes pharmazeutisch annehmbares Salz eines erfindungsgemäßen Benzoxazinonderivates, das ausreichend sauer ist, ein Alkalimetallsalz, beispielsweise ein Natrium- oder Kaliumsalz, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise ein Calcium- oder Magnesiumsalz, ein Ammoniumsalz oder ein Salz mit einer organischen Base, das ein physiologisch annehmbares Kation hervorbringt, beispielsweise ein Salz mit Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Piperidin, Morpholin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin.
  • Ein weiteres Merkmal der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung der Formel (II), wie oben definiert, oder ein Salz, Solvat oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester davon, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Trägerstoff.
  • In Übereinstimmung mit einem anderen Aspekt der Erfindung ist eine Verbindung der Formel (II), wie oben definiert, bereitgestellt, zur Verwendung als ein Arzneimittel, vorausgesetzt, daß R3 an Position 4 nicht mit einer R7-Gruppe, ausgewählt aus COOH oder C(O)OC1-6Alkyl, monosubstituiert werden kann, wenn R3 2-Pyridyl ist und X nicht -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N((R6)-C(O)-Z-O-Z- oder -O-Z-N(R6)-Z- bedeutet.
  • Weiterhin wird erfindungsgemäß eine Verbindung der Formel (IIb) für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Krankheit, die von der GLK vermittelt wird, insbesondere Typ-2-Diabetes, bereitgestellt.
  • Für diese Verwendung wird die Verbindung geeigneterweise als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von GLK-vermittelten Krankheiten, insbesondere Diabetes, bereitgestellt, und zwar dadurch, daß man eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (IIb) oder ein Salz oder Solvat davon an ein Säugetier, das solch einer Behandlung bedarf, verabreicht.
  • Die spezifischen Krankheiten, die von der erfindungsgemäßen Verbindung oder Zusammensetzung behandelt werden können, umfassen: Blutzuckersenkung bei Diabetes Mellitus Typ 2 ohne schweres Risiko einer Hypoglykämie (und Möglichkeit zur Behandlung eines Diabetes Mellitus Typ 1), Dyslipidämie, Fettleibigkeit, Insulinresistenz, metabolisches Syndrom X, eingeschränkte Glukosetoleranz.
  • Wie oben beschrieben, kann das GLK/GLKRP-System als ein potentielles „Diabositas"-Ziel beschrieben werden (sowohl bei Diabetes als auch bei Fettleibigkeit bzw. Adipositas von Nutzen). In Übereinstimmung mit einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung einer Verbindung der Formel (IIb) oder deren Salz, Solvat oder in vivo hydrolysierbarer Ester bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der kombinierten Behandlung von oder Vorbeugung gegen Diabetes oder Fettleibigkeit bereitgestellt.
  • In Übereinstimmung mit einem anderen erfindungsgemäßen Aspekt ist die Verwendung einer Verbindung der Formel (IIb) oder deren Salz, Solvat oder in vivo hydrolysierbarer Ester bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung von oder Vorbeugung gegen Fettleibigkeit bereitgestellt.
  • In Übereinstimmung mit einem weiteren erfindungsgemäßen Aspekt ist ein Verfahren zur kombinierten Behandlung von Fettleibigkeit und Diabetes bereitgestellt, indem eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (IIb) oder deren Salz, Solvat oder in vivo hydrolysierbarer Ester einem Säugetier, das solch einer Behandlung bedarf, verabreicht wird.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird ein Verfahren zur Behandlung von Fettleibigkeit, bei dem eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (IIb) oder eines Salzes oder Solvats davon einem Säugetier, das solch einer Behandlung bedarf, verabreicht wird.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer Form vorliegen, die sich für die orale Anwendung (beispielsweise Tabletten, Pastillen, Hart- oder Weichkapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granula, Sirupe oder Elixiere), für die topische Anwendung (beispielsweise Cremes, Salben, Gele oder wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen), zur Verabreichung durch Inhalation (beispielsweise als fein geteiltes Pulver oder ein flüssiges Aerosol), zur Verabreichung durch Insufflation (beispielsweise ein fein verteiltes Pulver) oder zur parenteralen Gabe (beispielsweise eine sterile wäßrige oder ölige Lösung zur intravenösen, subkutanen, intramuskulären oder intramuskulären Dosierung oder als Zäpfchen für die rektale Dosierung) geeignet ist.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren unter Anwendung herkömmlicher pharmazeutischer Exzipienten erhalten werden, die aus dem Stand der Technik gut bekannt sind. Zusammensetzungen, die für die orale Verwendung bestimmt sind, können daher beispielsweise einen oder mehrere Farbstoffe, Süßungsmittel, Geschmacks- oder Konservierungsstoffe enthalten.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbare Exzipienten für eine Tablettenformulierung umfassen beispielsweise inerte Verdünnungsmittel wie Laktose, Natriumcarbonat, Calciumphosphat oder Calciumcarbonat, Granulations- und Zerfallhilfsmittel wie Maisstärke oder Alginsäure; Bindungsmittel wie beispielsweise Stärke, Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk; Konservierungsmittel wie Ethyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat und Antioxidanzien wie beispielsweise Ascorbinsäure. Tablettenformulierungen können unbeschichtet oder beschichtet sein, um ihren Zerfall und die anschließende Resorption des Wirkstoffes im Magendarmtrakt zu modifizieren oder um ihre Stabilität und/oder ihr Aussehen zu verbessern, wobei in beiden Fällen herkömmliche, aus dem Stand der Technik gut bekannte Beschichtungsmittel und Verfahren verwendet werden.
  • Zusammensetzungen für den oralen Gebrauch können die Form von harten Gelatinekapseln aufweisen, in denen der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel gemischt ist, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, oder von weichen Gelatinekapseln, in denen der Wirkstoff mit Wasser oder einem Öl wie beispielsweise Erdnußöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl gemischt ist.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff als fein verteiltes Pulver im Allgemeinen zusammen mit einem oder mehreren Suspensionsmitteln wie beispielsweise Natriumcarboxymethylzellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tracanthgummi und Akaziengummi, Dispersions- oder Benetzungsmitteln wie beispielsweise Lecithin oder Kondensationsprodukten eines Alkylenoxids mit Fettsäuren (beispielsweise Polyoxethylenstearat) oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen wie beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit partiellen Estern von Fettsäuren und einem Hexitol wie beispielsweise Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen wie beispielsweise Heptadecaethylenoxycetanol oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit partiellen Estern von Fettsäuren und einem Hexitol wie beispielsweise Polyoxyethylensorbitolmonooleat oder Kondensationsprodukten von Ethylenoxid mit partiellen Estern von Fettsäuren und Hexitolanhydriden wie beispielsweise Polyethylensorbitanmonooleat. Die wäßrigen Suspensionen können auch eines oder mehrere Konservierungsmittel enthalten (wie beispielsweise Ethyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat), Antioxidanzien (beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe, Geschmacksstoffe und/oder Süßungsmittel (wie Saccharose, Saccharin oder Aspartam).
  • Ölige Suspensionen können formuliert werden, indem der Wirkstoff in einem Pflanzenöl (wie beispielsweise Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl) oder in einem Mineralöl (wie beispielsweise flüssigem Paraffin) suspendiert wird. Die öligen Suspensionen können auch ein Verdickungsmittel wie beispielsweise Bienenwachs, hartes Paraffin oder Cetylalkohol enthalten. Süßungsmittel, wie beispielsweise die oben ausgeführten, und Geschmacksstoffe können zugegeben werden, um eine schmackhafte orale Zubereitung bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidans wie Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granula, die für die Herstellung einer wäßrigen Suspension durch die Zugabe von Wasser geeignet sind, enthalten den Wirkstoff im Allgemeinen zusammen mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, einem Suspensionsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Beispiele geeigneter Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensionsmittel sind die oben bereits Beschriebenen. Es können auch zusätzliche Exzipienten wie beispielsweise wie Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Farbstoffe vorhanden sein.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die ölige Phase kann ein Pflanzenöl wie beispielsweise Olivenöl oder Erdnußöl oder ein Mineralöl wie beispielsweise flüssiges Paraffin oder eine Mischung davon sein. Geeignete Emulgatoren sind beispielsweise natürlich vorkommende Gummis wie beispielsweise Akaziengummi oder Tracanthgummi, natürlich vorkommende Phosphatide wie beispielsweise Sojabohne, Lecithin, und Ester oder partielle Ester von Fettsäuren und Hexitolanhydriden (beispielsweise Sorbitanmonooleat) und Kondensationsprodukte der partiellen Ester mit Ethylenoxid wie beispielsweise Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können auch Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßungsmitteln wie beispielsweise Glycerol, Propylenglycol, Sorbitol, Aspartam oder Saccharose formuliert sein und können auch ein Linderungsmittel, ein Konservierungsmittel, einen Geschmacksstoff und/oder einen Farbstoff enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen, die nach bekannten Verfahren unter Verwendung eines oder mehrerer geeigneter Dispersions- oder Benetzungsmittel und Suspensions mittel formuliert sind, die oben erwähnt worden sind. Eine sterile injizierbare Zubereitung kann eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht toxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, wie beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol.
  • Zusammensetzungen für die Verabreichung durch Inhalation können in Form eines herkömmlichen unter Druck gesetzten Aerosols vorliegen, das so angeordnet ist, daß der Wirkstoff als ein Aerosol mit fein verteilten Feststoffen oder mit flüssigen Tröpfchen abgegeben wird. Es können herkömmliche Aerosoltreibmittel wie beispielsweise flüchtige fluorierte Kohlenwasserstoffe oder Kohlenwasserstoffe verwendet werden, und die Aerosolvorrichtung ist praktisch angeordnet, um eine abgemessene Wirkstoffmenge abzugeben.
  • Für weitere Informationen über Formulierungen sei der Leser auf Kapitel 25.2 in Band 5 in „Comprehensive Medicinal Chemistry" (Corwin Hansch; Vorsitzender des Redaktionsausschusses), Pergamon Press 1990, verwiesen.
  • Die Wirkstoffmenge, die mit einem oder mehreren Exzipienten kombiniert wird, um eine Einzeldosisform herzustellen, variiert zwangsläufig je nach dem behandelten Wirt und dem jeweiligen Verabreichungsweg. Beispielsweise enthält eine Formulierung, die für die orale Verabreichung an Menschen bestimmt ist, beispielsweise 0,5 mg bis 2 g Wirkstoff, hergestellt mit einer geeigneten und praktischen Menge von Exzipienten, die von etwa 5 bis etwa 98 Gewichtsprozent der Gesamtzusammensetzung variieren können. Dosierformen enthalten im Allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg eines Wirkstoffes. Für weitere Informationen über Verabreichungswege und Dosierungsregimes sei der Leser auf Kapitel 25.3 in Band 5 in „Comprehensive Medicinal Chemistry" (Corwin Hansch; Vorsitzender des Redaktionsausschusses), Pergamon Press 1990, verwiesen.
  • Die Größe der Dosis einer Verbindung der Formel (IIb) für therapeutische oder prophylaktische Zwecke hängt gemäß gut bekannten medizinischen Prinzipien von der Art und Schwere des Leidens, dem Alter und Geschlecht des tierischen oder menschlichen Patienten sowie dem Verabreichungsweg ab.
  • Bei der Verwendung einer Verbindung der Formel (IIb) für therapeutische oder prophylaktische Zwecke wird diese im Allgemeinen derart verabreicht, daß eine tägliche Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 75 mg je kg Körpergewicht erhalten wird, gegebenenfalls verabreicht in verteilten Dosen. Bei Anwendung eines parenteralen Weges werden im Allgemeinen niedrigere Dosen gegeben. So wird beispielsweise bei intravenöser Verabreichung eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 30 mg je kg Körpergewicht verwendet. Entsprechend wird für die Verabreichung durch Inhalation eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,5 mg bis 25 mg je kg Körpergewicht verwendet. Orale Verabreichung ist allerdings bevorzugt.
  • Die hierin beschriebene Erhöhung der GLK-Aktivität kann als alleinige Therapie angewandt werden oder kann außer dem Gegenstand der vorliegenden Erfindung eine oder mehrere weitere Substanzen und/oder Behandlungen umfassen. Eine solche gemeinsame Behandlung kann mit Hilfe simultaner, aufeinander folgender oder separater Verabreichung der einzelnen Bestandteile der Behandlung erreicht werden. Die gleichzeitige Behandlung kann in Form einer einzelnen Tablette oder in separaten Tabletten erfolgen. Beispielsweise kann eine Chemotherapie bei der Behandlung von Diabetes mellitus die folgenden Behandlungs-Hauptkategorien umfassen:
    • 1) Insulin und Insulinanaloga;
    • 2) Insulinsekretagogen, einschließlich Sulfonylharnstoffe (beispielsweise Glibenclamid, Glipizid) und prandiale Glukoseregulatoren (beispielsweise Repaglinid, Nateglinid);
    • 3) Insulinsensitizer, einschließlich PPARg-Agonisten (beispielsweise Pioglitazon und Rosiglitazon);
    • 4) Stoffe, welche den hepatischen Glukoseausstoß unterdrücken (beispielsweise Metformin);
    • 5) Stoffe, welche die Resorption von Glukose aus dem Darm verringern (beispielsweise Acarbose);
    • 6) Stoffe zur Behandlung der Komplikationen einer länger dauernden Hyperglykämie;
    • 7) Mittel gegen Fettleibigkeit (beispielsweise Sibutramin und Orlistat);
    • 8) Antidyslipidämie-Mittel wie beispielsweise HMGCoA-Reduktasehemmer (Statine, z.B. Pravastatin); PPARa-Agonisten (Fibrate, z.B. Gemfibrozil); Gallensäure-Komplexbildner (Cholestyramin); Cholesterinresorptionshemmer (Pflanzenstanole, synthetische Hemmstoffe); Hemmstoffe der Gallensäureresorption (IBATi) und Nikotinsäure und Analoga (Niacin und Retardformulierungen);
    • 9) Antihypertonika wie beispielsweise Betablocker (z.B. Atenolol, Inderal), ACE-Hemmer (z.B. Lisinopril); Calciumantagonisten (z.B. Nifedipin); Angiotensinrezeptorantagonisten (z.B. Candesartan), α-Antagonisten und Diuretika (z.B. Furosemid, Benzthiazid);
    • 10) Hämostasemodulatoren wie beispielsweise Antithrombotika, Aktivatoren der Fibronolyse und Thrombozytenhemmstoffe, Thrombinantagonisten, Faktor-Xa-Hemmer, Faktor-VIIa-Hemmer), Thrombozytenhemmstoffe (z.B. Aspirin, Clopidogrel), Antikoagulanzien (Heparin und niedrigmolekulare Analoga, Hirudin) und Warfarin und
    • 11) Entzündungshemmer wie beispielsweise nicht Steroidale Entzündungshemmer (z.B. Aspirin) und Steroidale Entzündungshemmer (z.B. Cortison).
  • In Übereinstimmung mit einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung sind individuelle Bestandteile, die als Endprodukte in den Beispielen unten ausgeführt sind, und deren Salze, Solvate und Propharmaka bereitgestellt.
  • Eine erfindungsgemäße Verbindung oder deren Salz können durch jeden Prozeß hergestellt werden, der bekannterweise auf die Herstellung solcher Verbindungen oder strukturell verwandter Verbindungen angewandt werden kann. Solche Prozesse sind durch die folgenden repräsentativen Schemata (Reaktionsweg 1-18) veranschaulicht, in denen variable Gruppen eine der für Formel (II) definierten Bedeutungen haben, sofern nicht anders angegeben. Funktionelle Gruppen können anhand konventioneller Verfahren geschützt oder entschützt werden. Beispiele für Schutzgruppen wie Amino- und Carbonsäure-Schutzgruppen (sowie Mittel der Bildung und gegebenenfalls der Entschützung) siehe T.W. Greene und P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Second Edition, John Wiley & Sons, New York, 1991.
  • Die Kondensation einer Säure mit einem heterozyklischen Amin (Reaktionsweg 1), wird bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen oder bei der Herstellung von Zwischenstufen der Endprodukte verwendet. Mit diesen Zwischenstufen können eine oder mehrere weitere Reaktionen (wie beispielsweise Esterhydrolyse, Reaktionsweg 2a und 2b) durchgeführt werden. Die Amidbildungsreaktion (Reaktionsweg 1) wird am besten über das Säurechlorid erreicht, welches in der Regel unter Verwendung von Oxalylchlorid hergestellt wird. Es können jedoch auch alternative Verfahren zur Säurechloridbildung (wie beispielsweise harzgebundenes Triphenylphosphin mit Kohlenstofftetrachlorid und Dichloromethan) angewandt werden. Darüber hinaus können auch alternative Verfahren der Amidbindungsbildung (wie beispielsweise ein Peptidkopplungsmittel wie beispiels weise EDC oder HATU mit oder ohne Additive wie beispielsweise DIPEA oder DMAP) verwendet werden.
  • Die übrigen Herstellungswege (Reaktionsweg 2-18) bestehen aus einer weiteren Manipulation der Verbindung, in der die Amidbindung vorhanden ist. Weitere Herstellungswege sind in Reaktionsweg 19-29 zusammengefaßt. Beispiele von Reaktionsweg 1-29 sind in den Beispielen unten bereitgestellt. Reagenzien und Bedingungen sind nur zur Veranschaulichung gegeben und im Allgemeinen können alternative Verfahren angewandt werden.
  • Reaktionsweg 1
    Figure 00300001
  • Andere Amidbildungreaktionen umfassen:
    • 1a: Oxalylchlorid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder einer geeigneten Base;
    • 1b: Kopplungsmittel wie beispielsweise HATU oder EDAC in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels oder einer geeigneten Base; und
    • 1c: POC13/Pyridin nach Dirk T.S. Rijkers, Hans P.H.M. Adams, H. Coenraad Hemker, Godefridus I. Tesser; Tetrahedron, 1995, 51 (41), S. 11235-11250.
  • Reaktionsweg 2a und 2b
    Figure 00300002
  • Figure 00310001
  • Reaktionsweg 3
    Figure 00310002
  • Reaktionsweg 4
    Figure 00310003
  • Reaktionsweg 5
    Figure 00310004
  • Reaktionsweg 6
    Figure 00320001
  • Reaktionsweg 7
    Figure 00320002
  • Reaktionsweg 7b:
    Figure 00320003
  • Reaktionsweg 7c:
    Figure 00330001
  • Reaktionsweg 8:
    Figure 00330002
  • Reaktionsweg 9:
    Figure 00330003
  • Reaktionsweg 10:
    Figure 00330004
  • Reaktionsweg 11
    Figure 00340001
  • Reaktionsweg 12
    Figure 00340002
  • Reaktionsweg 13
    Figure 00350001
  • Reaktionsweg 14
    Figure 00350002
  • Reaktionsweg 15
    Figure 00350003
  • Reaktionsweg 16
    Figure 00350004
  • Reaktionsweg 17
    Figure 00350005
  • Reaktionsweg 18
    Figure 00360001
  • Reaktionsweg 19
    Figure 00360002
  • Reaktionsweg 20
    Figure 00360003
  • Reaktionsweg 21
    Figure 00370001
  • Reaktionsweg 22
    Figure 00370002
  • Reaktionsweg 23
    Figure 00370003
  • Reaktionsweg 24
    Figure 00380001
  • Reaktionsweg 25
    Figure 00380002
  • Reaktionsweg 26
    Figure 00380003
  • Reaktionsweg 27
    Figure 00390001
  • Reaktionsweg 28
    Figure 00390002
  • Reaktionsweg 29
    Figure 00390003
  • Als ein weiteres Merkmal der Erfindung sind Verfahren für die Synthese von Verbindungen der Formel (IIb) bereitgestellt. In Übereinstimmung mit einem weiteren Aspekt der Erfindung ist daher ein Prozeß für die Herstellung einer Verbindung der Formel (II) bereitgestellt, der umfaßt:
    • (a) Reaktion einer Verbindung der Formel (IIIa) mit einer Verbindung der Formel (IIIb),
      Figure 00400001
      in denen X1 eine Abgangsgruppe ist; oder
    • (b) für Verbindungen der Formel (IIb), bei denen R3 durch -(CH2)0-3COOH substituiert ist, Entschützen einer Verbindung der Formel (IIIc),
      Figure 00400002
      in der P1 eine Schutzgruppe ist;
    • (c) Reaktion einer Verbindung der Formel (IIId) mit einer Verbindung der Formel (IIIe),
      Figure 00400003
      in der X' und X'' Gruppen umfassen, die, wenn sie miteinander umgesetzt werden, die Gruppe X bilden;
    • (d) bei einer Verbindung der Formel (IIb), in der X oder X1 -SO-Z- oder -SO2-Z- bedeutet, Oxidation der entsprechenden Verbindung der Formel (IIb), in der X bzw. X1 -S-Z- bedeutet;
    • (e) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIIf) mit einer Verbindung der Formel (IIIg),
      Figure 00410001
      in der X2 eine Abgangsgruppe ist, und danach gegebenenfalls: i) Konvertieren einer Verbindung der Formel (IIb) zu einer anderen Verbindung der Formel (IIb); ii) Entfernen aller Schutzgruppen; iii) Bilden eines Salzes oder Solvats davon.
  • Spezifische Reaktionsbedingungen für die obigen Reaktionen sind wie folgt:
    Verfahren a) – Wie oben für Reaktionsweg 1) beschrieben;
    Verfahren b) – Wie oben für Reaktionsweg 2) beschrieben;
    Verfahren c) – Beispiele für dieses Verfahren lauten folgendermaßen:
    • (i) zur Bildung einer Gruppe, wo X -O-Z- bedeutet, X' eine Gruppe der Formel HO-Z bedeutet und X'' eine Abgangsgruppe bedeutet (oder auch wobei x' eine Gruppe der Formel L2-Z- bedeutet, in der L2 eine Abgangsgruppe bedeutet, und X'' eine Hydroxygruppe bedeutet), werden Verbindungen der Formel (IIId) und (IIIe) in einem geeigneten Lösungsmittel wie DMF oder THF mit einer Base wie Natriumhydrid oder Kalium-tert.-Butylat bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C gegebenenfalls unter Metallkatalyse wie Palladium-auf-Kohle oder Kupfer (I)-iodid miteinander umgesetzt;
    • (ii) zur Bildung einer Gruppe, wo X N(R6)-Z-, X' eine Gruppe der Formel H-(R6)N-Z- bedeutet und X'' eine Abgangsgruppe bedeutet (oder auch X' eine Gruppe der Formel L2-Z- bedeutet, in der L2 eine Abgangsgruppe bedeutet, und X'' eine Gruppe der Formel -N(R6)-H bedeutet), werden Verbindungen der Formel (IIId) und (IIIe) in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF, einem Alkohol oder Acetonitril unter Verwendung eines Reduktionsmittels wie Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtrisacetoxyborhydrid bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt;
    • (iii) zur Bildung einer Gruppe, wo X -SO2N(R6)-Z- bedeutet, X' eine Gruppe der Formal H-N(R6)-Z- bedeutet, in der L2 eine Abgangsgruppe bedeutet, und X'' eine aktive Sulphonylgruppe wie eine Gruppe der Formel -SO2-Cl bedeutet, werden Verbindungen der Formel (IIId) und (IIIe) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, THF oder Pyridin in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt;
    • (iv) zur Bildung einer Gruppe, wo X -N(R6)SO2-Z- bedeutet, X' eine aktive Sulphonylgruppe wie eine Gruppe der Formel Cl-SO2-Z-Gruppe bedeutet und X'' eine Gruppe der Formel -N(R6)-L2 bedeutet, in der L2 eine Abgangsgruppe bedeutet, werden Verbindungen der Formel (IIId) und (IIIe) in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, THF oder Pyridin in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt;
    • (v) zur Bildung einer Gruppe, wo X -C(O)N(R6)-Z- bedeutet, X' eine Gruppe der Formel H-N(R6)-Z- bedeutet, in der L2 eine Abgangsgruppe bedeutet, und X'' eine eine aktive Carbonylgruppe wie eine Gruppe der Formel -C(O)-Cl bedeutet, werden Verbindungen der Formel (IIId) und (IIIe) in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF, Methylenchlorid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt;
    • (vi) zur Bildung einer Gruppe, wo X -N (R6)C(O)-Z- bedeutet, X' eine aktive Carbonylgruppe Gruppe wie eine Gruppe der Formel Cl-C(O)-Z-Gruppe bedeutet, und X'' eine der Formel -N(R6)-L2 bedeutet, in der L2 eine Abgangsgruppe bedeutet, werden Verbindungen der Formel (IIId) und (IIIe) in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF oder Methylenchlorid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Raumtemperatur miteinander umgesetzt;
    • (vii) zur Bildung einer Gruppe, wo X -CH=CH-Z- bedeutet, kann eine Wittig-Reaktion oder eine Wadsworth-Emmans.Hornerreaktion verwendet werden. Zum Beispiel hört X' mit eine Aldehydgruppe auf und Y-X'' ist ein Phospinderivat der Formel Y-CH-P+PH3, die in einer starken Base wie Natriumhydrid oder Kalium-tert-Butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel wie THF bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100°C umgesetzt werden können.
  • Verfahren d) – Die Oxidation einer Verbindung der Formel (I), in der X oder X1 -S-Z- bedeutet, ist in der Fachwelt gut bekannt; zum Beispiel die Reaktion mit Metachlorperpenzoesäure (MCPBA) wird in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan bei Raumtemperatur. Wird MCPBA im Überschuß verwendet, so gelangt man zu einer Verbindung der Formel (I), in der X -S(O2)- bedeutet.
  • Verfahren e) – Reaktion einer Formel (IIIf) mit einer Verbindung der Formel (IIIg) kann in einem polaren Lösungsmittel wie beispielsweise DMF oder in einem unpolaren Lösungsmittel wie beispielsweise THF mit einer starken Base wie beispielsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butoxid bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C durchgeführt werden, wahlweise unter Anwendung einer Metallkatalyse, wie beispielsweise Palladium auf Kohlenstoff oder Kupferiodid.
  • Während des Herstellungsprozesses kann es vorteilhaft sein, eine Schutzgruppe für eine funktionelle Gruppe innerhalb von R2 zu verwenden. Schutzgruppen können durch jedes praktische Verfahren entfernt werden, das in der Literatur als geeignet für die Entfernung der fraglichen Schutzgruppen beschrieben oder einem chemischen Fachmann als geeignet für die Entfernung der fraglichen Schutzgruppen bekannt ist, wobei solche Verfahren derart gewählt sind, daß eine Entfernung der Schutzgruppe mit minimaler Störung anderer Gruppen in dem Molekül erfolgt.
  • Unten sind aus praktischen Gründen spezifische Beispiele von Schutzgruppen angegeben, in denen „Nieder/niedere" angibt, daß die Gruppe, auf die sich dieser Begriff bezieht, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome aufweist. Es versteht sich, daß diese Beispiele nicht erschöpfend sind. Wo unten spezifische Beispiele von Verfahren zum Entfernen von Schutzgruppen gegeben sind, sind diese gleichermaßen nicht erschöpfend. Die Verwendung von Schutzgruppen und Verfahren zum Entschützen, die nicht speziell erwähnt sind, liegt selbstverständlich ebenfalls im Umfang der Erfindung.
  • Eine Carboxy-Schutzgruppe kann der Rest eines esterbildenden aliphatischen oder araliphatischen Alkohols oder eines esterbildenden Silanols sein (wobei der Alkohol oder das Silanol vorzugsweise 1-20 Kohlenstoffatome enthalten). Beispiele von Carboxy-Schutzgruppen enthalten gerade oder verzweigtkettige (1-12C)Alkylgruppen (z.B. Isopropyl, t-Butyl); Niedere-Alkoxy-niedere-Alkyl-Gruppen (z.B. Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isobutoxymethyl; Niedere-aliphatische-Acyloxy-niedere-Alkylgruppen (z.B. Acetoxymethyl, Pro pionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl); Niedere-Alkoxycarbonyloxy-niedere-Alkylgruppen (z.B. 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl); Aryl-niedere-Alkylgruppen (z.B. p-Methoxybenzyl, o-Nitrobenzyl, p-Nitrobenzyl, Benzhydryl und Phthalidyl); Tri(niedere-Alkyl)silylgruppen (z.B. Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl); Tri(niederes-Alkyl)silyl-niedere-Alkylgruppen (z.B. Trimethylsilylethyl) und (2-6C)Alkenylgruppen (z.B. Allyl und Vinylethyl).
  • Verfahren, die besonders für die Entfernung von Carboxyl-Schutzgruppen geeignet sind, umfassen beispielsweise säure-, metall- oder enzymkatalyiserte Hydrolyse.
  • Beispiele von Hydroxy-Schutzgruppen enthalten niedere Alkenylgruppen (z.B. Allyl); niedere Alkanoylgruppen (z.B. Acetyl); niedere Alkoxycarbonylgruppen (z.B. t-Butoxycarbonyl); niedere Alkenyloxycarbonylgruppen (z.B. Allyloxycarbonyl); Aryl-niedere-Alkoxycarbonylgruppen (z.B. Benzoyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl,p-Nitrobenzyloxycarbonyl); niedere Tri-Alkyl/Arylsilylgruppen (z.B. Trimethylsilyl, 1-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl); niedere Arylalkylgruppen (z.B. Benzylgruppen) und Triaryl-niedere-Alkylgruppen (z.B. Triphenylmethyl).
  • Beispiele für Amino-Schutzgruppen umfassen Formyl-, Aralkylgruppen (z.B. Benzyl und substituiertes Benzyl, z.B. p-Methoxybenzyl, Nitrobenzyl und 2,4-Dimethoxybenzyl, und Triphenylmethyl); Di-p-Anisylmethyl und Furylmethylgruppen; niederes Alkoxycarbonyl (z.B. t-Butoxycarbonyl); niederes Alkenyloxycarbonyl (z.B. Allyloxycarbonyl); Aryl-Nieder-Alkoxycarbonylgruppen (z.B. Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, o-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl; Trialkylsilyl (z.B. Trimethylsilyl und t-Butyldimethylsilyl); Alkyliden (z.B. Methyliden); Benzyliden und substituierte Benzylidengruppen.
  • Verfahren, die für die Entfernung von Hydroxy- und Amino-Schutzgruppen geeignet sind, umfassen beispielsweise säure-, base-, metall- oder enzymkatalysierte Hydrolyse oder Photolyse, beispielsweise für Gruppen wie o-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder mit Fluoridionen für Silylgruppen.
  • Beispiele für Schutzgruppen für Amidgruppen umfassen Aralkoxymethyl (z.B. Benzyloxymethyl und substituiertes Benzyloxymethyl); Alkoxymethyl (z.B. Methoxymethyl und Trimethylsilylethoxymethyl); Trialkyl/Arylsilyl (z.B. Trimethylsilyl, t-Butyidimethylsily, t-Butyldiphenylsilyl); Trialkyl/arylsilyloxymethyl (z.B. t-Butyldimethyl-silyloxymethyl, t-Butyldiphenylsilyloxymethyl); 4-Alkoxyphenyl (z.B. 4-Methoxyphenyl); 2,4-Di(alkoxy)phenyl (z.B. 2,4-Dimethoxyphenyl); 4-Alkoxybenzyl (z.B. 4-Methoxybenzyl); 2,4-Di(alkoxy)benzyl (z.B. 2,4-Di(methoxy)benzyl); und Alk-1-enyl (z.B. Allyl, But-1-enyl und substituiertes Vinyl z.B. 2-Phenylvinyl).
  • Aralkoxymethylgruppen können in die Amidgruppe eingeführt werden, indem letztere Gruppe mit dem geeigneten Aralkoxymethylchlorid umgesetzt und durch katalytische Hydrogenierung entfernt wird. Alkoxymethyl-, Trialkyl/Arylsilyl- und Trialkyl/Silyloxymethylgruppen können eingeführt werden, indem das Amid mit dem geeigneten Chlorid umgesetzt und mit Säure entfernt wird; oder im Falle der silylhaltigen Gruppen, mit Fluoridionen. Die Alkoxyphenyl- und Alkoxybenzylgruppen werden praktischerweise durch Arylierung oder Alkylierung mit einem geeigneten Halid eingeführt und durch Oxidation mit Ammoniumcernitrat entfernt. Schließlich können Alk-1-enylgruppen eingeführt werden, indem das Amid mit dem entsprechenden Aldehyd umgesetzt und mit Säure entfernt wird.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Veranschaulichung und sollen den Umfang dieser Anmeldung nicht einschränken. Jede in den Beispielen genannte Verbindung stellt einen bestimmten und unabhängigen Aspekt der Erfindung dar. In den folgenden nicht einschränkenden Beispielen gilt Folgendes, sofern nicht anders angegeben:
    • (i) Verdampfungen wurden durch Rotationsverdampfung in vacuo durchgeführt und Verarbeitungsverfahren wurden nach Entfernung von Feststoffrückständen durchgeführt, beispielsweise durch Trocknen von Stoffen durch Filtration;
    • (ii) Vorgänge wurden bei Raumtemperatur durchgeführt, das heißt im Bereich von 18-25°C und in einer Atmosphäre eines inerten Gases wie Argon oder Stickstoff;
    • (iii) Erträge sind nur zur Veranschaulichung angegeben und entsprechend nicht zwingend den maximal Erreichbaren;
    • (iv) die Strukturen der Endprodukte der Formel (I) wurden durch Kernmagnetresonanz (in der Regel durch Protonenmagnetresonanz) (NMR) und Massenspektraltechniken bestätigt; Werte der chemischen Verschiebung in der Protonenmagnetresonanz wurden auf der Delta-Skala gemessen und Spitzenmultiplizitäten sind gezeigt wie folgt: s, Singulett, d, Duplett, t, Triplett, m, Multiplett, br, Breit; q, Quartett, Quin, Quintett;
    • (v) Zwischenstufen wurden nicht generell vollständig charakterisiert und die Reinheit wurde durch Dünnschichtchromatographie (Thin Layer Chromatography, TLC), High-Performance Liquid Chromatography (HPLC), Infrarot- (IR) oder NMR-Analyse untersucht;
    • (vi) Chromatographie wurde auf Silica (Merck Silica-Gel 60, 0,040-0,063 mm, 230-400 Mesh) durchgeführt; und
    • (vi) Biotage-Kartuschen bezieht sich auf gepackte Silica-Kartuschen (von 40 g bis 400 g), Elution mit einer Biotage-Pumpe und einem Fraktionssammlersystem; Biotage UK Ltd, Hertford, Herts, GB.
  • Abkürzungen
    Figure 00480001
  • Allgemeine Verfahren zur Alkylierung von Mono- und Dihydroxybenzoatestern:
  • Auf die folgenden allgemeinen Alkylierungsverfahren wird in den Beispielen unten Bezug genommen:
    Figure 00490001
  • Allgemeines Verfahren A – Synthese symmetrischer Diether (R1 = R2)
    Figure 00490002
    Verbindung (a)
  • Methyl-3,5-dihydroxybenzoat (74,1 g, 0,44 M) wurde in Dimethylformamid (400 ml) gelöst, es wurde Kaliumcarbonat (152 g, 1,10 M) zugegeben, 15 Min. gerührt, anschließend wurde 2-Chlorbenzylchlorid (117 ml, 0,92 M) zugegeben und bei 100°C in einer Argonatmosphäre erhitzt. Nach 3 Std. wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum eingeengt, mit Wasser (800 ml) verdünnt, mit Essigester (2 × 600 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Lauge (300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, im Vakuum eingeengt, um ein braunes Öl zu erhalten, welches mit Diethylether/Isohexan zerrieben wurde, um Verbindung (a) als kremfarbenen Feststoff zu erhalten (195 g, 100%); 1H-NMR (d6-DMSO, δ-Werte): 3,81 (3H, s); 5,18 (4H, s); 6,98 (1H, m); 7,16 (1H, d); 7,36 (4H, m); 7,50 (2H, m); 7,58 (2H, m).
  • Allgemeines Verfahren B – Synthese symmetrischer Diether (R1 =/ R2)
    Figure 00500001
    Verbindung b
  • Methyl-3,5-dihydroxybenzoat (16,8 g, 0 1 mol) wurde in Dimethylformamid (180 ml) gelöst, es wurde pulverförmiges Kaliumcarbonat (27,6 g, 0,2 mol) zugegeben, gefolgt von 2-Iodopropan (10 ml, 0,1 mol), und die erhaltene Suspension wurde in einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (11) verdünnt und mit Diethylether (2 × 200 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und Lauge gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein hellgelbes Öl zu erhalten, welches mit Toluol zerrieben und gefiltert wurde, um nicht umgesetztes Etherausgangsmaterial zu entfernen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand chromatographiert (2 × 90 g Biotage-Kartusche, eluiert mit Isohexanhaltigem Essigester (10% Vol./Vol. ansteigend bis 15% Vol./Vol.), um Methyl-3-hydroxy-5-isopropyloxybenzoat als farblosen Feststoff zu erhalten (5,3 g, 25%) 1H-NMR (d6-DMSO, δ-Werte): 1,2 (6H, d); 3,8 (3H, s); 4,6 (1H, hept); 6,55 (1H, m); 6,85 (1H, m); 6,95 (1H, m); 9,8 (1H, s).
  • Methyl-3-hydroxy-5-isopropyloxybenzoat (1,5 g, 7,2 mmol) wurde in Dimethylformamid (10 ml) gelöst, es wurde Kaliumcarbonat (2,5 g, 18 mmol) zugegeben, gefolgt von 2-Brombutan (1,2 ml, 11 mmol), und die erhaltene Suspension 7 Stunden lang bei 80°C in einer Argonatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Hexan/Essigester (1:1 Vol./Vol.) verdünnt und nacheinander mit Wasser und Lauge gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, um ein farbloses Öl zu erhalten, welches chromatographiert wurde (Flash-Säule auf Silica (20 g), eluiert mit Isohexan-haltigem Essigester (5% VOl./Vol.)), um Methyl-3-(2-butyloxy)-5-isopropyloxybenzoat als farbloses Öl zu erhalten (1,06 g); 1H-NMR (d6-DMSO, δ-Werte): 0,9 (3H, t); 1,2 (3H, d + 6H, d); 1,6 (2h, m); 3,85 (3H, s); 4,4 (1H, hept); 4,55 (1H, hept); 6,7 (1H, m); 7,0 (2H, m); m/2 267 (M+H)+.
  • Allgemeines Verfahren C – Synthese symmetrischer Diether (R1 =/ R2)
    Figure 00510001
    Verbindung (c)
  • Methyl-3-hydroxy-5-isopropyloxybenzoat (0,5 g, 2,4 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt, während es in einer Argonatmosphäre gerührt wurde; die Lösung wurde nacheinander mit Triphenylphosphin (polymerunterstützt, 1,19 g, 3,6 mmol), Furfurylalkohol (0,23 ml, 2,7 mmol) und Di-t-butylazodicarboxylat (DtAD, 0,082 g, 3,5 mmol) behandelt, die tropfenweise in Dichlormethan (4 ml) zugegeben wurde, und die erhaltene Lösung wurde für 1,5 Stunden gerührt. Die Reaktion wurde durch HPLC überwacht, und weitere Reagenzien wurden zugegeben, bis das Ausgangsphenol verbraucht war – insgesamt wurden an Reagenzien zugegeben: Triphenylphosphin (polymerunterstützt, 2,38 g, 3 Äq), Furfurylalkohol (0,53 ml, 2,5 Äq) und DtAD (1,64 g, 3 Äq). Dieses Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeeggt und chromatographisch gereinigt (Flash-Säule auf Silica, eluierend mit Isohexan-haltigem Essigester (5% Vol./Vol.), um Methyl-3-(2-furyl methoxy)-5-isopropyloxybenzoat als farbloses Öl zu erhalten (0,225 g); 1H-NMR (d6-DMSO, δ-Werte): 1,25 (6H, d); 3,85 (3H, s); 4,65 (1H, hept); 5,1 (2H, s); 6,45 (1H, m); 6,6 (1H, m); 6,85 (1H, m); 7,05 (1H, m); 7,15 (1H, m) 7,75 (1H, m).
  • Allgemeines Verfahren D – Synthese unsymmetrischer Diether
    Figure 00520001
    Verbindung (d)
  • Di-i-propylazodicarboxylat (DIAD, 0,74 ml, 3,7 mM) wurde zu Methyl-(5-isopropoxy-3-methanol)-benzoat (0,56 g, 2,5 mM), Triphenylphosphin (0,98 g, 3,7 mM) und 2-Fluorphenol (0,24 ml, 2,7 mM) in DCM (40 ml) unter Argon bei Raumtemperatur gegeben, nach 10 Minuten eingeengt, auf Silica-Gel gereinigt (10-15% EtOAc/Isohexan), um die Titelverbindung als hellgelbes Öl zu erhalten, welches sich im Hochvakuum verfestigte (0,71 g, 90,%); 1H-NMR δ (d6-DMSO): 1,26 (d, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,64 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,16-7,26 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H).
  • Die oben genannten allgemeinen Verfahren dienen nur der Veranschaulichung; alternative Bedingungen, die wahlweise verwendet werden können, umfassen: Verwendung alternativer Lösungsmittel (wie beispielsweise Aceton oder Tetrahydrofuran), alternative Stöchiometrien von Reagenzien, alternative Reaktionstemperaturen und alternative Reinigungsverfahren.
  • Alle Analysedaten (NMR und/oder MS) entsprachen den vorgeschlagenen Strukturen.
  • BEISPIEL A
  • Reaktionsweg 1: 2-[3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl)amino]-thiazol
    Figure 00530001
  • Diisopropylethylamin (DIPEA, 0,34 ml, 2,0 mM), anschließend N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP, 12 mg, 0,1 mM), wurden zu einer Lösung von 2-Aminothiazol (0,10 g, 1,0 mM) und 3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoesäurechlorid (0,42 g, 1,0 mM) in Dichlormethan (10 ml) unter Argon bei Raumtemperatur gegeben. Nach 80 Min. wurde das Reaktionsgemisch filtriert, mit Dichlormethan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu erhalten (0,20 g, 41%); 1H-NMR δ (d6-DMSO): 5,24 (4H, s); 6,93 (1H, s); 7,26 (1H, d); 7,6-7,43 (6H, m); 7,50 (2H, m); 7,55 (1H, d); 7,61 (2H, m); 12,60 (1H, br s).
  • Alternative Bedingungen, die wahlweise verwendet werden können, umfassen: Verwendung eines alternativen Lösungsmittels wie beispielsweise Tetrahydrofuran; Verwendung von Pyridin als Lösungsmittel mit oder ohne Zugabe von DMAP oder DIPEA; Auflösen des Säurechloridbestandteiles in dem Lösungsmittel der Wahl und Zugeben des Aminbestandteiles dazu.
  • Das benötigte Startmaterial 3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoesäurechlorid, Verbindung (c), wurde folgenderweise hergestellt:
    Figure 00540001
    Verbindung (a)
  • Methyl-3,5-dihydroxybenzoat (74,1 g, 0,44 M) wurde in Dimethylformamid (400 ml) gelöst, es wurde Kaliumcarbonat (152 g, 1,10 M) zugegeben, 15 Minuten lang gerührt, anschließend wurde 2-Chlorbenzylchlorid (117 ml, 0,92 M) zugegeben und bei 100°C in einer Argonatmosphäre erhitzt. Nach 3 Std. wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum eingeengt, mit Wasser (800 ml) verdünnt, mit Essigester (2 × 600 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Lauge (300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, im Vakuum eingeengt, um ein braunes Öl zu erhalten, das mit Diethylether/Isohexan zerrieben wurde, um Verbindung (a) als kremfarbenen Feststoff zu erhalten (195 g, 100%); 1H-NMR (d6-DMSO, δ-Werte): 3,81 (3H, s); 5,18 (4H, s); 6,98 (1H, m); 7,16 (1H, d); 7,36 (4H, m); 7,50 (2H, m); 7,58 (2H, m).
  • Figure 00550001
    Verbindung (b)
  • 2M Natriumhydroxid (700 ml, 1,40 M) wurde zu einer Lösung von Verbindung (a), Methyl-3,5-di-(2-chlorbenzyloxy)benzoat, (195 g, 0,45 M) in Methanol (600 ml)/Tetrahydrofuran (150 ml) gegeben und 6 Stunden bei 55°C gerührt. Die organischen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3-4 angesäuert, der Niederschlag filtiert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum bei 60°C getrocknet. Verbindung (b) wurde als farbloser Feststoff erhalten (.2/3 NaCl) (199 g, 100%; 1H-NMR (d6-DMSO, δ-Werte): 5,18 (4H, s); 6,93 (1H, m); 7,15 (1H, d); 7,37 (4H, m); 7,49 (2H, m); 7,58 (2H, m).
  • Figure 00550002
    Verbindung (c)
  • Oxalylchlorid (7,91 ml, 91 mM) wurde zu einer Suspension von Verbindung (b), 3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoesäure, .2/3 NaCl (18,3 g, 45,4 mM) in Dichlormethan (500 ml), enthaltend Dimethylformamid (4 Tropfen), unter Argon bei Raumtemperatur gegeben. Nach 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch unter Argon filtriert, im Vakuum eingeengt, anschließend mit Toluol ein azeotropes Gemisch hergestellt (2x), um die Titelverbindung als kremfarbenen Feststoff zu erhalten (17,5 g, 100%); 1H-NMR (d6-DMSO, δ-Werte): 5,18 (4H,s); 6,94 (1H, m); 7,16 (1H, d); 7,35 (4H, m); 7,50 (2H, m); 7,58 (2H, m).
  • BEISPIEL B
  • Reaktionsweg 2a: 2-[3-5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl]aminothiazol-5-carbonsäure
    Figure 00560001
  • Eine Lösung von Ethyl-2-[3,5-di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl]aminothiazol-5-carboxylat (158 mg, 0,28 mmol) in THF (2 ml) wurde mit Natriumhydroxidlösung (0,57 ml von 2 M, 1,4 mmol) behandelt und die Reaktion bei 40-50°C gerührt, bis eine vollständige Hydrolyse erreicht war (unter TLC-Überwachung, ungefähre Reaktionsdauer: 2 Std.). Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt (5 ml) und mit konz. HCl auf pH 1 angesäuert. Der so gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen (Wasser) und getrocknet, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu erhalten, 130 mg, 1H-NMR δ (d6-DMSO): 5,25 (4H, s); 7,0 (1H, s); 7,4 (6H, m); 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m); 8,2 (1H, d).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde durch einen Reaktionsweg hergestellt, der analog zu dem in Beispiel A dargestellten ist.
  • BEISPIEL C
  • Reaktionsweg 2b: [3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl]aminobenzol-3-carbonsäure
    Figure 00570001
  • Eine Suspension von Methyl-[3,5-di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl]aminobenzol-3-carboxylat (455 mg, 1,04 mmol) in THF wurde mit Natriumhydroxidlösung (0,85 ml einer 2M Lösung, 1,7 mmol) behandelt und die Reaktion unter Überwachung mit TLC bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden Methanol (3 Tropfen) und weitere Natriumhydroxidlösung (2 × 0,85 ml einer 2M Lösung, 3,4 mmol) zugegeben, bis eine vollständige Hydrolyse erreicht war. Die erhaltene Lösung wurde mit Wasser verdünnt (30 ml) und auf pH 1 angesäuert (2M HCl); der so gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, gewaschen (Wasser) und getrocknet, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu erhalten, 328 mg, 1H-NMR δ (d6-DMSO): 5,25 (4H, s); 7,0 (1H, s); 7,4 (6H, m); 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m); 8.2 (1H, d).
  • Das erforderliche Methylester-Ausgangsmaterial wurde durch ein Verfahren hergestellt, das analog zu dem in Beispiel A dargestellten ist.
  • BEISPIEL D
  • Reaktionsweg 3: 2-[3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl]amino-4-methylaminomethylthiazol
    Figure 00580001
  • 2-[3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl)amino]-4-chlormethylthiazol (56 mg, 0,10 mM) wurde in 33% Methylamin in methyliertem Spiritus (4 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 16 Std. lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt, mit Methanol zerrieben, filtriert und im Hochvakuum getrocknet, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu erhalten (30 mg, 57%); 1H-NMR (d6-DMSO, δ-Werte): 2,63 (3H, m); 4,16 (2H, m); 5,24 (4H, s); 6,99 (1H, s); 7,38-7,44 (7H, m); 7,52 (2H, m); 7,62 (2H, m); 9,06 (1H, br s); 12,75 (1H, br s).
  • 2-[3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl)amino]-4-chlormethylthiazol wurde aus 3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoylchlorid (hergestellt nach dem in Beispiel A beschriebenen Verfahren) und 2-Amino-4-chlormethylthiazol (JACS, 1946, 68, 2155; hergestellt nach Reaktionsweg 1, beschrieben in Beispiel A) hergestellt.
  • BEISPIEL E
  • Reaktionsweg 4: 2-(3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl)amino-6-aminobenzothiazol
    Figure 00590001
  • 2-[3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl)amino]-6-nitrobenzothiazol (235 mg, 0,40 mM) wurde in Essigester (40 ml), Ethanol (20 ml) und Dimethylformamid (5 ml) gelöst. 5% Palladium auf Kohlenstoff (46 mg) wurde in einer Argonatmosphäre zugegeben, anschließend wurde das Reaktionsgemisch 16 Std. in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, im Vakuum eingeengt, mit Methanol zerrieben, um die Titelverbindung als hellgelben Feststoff zu erhalten (140 mg, 63%); 1H-NMR (d6-DMSO, δ-Werte): 5,19 (2H, br s); 5,23 (4H, s); 6,72 (1H, dd); 6,93 (1H, m); 7,03 (1H, m); 7,35-7,44 (7H, m); 7,51 (2H, m); 7,61 (2H, m); 12, 46 (1H, br s).
  • 2-[3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl)amino]-6-nitrobenzothiazol wurde aus 3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoylchlorid (hergestellt nach dem in Beispiel A beschriebenen Verfahren) und 2-Amino-6-nitrobenzothiazol (hergestellt nach dem in Beispiel A beschriebenen Reaktionsweg 1) hergestellt. 1H-NMR (d6-DMSO, δ-Werte): 5,27 (4H, s); 7,03 (1H, s); 7,38-7,46 (4H, m); 7,49-7,55 (4H, m); 7,65 (2H, m); 7,93 (1H, d); 8,30 (1H, dd); 9,09 (1H, m); 13,28 (1H, br s).
  • BEISPIEL F
  • Reaktionsweg 5: 5-[3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzol)amino]-[1,3,4]thiadiazol-2-sulfonsäure
    Figure 00600001
  • 5-[3,5-Di-(2-chlorobenzyloxy)benzoyl)amino]-[1,3,4]thiadiazol-2-thiol (200 mg, 0,38 mM) wurde in 2M NaOH (5 ml) suspendiert, gekühlt (Eisbad), und es wurde 30% wäßriges Wasserstoffperoxid (0,16 ml, 1,54 mM) tropfenweise zugegeben, anschließend auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Nach 40 Std. wurde das Reaktionsgemisch filtriert, mit Wasser und anschließend Methanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu erhalten (122 mg, 57%); 1H-NMR (d6-DMSO, δ-Werte): 5,20 (4H, s); 6,68 (1H, m); 7,37 (4H, m); 7,45 (2H, m); 7,50 (2H, m); 7,62 (2H, m). MS (M–H+)– 564, 566.
  • 5-[3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl)amino]-[1,3,4]thiadiazol-2-thiol wurde aus 3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoylchlorid und 5-Amino-[1,3,4]thiadiazol-2-thiol (Maybridge) durch den in Beispiel A beschriebenen Reaktionsweg 1 hergestellt. 1H-NMR (d6-DMSO, δ-Werte): 5,21 (4H, s); 6,98 (1H, m); 7,34-7,40 (6H, m); 7,50 (2H, m); 7,59 (2H, m). MS (M–H+)– 516, 518.
  • BEISPIEL G
  • Reaktionsweg 6: 2-[(3-Isopropyloxy-5-(2-chlorbenzylamino)benzol)amino]-5-thiazolcarbonsäure
    Figure 00610001
  • 2-Chlorbenzaldehyd (0,012 ml, 0,11 mM) wurde zugegeben zu 2-[(3-Isopropoxy-5-aminobenzoyl)amino]-5-thiazolcarbonsäure (29 mg 0,09 mM) und 4A-Molekularsieben (90 mg) in Methanol in einer inerten Atmosphäre bei Raumtemperatur. Nach 1 Std. wurde Natriumcyanborhydrid (7 mg, 0,11 mM) zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 Std. lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Wasser gerührt, dann mit Essigester (3 × 10 ml) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Lauge (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als hellgelben Feststoff zu erhalten (22 mg, 55%); 1H-NMR (d6-DMSO, δ-Werte): 1,22 (6H, d); 4,36 (2H, m); 4,58 (1H, m); 6,24 (1H, s); 6,47 (1H, m); 6,84 (2H, m); 7,26 (3H, m); 7,37 (2H, m); 7,45 (1H, m); 7,76 (1H, br s). MS [M-CO,H]' 400, 402.
  • 2-[(3-Isopropyloxy-5-aminobenzoyl)amino]-5-thiazolcarbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
    Figure 00610002
    Verbindung (d)
  • 3-Nitro-5-hydroxybenzoesäure (6,1 g, 33,3 mM) wurde gelöst in Methanol (150 ml), es wurde konzentrierte Schwefelsäure (2,0 ml) zugegeben, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 5 Tage lang gerührt. Das Reaktions gemisch wurde im Vakuum eingeengt, es wurde vorsichtig gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat (60 ml) zugegeben und die wäßrige Schicht mit Essigester (200 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Lauge (80 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, um Verbindung (d) als hellgelben Feststoff zu erhalten (6,0 g, 91%); 1H-NMR (d6-DMSO, δ-Werte): 3,85 (3H, s); 7,67 (1H, m); 7,75 (1H, m); 8,05 (1H, m); 10,88 (1H, br s).
  • Figure 00620001
    Verbindung (e)
  • 2-Iodpropan (0,54 ml, 5,4 mM) wurde zu einer Lösung von Methyl-3-nitro-5-hydroxybenzoat (1,06 g, 5,4 mM) und Kaliumcarbonat (1,12 g, 8,1 mM) in Dimethylformamid (15 ml) in einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C für 1 Std. erhitzt, dann wurde weiteres 2-Iodpropan (0,32 ml, 3,2 mM) zugegeben und für eine weitere Stunde erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend im Vakuum eingeengt, und es wurde Wasser (50 ml) und Essigester (100 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde getrennt und mit Lauge (40 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert, im Vakuum eingeengt, um Verbindung (e) als mobiles braunes Öl zu erhalten; 1H-NMR (d6-DMSO, δ-Werte): 1,30 (6H, s); 3,90 (3H, s); 4,84 (1H, m); 7,76 (1H, m); 7,89 (1H, m); 8,16 (1H, m).
  • Figure 00620002
    Verbindung (f)
  • 2M Natriumhydroxid (12,3 ml, 24,7 mM) wurde zu einer Lösung von Methyl-(3-nitro-5-isopropoxy)benzoesäure (1,18 g, 4,9 mM) in Methanol (60 ml) gegeben und 5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend im Vakuum eingeengt, mit 2 M Salzsäure auf pH 1-2 angesäuert, der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum über Silicagel getrocknet. Verbindung (f) wurde als kremfarbener Feststoff erhalten (1,04 g, 94%); 1H-NMR (d6-DMSO, δ-Werte): 1,30 (6H, s); 4,81 (1H, m); 7,74 (1H, m); 7,85 (1H, m); 8,14 (1H, m). MS (M–H+)– 224.
  • Figure 00630001
    Verbindung (g)
  • Oxalylchlorid (0,75 ml, 8,6 mM) wurde zugegeben zu 3-Nitro-5-isopropoxybenzoesäure (1,03 g, 4,3 mM) in Dichlormethan (50 ml), enthaltend Dimethylformamid (2 Tropfen) in einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und mit Toluol ein azeotropes Gemisch hergestellt, um ein oranges Öl zu erhalten, das in Dichlormethan (40 ml) gelöst wurde. Ethyl-2-aminothiazol-5-carboxylat (0,89 g, 5,1 mM), Diisopropylethylamin (1,77 g, 10,3 mM) und N,N-Dimethylaminopyridin (50 mg, 0,43 mM) wurden zugegeben und 1 Std. in einer Argonatmosphäre gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, anschließend der blassbraune Rückstand auf Silicagel unter Verwendung von 15 bis 20% Essigester/Isohexan als Elutionsmittel gereinigt. Verbindung (g) wurde als hellgelber Feststoff erhalten (1,56 g, 92%); 1H-NMR (d6-DMSO, δ-Werte): 1,32 (6H, d); 4,88 (1H, m); 7,87 (1H, s); 8,05 (1H, s); 8,14 (1H, s); 8,45 (1H, s).
  • Figure 00640001
    Verbindung (h)
  • 10% Palladium auf Kohlenstoff (20 mg) wurde in einer Argonatmosphäre zu einer Lösung von Ethyl-2-[(3-isopropoxy-5-nitro)benzoylamino]-5-thiazolcarboxylat (209 mg, 0,53 mM) in Essigester (35 ml) gegeben. Es wurde Wasserstoffgas zugeführt und das Reaktionsgemisch kräftig 18 Stunden lang gerührt, bevor es durch Celite filtriert wurde. Nach Einengung im Vakuum ergab sich Verbindung (h) als hellgelber Feststoff (160 mg, 83%); 1H-NMR (d6-DMSO, δ-Werte): 1,25 (6H, d); 1,29 (3H, t); 4,28 (2H, q); 4,58 (1H, m); 5,31 (2H, br s); 6,33 (1H, m); 6,81 (1H, m); 6,87 (1H, s); 8,17 (1H, s).
  • Figure 00640002
    Verbindung (k)
  • 2M Natriumhydroxid (0,3 ml, 0,57 mM) wurde zu einer Lösung von Ethyl-2-[(3-isopropoxy-5-amino)benzoylamino]-5-thiazolcarboxylat (40 mg, 0,11 mM) in Tetrahydrofuran (1,2 ml)/Methanol (0,5 ml) gegeben und 5 Stunden bei 50°C erhitzt, anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend im Vakuum eingeengt, mit 2 M Salzsäure auf pH 4-5 angesäuert, der Niederschlag filtriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum über Silicagel getrocknet. Verbindung (k) wurde als rotbrauner Feststoff erhalten (35 mg, 100%; 1H-NMR (d6-DMSO, a-Werte): 1,27 (6H, d); 4,63 (1H, m); 6,58 (1H, s); 7,05 (1H, s); 7,16 (1H, s); 8,14 (1H, s).
  • BEISPIEL H
  • Reaktionsweg 7: 2-[3,5-Dibenzyloxybenzoyl)amino]-5-aminopyridin
    Figure 00650001
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-[(3,5-Dibenzyloxybenzoyl)amino]-5-nitropyridin (910 mg) in DMF (6 ml) wurde Zinkstaub (1300 mg) und eine Lösung von Eisen(III)-Chloridhexahydrat (1700 mg) in Wasser (6 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde drei Stunden bei 120°C gerührt und konnte anschließend auf Raumtemperatur abkühlen. Das Gemisch wurde mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (50 ml), Lauge (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet. Das flüchtige Material wurde durch Verdampfung entfernt, um einen Feststoff zurückzulassen, der im Hochvakuum 24 Stunden bei 100°C getrocknet wurde, um die Titelverbindung (518 mg) als einen Feststoff zu erhalten, 1H-NMR δ (d6-DMSO): 5,17 (m, 6H), 6,80 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,26 to 7,46 (m, 12H), 7,71 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 10,28 (br s, 1H), MS ES+ 426, 52 (M+H)+.
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial 6-[(3,5-Dibenzyloxybenzoyl)amino]-3-nitropyridin wurde nach einem Verfahren hergestellt, das analog zu dem in Beispiel A (Reaktionsweg 1) beschrieben ist, ausgehend von 2-Amino-5-nitropyridin; 1H-NMR (d6-DMSO): 5,18 (s, 4H), 6,90 (s, 1H), 7,29-7,50 (m, 12H), 8,42 (d, 1H), 8,64 (d, 1H), 9,23 (s, 1H), 11,46 (brs, 1H), MS ES+ 456,12 (M+H)+.
  • BEISPIEL I
  • Reaktionsweg 8: N-6-[3,5-Dibenzyloxybenzoyl)amino]-pyridin-3-yl}-2-acetoxy-2-methylpropionamid
    Figure 00660001
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-[(3,5-Dibenzyloxybenzoyl)amino]-5-aminopyridin (200 mg) in THF (2 ml) und Pyridin (2 ml) wurde eine Lösung von 2-Acetoxyisobutyrylchlorid (98 mg) in THF (1 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Flüchtiges Material wurde anschließend durch Verdampfung entfernt. Der Rückstand wurde in Essigester (50 ml) gelöst, mit Wasser (25 ml), Lauge (25 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet. Flüchtiges Material wurde durch Verdampfung entfernt, um ein Gummi zurückzulassen, das unter Ether zerrieben wurde, um die Titelverbindung (211 mg) als Feststoff zu ergeben; 1H-NMR δ (d6-DMSO): 1,55 (s, 6H), 2,08 (s, 3H), 5,18 (s, 4H), 6,85 (s, 1H), 7,29 bis 7,50 (m, 12H), 7,98 (dd, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 10,72 (s, 1H), MS ES– 552, 22 (M–H)–.
  • BEISPIEL J
  • Reaktionsweg 9: N-{6-[(3,5-Dibenzyloxybenzoyl)amino]pyridin-3-yl}-2-hydroxy-2-methylpropionamid
    Figure 00670001
  • Zu einer gerührten Lösung von N-{6-[(3,5-Dibenzyloxybenzoyl)amino]-pyridin-3-yl}-2-acetoxy-2-methylpropionamid (158 mg) in Methanol (10 ml) wurde eine Lösung von LiOH·H2O (30 mg) in Wasser (1 ml) und THF (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Flüchtiges Material wurde durch Verdampfung entfernt. Zu dem Rückstand wurde Wasser (10 ml) gegeben und mit 2M Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Essigester gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, um die Titelverbindung (120 mg) als Feststoff zu erhalten; 1H-NMR δ (d6-DMSO): 1,35 (s, 6H), 5,18 (s, 4H), 6,88 (s,1H), 7,28 bis 7,48 (m, 12H), 8,08 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,82 (s,1H), 9,90 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), MS ES+ 512,16 (M+H)+.
  • BEISPIEL K
  • Reaktionsweg 10: 3,5-Dibenzyloxy-N-(5-{[(tert-butylamino)carbonyl]amino}pyridin-2-yl)benzamid
    Figure 00670002
  • Eine Lösung von tert-Butylisocyanat (51 mg) in THF (5 ml) wurde mit 2-[(3,5-Dibenzyloxybenzoyl)amino]5- aminopyridin (212 mg) behandelt und bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt. Es wurde weiteres tert-Butylisocyanat (0,34 ml) zugegeben und das Rühren bei Raumtemperatur für weitere 4 Tage fortgesetzt. Flüchtiges Material wurde durch Verdampfung entfernt und der Rückstand wurde unter Methanol zerrieben, um die Titelverbindung (159 mg) als Feststoff zu erhalten; 1H-NMR δ (d6-DMSO): 1,30 (s, 9H), 5,18 (s, 4H), 6,09 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,32 bis 7,50 (m, 12H), 7,78 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), MS ES+ 525,61 (M+H)+.
  • BEISPIEL L
  • Reaktionsweg 11: 3,5-Di(2-cyanobenzyloxy)-N-{5-[(2-methoxyethyl)amino]pyridin-2-yl}benzamid
    Figure 00680001
  • Zu einer gerührten Lösung von tert-Butyl-6-({3,5-di(2-cyanobenzyloxy)benzoyl}amino)pyridin-3-yl(2-methoxyethyl)carbamat (237 mg) in Dichlormethan (10 ml) wurde Trifluoressigsäure gegeben (3 ml). Die Lösung wurde drei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Flüchtiges Material wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in DCM (100 ml) verdünnt, mit 2M Natriumhydroxid (50 ml), Lauge (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet. Flüchtiges Material wurde durch Verdampfen entfernt, um die Titelverbindung (190 mg) als Schaum zu erhalten; 1H-NMR δ (d6-DMSO): 3,22 (t, 2H), 3,28 (2, 3H), 3,50 (t, 2H), 5,31 (s, 4H), 6,92 (s, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,75 (m, 5H), 7,82 (d, 1H), 7,91 (d, 2H), 10,49 (br s, 1H), MS ES+ 534,41 (M+H)+.
  • Die erforderlichen Startmaterialien wurden wie folgt hergestellt:
  • Herstellung von tert-Butyl-2-nitropyridin-5-yl(2-methoxyethyl)carbamat
    Figure 00690001
  • Zu einer Lösung von Cs2CO3 (1430 mg) in Toluol wurden 2-Nitro-5-brompyridin (406 mg), Pd(Ac)2 (44 mg), 1,1-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (322 mg) und 2-Methyloxyethylamin (0,26 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei 85°C unter Stickstoff 16 Stunden lang gerührt und konnte auf Raumtemperatur abkühlen. Es wurde mit Essigester (100 ml) verdünnt und durch einen Celite-Stopfen filtriert. Flüchtiges Material wurde durch Verdampfen entfernt, der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silica gereinigt, mit 50-100% Essigester in Hexan eluiert, um einen Feststoff zu erhalten, der einer Lösung von Di-tertbutyl-dicarbonat (436 mg) und N-Dimethylaminopyridin (kat) in THF (10 ml) zugegeben wurde. Die Lösung wurde 14 Stunden bei 75°C gerührt, konnte anschließend auf Raumtemperatur abkühlen, dann wurde das flüchtige Material durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in Essigester (100 ml) gelöst, mit Wasser (50 ml), Lauge (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet. Flüchtiges Material wurde durch Verdampfen entfernt, der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf Silica gereinigt, mit 20-40% Essigester in Hexan eluiert, um die Titelverbindung (359 mg) als Gummi zu erhalten; 1H-NMR δ (CDCL3): 1,49 (s, 9H), 3,33 (s, 6H), 3,62 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 8,06 (dd, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), MS ES+ 298,35 (M+H)+.
  • Herstellung von tert-Butyl-2-aminopyridin-5-yl(2-methoxymethyl)carbamat
    Figure 00700001
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl-2-(6-nitropyridin-3-yl)-4-methoxybutanoat (350 mg) in Ethanol (20 ml) und Essigester (20 ml) wurde 10% Palladium auf Kohlenstoff (100 mg) gegeben. Die Suspension wurde 16 Stunden lang unter Wasserstoff bei Raumtemperatur gerührt und durch Celite filtriert. Anschließend wurde das flüchtige Material durch Verdampfen entfernt, um die Titelverbindung (299 mg) als Feststoff zu erhalten; 1H-NMR δ (d6-DMSO): 1,32 (brs, 9H), 3,18 (s, 3H), 3,34 (t, 2H), 3,56 (t, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,37 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,70 (d, 1H). MS ES+ 268, 34 (M+H)+.
  • BEISPIEL M
  • Reaktionsweg 12: N-(5-Aminopyridin-2-yl)-3-[(2-chlorbenzyl)oxyl-5-[(2-cyanobenzyl)oxy)benzamid
    Figure 00700002
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(5-Nitropyridin-2-yl)-3-[(2-chlorbenzyl)oxy]-5-[(2-cyanobenzyl)oxy]benzamid anhand eines Verfahrens hergestellt, das ähnlich war wie das in Reaktionsweg 7 beschriebene.
  • Die erforderlichen Ausgangsmaterialien wurden folgenderweise hergestellt:
  • Herstellung von 3-{[(5-Nitropyridin-2-yl)aminolcarbonyl}-5-[(2-cyanobenzyl)oxy]phenylacetat
    Figure 00710001
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-Acetoxy,5-(2-cyanobenzyloxy)benzoesäure (8760 mg) in THF (100 ml) wurden Oxalylchlorid (3,6 ml) und DMF (0,5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Flüchtiges Material wurde durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus THF (60 ml) und Pyridin (40 ml) gelöst. 2-Amino-5-nitropyridin (3919 mg) wurde zugegeben. Das gerührte Gemisch wurde 16 Stunden bei 55°C erhitzt. Flüchtiges Material wurde durch Verdampfen entfernt, um ein Gummi zurückzulassen, das durch Flash-Chromatographie auf Silica gereinigt und mit 1-5% Essigester in Hexan eluiert wurde, um die Titelverbindung (6200 mg) als einen Feststoff zu erhalten; 1H-NMR δ (d6-DMSO): 2,29 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,92 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,65 (dm, 1H), 9,21 (m, 1H), 11,57 (s, 1H), MS ES+ 433,48 (M+H)+.
  • Herstellung von N-(5-Nitropyridin-2-yl)-3-[(2-cyanobenzyl)oxy]-5-hydroxybenzamid
    Figure 00720001
  • Eine Suspension von 3-{[(5-Nitropyridin-2-yl)amino]carbonyl}-5-[(2-cyanobenzyl)oxy]phenylacetat (5710 mg) in THF (35 ml) wurde mit 25% NaOMe in Methanol (6 ml) behandelt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit 2 M Salzsäure (25 ml) angesäuert, anschließend mit Essigester (100 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser (50 ml), Lauge (50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet. Flüchtiges Material wurde durch Verdampfen entfernt, um einen Feststoff zu erhalten. Dieser wurde mit heißem Methanol gewaschen, um die Titelverbindung (4358 mg) als einen Feststoff zu erhalten, LCMS rt = 2,38 Min (90, 5%). ES+ 391,45 (M+H)+.
  • Herstellung von N-(5-Nitropyridin-2-yl)-3-[(2-chlorbenzyl)oxyl]-5-[(2-cyanobenzyl)oxy]benzamid
    Figure 00720002
  • Eine Lösung mit N-(5-Nitropyridin-2-yl)-3-[(2-cyanobenzyl)oxy]-5-hydroxybenzamid (195 mg) in DMF (3 ml) wurde mit Ag2CO3 (165 mg) und 2-Chlorbenzylbromid (0,073 ml) behandelt, auf 85°C erhitzt, 17 Stunden unter Stickstoff gerührt und konnte anschließend auf Raumtemperatur abkühlen. Es wurde Wasser (25 ml) zugegeben. Extraktion mit Essigester (50 ml), Waschen mit Lauge (25 ml), Trocknen über MgSO4. Flüchtiges Material wurde durch Verdampfen entfernt, um einen Feststoff zu ergeben, der durch Flash-Chromatographie auf Silica gereinigt und mit 0-5% Essigester in Dichlormethan eluiert wurde, um die Titelverbindung (43 mg) als Feststoff zu erhalten; 1H-NMR δ (d6-DMSO): 5,20 (s,2H), 5,33 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,57 (m,2H), 7,72 (m, 2H), 7,90 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,64 (dd, 1H), 9,22 (s, 1H), 11,50 (s, 1H), LCMS rt = 3,27 Min (97, 4%), ES+ 515,50 (M+H)+.
  • BEISPIEL N
  • Reaktionsweg 13: 6-[3,5-Di-(benzyloxy)benzoyl]amino}-N-[2-(dimethylamino)ethyl]nicotinamid
    Figure 00730001
  • Diisopropylethylamin (DIPEA, 0,23 ml, 1,3 mM), dann 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid (EDC, 126 mg, 0,66 mM), wurden zu einer Lösung von 2-Dimethylaminoethylamin (0,57 ml, 0,53 mM) und 6-{[3,5-Di-(benzyloxy)benzoyl]amino}nicotinsäure (0,20 g, 0,44 mM) in Dichlormethan (10 ml) unter Argon bei Raumtemperatur gegeben. Nach 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum verdampft und anschließend auf SiO2 mit einer Gradientenelution von 10 bis 25% Methanol in Dichlormethan chromatographiert. Die Fraktionen, die Produkt enthielten, wurden verdampft, um einen cremefarbenen Feststoff zu erhalten (0,052 g, 25%); 1H-NMR δ (d6-DMSO): 2,67 (6H, s); 3,11 (2H, m); 3,62 (2H, m); 5,18 (4H, s); 6,88 (1H, s); 7,27-7,52 (12H, br m); 8,18-8,36 (2H, m); 8,90 (1H, s); 10,20 (1H, br s).
  • BEISPIEL O
  • Reaktionsweg 14: 2-[3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoylamino]-5-hydroxymethylpyridin
    Figure 00740001
  • Zu einer kalten (–15°C) Lösung von 2-[3,5-Di-(2-chlorbenzyloxy)benzoyl)amino]-pyridin-5-carbonsäure (305 mg, 0,59 mmol) in Dimethoxyethan (5 ml) wurden 4-Methylmorpholin (80 μl, 1 Äq) und Isobutylchlorformat (76 μl, 1,02 Äq) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei –15°C 15 Minuten lang gerührt und dann filtriert; der Rückstand wurde mit Dimethoxyethan (5 × 1 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschungen wurden auf –15°C abgekühlt und mit einer Suspension von Natriumborhydrid (22 mg, 1 Äq) in Wasser (1 ml) behandelt. Nachdem das Sprudeln aufgehört hatte, wurden Wasser (50 ml) und Essigester (30 ml) zugegeben; das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockenheit verdampft und der Rückstand auf Silica absorbiert. Die erforderliche Verbindung wurde durch Flash-Chromatographie isoliert (Elution mit 5% Methanol in Dichlormethan), um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu erhalten (97 mg), 1H-NMR δ (d6-DMSO): 4,5 (1H, d), 5,25 (s, 4H), 6,9 (s, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,75 (dd, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 10,8 (br s, 1H); LCMS rt = 3,25 Min (100%), ES+ 509 (M+H)+.
  • BEISPIEL P
  • Reaktionsweg 15: N-{6-[3,5-Di-(2-chlorbenzyloxbenzoyl)amino]-pyridin-2-yl}-2-acetamid
    Figure 00750001
  • Zu einer Lösung von 2-[(3,5-Di-(2-chlorbenzyloxybenzoyl)amino]-6-aminopyridin (220 mg, 0,45 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurden Pyridin (43 mg, 0,54 mmol) und Acetylchlorid (42 mg, 0,54 mmol) gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diethylether verdünnt und nacheinander mit Wasser, 1 M Zitronensäure und Wasser gewaschen; die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um einen gelben Feststoff zu erhalten (154 mg). Zerreiben mit Methanol ergab die Titelverbindung (75 mg), 1H-NMR δ (d6-DMSO): 3,3 (3H, s), 5,25 (s, 4H), 6,95 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (m, 4H), 7,5 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,8 (m, 2H), 10,14 (br s, 1H), 10,36 (br s, 1H); ES+ 536/538 (M+H)+.
  • Das Ausgangsmaterial 2-[(3,5-Di-(2-chlorbenzyloxybenzoyl)amino]-6-aminopyridin ist hierin als Beispiel Nummer 106 angegeben.
  • BEISPIEL Q
  • Reaktionsweg 16: 3,5-Bis(benzyloxy)-N-[5-(1H-tetraazol-5-yl)pyridin-2-yl]benzamid
    Figure 00760001
  • Tributyltinazid (156 μl, 0,57 mmol) wurde zu einer Suspension von 3,5-Bis(benzyloxy)-N-(5-eyanopyridin-2-yl)benzamid (180 mg, 0,41 mmol) in Toluol (3 ml) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückflußbedingungen 16 Stunden lang erhitzt. Die Suspension wurde abgekühlt und zwischen Essigester und Salzsäure (1 M) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch MPLC auf Silica MPLC gereinigt (Elution mit 1% Methanol/DCM bis 15% Methanol/DCM). Das Tetrazol wurde als farbloser Feststoff erhalten (113 mg, 57%). 1H-NMR δ (d6-DMSO): 5,19 (4H, s); 6,88 (1H, s); 7,26-7,48 (12H, m); 8,40 (1H, d); 8,46 (1H, dd); 9,04 (1H, s); 11,13 (1H, br s); m/z (LCMS; ESI+) 479 (MH+).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde folgenderweise hergestellt:
  • Herstellung von 3,5-Bis(benzyloxy-N-(5-cyanopyridin-2-yl)benzamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, wie in Beispiel A (Reaktionsweg 1) beschrieben ist, beginnend mit 2-Amino-5-cyanopyridin und 3,5-Bis(benzyloxy)benzoylchlorid; 1H-NMR δ (d6-DMSO): 5,19 (4H, s); 6,89 (1H, m); 7,26-7,46 (12H, m); 8,27 (1H, dd); 8,33 (1H, d); 8,84 (1H, s); 11,23 (1H, br s); m/z (LCMS; ESI+) 436 (MH+).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial 2-Amino-5-cyanopyridin kann käuflich erworben (Bionet Research und andere Anbieter) oder nach dem in WO 95/06034 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • BEISPIEL R
  • Reaktionsweg 17: 3,5-Bis(benzyloxy)-N-[5-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyridin-2-yl]benzamid
    Figure 00770001
  • Ethylchlorformat (32 μl, 0,33 mmol) wurde zu einer Lösung von 3,5-Bis(benzyloxy)-N-{5-[(hydroxyamino)(imino)methyl]pyridin-2-yl}benzamid (140 mg, 0,30 mmol) in Pyridin (5 ml) gegeben. Diese Lösung wurde unter Rückflußbedingungen über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. DCM und Methanol wurden verwendet, um das verbliebene Material aufzulösen, und die Lösung wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand auf Silica durch MPLC gereinigt (Elution zunächst mit 5% Methanol/DCM, dann mit 10% Methanol/DCM). Die Titelverbindung wurde als farbloser Feststoff erhalten (103 mg, 70%). 1H-NMR δ (d6-DMSO): 5,19 (4H, s); 6,87 (1H, s); 7,28-7,46 (12H, m); 8,21 (1H, dd); 8,38 (1H, d); 8,79 (1H, s); 11,14 (1H, br s); m/z (LCMS; ESI+) 495 (MH+).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde folgenderweise hergestellt:
  • Herstellung von 3,5-Bis(benzyloxy)-N-{5-[(hydroxyamino)(imino)methyl]pyridin-2-yl}benzamid
    Figure 00780001
  • Ein Gemisch aus 3,5-Bis(benzyloxy)-N-(5-cyanopyridin-2-yl)benzamid (212 mg, 0,49 mmol), Triethylamin (170 μl, 1,22 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (85 mg, 1,22 mmol) in Ethanol (5 ml) wurde unter Rückflußbedingungen über Nacht erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch MPLC auf Silica gereinigt und mit 5% Methanol/DCM, anschließend mit 15% Methanol/DCM eluiert. Die Titelverbindung wurde als farbloser Feststoff erhalten (171 mg, 75%). 1H-NMR δ (d6-DMSO): 5,19 (4H, s); 5,92 (2H, s), 6,87 (1H, s); 7,28-7,48 (12H, m); 8,06 (1H, dd); 8,17 (1H, d), 8,65 (1H, s); 9,68 (1H, s); 10,85 (1H, br S); m/z (LCMS; ESI+) 469 (MH+).
  • Das erforderliche 3,5-Bis(benzyloxy)-N-(5-cyanopyridin-2-yl)benzamid wurde hergestellt, wie in Beispiel P (Reaktionsweg 15) beschrieben ist.
  • BEISPIEL S
  • Reaktionsweg 18: [(2-{[3,5-Bis(benzyloxy)benzoyl]amino}pyridin-5-yl)amino](oxo)essigsäure
    Figure 00790001
  • Methyloxalylchlorid (37 μl, 0,4 mmol) wurde zu einem Gemisch aus N-(5-Aminopyridin-2-yl)-3,5-bis(benzyloxy)benzamid (150 mg, 0,36 mmol) und Triethylamin in DCM (5 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde in einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde mit DCM verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organischen Substanzen wurden unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde auf Silica durch MPLC gereinigt (Elution mit 1% Methanol/DCM bis 15% Methanol/DCM), um einen farblosen Feststoff zu erhalten (110 mg). Dieses Material wurde in THF (2 ml) gelöst. Es wurden Wasser (3 ml) und Natriumhydroxid (0,5 ml, 2M, 1 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, bevor es mit Salzsäure (2M) angesäuert und mit Wasser verdünnt wurde. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration isoliert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Titelverbindung wurde als farbloser Feststoff erhalten (88 mg, 50%). 1H NNM δ (d6-DMSO): 5,18 (4H, s); 6,88 (1H, s); 7,30-7,50 (12H, m); 8,17 (2H, s); 8,79 (1H, s); 10,79 (1H, s); 10,93 (1H, br s); m/z (LCMS; ESI+) 498 (MH+).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde nach Beispiel H (Reaktionsweg 7) hergestellt.
  • BEISPIEL T:
  • Durch Verfahren, die zu den oben beschriebenen analog sind, wurden auch die folgenden Verbindungen, Beispielnummer T1 bis T20 hergestellt.
  • Verbindung T9 wurde durch Reaktionsweg 1b (multiparallele Synthese) folgenderweise hergestellt. Zu den erforderlichen Säuren (6,0 mmol) in Dichlormethan (25 ml) wurde 1 Tropfen Dimethylformamid gegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Der Säure wurde Oxalylchlorid (0,867 ml) zugegeben und at Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde in Genevac DD4 entfernt und aus dem erhaltenen Rückstand wurde mit Dichlormethan (3 × 10 ml) ein azeotropes Gemisch hergestellt, anschließend im Hochvakuum 2 Stunden lang getrocknet. Das erhaltene Säurechlorid wurde dann in THF (30 ml) gelöst, und 5 ml der Lösung wurde Einem aus dem Satz aus sechs Aminen in THF/Pyridin (5 ml) zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, verdünnt mit Essigester (5 ml). Die erhaltene Lösung wurde auf den automatischen Allex-Extraktor übertragen und mit Wasser (2 × 5 ml), Natriumhydrogencarbonat (5 ml), 1 M Zitronensäure (5 ml), Lauge (5 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und in Genevac DD4 verdampft. Das erhaltene Gummi wurde mit Methanol (1-2 ml) zerrieben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Methanol gewaschen und luftgetrocknet.
    Figure 00800001
    Figure 00810001
    Figure 00820001
    Figure 00830001
    • * In Beispiel 7 wurde die Ester-Zwischenproduktstufe über den Reaktionsweg 1 hergestellt:
      Figure 00830002
      1H-NMR δ (d6-DMSO): 3,90 (3H, s); 5,34 (4H, s); 7,01 (1H, s); 7,43 (2H, s); 7,58 (2H, m); 7,74 (4H, m); 7,91 (2H, d); 9,02 (1H, s); 9,52 (1H, s); 11,57 (1H, brs).
  • REFERENZBEISPIEL U
  • 2-[3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-dimethylamino]benzoylamino]-[1,3,4]-thiadiazol (Reaktionsweg 19)
    Figure 00830003
  • Formaldehyd (37% in Wasser) (0,033 ml, 0,44 mM) wurde in einer inerten Atmosphäre bei Raumtemperatur zu 2-[3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-amino]benzoylamino]-[1,3,4]-thiadiazol (27 mg, 0,074 mM) und 4A-Molekularsieben (0,2 g) in Methanol (4 ml)/Acetonitril (3 ml)/g·AcOH (2 Tropfen) gegeben. Nach 150 Min. wurde Natriumcyanborhydrid (7 mg, 0,12 mM) zugegeben und das Reaktionsgemisch 40 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 2 M HCl angesäuert, um einen farblosen Feststoff auszufällen. Reinigung auf Silicagel (50 bis 75% EtOAc/Isohexan) ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff (25 mg, 85%); 1H-NMR δ (d6-DMSO): 2,35 (s, 3H), 2,93 (s, 6H), 3,22 (m, 2H), 4,19 (m, 2H), 6,41 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,17 (s, 1H).
  • Das erforderliche Startmaterial 2-[3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-amino]benzoylamino]-[1,3,4]-thiadiazol wurde folgenderweise hergestellt:
    Figure 00840001
  • 10% Palladium auf Kohlenstoff (80 mg) wurde in einer Argonatmosphäre zu einer Lösung von 2-[3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-nitro]benzoylamino]-[1,3,4]-thiadiazol (0,38 g, 0,99 mM) in Essigester (40 ml) gegeben. Es wurde Wasserstoffgas zugeführt und das Reaktionsgemisch 18 Stunden lang kräftig gerührt, bevor es durch Celite filtriert, im Vakuum eingeengt und der Katalysator ersetzt wurde (80 mg). Nach Rühren unter Wasserstoffgas für weitere 18 Std. wurde ein weiteres Katalysatoraustausch durchgeführt. Wonach das Rohanilin auf Silicagel (1% bis 4% MeOH/DCM) gereinigt wurde, um 2-[3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-amino]benzoylamino]-[1,3,4]-thiadiazol als farbloser Feststoff erhalten wurde (0,1 g, 28%); MS (M-H+)– 360.
  • Figure 00850001
  • Oxalylchlorid (0,20 ml, 2,35 mM) wurde in einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur zu 3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-nitrobenzoesäure (0,72 g, 2 mM) in Dichlormethan (30 ml) mit DMF (2 Tropfen) gegeben. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und mit Toluol ein azeotropes Gemisch hergestellt, um einen kremfarbenen Feststoff zu erhalten. Das Säurechlorid und 2-Amino-[1,3,4]-thiadiazol (0,19 g, 1,9 mM) wurden in DCM (20 ml) gelöst, anschließend wurden DIPEA (0-96 ml, 5,6 mM) und DMAP (0,04 g, 0,3 mM) zugegeben. Nach Rühren über Nacht unter Argon wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, auf Silicagel (50% bis 75% bis 100% EtOAc/Isohexan) gereinigt, um einen hellgelben Feststoff zu erhalten, der mit MeOH zerrieben wurde, um 2-[3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-nitro]benzoylamino]-[1,3,4]-thiadiazol als farblosen Feststoff zu erhalten (0,30 g, 48%); 1H-NMR δ (d6-DMSO): 2,37 (s, 3H), 3,26 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,89 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,24 (s, 1H).
  • Figure 00850002
  • DIAD (3,16 ml, 16,1 mM) wurde in einer Argonatmosphäre bei Raumtemperatur zu einer gerührten Lösung von Methyl-3-nitro-5-hydroxybenzoat (2,11 g, 10,7 mM), 4-(2-Hydroxyethyl)-5-methylthiazol (1,55 ml, 12,8 mM) und Triphenylphosphin (4,21 g, 16,1 mM) in THF (50 ml) gegeben. Nach 1 Std. wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Diethylether zerrieben, um einen farblosen Feststoff (Triphenylphosphinoxid) zu erhalten. Diethylether konz., um ein dunkelbraunes Gummi zu erhalten, Reinigung auf Silicagel (50% bis 75% EtOAc/Isohexan) ergab das Produkt, das mit reduziertem DIAD und Triphenylphosphinoxid verunreinigt war (6,8 g). Das Rohprodukt wurde in MEOH (80 ml) ausgelöst/suspendiert, es wurde 2M NaOH (20 ml, 40 mM) zugegeben, bei 65°C 4 Stunden lang erhitzt, anschließend abgekühlt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (140 ml)/2M NaOH (40 ml) verdünnt, das ausgefällte Triphenylphosphinoxid filtriert, anschließend mit k. HCl auf pH 1-2 angesäuert. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, im Hochvakuum getrocknet, um 3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-nitrobenzoesäure als farblosen Feststoff zu erhalten (3,12 g, 79% über 2 Stufen); 1H-NMR δ (d6-DMSO): 2,39 (s, 3H), 3,23 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,93 (s, 1H).
  • REFERENZBEISPIEL V
  • 2-[3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-hydroxy]benzoylamino]-[1,3,4]-thiadiazol (Reaktionsweg 20)
    Figure 00860001
  • Eine Lösung von 2-[3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-allyloxy]benzoylamino]-[1,3,4]-thiadiazol (1,1 g, 2,7 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde in einer Argonatmosphäre gerührt und mit Meldrumsäure (0,79 g, 5,4 mmol) und Tetrakis (Triphenylphosphin)-Palladium (0) (825 mg, 0,7 mmol, 0,25 Äq) behandelt, und die erhaltene gelbe Lösung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Nacheinander durchgeführtes Zerreiben mit Dichlormethan und heißem Tetrahydrofuran ergab 2-[3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-hydroxy]benzoylamino]-[1,3,4]-thiadiazol als farblosen Feststoff (0,59 g, 59%), 1H-NMR δ (d6-DMSO): 2,35 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 6,55 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,2 (s, 1H), 9,8 (br s, 1H); m/z 363 (M+H)+, 361 (M–H)–.
  • Figure 00870001
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial 2-[3-{2-(4-Methylthiazol-5-yl)ethoxy}-5-allyloxy]benzoylamino]-[1,3,4]-thiadiazol wurde nach dem geeigneten allgemeinen Alkylierungsverfahren hergestellt, und die erhaltene Benzoesäure nach Reaktionsweg 1 mit 1,3,4-Thiadiazol gekoppelt. Die Analysedaten zu allen Zwischenstufen stimmten mit den vorgeschlagenen Strukturen überein.
  • REFERENZBEISPIEL W
  • 2-(3-Isopropoxy-5-dimethylaminomethyl)benzoylaminothiazol (Reaktionsweg 21)
    Figure 00880001
  • Eine Lösung von 2-(3-Isopropoxy-5-formyl)benzoylaminothiazol (0,11 g, 0,39 mmol) in Dichlormethan wurde mit Dimethylamin (0,074 ml einer ca. 5,6 M Lösung in Ethanol, 0,41 mmol, 1,1 Äq) behandelt und unter Argon 10 Min. gerührt. Zu der Lösung wurde Natriumtrisacetoxyborhydrid (0,11 g, 0,53 mmol, 1,4 Äq) gegeben, und das erhaltene Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurden weitere Reagenzien zu gegeben (gleich Mengen wie zuvor), und das Gemisch erneut über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung (10 ml) behandelt und 20 Minuten lang gerührt. Danach wurde sie zweimal mit Dichlormethan extrahiert, die organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, um das Produkt als farbloses Öl zu erhalten. Dieses wurde in Essigester gelöst und die Lösung mit einer ätherischen Lösung von HCl (Überschuss von 1M) behandelt; der so gebildete Niederschlag wurde unter Argon filtriert und mit Diethylether gewaschen, um 2-(3-Isopropoxy-5-dimethylaminomethyl)benzoylaminothiazolhydrochlorid als farblosen Feststoff zu erhalten (0,1 g, 72%), 1H-NMR δ (d6-DMSO): 1,31 (d, 6H), 2,71 (s, 6H), 4,26 (m, 2H), 4,76 (m, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 10,66 (bs, 1H).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde folgenderweise hergestellt:
  • REFERENZBEISPIEL X
  • 2-(3-Isopropoxy-5-formyl)benzoylaminothiazol (Reaktionsweg 22):
    Figure 00890001
  • Eine Lösung von 2-(3-Isopropoxy-5-hydroxymethyl)benzoylaminothiazol (0,115 g, 0,39 mmol) in Tetrahydrofuran (8 ml) wurde mit Mangandioxid (0,27 g, 3,1 mmol, 8 Äq) behandelt, und die erhaltene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt; es wurde weiteres Oxidationsmittel (Portionen zu 0,1 g) zugegeben, bis das gesamte Ausgangsmaterial verbraucht war (TLC). Die Suspension wurde filtriert, der Rückstand gut mit Essigester gewaschen, und das Filtrat kombiniert mit den Waschungen im Vakuum verdampft, um das Produkt als hellgelben Feststoff zu erhalten, 1H-NMR δ (d6-DMSO): 1,31 (d, 6H), 4,82 (m, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 12,77 (bs, 1H).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde folgenderweise hergestellt:
  • REFERENZBEISPIEL Y
  • 2-(3-Isopropoxy-5-hydroxymethyl)benzoylaminothiazol (Reaktionsweg 23)
    Figure 00900001
  • Standardesterspaltung von 2-(3-Isopropoxy-5-acetoxymethyl)benzoylaminothiazol (0,15 g, 0,46 mM) mit 2M NaOH/THF/MeOH für 1 Std. ergab 2-(3-Isopropoxy-5-hydroxymethyl)benzoylaminothiazol als farblosen Feststoff (0,149 g, 100%); 1H-NMR δ (d6-DMSO): 1,28 (d, 6H), 4,51 (s, 2H), 4,71 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 12,50 (bs, 1H).
  • Figure 00900002
  • Das erforderliche 2-(3-Isopropoxy-5-acetoxymethyl)benzoylaminothiazol wurde durch Standardkopplung zwischen 3-Isopropoxy-5-acetoxymethylbenzoylchlorid und 2-Aminothiazol nach Reaktionsweg 1 hergestellt, um die Titelverbindung als hellgelbes Öl zu erhalten, δ (d6_ DMSO): 1,3 (d, 6H), 2,1 (s, 3H), 4,75 (hept, 1H), 5,1 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 12,6 (bs, 1H).
  • Die erforderliche 3-Isopropoxy-5-acetoxymethylbenzoesäure wurde folgenderweise hergestellt:
    Figure 00910001
  • Eine Lösung von 3-Isopropoxy-5-hydroxymethylbenzoesäure (0,77 g, 3,7 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde gekühlt (Eisbad) und unter Argon gerührt; es wurde Pyridin (1,18 ml, 14,6 mmol, 4 Äq) zugegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von Acetylchlorid (0,55 ml, 7,7 mmol, 2,1 Äq). Das Gemisch wurde 5 Minuten lang gerührt, und konnte dann über 90 Minuten auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurde Wasser (20 ml) zugegeben, das Gemisch für 2 Stunden gerührt, dann über Nacht stehen gelassen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, der wäßrige Anteil mit Dichlormethan gewaschen, und die Dichlormethanfraktionen wurden kombiniert und verdampft. Das erhaltene hellgelbe Öl wurde in Essigester gelöst und die Lösung mit 0,05 M wäßriger HCl (20 ml) gewaschen; die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, um das Produkt als hellgelben Feststoff zu erhalten, 1H-NMR δ (d6-DMSO): 1,25 (d, 6H), 2,06 (s, 3H), 4,65 (hept, 1H), 5,05 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,46 (s, 1H).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial 3-Isopropoxy-5-hydroxymethylbenzoesäure wurde wie folgt hergestellt:
    Figure 00910002
  • Standardspaltung von Methyl-3-isopropoxy-5-hydroxymethylbenzoat (1,12 g, 5,0 mM) mit 2 M NaOH/THF/MeOH ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff (0,98 g, 94%); 1H-NMR δ (d6-DMSO): 1,25 (d, 6H), 4,47 (s, 2H), 4,60 (m, 1H), 5,23 (bs, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,45 (s, 1H).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial Methyl-3-isopropoxy-5-hydroxymethylbenzoat wurde folgenderweise hergestellt:
    Figure 00920001
  • Monomethyl-5-isopropoxyisophthalat (5,15 g, 21,6 mM) wurde in THF (180 ml) gelöst, auf 2°C gekühlt und Boran:THF-Komplex (72 ml einer 1,5 M Lösung in THF, 0,11 mM) über 15 Minuten tropfenweise zugegeben, wobei eine innere Temperatur von < 5°C aufrechterhalten wurde. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt, 3 Stunden gerührt, bevor es abgekühlt (Eisbad) und mit Eisstücken gequencht wurde. Wenn keine weitere Reaktion beobachtet wurde, wurde Lauge (150 ml)/Diethylether (150 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde entfernt, die wäßrige Schicht mit weiterem Diethylether (1 × 100 ml) extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten mit Lauge (1 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Reinigung auf Silicagel (20-25% fitOAc/Isohexan), um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu erhalten (3,57 g, 74%); 1H-NMR δ (d6_DMSO) 1,26 (d, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,50 (d, 2H), 4,63 (m, 1H), 5,26 (t, 1H (-OH)), 7,10 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,47 (s, 1H).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial Monomethyl-5-isopropoxyisophthalat wurde folgenderweise hergestellt:
    Figure 00930001
  • 2M NaOH (1,03 g, 25,9 mM) in Methanol (9 ml) wurde zu einer Lösung von Dimethyl-5-isopropoxyisophthalat (5,68 g, 22,5 mM) in Aceton (45 ml) gegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, auf pH 1-2 angesäuert (2M HCl), filtriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, um 14279/66/1 als farblosen Feststoff zu erhalten (5,25 g, 98%) (enthält 15-20% Diacid); MS (M–H+)– 237.
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial Dimethyl-5-isopropoxyisophthalat wurde folgenderweise hergestellt:
    Figure 00930002
  • Dimethyl-5-hydroxyisophthalat (5,2 g, 24,6 mM), Kaliumcarbonat (4,07 g, 29,5 mM), Kaliumiodid (0,82 g, 4,9 mM) und 2-Brompropan (2,4 ml, 25,8 mM) in DMF (50 ml) wurden bei 90°C 3 Stunden erhitzt, wobei anschließend weiteres 2-Brompropan (2,4 ml), Kaliumcarbonat (2,2 g) zugegeben, weitere 4 Stunden erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und eingeengt wurde. Es wurde EtOAc (150 ml) zugegeben, dann mit Wasser, Lauge gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt, um ein hellgelbes Öl zu erhalten, dass sich bei Stehenlassen verfestigte (6,0 g, 97%); MS (MH+) 253.
  • REFERENZBEISPIEL Z
  • 2-(3-Isopropoxy-5-formyl)benzoylaminothiazol-5-carbonsäure (Reaktionsweg 24)
    Figure 00940001
  • Eine Lösung von 2-(3-Isopropoxy-5-hydroxymethyl)benzoylaminothiazol-5-carbonsäure (0,42 g, 1,25 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit Dess-Martin-Periodinan (DMP, 0,58 g, 1,37 mmol, 1,1 Äq) behandelt und bei Raumtemperatur 90 Min. gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand mit Dichlormethan behandelt und filtriert. Der Rückstand wurde zwischen Essigester und gesättigter Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt, die Natriumthiosulfatlösung enthielt (ca. 7 Äq von 2,1 M), und das erhaltene 2-Phasen-Gemisch kräftig gerührt, bevor es auf ca. pH 6 angesäuert wurde. Die Titelverbindung wurde durch Filtration als farbloser Feststoff erhalten (0, 145 g, 35%), 1H-NMR δ (d6-DMSO): 1,32 (d, 6H), 4,79 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 10,03 (s, 1H).
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial 2-(3-Isopropoxy-5-hydroxymethyl)benzoylaminothiazol-5-carbonsäure wurde nach dem in Reaktionsweg 2a angegebenen Verfahren hergestellt und ist als Beispiel II81 dargestellt.
  • REFERENZBEISPIEL AA
  • Z-{2-[3-Isopropoxy-5-(3-methyl-but-1-enyl)] benzoylaminothiazol-5-carbonsäure} (Reaktionsweg 25)
    Figure 00950001
  • Eine Lösung von Isobutyltriphenylphosphoniumbromid (0, 45 g, 1, 13 mmol, 3, 1 Äq) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde mit Kalium-t-butoxid (1,1 ml einer 1 M Lösung in Tetrahydrofuran, 1,13 mmol, 3,1 Äq) behandelt und bei 0°C unter Argon gerührt. Dazu wurde 2-(3-Isopropoxy-5-formyl)benzoylaminothiazol-5-carbonsäure (0,122 g, 0,36 mmol) gegeben, und die erhaltene Lösung 100 Minuten lang gerührt, wobei sie auf Raumtemperatur erwärmen konnte. Es wurde Wasser zugegeben und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt; der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigester aufgeteilt und die Schichten getrennt. Der wäßrige Teil wurde neutralisiert (2 M HCl) und zweimal mit Essigester extrahiert; die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt und der Rückstand chromatographisch auf Silicagel gereinigt (10 g Bondelut-Kartusche, eluiert mit Dichlormethan mit Methanol, 10% Vol./Vol.), um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu erhalten (0,012 g, 9%); 1H-NMR δ (d6-DMSO): 1,01 (d, 6H), 1,29 (d, 6H), 2,81 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 6,53 (dd, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,18 (s, 1H).
  • Die erforderliche 2-(3-Isopropoxy-5-formyl)benzoylaminothiazol-5-carbonsäure wurde nach dem in Beispiel Z (Reaktionsweg 24) beschriebenen Verfahren hergestellt; siehe Beispiel II89.
  • REFERENZBEISPIEL BB
  • 2-[3-Isopropoxy-5-(4-methyl-1-piperidinocarbonylmethylenoxy)]benzoylaminothiazol. (Reaktionsweg 26)
    Figure 00960001
  • Dieses wurde durch Standardsäurechloridkopplung hergestellt (Beispiel A, Reaktionsweg 1), ausgehend von 2-(3-Isopropoxy-5-carboxymethylenoxy)benzoylaminothiazol, um die Titelverbindung zu erhalten, 1H-NMR δ (d6-DMSO): 1,28 (d, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 3,44 (ap t, 4H), 4,65 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 6,68 (ap t, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,24 (ap d, 2H), 7,55 (ap d, 1H), 12,45 (bs, 1H); m/z 419 (N4+H)+, 417 (M–H)–.
  • Figure 00960002
  • Das erforderliche 2-(3-Isopropoxy-5-carboxymethylenoxy)benzoylaminothiazol wurde aus 2-(3-Isopropoxy-5-methoxycarbonylmethylenoxy)benzoylaminothiazol durch Standardesterhydrolyse hergestellt (Reaktionsweg 2a); 1H-NMR δ (d6-DMSO): 1,28 (d, 6H), 4,69 (m, 1H), 4,73 (s, 2H), 6,66 (ap t, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,27 (ap d, 2H), 7,53 (ap d, 1H); m/2 337,31 (M+H)+ 335,27 (M–H)–.
  • Figure 00970001
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial 2-(3-Isopropoxy-5-methoxycarbonylmethylenoxy)benzoylaminothiazol wurde aus 3-Isopropoxy-5-(methoxycarbonyl)methoxybenzoesäure und 2-Aminothiazol (48% Ausbeute nach Isolierung) durch Standardsäurechloridkopplung hergestellt (Reaktionsweg 1); 1H-NMR δ (d6-DMSO): 1,27 (d, 6H), 3,70 (s, 3H), 4,71 (m, 1H), 4,86 (s, 2H), 6,99 (t, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,26-7,27 (m, 2H), 12,53 (s, 1H); m/2 351,31 (M+H)+, 349,28 (M–H)–.
    Figure 00970002
  • Das erforderliche Ausgangsmaterial wurde aus 3-Isopropoxy-5-(methoxycarbonylmethylenoxy)benzoesäure durch Monoveresterung von 3-Isopropoxy-5-(carboxymethylenoxy)benzoesäure (78% Ausbeute nach Isolierung) unter den Bedingungen von Ram und Charles, Tetrahedron 1997, 53 (21), S.7335-7340, hergestellt: 1H-NMR δ (d6-DMSO) 1,25 (d, 6H), 3,69 (s, 3H), 4,65 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 6,71 (ap t, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 12,97 (bs, 1H); m/2 554,27 (2M+NH4)+, 267,26 (M–H)–.
  • 3-Isopropoxy-5-(carboxymethoxy)benzoesäure
    Figure 00980001
  • Die Titelverbindung wurde aus Methyl-(3-isopropoxy-5-(t-butyloxylcarbonyl)methoxy)benzoat (56% Ausbeute nach Isolierung) mit dem Standardhydrolyseverfahren 2a hergestellt. 1H-NMR δ (d6-DMSO): 1,25 (d, 6H), 4,62 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 6,67 (ap t, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 12,95 (bs, 1H); m/2 253,27 (M–H)–.
  • Figure 00980002
  • Das erforderliche Methyl-(3-isopropoxy-5-(t-butyloxylcarbonyl)methoxy)benzoat wurde nach dem allgemeinen Alkylierungsverfahren B hergestellt. Die Analysedaten zu allen Zwischenstufen stimmten mit den vorgeschlagenen Strukturen überein.
  • REFERENZBEISPIEL CC
  • 3-Amino-6-(3-isobutyloxy-5-isopropyloxybenzoyl)aminopyridin (Reaktionsweg 7b)
    Figure 00990001
  • Zu einer Lösung von 2-(3-Isobutoxy-5-isopropoxybenzoyl)amino-5-nitropyridin (1,74 g, 4,66 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde in einer inerten Atmosphäre 10% Pd/C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in eine Wasserstoffatmosphäre platziert und 16 Stunden lang kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Argon geflutet und anschließend mit Wasser verdünnt (20 ml) und mit 2 M HCl (5 ml) angesäuert. Die Suspension wurde durch Celite filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum verdampft.
  • Der Rückstand wurde zwischen Essigester (25 ml) und gesättigtem Natriumbicarbonat (25 ml) aufgeteilt und der organische Extrakt über MgSO4 getrocknet. Verdampfung im Vakuum ergab die Titelverbindung als braunen Feststoff (1,30 g, 81%). 1H-NMR δ (d6-DMSO) 0,97 (d, 6H), 1,26 (d, 6H), 2,00 (m, 1H), 3,78 (d, 2H), 4,69 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,1 (ap d, 2H), 7,73-7,78 (m, 2H), 10,24 (bs, 1H); m/2 344,41 (M+H)+.
  • Figure 00990002
  • Das erforderliche 2-(3-Isobutyloxy-5-isopropyloxy)benzoylamino-5-nitropyridin wurde nach Reaktionsweg 1 hergestellt (siehe Beispiel 10 in der Pyridin-Tabelle); 1H-NMR δ (d6-DMSO): 0,98 (d, 6H), 1,27 (d, 6H), 2,01 (m, 1H), 3,60 (d, 2H), 4,71 (m, 1H), 6,67 (ap t, 1H), 7,17 (ap d, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,63 (dd, 1H), 9,20 (d, 1H), 11,43 (bs, 1H); m/2 374 (M+H)+, 372 (M–H)–.
  • REFERENZBEISPIEL DD
  • 2-[(3-Isobutyloxy-5-isopropyloxy)benzoyl]amino-5-(N-methylsulfonyl)-carboxamidopyridin (Reaktionsweg 27)
    Figure 01000001
  • 2-[(3-Isobutyloxy-5-isopropyloxy)benzoyl]aminopyridin-5-carbonsäure (95 mg, 0,255 mmol) wurde in einer inerten Atmosphäre 16 Stunden lang mit EDC (59 mg, 0,306 mmol), DMAP (37 mg, 0,306 mmol) und Methansulfonamid (36 mg, 0,378 mmol) in DCM (3 ml) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit weiterem DCM (10 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 5 ml) extrahiert. 1 M Zitronensäure (5 ml) und Lauge (5 ml). Filtration durch eine PTFE-Membran und Verdampfung im Vakuum ergab die Titelverbindung als farblosen kristallinen Feststoff (90 mg, 79%). 1H-NMR δ (d6-DMSO): 0,97 (d, 6H), 1,26 (d, 6H), 2,03 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 3,79 (d, 2H), 4,70 (m, 1H), 6,63 (ap t, 1H), 7,14 (ap d, 2H), 7,70 (dd, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,34 (ap d, 1H), (9,83, s, 1H), 10,81 (bs, 1H); m/2 422,37 (M+H)+, 420,30 (M–H)–.
  • Das benötigte Ausgangsmaterial 2-[(3-Isobutyloxy-5-isopropyloxy)benzoyl]aminopyridin-5-carbonsäure wurde aus Methyl-2-[(3-isobutyloxy-5-isopropyloxy)benzoyl]aminopyridin-5-carboxylat durch Standardhydrolyse (Reaktionsweg 2a) hergestellt;
    Das benötigte Methyl-2-(3-isobutyloxy-5-isopropyloxy)benzoylaminopyridin-5-carboxylat wurde durch Standardsäurechloridkopplung hergestellt (Reaktionsweg 1);
  • REFERENZBEISPIEL EE
  • 2-{3-Isopropyloxy-5-[1-methyl-l-(5-carboxythiazol-2-yl-aminocarbonyl)]ethoxybenzoyl}aminothiazol-5-carbonsäure (Reaktionsweg 28)
    Figure 01010001
  • Ethyl-2-{3-isopropyloxy-5-[1-methyl-1-(5-ethoxycarbonylthiazol-2-yl-aminocarbonyl)]ethoxybenzoyl}aminothiazol-5-carboxylat wurde nach einem Standardverfahren nach Beispiel B, Reaktionsweg 2a, hydrolysiert, um 2-{3-Isopropyloxy-5-[1-methyl-1-(5-carboxythiazol-2-ylaminocarbonyl)]ethoxybenzoyl}aminothiazol-5-carbonsäure zu erhalten, 1H-NMR δ (d6-DMSO): 1,22 (d, 6H), 1,61 (s, 6H), 4,58-4,64 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), m/2 533 (M–H)–.
    Figure 01020001
  • Das benötigte Ausgangsmaterial Ethyl-2-{3-isopropyloxy-5-[1-methyl-l-(5-ethoxycarbonylthiazol-2-yl-aminocarbonyl)]ethoxybenzoyl}aminothiazol-5-carboxylat wurde mit einer Standardsäurechloridverfahren nach Beispiel A, Reaktionsweg 1, hergestellt, ausgehend von 3-Isopropyloxy-5-[(1-methyl-1-carboxy)ethoxy]benzoesäure.
  • Figure 01020002
  • Das benötigte Ausgangsmaterial 3-Isopropyloxy-S-[(1-methyl-1-carboxy)ethoxy]benzoesäure wurde nach dem von Corey et al., JACS 91 S. 4782 (1969), beschriebenen Verfahren ausgehend von Methyl-3-isopropyloxy-5-hydroxybenzoat hergestellt. Der Methylester wurde unter Reaktionsbedingungen hydrolysiert, und das Produkt wurde durch Extraktion in wäßrige Natriumbicarbonatlösung isoliert, gefolgt von Ansäuerung und Extraktion in Essigester. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt als hellgelben Feststoff zu erhalten. Rekristallisation aus Hexan ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff; 1H-NMR δ (d6-DMSO): 1,15 (d, 6H), 1,5 (s, 6H), 4,55 (hept, 1H), 6,55 (dd, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 13,0 (br s, 1H); m/2 283 (M+H)+, 281 (M+H)–.
  • BEISPIEL FF:
  • Durch zu den oben Beschriebenen analoge Verfahren wurden auch die folgenden Pyridazin-Verbindungen, Beispielnummer FF1 bis FF5, hergestellt.
    Figure 01030001
    Figure 01040001
    • * In Beispiel 15 wurde das Ester-Zwischenstufe gemäß Reaktionsweg 1 hergestellt und ist als Beispiel 12 angeführt:
      Figure 01040002
  • BEISPIEL GG:
  • Mittels zu dem oben Beschriebenen analogen Verfahren wurden auch die folgenden Verbindungen, Beispielnummer GG1 bis GG7, hergestellt.
    Figure 01050001
    • * Bei GG1 wurde die Ester-Zwischenstufe gemäß Reaktionsweg 1 hergestellt:
      Figure 01060001
      1H-NMR δ (d6-DMSO): 3,80 (3H,s); 5,23 (1H,m); 6,61 (1H,s); 7,33-7,43 (7H,m); 7,50-7,55 (2H,m); 7,60-7,63 (2H,m); 11,90 (1H,brs).
  • BEISPIEL HH:
  • Mittels zu den oben Beschriebenen analoge Verfahren wurden auch die folgenden Verbindungen, Beispielnummer HH1 bis HH33, hergestellt.
    Figure 01060002
    Figure 01070001
    Figure 01080001
    Figure 01090001
    Figure 01100001
    • [key to table: 1H-NMR – 1H-NMR Decimal points to decimal commas]
  • BEISPIEL II:
  • Durch zu den oben Beschriebenen analoge Verfahren wurden auch die folgenden Verbindungen, Beispielnummer II1 bis II166, hergestellt. Einige Verbindungen wurden durch Reaktionsweg 1b hergestellt (Multiparallelsynthese), wie in Beispiel T beschrieben ist. Bei Verbindungen, die mit Reaktionsweg 2a hergestellt wurden (Esterhydrolyse), kann das benötigte Ausgangsmaterial durch Reaktionsweg 1 oder 1b hergestellt werden.
  • Figure 01110001
  • Figure 01120001
  • Figure 01130001
  • Figure 01140001
  • Figure 01150001
  • Figure 01160001
  • Figure 01170001
  • Figure 01180001
  • Figure 01190001
  • Figure 01200001
  • Figure 01210001
  • Figure 01220001
  • Figure 01230001
  • Figure 01240001
  • Figure 01250001
  • Figure 01260001
  • Figure 01270001
  • Figure 01280001
  • Anmerkungen:
    • * Die Endprodukte wurden gemäß dem Hydrolyseverfahren 2a hergestellt; die erforderlichen Ausgangsmaterialien wurden gemäß der allgemeinen Alkylierungsmethodik und anschließende Kopplung (Reaktionsweg 1) hergestellt.
    • ** Die Endprodukte wurden gemäß dem reduktivem Aminierungsverfahren Verfahren 6 hergestellt; die erforderlichen Ausgangsmaterialien wurden gemäß der allgemeinen Alkylierungsmethodik und anschließende Kopplung (Reaktionsweg 1) und Hydrolyse (Reaktionsweg 2a) hergestellt.
    • *** Die Endprodukte wurden mittels Hydrolyse (Reaktionsweg 2a) oder Säurechloridkopplung (Reaktionsweg 1) hergestellt; die erforderlichen Ausgangsmaterialien wurden gemäß der allgemeinen Alkylierungsmethodik und anschließende Kopplung (Reaktionsweg 1) hergestellt.
    • **** Bei den Beispielen II2, II7, II8, II15 und II26 wurden die Ester-Zwischenprodukte gemäß Reaktionsweg 1 hergestellt:
      Figure 01290001
      1H-NMR δ (d6-DMSO): 1,3 (3H, t); 4,3 (2H, q(; 5,25 (4H, s): 7,0 (1H, t); 7,4 (6H, m); 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m); 8,2 (1H, s).
      Figure 01290002
      als Beispiel II3.
      Figure 01300001
      1H-NMR δ (d6-DMSO): 1,3 (3H, t); 4,3 (2H, q); 5,2 (4H, s): 6,95 (1H, t); 7,2-7,5 (12H, m); 8,2 (1H,s); 13,05 (1H, br); das Spektrum enthält auch Signale, die auf Spuren von 2-Aminothiazol zurückzuführen sind.
      Figure 01300002
      nicht charakterisiert.
  • Figure 01300003
    • MH+ = 389,391
    • M–H = 387,389
  • Beispiel JJ
  • Mittels zu den oben beschriebenen analogen Verfahren wurden auch die folgenden Verbindungen, Beispielnummer JJ1 bis JJ57, hergestellt.
  • Figure 01300004
  • Figure 01310001
  • Figure 01320001
  • Figure 01330001
  • Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Figure 01360001
  • Figure 01370001
  • Anmerkungen:
    • * Die Endprodukte wurden gemäß dem Hydrolyseverfahren 2a hergestellt; die erforderlichen Ausgangsmaterialien wurden gemäß der allgemeinen Alkylierungsmethodik und anschließende Kopplung (Reaktionsweg 1) hergestellt.
    • ** Die Endprodukte wurden mittels der reduktiven Aminierungsmethode Methode 6 hergestellt; die erforderlichen Ausgangsmaterialien wurden gemäß der allgemeinen Alkylierungsmethodik und anschließende Kopplung (Reaktionsweg 1) und Hydrolyse (Reaktionsweg 2a) hergestellt.
    • *** Die Endprodukte wurden mittels Hydrolyse (Reaktionsweg 2a) oder Säurechloridkopplung (Reaktionsweg 1) hergestellt; die erforderlichen Ausgangsmaterialien wurden gemäß der allgemeinen Alkylierungsmethodik und anschließende Kopplung (Reaktionsweg 1) hergestellt.
  • BEISPIEL KK:
  • Mittels zu den oben beschriebenen analogen Verfahren wurden auch die folgenden Verbindungen, Beispielnummern KK1 bis KK7, hergestellt.
    Figure 01380001
    Figure 01390001
    • * Bei Beispiel KK1 und KK5 wurden die EsterZwischenprodukte gemäß Reaktionsweg 1 hergestellt:
      Figure 01400001
      1H-NMR δ (d6-DMSO): 3,8 (3H, s); 5,25 (4H, s); 6,95 (1H, t); 7,25 (2H, d); 7,4 (4H, m); 7,5 (2H,m); 7,6 (2H,m); 8,0 (4H, q); 10,6 (1H, brs).
      Figure 01400002
      1H-NMR δ (d6-DMSO): 1,2 (3H, t); 3,6 (2H, s); 4,1 (2H, q); 5,25 (4H, s); 6,95 (1H, t); 7,2 (4H, m); 7,4 (4H, m); 7,5 (2H, m); 7,6 (2H, m); 7,7 (2H, m); 10,15 (1H,brs).
  • BEISPIEL LL:
  • Mittels zu den oben beschriebenen analogen Verfahren wurden auch die folgenden Verbindungen, Beispielnummern LL1 bis LL3, hergestellt.
  • Figure 01400003
  • Figure 01410001
  • BEISPIEL MM:
  • Mittels zu den oben beschriebenen analogen Verfahren wurden auch die folgenden Verbindungen, Beispielnummern MM1 bis MM2, hergestellt.
  • Figure 01410002
  • BIOLOGISCHER TEIL
  • Tests:
  • Die biologischen Auswirkungen der Verbindungen der Formel (I) oder (IA) oder (IB) können folgenderweise geprüft werden:
    • (1) Die Enzymaktivität der GLK kann dadurch bestimmt 20 werden, daß man GLK, ATP und Glucose inkubiert. Die Rate der Produktbildung kann dadurch bestimmt werden, daß man den Assay mit einem G-6-P-Dehydrogenase, NADP/NADPH-System koppelt und das Ansteigen 25 (2) GLK/GLKRP-Bindungsassay zum Messen der Bindungswechselwirkungen zwischen GLK und GLKRP. Das Verfahren kann dazu verwendet werden, um Verbindungen zu identifizieren, die die GLK modulieren, indem sie die Wechselwirkung zwischen der GLK und dem GLKRP modulieren. GLKRP und GLK werden mit einer hemmenden F-6-P-Konzentration, gegebenenfalls in Gegenwart der Prüfverbindung, inkubiert, und das Ausmaß der Wechselwirkung zwischen GLK und GLKRP wird gemessen. Verbindungen, die entweder F-6-P verdrängen oder auf andere Weise die GLK/GLKRP-Wechselwirkung verringern, lassen sich über eine Verringerung der Menge an gebildetem GLK/GLKRP-Komplex feststellen. Verbindungen, die die F-6-P-Bindung fördern oder auf andere Weise die GLK/GLKRP-Wechselwirkung verstärken, werden durch eine Erhöhung der Menge an gebildetem GLK/GLKRP-Komplex festgestellt. Ein spezifisches Beispiel für solch einen Bindungsassay ist unten beschrieben, GLK/GLKRP-Szintillations-Proximitätsassay.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen A bis S (die in den Beispielen A bis S beschrieben sind) und 1 bis 118 (die in den Beispielen T bis Y beschrieben sind) eine Aktivität von mindestens 40% der Aktivität bei 10 μm aufweisen, wenn sie in dem unten beschriebenen GLK/GLKRP-Szintillations-Proximitätsassay getestet werden.
  • Für die Entwicklung eines wie in WO 01/20327 (dessen Inhalt durch Bezugnahme in den folgenden Text aufgenommen wird) beschriebenen 96-Well-SPA (Szintillations-Proximitätsassay) des „mix-and-measure"-Typs wurde rekombinante(s) menschliche GLK und GLKRP verwendet. Die (biotynilierte) GLK und das GLKRP werden mit mit Straptavidin konjugierten SPA-Perlen (Amersham) in Gegenwart einer hemmenden Konzentration von radioaktiv markiertem [3H]F-6-P (Amersham Custom Synthesis TRQ8689) inkubiert, wobei man ein Signal erhält. Verbindungen, die das F-6-P entweder verdrängen oder die die GLK/GLKRP-Bindungswechselwirkung auf andere Art und Weise stören, führen zu einem Verlust dieses Signals.
  • Die Bindungsassays wurden 2 Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Ansätze enthielten 50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 2 mM ATP, 5 mM MgCl2, 0,5 mM DTT, rekombinante biotynilierte GLK (0,1 mg), rekombinantes GLKRP (0,1 mg), 0,05 mCi [3H] F-6-P (Amersham), wobei man ein Endvolumen von 100 ml erhielt. Nach der Inkubation wurde das Ausmaß der GLK/GLKRP-Komplexbildung dadurch bestimmt, daß man pro Näpfchen 0,1 mg mit Avidin konjugierter SPA-Perlen (Amersham) zugab und mit einen Packard TopCount NXT eine Szintillationszählung durchführte.
    • (3) F-6-P/GLKRP-Bindungsassay zur Messung der Bindungswechselwirkung zwischen GLKRP und F-6-P. Mit diesem Verfahren können weitere Informationen über den Wirkungsmechanismus der Verbindungen erhalten werden. Verbindungen, die im GLK/GLKRP-Bindungsassay identifiziert werden, können die Interaktion von GLK und GLKRP modulieren, und zwar entweder dadurch, daß sie das F-6-P verdrängen oder dadurch, daß sie die GLK/GLKRP-Wechselwirkung auf andere Art und Weise modifizieren. So ist zum Beispiel bekannt, daß Protein-Protein-Wechselwirkungen allgemein durch Wechselwirkungen an mehrfachen Bindungsstellen stattfinden. Es ist daher möglich, daß eine Verbindung, die die Wechselwirkung
  • Im F-6-P/GLKRP-Bindungsassay werden nur diejenigen Verbindungen identifiziert, die die Wechselwirkung von GLK und GLKRP dadurch modulieren, daß sie das F-6-P von seiner Bindungsstelle am GLKRP verdrängen.
  • Die GLKRP wird mit der Testverbindung und einer hemmenden F-6-P-Konzentration in Abwesenheit von GLK inkubiert, und das Ausmaß der Wechselwirkung zwischen F-6-P und GLKRP wird gemessen. Verbindungen, die die Bindung von F-6-P an das GLKRP verdrängen, können durch eine Veränderung bezüglich der Menge des gebildeten GLKRP/F-6-P-Komplexes nachgewiesen werden. Ein spezifisches Beispiel für solch einen Bindungsassay ist unten beschrieben.
  • F-6-P/GLKRP-Szintillations-Proximitätsassay
  • Für die Entwicklung eines gemäß WO 01/20327 (deren Inhalt durch Bezugnahme in den folgenden Text aufgenommen wird) beschriebenen 96-Well-Szintillations-Proximitätsassays des „mix-and-measure"-Typs wurde rekombinante(s) menschliche GLKRP verwendet. FLAG-markiertes GLKRP wird mit mit Protein A beschichteten SPA-Perlen (Amersham) und einem Anti-FÖAG-Antikörper in Gegenwart einer hemmenden Konzentration an radioaktiv markiertem [3H]F-6-P inkubiert. Es wird ein Signal erzeugt. Verbindungen, die das F-6-P verdrängen, führen zu einem Verlust dieses Signals. Eine Kombination dieses Assays und des GLK/GLKRP-Bindungsassays ermöglicht es dem Beobachter, Verbindungen, die die GLK/GLKRP-Bindungswechselwirkung dadurch unterbrechen, daß sie das F-6-P verdrängen, zu identifizieren.
  • Die Bindungsassays wurden 2 Stunden lang bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Ansätze enthielten 50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 2 mM ATP, 5 mM MgCl2, 0,5 mM DTT, rekombinantes FLAG-markiertes GLKRP (0,1 mg), Anti-FLAG-M2-Antikörper (0,2 mg) (IBI Kodak), 0,05 mCi [3H] F-6-P (Amersham), wobei man ein Endvolumen von 100 ml erhielt. Nach der Inkubation wurde das Ausmaß der F-6-P/GLKRP-Komplexbildung dadurch bestimmt, daß man pro Näpfchen 0,1 mg mit Protein A konjugierte SPA-Perlen (Amersham) zugab und mit einen Packard TopCount NXT eine Szintillationszählung durchführte.
  • Herstellung von rekombinanter GLK und rekombinantem GLKRP:
  • mRNA-Herstellung
  • Gesamt-mRNA aus menschlicher Leber wurde durch Polytron-Homogenisierung in 4 M Guanidinisothiocyanat, 2,5 mM Citrat, 0,5% Sarkosyl, 100 mM b-Mercaptoethanol, gefolgt von Zentrifugation durch 5,7 M CsCl, 25 mM Natriumacetat bei 135.000 g (max), wie beschrieben in Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T, 1989, gewonnen.
  • Poly-A+-mRNA wurde direkt anhand eines FastTrackTM mRNA-Isolierungskits (Invitrogen) gewonnen.
  • PCR-Amplifikation von cDNA-Sequenzen von GLK und GLKRP
  • cDNA von humaner GLK und humanem GLKRP wurde aus humaner hepatischer mRNA anhand etablierter Techniken durch PCR gewonnen, wie in Sambrook, Fritsch & Maniatis, 1989 beschrieben sind. PCR-Primer wurden entsprechend den in Tanizawa et al 1991 und Bonthron, D.T. et al 1994 (später berichtigt in Warner, J.P. 1995) gezeigten cDNA-Sequenzen von GLK und GLKRP entworfen.
  • Klonierung in Bluescript-II-Vektoren
  • GLK- und GLKRP-cDNA wurde mit pBluescript II, (Short et al 1998) einem rekombinanten Vektorklonierungssystem, das dem von Yanisch-Perron C et al (1985) angewandten gleicht und ein E.coli-basiertes Replikon mit einem Polylinker-DNA-Fragment mit mehreren einmal vorkommenden Restriktionsschnittstellen, flankiert von Promotorsequenzen der Bakteriophagen T3 und T7, einen Replikationsursprung filamentöser Phagen und ein Ampicillinresistenzmarkergen enthält, in E. coli kloniert.
  • Transformationen
  • Transformationen in E. coli wurden im Allgemeinen durch Elektroporation durchgeführt. 400-ml-Kulturen der Stämme DH5a oder BL21 (DE3) wurden in L-Nährbrühe bis zu einer OD600 von 0,5 gezüchtet und durch Zentrifugation bei 2.000 g geerntet. Die Zellen wurden zweimal in eiskaltem entionisiertem Wasser gewaschen, in 1 ml 10% Glycerol resuspendiert und in Aliquots bei –70°C aufbewahrt. Die Ligationsmischungen wurden mit Membranen der V SeriesTM von Millipore (Porengröße 0,0025 mm) entsalzt. 40 ml der Zellen wurden mit 1 ml Ligationsmischung oder Plasmid-DNA 10 Minuten auf Eis in 0,2-cm-Elektroporationsküvetten inkubiert und anschließend mit einem Gene PulserTM-Appart (BioRad) bei 0,5 kVcm–1, 250 mF, 250? gepulst. Transformanden wurden auf L-Agar, ergänzt mit 10 mg/ml Tetracyclin oder 100 mg/ml Ampicillin, selektiert.
  • Expression
  • GLK wurde aus dem Vektor pTB375NBSE in E. coli-BL21-Zellen exprimiert, was ein rekombinantes Produkt mit einem 6-His-Marker direkt neben dem N-terminalen Methionin hervorbringt. Ein alternativer anderer geeigneter Vektor ist pET21 (+)DNA. Novagen, Artikel-Nr. 697703. Der 6-His-Marker diente der Reinigung des rekombinanten Proteins auf einer Säule, die mit Nickelnitrolotriessigsäure-Agarose, erworben von Qiagen (Artikel-Nr. 30250), gepackt war.
  • GLKRP wurde aus dem Vektor pFLAG CTC (IBI Kodak) in E. coli-BL21-Zellen exprimiert, was ein rekombinantes Produkt mit einem C-terminalen FLAG-Marker hervorbrachte. Das Protein wurde zunächst durch DEAE-Sepharose-Ionenaustausch gereinigt, gefolgt von Verwendung des FLAG-Markers zur Endreinigung auf einer M2-Anti-FLAG-Immunaffinitätssäule, erworben von Sigma-Aldrich (Artikel-Nr. A1205).
  • Biotinylierung von GLK:
  • GLK wurde durch Reaktion mit Biotinamidocaproat-N-hydroxysuccinimidester (Biotin-NHS), erworben von Sigma-Aldrich (Artikel-Nr. B2643) biotinyliert. In Kürze beschrieben, wurden freie Aminogruppen des Zielproteins (GLK) in einem definierten molaren Verhältnis mit Biotin-NHS umgesetzt, um stabile Amidbindungen zu bilden, was zu einem Produkt führt, das kovalent gebundenes Biotin enthält. Überschüssiges, nicht konjugiertes Biotin-NHS wird durch Dialyse aus dem Produkt entfernt. Spezifisch wurde 7,5 mg GLK zu 0,31 mg Biotin-NHS in 4 ml 25 mM HEPES pH 7,3, 0,15 M KCl, 1 mM Dithiothreitol, 1 mM EDTA, 1 mM MgCl2 (Puffer A) gegeben. Dieses Reaktionsgemisch wurde gegen 100 ml Puffer A dialysiert, der weitere 22 mg Biotin-NHS enthielt. Nach 4 Stunden wurde überschüssiges Biotin-NHS durch ausführliche Dialyse gegen Puffer A entfernt.
  • PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
  • Im Folgenden sind repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen der Erfindung, wie hierin definiert (wobei der Wirkstoff als „Verbindung X" bezeichnet ist), für den therapeutischen oder vorbeugenden Gebrauch beim Menschen veranschaulicht:
    Figure 01470001
    Figure 01480001
    Figure 01490001
    Figure 01500001
  • Hinweis
  • Die obigen Formulierungen können durch herkömmliche Verfahren erhalten werden, die aus dem Stand der pharmazeutischen Technik gut bekannt sind. Die Tabletten (a)-(c) können durch herkömmliche Mittel magensaftresistent beschichtet werden, beispielsweise um eine Beschichtung mit Celluloseacetatphthalat bereitzustellen. Die Aerosolformulierungen (h)-(k) können in Verbindung mit Aerosol-Standardabgabevorrichtungen, die abgemessene Dosen abgeben, verwendet werden, und die Suspensionsmittel Sorbitantrioleat und Sojalecithin können durch ein alternatives Suspensionsmittel wie Sorbitanmonooleat, Sorbitansesquioleat, Polysorbat 80, Polyglycerololeat oder Ölsäure ersetzt werden.
  • LITERATURHINWEISE
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Claims (20)

  1. Verbindung der Formel (IIb) oder eines ihrer Salze oder Solvate,
    Figure 01540001
    Formel (IIb) in der: die C1-6Alkylgruppe gegebenenfalls durch bis zu 3 Gruppen aus der Reihe R4 substituiert ist und gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält; X jeweils einen Linker bedeutet, der unabhängig aus der folgenden Reihe stammt: -O-Z-, -O-Z-O-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z-, -SO2N(R6)-Z-, -CH=CH-Z-, -C=C-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -C(O)N(R6)S(O)2-Z-, -S(O)2N(R6)C(O)-Z-, -C(O)-Z-, -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z-, -O-Z-N(R6)-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-; Z jeweils unabhängig eine direkte Bindung, C2-6Alkenylen oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q- bedeutet; R4 jeweils unabhängig aus der Reihe Halogen, -CH3-aFa, CN, NH2, C1-6Alkyl, -OC1-6Alkyl, -COOH, -C(O)OC1-6Alkyl, OH oder Phenyl, das gegebenenfalls durch C1-6Alkyl und -C(O)OC1-6Alkyl substituiert ist, stammt, oder R5-X1-, wobei X1 unabhängig wie oben in X definiert ist und R5 aus der folgenden Reihe stammt: Wasserstoff, C1-6Alkyl, -CH3-aFa, Phenyl, Naphthyl, Heterocyclyl oder C3-7Cycloalkyl; und R5 gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig aus der Reihe Halogen, C1-6Alkyl, -OC1-6Alkyl, -CH3-aFa, CN, OH, NH2, COOH oder -C(O)OC1-6Alkyl stammen, substituiert ist, Z1 jeweils unabhängig eine direkte Bindung, C2-6Alkenylen oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)4- bedeutet; R3 Hetercyclyl bedeutet, wobei das Atom in Zwei-Stellung des Heterocyclylrings in bezug auf die Amidgruppe, an die R3 gebunden ist, ein sp2-hybridisierter Stickstoff ist und R3 gegebenenfalls durch bis zu 2 R7-Gruppen substituiert ist; R6 unabhängig aus der Reihe Wasserstoff, C1-6Alkyl oder -C2-4Alkyl-O-C1-4alkyl stammt; R6a unabhängig aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, C1-6Alkyl oder -C2-4Alkyl-O-C1-4alkyl stammt; R7 jeweils unabhängig aus der folgenden Reihe stammt: C1-6Alkyl, C2-6Alkenyl, C2-6Alkinyl, (CH2)0-3Aryl, (CH2)0-3Heterocyclyl, (CH2)0-3C3-7Cycloalkyl, OH, C1-6Alkyl-OH, Halogen, C1-6Halogenalkyl, OC1-6- Alkyl, (CH2)0-3S(O)0-2R8, SH, SO3H, Thioxo, NH2, CN, (CH2)0-3NHSO2R8, (CH2)0-3COOH, (CH2)0-3-O(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)(CH2)0-3R8, (CH2)0-3C(O)OR8, (CH2)0-3C(O)NH2, (CH2)0-3C(O)NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NH(CH2)0-3R8, (CH2)0-3NHC(O)(CH2)0-3R8; (CH2)0-3C(O)NHSO2-R8 und (CH2)0-3SO2NHC(O)-R8, wobei eine Alkylkette, ein Cycloalkylring oder ein Heterocyclylring innerhalb von R7 gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig aus der Reihe C1-4Alkyl, OH, Halogen, CN, NH2, N-C1-4Alkylamino, N,N-Di-C1-4alkylamino und OC1-4Alkyl stammen, substituiert ist; R8 aus der Reihe Wasserstoff, C1-6Alkyl, Aryl, Heterocyclyl, C3-7Cycloalkyl, OH, C1-6Alkyl-OH, COOH, C(O)OC1-6Alkyl, N(R6)C1-6Alkyl, OC1-6Alkyl, C0-6AlkylOC(O)C1-6alkyl, C(OH)(C1-6Alkyl)C1-6alkyl stammt, wobei eine Alkylkette oder ein Aryl-, Heterocyclyl- oder Cycloalkylring innerhalb von R8 gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig aus der Reihe C1-4alkyl, OH, Halogen, CN, NH2, -NH-C1-4Alkyl, -N-Di-(C1-4alkyl) und OC1-4Alkyl stammen, substituiert ist; a jeweils unabhängig 1, 2 oder 3 bedeutet; p eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet; q eine ganze Zahl zwischen 0 und 3 bedeutet; und p + q < 4; mit der Maßgabe, daß, (i) wenn R3 2-Pyridyl bedeutet und X nicht -Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N((R6)-C(O)-Z-O-Z- oder -O-Z-N(R6)-Z- bedeutet, R3 nicht in 5-Stellung einfach durch eine R7-Gruppe aus der Reihe COOH oder C(O)OC1-6Alkyl substituiert sein kann; (ii) eine nichtverzweigte, nichtsubstituierte Alkylkette, nicht länger als C6Alkyl sein kann; (iii) nur eine X-Gruppe -NHC(O)- oder -C(O)NH- bedeuten kann; (iv) wenn X unabhängig aus der Reihe -C(O)NH-, -NHC(O)-, -O-, -S(O2)NH- oder direkte Bindung, wobei eine X-Gruppe -NHC(O)- oder -C(O)NH- bedeutet, stammt, R3 nicht unsubstituiertes Thiazol, 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolyl, das durch Trichlorphenyl substituiert ist, 4,5,6,7-Tetrahydrobenzo[b]thiophen, das durch Ethoxycarbonyl oder Pyridyl, gegebenenfalls unabhängig einfach oder zweifach durch Methyl, Ethoxy oder Propylcarbonylamino substituiert, sein kann; (v) wenn R3 2-Pyridyl bedeutet, X Z oder -C(O)-Z-O-Z- bedeutet und Z so gewählt ist, daß X dadurch eine direkte Bindung, -(CH2)1-4-, -CH=CH-Z- oder -C(O)O-Z- bedeutet, R3 nicht in 5-Stellung einfach durch eine R7-Gruppe aus der Reihe COOH oder C(O)OC1-6Alkyl substituiert sein kann.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 oder eines ihrer Salze oder Solvate, wobei R3 aus der Reihe Thiazol, Benzothiazol, Thiadiazol, Pyridin, Pyrazin, Pyridazin, Pyrazol, Imidazol, Pyrimidin, Oxazol und Indol stammt.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 oder eines ihrer Salze oder Solvate, wobei Z eine direkte Bindung, -CH2- oder -C(CH3)2- bedeutet.
  4. Verbindung nach Anspruch 3 oder eines ihrer Salze oder Solvate, wobei Z eine direkte Bindung bedeutet.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines ihrer Salze oder Solvate, wobei Z1 aus der Reihe direkte Bindung, -(CH2)1-2 und Gruppe der Formel -(CH2)p-C(R6a)2-(CH2)q-, wobei R6a unabhängig aus der Reihe Wasserstoff und C1-4Alkyl stammt, stammt.
  6. Verbindung nach Anspruch 5 oder eines ihrer Salze oder Solvate, wobei Z1 eine direkte Bindung, -CH2- oder -(CH2)2- bedeutet.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines ihrer Salze oder Solvate, wobei X jeweils unabhängig aus der folgenden Reihe stammt: -Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)O-Z-, -OC(O)-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -O-C(O)-Z-O-Z-, -S-Z-, -SO-Z-, -SO2-Z-, -N(R6)-Z-, -N(R6)CO-Z-, -CON(R6)-Z-, -N(R6)-C(O)-Z-O-Z-, -SO2N(R6)-Z-, -N(R6)SO2-Z- und -O-Z-N(R6)-Z-.
  8. Verbindung nach Anspruch 7 oder eines ihrer Salze oder Solvate, wobei X aus der Reihe -Z-, -CH=CH-Z-, -O-Z-, -C(O)-Z-, -C(O)O-Z-, -C(O)-Z-O-Z-, -N(R6)-Z- und -N(R6)CO-Z- stammt.
  9. Verbindung nach Anspruch 8 oder eines ihrer Salze oder Solvate, wobei X jeweils aus der Reihe -CH=CH-Z-, -O-Z- und -C(O)-Z- stammt.
  10. Verbindung nach Anspruch 9 oder eines ihrer Salze oder Solvate, wobei X -O-Z- bedeutet.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines ihrer Salze oder Solvate, wobei R4 jeweils unabhängig aus der Reihe Halogen, CH3-aFa, OCH3-aFa, CN, C1-6Alkyl, OC1-6Alkyl, COOH, C(O)OC1-6Alkyl, (CH2)0-3COOH, O(CH2)0-3COOH, CO-Phenyl, CONH2, CONH-Phenyl, SO2NH2, SO2C1-6Alkyl, OH oder Phenyl, das gegebenenfalls durch eine oder mehrere R5-Gruppen, wobei R5 aus der Reihe Wasserstoff, C1-6Alkyl oder C(O)OC1-6Alkyl stammt, substituiert ist, stammt.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 oder eines ihrer Salze oder Solvate, wobei R3 unsubstituiert oder durch eine R7-Gruppe substituiert ist.
  13. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12 oder eines ihrer Salze oder Solvate, wobei R7 jeweils unabhängig aus der Reihe OH, CN, NH2, SO3H, Thioxo, Halogen, C1-4Alkyl, C1-4Alkyl-OH, O-C1-4Alkyl, C1-4-Halogenalkyl, (CH2)0-1COOH, (CH2)0-1C(O)OR8, (CH2)0-1NH(CH2)0-2R8, (CH2)0-1NHC(O)(CH2)0-2R8 (CH2)0-1C(O)NH(CH2)0-2R8, -(CH2)0-2S(O)0-2R8, -(CH2)0-1N(R6)SO2R8, (CH2)0-1C(O)N(R6)S(O)2R8 oder (CH2)0-1Heterocyclyl stammt.
  14. Verbindung der Formel (IIb) nach Anspruch 1 oder eines ihrer Salze oder Solvate, wobei die Verbindung aus der folgenden Reihe stammt:
    Figure 01600001
    Figure 01610001
    Figure 01620001
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 oder ein Salz oder Solvat, sowie ein(en) pharmazeutisch annehmbares/en Verdünnungsmittel oder Träger.
  16. Verwendung einer Verbindung der Formel (IIb) nach Anspruch 1 oder eines ihrer Salze oder Solvate bei der Herstellung eines Arzneimittels für die kombinierte Behandlung oder Prävention von Diabetes und Fettleibigkeit.
  17. Verbindung der Formel (IIb) oder eines ihrer Salze oder Solvate nach Anspruch 1 als Arzneimittel.
  18. Verwendung einer Verbindung der Formel (IIb) nach Anspruch 1 oder eines ihrer Salze oder Solvate bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prävention einer GLK-vermittelten Krankheit oder eines GLK-vermittelten internistischen Leidens.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (IIb) nach Anspruch 1 oder eines ihrer Salze oder Solvate, sowie ein(en) pharmazeutisch annehmbares/n Verdünnungsmittel oder Träger für die Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prävention einer GLK-vermittelten Krankheit oder eines GLK-vermittelten internistischen Leidens.
  20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IIb) oder eines ihrer Salze oder Solvate nach Anspruch 1, das folgendes umfaßt: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIIa) mit einer Verbindung der Formel (IIIb),
    Figure 01630001
    wobei X1 eine Abgangsgruppe bedeutet; oder (b) für Verbindungen der Formel (IIb), in denen R3 durch -(CH2)0-3COOH substituiert ist, Entschützen einer Verbindung der Formel (IIIc),
    Figure 01640001
    Formel (IIIc) worin P1 eine Schutzgruppe bedeutet, (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIId) mit einer Verbindung der Formel (IIIe),
    Figure 01640002
    wobei X' und X'' Gruppen umfaßt, die, wenn sie miteinander reagieren, die Gruppe X bilden; (d) für eine Verbindung der Formel (IIb), in der X oder X1 -SO-Z- oder -SO2-Z- bedeutet, Oxidieren der entsprechenden Verbindung der Formel (IIb), in der X bzw. X1 -S-Z- bedeutet; (e) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IIIf) mit einer Verbindung der Formel (IIIg),
    Figure 01640003
    wobei X2 eine Abgangsgruppe bedeutet; und danach gegebenenfalls i) Umwandeln einer Verbindung der Formel (IIb) in eine andere Verbindung der Formel (IIb); ii) Entfernen von gegebenenfalls vorhandenen Schutzgruppen; iii) Bildung eines Salzes oder Solvats davon.
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