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DE602004013035T2 - Suspension von loteprednol-etabonat und tobramycin für die topische ophthalmische anwendung - Google Patents

Suspension von loteprednol-etabonat und tobramycin für die topische ophthalmische anwendung Download PDF

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DE602004013035T2
DE602004013035T2 DE602004013035T DE602004013035T DE602004013035T2 DE 602004013035 T2 DE602004013035 T2 DE 602004013035T2 DE 602004013035 T DE602004013035 T DE 602004013035T DE 602004013035 T DE602004013035 T DE 602004013035T DE 602004013035 T2 DE602004013035 T2 DE 602004013035T2
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DE
Germany
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composition
amount
present
nonionic
tobramycin
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Expired - Lifetime
Application number
DE602004013035T
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English (en)
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DE602004013035D1 (de
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Ramesh Cary KRISHNAMOORTHY
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Bausch and Lomb Inc
Original Assignee
Bausch and Lomb Inc
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Publication date
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf Formulierungen zur topischen Anwendung, die Antibiotika in Kombination mit entzündungshemmenden Steroiden zur Behandlung ophthalmischer Infektionen und begleitender Entzündung umfassen. Genauer gesagt bezieht sich diese Erfindung auf pharmazeutische, ophthalmische Formulierungen, die eine pH-stabilisierende Menge von Tobramycin und dem milden Steroid Loteprednol-Etabonat umfassen.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Topische Steroide wie Corticosteroide werden gewöhnlich zur entzündungshemmenden Therapie des Auges verwendet, insbesondere zur Behandlung von entzündlichen Zuständen der palpebralen oder bulbären Bindehaut, Hornhaut und des vorderen Teils des Augapfels. Gewöhnliche therapeutische Anwendungsmöglichkeiten für Steroide schließen allergische Bindehautentzündung, Akne Rosacea, Keratitis Superficialis Punktata und Iritis Cyclitis ein. Steroide werden auch zur Linderung von Entzündungen in Zusammenhang mit Hornhautverletzungen aufgrund von Verätzungen oder Verbrennungen oder Eindringen von Fremdkörpern verwendet. Solche Zustande können von Operationen, Verletzungen, Allergien oder Infektionen an dem Auge herrühren und starkes Unbehagen verursachen.
  • Trotz ihrer therapeutischen Vorteile ist die topische Anwendung von Corticosteroiden am Auge mit einer Vielzahl an Komplikationen verbunden, einschließlich späterer subkapsulärer Kataraktbildung, Erhöhung des Augeninnendrucks, sekundärer Augeninfektionen, Verzögerung der Hornhautwundheilung, Uveitis, Mydriasis, vorübergehende Augenbeschwerden und Ptosis. Unzählige systemische Komplikationen können ebenfalls von der topischen Anwendung am Auge von Corticosteroiden herrühren. Diese Komplikationen beinhalten Adrenalinsuffizienz, Cushing Syndrom, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür, Osteoporose, Bluthochdruck, Muskelschwäche oder -athropie, Verzögerung des Wachstums, Diabetes, Auslösung von Infektionen, Gefühlsschwankungen und verzögerte Wundheilung.
  • Topische Steroide zur Behandlung von Augenentzündungen können auf milden Wirkstoffen basieren. Milde, aus dem Stand der Technik bekannte Wirkstoffe, sind so gestaltet, dass sie eine maximale therapeutische Wirkung bei minimalen Nebenwirkungen bereitstellen. Gemäß einer Herangehensweise kann die Synthese eines „milden Wirkstoffs" durch strukturelle Modifizierung eines bekannten nichtaktiven Metaboliten eines bekannten aktiven Wirkstoffs erreicht werden, wobei ein aktiver Metabolit hergestellt wird, der eine vorhersagbare Einschrittumwandlung in-vivo zurück zu dem vorhergehenden, inaktiven Metaboliten durchlauft (siehe US-Patent Nrn. 6,610,675 , 4,996,335 und 4,710,495 für milde Steroide). „Milde Arzneimittel" sind daher biologisch wirksame chemische Komponenten, die durch einen vorhersagbaren in-vivo-Metabolismus zu nicht-toxischen Derivaten nach Bereitstellung ihrer therapeutischen Wirkung gekennzeichnet sind. Formulierungen von Corticosteroiden, die zur ophthalmischen Verwendung geeignet sind, sind bekannt. Zum Beispiel beschreiben die US-Patente 4,710,495 , 4,996,335 , 5,540,930 , 5,747,061 , 5,916,550 , 6,368,616 und 6,610,675 milde Steroide und Formulierungen, die milde Steroide enthalten.
  • Antibiotische Wirkstoffe zur Verwendung in der Behandlung von ophthalmischen Infektionen sind ebenfalls bekannt. Zum Beispiel Penicilline, Cephalosporine und Aminoglykoside wie z. B. Amikacin, Gentamicin und Tobramycin sind als zur Behandlung von Infektionen des Auges geeignet bekannt. Tobramycin wird kommerziell vermarktet und ist als wirksames Antibiotikum weitläufig anerkannt. Insbesondere dieses Anti-Infektionsmittel ist als wirksam gegen gewöhnliche bakterielle Augenpathogene anerkannt: Staphylokokken einschließlich S. aureus und S. epidermis, einschließlich Penicillin-resistenter Stämme, Streptokokken einschließlich S. pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Morganella morganii, Haemophilus influenzae, H. aegyptius, Acinetobacter calcoaceticus und einige Neissaria-Arten. Die antimikrobielle Wirkung des Tobramycins wird durch seine Fähigkeit bereitgestellt, mit der 30S ribosomalen Untereinheit zu binden und die Proteinsynthese zu verändern, was zum Tod der mikrobiellen Organismen führt.
  • Es wurde bereits früher vorgeschlagen, dass das Steroid Loteprednol-Etabonat (LE) mit Antibiotika wie z. B. Tobramycin kombiniert werden kann. Es wurde jedoch kein Vorschlag bezüglich der Menge des zu verwendenden Tobramycins in Kombination mit LE gemacht, um eine gewünschte therapeutische Wirkung der beiden Wirkstoffe bereitzustellen. Es gab keine ausführliche Beschreibung einer kombinierten Formulierung, die befriedigende Eigenschaften zur Lagerung und zur Verwendung der Kombination von Tobramycin und LE aufwies.
  • Es ist bekannt, dass Steroid-enthaltende Formulierungen Stabilitätsprobleme aufweisen können. Solche Stabilitätsprobleme beinhalten Verklumpung und andere unerwünschte Änderungen während der Lagerung. Das US-Patent Nr. 5,916,550 beschreibt die Verwendung von C2-C7 aliphatischen Aminosäuren zur Kontrolle des pH-Abfalls von wässrigen Suspensionen von LE bei verlängerter Lagerung. Daher ist der Bedarf bezüglich der Bereitstellung von lagerungsstabilen pharmazeutische Steroidformulierungen allgemein bekannt. Einer der Faktoren, der zur Beurteilung der Stabilität von pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, ist der pH-Wert. Wenn sich der pH-Wert einer pharmazeutischen Formulierung über die Zeit erheblich ändert, ist die Fähigkeit der Formulierung wirksam gelagert werden zu können und ihre pharmazeutische Wirkung nach der Lagerung beizubehalten, fraglich. Es ist bekannt, Puffer zu bestimmten pharmazeutischen Formulierungen zuzusetzen, um die Stabilität der Formulierung während der Lagerung aufrechtzuerhalten. Beispiele für Puffer beinhalten Boratpuffer, Phosphatpuffer usw. Obwohl diese Puffer in der Stabilisierung des pH-Werts nützlich sind, zeigen sie keinerlei pharmazeutische Aktivität. Es wäre daher wünschenswert, ein einziges Material zu verwenden, um eine pH-stabilisierende Wirkung und die gewünschte anti-infektiöse Wirkung in pharmazeutischen, ophthalmischen Formulierungen bereitzustellen, die das milde Steroid Loteprednol-Etabonat enthalten.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass das Aminoglykosid Tobramycin, wenn es in einer pH-stabilisierenden Menge vorhanden ist, die Stabilisierung der Loteprednol-Etabonatenthaltenden Formulierung über die Zeit unterstützt, und so bessere Lagerungscharakteristika bereitstellt.
  • Diese Erfindung stellt neue Zusammensetzungen von Materialien bereit, die eine Kombination von wasserlöslichen und wasserunlöslichen Arzneimitteln enthalten und zur therapeutischen Verwendung geeignet sind. Die Erfindung stellt pH-stabile, wässrige Suspensionen von wasserunlöslichen Arzneimitteln bereit, die in einem solchen Zustand auch nach ausgedehnten Lagerungszeiträumen verbleiben.
  • Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf wässrige Suspensionen von milden Steroiden wie z. B. Loteprednol-Etabonat in Kombination mit Aminoglykosiden wie z. B. Tobramycin, die zur therapeutischen Verwendung im Auge, Ohr oder der Nase, geeignet sind. Die wässrigen Suspensionen von LE und Tobramycin sind überraschenderweise pH-stabil und können in einem pH-stabilen Zustand für ausgedehnte Lagerungszeiträume verbleiben. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung zur ophthalmischen oder otolaryngologischen entzündungshemmenden Verwendung wie in dem unabhängigen Anspruch 1 definiert. Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung ophthalmischer oder otolaryngologischer Entzündungen und Infektionen verwendet.
  • Formulierungen, die das Breitband-Aminoglykosid-Antibiotikum Tobramycin in Kombination mit dem vorhersagbar metabolisierten Steroid Loteprednol-Etabonat umfassen, stellen pharmazeutische, ophthalmische Formulierungen bereit, die nicht nur die gleichzeitige Behandlung von Entzündungen und Infektionen bei einem Patienten, der der Behandlung bedarf, ermöglichen, sondern auch zu einer pharmazeutischen, ophthalmischen Formulierung führen, die eine erhöhte Stabilität aufweist, wie durch die verringerte Änderung des pH-Werts im Vergleich zu ähnlichen Formulierungen, die kein Tobramycin enthalten, gemessen wurde.
  • Des weiteren wird eine topische Augentropfen-Behandlung bereitgestellt, indiziert für auf Steroide ansprechende entzündliche Augenkrankheiten, für die ein Corticosteroid angezeigt ist, und bei denen eine oberflächliche bakterielle Augeninfektion oder ein Risiko von bakterieller Augeninfektion vorhanden ist. Das Medikament umfasst eine ophthalmische Suspension von Loteprednol-Etabonat/Tobramycin, 0,5%/0,3%. Die Verwendung dieses Medikaments ist angezeigt, wenn das Risiko von oberflächlichen Augeninfektionen hoch ist oder erwartet werden kann, dass eine potentiell gefährliche Zahl von Bakterien in dem Auge vorhanden sein wird.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird eine therapeutisch wirksame Zusammensetzung, umfassend ein mildes Steroid wie Loteprednol-Etabonat in einer Menge, die wirksam ist, um einen therapeutischen Nutzen bei einem Patient bereitzustellen, an den die Zusammensetzung verabreicht wurde, und eine pH-stabilisierende Menge an Tobramycin, wobei das Tobramycin in einer Menge vorhanden ist, um den pH-Wert der Zusammensetzung im Vergleich zu dem pH-Wert einer ähnlichen Formulierung ohne Tobramycin wirksam zu stabilisieren.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der entzündliche Augenkrankheiten hat, für welche ein Corticosteroid angezeigt ist, und bei denen oberflächliche bakterielle Infektionen am Auge oder das Risiko von bakteriellen Augeninfektionen vorhanden ist, wobei das Verfahren die topische Applikation einer therapeutischen Menge einer pharmazeutischen Zusammensetzung an einen Patienten umfasst, der eine solche Behandlung benötigt, umfassend das Breitband-Aminoglykosid-Antibiotikum Tobramycin in Kombination mit dem vorhersagbar metabolisierten Steroid Loteprednol-Etabonat.
  • Nachdem die Erfindung kurz zusammengefasst wurde, wird die Erfindung nun genauer durch Bezugnahme auf die folgende Beschreibung und die Beispiele beschrieben. Soweit nicht anders angegeben, sind alle Prozente Gewichtsprozente und alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Therapeutische Suspensionen von LE zur ophthalmischen oder otolaryngologischen Verwendung werden durch aseptische Präparation hergestellt. Der Reinheitsgrad aller Materialien, die in den Suspensionen der Erfindung eingesetzt werden, überschreitet 98%. Die Suspensionen der Erfindung werden durch sorgfältiges Mischen des milden Steroids (Komponente (A)), Aminoglykosid (Komponente (B)), Suspensionsmittel (Komponente (C)) und oberflächenaktivem Stoff (Komponente (D)) hergestellt. Optional können Tonizitätsmittel (Komponente (E)) und Konservierungsmittel (Komponente F)) enthalten sein.
  • Steroide der Komponente (A), vorzugsweise milde Steroide, am meisten bevorzugt LE, können eingesetzt werden. Auch andere Steroide wie z. B. Beclomethason, Betamethason, Fluocinolon, Fluorometholon oder Exednisolon können eingesetzt werden. Die Suspensionen der Komponente (A) der Erfindung haben eine Partikelgröße von 0,1–30 μm im mittleren Durchmesser, vorzugsweise 1–20 μm, am meisten bevorzugt 2–10 μm. LE in diesem Größenbereich ist kommerziell erhältlich von Lieferanten wie z. B. Sipsy Co., (Avrille, Frankreich).
  • Die Aminoglykosid-Komponente (B) weist einen pharmazeutischen Reinheitsgrad auf. Aminoglykoside sind eine gut charakterisierte Familie von antimikrobiellen Wirkstoffen und beinhalten z. B. Gentamicin, Neomycin, Paromomycin, Kanamycin, Tobramycin, Netilmycin und Amakacin. Tobramycin in diesem Reinheitsgrad ist kommerziell erhältlich von Lieferanten wie z. B. Biogal Pharmaceutical Works (Debrecen, Ungarn). Komponente (B) ist vorzugsweise in einer Menge vorhanden, die den pH-Wert der Zusammensetzung im Vergleich zu dem pH-Wert einer ähnlichen Zusammensetzung ohne Komponente (B) wirksam stabilisiert. Daher kann die Menge an Komponente (B) abhängig von der individuellen Zusammensetzung variieren. Die Bestimmung einer pH-stabilisierenden Menge eines Aminoglykosids für eine bestimmte Zusammensetzung kann leicht durch Routineexperimente erfolgen und liegt innerhalb des Tätigkeitsbereichs eines Fachmanns.
  • Das nichtionische Polymer der Komponente (C) kann jedes nichtionische wasserlösliche Polymer sein. Typische Verbindungen wie z. B. PVP, PVA, HPMC oder Dextran können in einer Konzentration von 0,01–2%, vorzugsweise zwischen 0,4 bis 1,5% und mehr bevorzugt zwischen 0,4 bis 1% verwendet werden. Es kann wünschenswert sein, dass die Viskosität höher als bei einer einfachen wässrigen Lösung ist, um die okkulare Absorption des Wirkstoffs zu steigern, Schwankungen in der Verabreichung der Formulierungen zu erniedrigen, die physikalische Trennung der Komponenten einer Suspension oder Emulsion der Formulierung zu verringern und/oder um andernfalls die ophthalmische Formulierung zu verbessern. Solche viskositätsaufbauenden Stoffe beinhalten als Beispiel Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Methylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Hydroxyethylzellulose, Carboxymethylzellulose, Hydroxypropylzellulose oder andere Stoffe, die dem Fachmann bekannt sind. Vorzugsweise wird Povidon als Suspensionsmittel in dem fertigen Produkt verwendet, wobei die wasserlöslichen Klassen routinemäßig in Pharmazeutika als viskositätssteigernde Stoffe verwendet werden. Die Viskosität von wässrigen Lösungen der wasserlöslichen Klassen von Povidon hängt von dem mittleren Molekulargewicht ab. Eine geringfügige Änderung in der Klasse und Konzentration des Suspensionsmittels kann die gewünschten Eigenschaften erzielen. Povidon ist in einer Vielzahl von Klassen erhältlich, von denen einige wasserlöslich sind. Povidon® K-90 ist die wasserlösliche Viskositätsklasse von Povidon mit dem höchsten Molekulargewicht. Das Material ist als Povidon, USP 90000 aufgeführt. Die Klasse von Povidon mit dem hohen Molekulargewicht löst sich viel langsamer als die Klasse mit dem geringeren Molekulargewicht.
  • Komponente (D) ist ein oberflächenaktiver Stoff, der zur ophthalmischen oder otolaryngologischen Verwendung geeignet ist. Vorzugsweise ist dieses Tensid nicht ionisch. Geeignete oberflächenaktive Stoffe beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Polysorbat 80, Tyloxapol, TWEEN 80® (ICI America Inc., Wilmington, Delaware), PLURONIC F-68 (von BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und die Poloxamer-Tenside. Diese Tenside sind nichtionische alkalische Oxidkondensate einer organischen Verbindung, die Hydroxylgruppen enthält. Die Konzentration, in welcher der oberflächenaktive Stoff verwendet werden kann, wird nur durch die Neutralisation der bakteriellen Wirkung auf die begleitenden Konservierungsmittel beschränkt, oder durch Konzentrationen, die Reizung verursachen können. Vorzugsweise beträgt die Konzentration der Komponente (D) von 0,05 bis 1% und mehr bevorzugt von 0,1 bis 0,6 Gew.-% basierend auf dem Gewicht der Suspension. Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die ein Molverhältnis von (A):(C):(D) zwischen 1:20:1 und 1:0,01:0,5 aufweisen, sind völlig geeignet.
  • Die Tonizitätsmittel der Komponente (E) können nichtionische Diole sein, vorzugsweise Glycerol, in Mengen, die ausreichen, um Isotonizität zu erreichen. Die nichtionischen Tonizitätsmittel können in einer Menge von etwa 2 bis 2,8 Gew.-% und vorzugsweise von 2,2 bis 2,6 Gew.-% vorhanden sein.
  • Die nichtionischen Polymerverbindungen der Komponente (C) und die oberflächenaktiven Stoffe der Komponente (D) weisen eine gute Löslichkeit in Wasser auf, haben eine ausreichende Zahl von Hydroxylgruppen, um mit dem Steroid wechselzuwirken, und haben einen milden Einfluss auf die Viskosität der Suspension. Die endgültige Viskosität sollte 80 Centipoise nicht übersteigen.
  • Die Suspensionen der Erfindung können auch zusätzliche therapeutische Wirkstoffe enthalten, wie z. B. Arzneimittel zur Behandlung des grünen Stars, entzündungshemmende Arzneimittel, Arzneimittel gegen Krebs, anti-fungale Arzneistoffe und anti-virale Arzneimittel. Beispiele für Arzneimittel gegen den grünen Star beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Timolol-Base, Betaxalol, Athenolol, Levobanolol, Epinenephrin, Dipivalyl, Oxonolol, Acetazilumid-Base und Methazalomid. Beispiele für entzündungshemmende Arzneimittel beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Nichtsteroide wie z. B. Piroxicam, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon, Ibuprofen und Diclofenac.
  • Gesundheitsvorschriften in unterschiedlichen Ländern erfordern gewöhnlich, dass ophthalmische Zubereitungen ein Konservierungsmittel enthalten müssen. Viele gut bekannte Konservierungsmittel, die in ophthalmischen Zubereitungen im Stand der Technik verwendet wurden, können jedoch nicht in den Zubereitungen der Erfindung verwendet werden, da diese Konservierungsmittel für die okkulare Verwendung nicht mehr länger als sicher angesehen werden können oder mit dem in der Suspension eingesetzten oberflächenaktiven Stoffen unter Bildung eines Komplexes Wechselwirken können, der die bakterielle Wirksamkeit des Konservierungsmittels verringert.
  • Die Konservierungsmittel der Komponente (F), die in den Suspensionen der Erfindung eingesetzt werden, wurden daher so ausgewählt, dass sie nicht mit dem oberflächenaktiven Stoff in einem solchen Ausmaß Wechselwirken, dass das Konservierungsmittel an dem Schutz der Suspension vor mikrobiologischer Kontamination gehindert wird. In einer bevorzugten Ausführungsform kann Benzalkoniumchlorid als sicheres Konservierungsmittel eingesetzt werden, insbesondere bevorzugt Benzalkoniumchlorid mit EDTA. Andere mögliche Konservierungsmittel beinhalten, sind aber nicht darauf beschränkt, Benzylalkohol, Methylparabene, Thimerosal, Chlorbutanol und Benzethoniumchloride. Typischerweise werden solche Konservierungsmittel in einem Anteil von 0,001% bis 1,0 Gew.-% eingesetzt. Vorzugsweise wird ein Konservierungsmittel (oder eine Kombination von Konservierungsmitteln) eingesetzt, welche(s) der Suspension eine handelsübliche antimikrobielle Wirkung verleiht und die Komponenten (A) bis (E) vor Oxidation schützt.
  • Zur Herstellung von Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung werden die Mischungen vorzugsweise als 0,01 bis 2,0 Gew.-% Lösungen in Wasser bei einem pH-Wert von 4,5 bis 8,0 formuliert (die Zahlen beziehen sich auf die gemeinsame Anwesenheit von Loteprednol-Etabonat und Tobramycin). Während die genaue Kur dem Ermessen des Arztes überlassen wird, wird empfohlen, die erhaltene Lösung durch Platzieren eines Tropfens in jedes Auge zweimal am Tag topisch zu verabreichen.
  • Eine Bioverfügbarkeitsstudie von LE-Tobramycin gegenüber einer LOTEMAX Loteprednol-Etabonat-Zusammensetzung zeigte, dass in dem Bestreben eine Population zu behandeln, Bioäquivalenz nach sowohl 40 als auch 60-minütigen Probezeiträumen erreicht wurde. Somit verändert die Aufnahme von Tobramycin nicht die okkulare Bioverfügbarkeit von Loteprednol-Etabonat. Eine Studie zur mikrobiellen Abtötungsrate wurde durchgeführt, um die antimikrobielle Äquivalenz zwischen einer ophthalmischen Suspension von Loteprednol-Etabonat und Tobramycin, 0,5%/0,3%, und einer Tobramycin-ophthalmischen Lösung, USP 0,3% zu zeigen. Die eingesetzten Verfahren basierten auf den USP-antimikrobiellen Wirksamkeitsverfahren zur Herstellung von Inoculum- und Challengekonzentrationen der Testorganismen. Die antimikrobielle Wirkung beider Produkte wurde gegenüber 22 Organismen nachgewiesen. Die in vitro-Studie zeigte, dass Tobramycin als einzelner Stoff und in Kombination mit Loteprednol-Etabonat eine äquivalente antimikrobielle Wirksamkeit aufweist.
  • Ohne auf weitere Einzelheiten einzugehen, wird davon ausgegangen, dass ein Fachmann unter Verwendung der vorhergehenden Beschreibung die vorliegende Erfindung vollständig ausführen kann. In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben, sofern nicht anders angegeben, sind alle Anteile und Prozente pro Gewicht.
  • BEISPIELE
  • Es wurde eine Studie durchgeführt, um eine handelsübliche LE-Tobramycin-Zusammensetzung mit unterschiedlichen Konzentrationen an Povidon und verschiedenen Arten von Povidon zu vergleichen. Die Beispielzusammensetzungen beinhalteten auch handelsübliche pharmazeutische Komponenten. Beispiele III und IV wurden als Kontrolle (kein Tobramycin) verwendet, um die Wirkung von Tobramycin auf den pH-Wert der Zusammensetzung zu beobachten. Die Materialien wurden mit gereinigtem Wasser gemischt und bei einer Temperatur von 28°C gehalten, um Raumtemperaturstabilität darzustellen, und bei 40°C, um erhöhte Stabilität darzustellen. Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen aufgeführt. STABILITÄT DER LE-TOBRAMYCIN-MATRIX (mit unterschiedlicher Viskosität) 28°C
    Zeit (Monat) Tobramycin (mg/ml) LE (mg/ml) pH
    I 0,6% PVP-C30 0 3,18 4,976 6,49
    1 3,076 - 6,32
    2 3,062 4,947 6,28
    3 3,113 5,484 6,21
    6 3,003 5,155 6,17
    II 1,5% PVP-C30 0 3,165 5,241 6,47
    1 3,04 - 6,3
    2 2,995 5,08 6,19
    3 3,04 5,32 6,14
    6 3,008 5,514 6,087
    III 1,5% PVP-C30 Kontrolle 0 - 5,576 5,98
    1 - - 5,54
    2 - 5,411 5,06
    3 - 5,706 5,02
    6 - 5,134 4,8
    IV 1,5% PVP-K90 0 3,206 5,296 6,71
    1 3,082 5,156 6,57
    2 3,122 5,29 6,49
    3 3,21 5,306 6,47
    6 3,146 5,358 6,39
    V 0,5% PVP-K90 0 2,802 4,32 6,61
    1 2,754 4,24 6,48
    2 2,596 4,28 6,38
    3 2,811 4,336 6,34
    6 2,806 4,365 6,32
    VI 1,5% PVP-K90 Kontrolle 0 - 5,426 6,61
    1 - 5,638 5,033
    2 - 5,67 4,71
    3 - 5,67 4,72
    6 - 5,727 4,43
    STABILITÄT DER LE-TOBRAMYCIN-MATRIX (mit unterschiedlicher Viskosität) 40°C
    Zeit (Monat) Tobramycin (mg/ml) LE (mg/ml) pH
    I 0,6% PVP-C30 0 3,18 4,976 6,49
    1 3,15 - 6,23
    2 2,957 5,008 6,06
    3 3,036 5,067 5,95
    6
    II 1,5% PVP-C30 0 3,165 5,241 6,47
    1 3,019 - 6,21
    2 2,91 5,16 5,89
    3 2,95 5,37 5,89
    6
    III 1,5% PVP-C30 Kontrolle 0 - 5,576 5,98
    1 - 4,73
    2 - 5,411 4,33
    3 - 5,473 4,11
    6 -
    IV 1,5% PVP-K90 0 3,206 5,296 6,71
    1 2,94 5,336 6,47
    2 2,84 5,209 6,13
    3 3,17 5,17 6,25
    6 3,212 5,178 6,097
    V 0,5% PVP-K90 0 2,802 4,32 6,61
    1 2,588 4,284 6,38
    2 2,64 4,21 6,21
    3 2,82 4,2 6,14
    6 2,767 4,267 6,04
    VI 1,5% PVP-K90 Kontrolle 0 - 5,426 6,61
    1 - 5,614 4,62
    2 - 5,91 3,93
    3 - 5,85 3,83
    6 - 5,572 3,53
  • Die obigen Daten stellen die Ergebnisse des pH-Stabilitätstests verschiedener Zusammensetzungen mit unterschiedlicher Viskosität dar. PVP-C30 ist Povidon mit einem Molekulargewicht von etwa 30000 und PVP-K90 ist Povidon mit einem Molekulargewicht von etwa 90000. Beide wurden von der GAF Corporation, USA bezogen. Generell wurde ein pH-Wert zwischen 4,5 und 7,0 als geeignet zur pharmazeutischen, ophthalmischen Verwendung dieser Zubereitungen angesehen. Die Daten zeigen, dass Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung mit Tobramycin, eine mehr allmähliche Abnahme des pH-Werts über die Zeit und eine geringere Gesamtveränderung im pH-Wert über die Zeit, im Vergleich zu ähnlichen Zubereitungen, die kein Tobramycin enthalten, zeigen.
  • Das folgende Beispiel ist eine charakteristische pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung zur topischen Verwendung, wenn Entzündung und Infektion indiziert ist.
  • BEISPIEL 1
  • Inhaltsstoffe (pro ml)
    • Loteprednol-Etabonat 0,5% (5 mg)
    • Glycerin 2,5%
    • Povidon, K-90 0,6%
    • Tobramycin 0,3% (3 mg)
    • Benzalkoniumchlorid 0,01%
    • Tyloxapol 0,05%
    • Dinatriumedetat 0,01%
    • Gereinigtes Wasser (QS bis 100%)
    • Schwefelsäure oder Natriumhydroxid (um dem pH-Wert einzustellen)

Claims (28)

  1. Eine Zusammensetzung zur ophtalmischen oder otolaryngologischen antientzündlichen Verwendung, umfassend: (A) Loteprednol-Etabonat mit einer Partikelgröße von 0,1 bis 30 Mikrometer im Durchmesser in einer Menge von 0,2 bis 2 Gew.-%; (B) Tobramycin in einer Menge, die den pH-Wert der Zusammensetzung im Vergleich zu dem pH-Wert einer ähnlichen Zusammensetzung ohne Tobramycin wirksam stabilisiert; (C) ein nichtionisches Polymer in einem wässrigen Medium; und (D) ein nichtionischer oberflächenaktiver Stoff in einer Menge, die ausreicht, um das Loteprednol-Etabonat in Suspension zu halten, wobei das molare Verhältnis von (A):(C):(D) zwischen 1:20:1 und 1:0,01:0,5 liegt.
  2. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, weiter umfassend: (E) ein nichtionisches Tonizitätsmittel in einer Menge, die ausreicht, um Isotonizität zu erreichen.
  3. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Loteprednol-Etabonat in einer Menge von 0,5 bis 1 Gew.-% vorhanden ist.
  4. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei das Loteprednol-Etabonat eine Partikelgröße von weniger als etwa 15 Mikrometern aufweist.
  5. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, wobei das Tobramycin in einer wirksamen anti-infektiösen Menge vorhanden ist.
  6. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, weiter beinhaltend ein Konservierungsmittel in einer Menge von 0,01 bis 0,025 Gew.-% zur Vermeidung mikrobieller Entwicklung in besagter Zusammensetzung.
  7. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, wobei besagtes Konservierungsmittel Benzalkoniumchlorid ist.
  8. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, weiter umfassend Dinatriumedetat.
  9. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei besagtes nichtionisches Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol oder Dextran und in einer Menge von 0,2 bis 2 Gew.-% vorhanden ist, und wobei der nichtionische oberflächenaktive Stoff in einer Menge von 0,05 bis 1 Gew.-% vorhanden ist.
  10. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei besagtes nichtionisches Polymer Polyvinylpyrrolidon ist und in einer Menge von 0,4 bis 1 Gew.-% vorhanden ist.
  11. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei besagter nichtionischer oberflächenaktiver Stoff Tyloxapol ist und in einer Menge von 0,1 bis 0,6 Gew.-% vorhanden ist.
  12. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, weiter umfassend einen zusätzlichen therapeutischen Wirkstoff in Mischung mit Loteprednol-Etabonat und Tobramycin, wobei besagter zusätzlicher therapeutischer Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Betaxolol, Atenolol, Levobunolol, Epinephrin, Dipivalyl, Oxonolol, Acetazolamidbase, Methazolamid, Piroxicam, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon, Ibuprofen und Diclofenacsäure.
  13. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei das Loteprednol-Etabonat in einer Menge zwischen 0,01 bis 1 Gew.-% vorhanden ist.
  14. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei das Loteprednol-Etabonat in einer Menge zwischen 0,05 und 0,5 Gew.-% vorhanden ist.
  15. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei besagtes nichtionisches Polymer ein wasserlösliches Polymer ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Dextran und Cylodextrin.
  16. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei das nichtionische Polymer in einer Menge von 0,2 bis 2 Gew.-% vorhanden ist.
  17. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, wobei besagtes nichtionisches Polymer Polyvinylpyrrolidon ist und in einer Menge zwischen 0,3 bis 1,75 Gew.-% vorhanden ist.
  18. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei besagter nichtionischer oberflächenaktiver Stoff Tyloxapol ist und in einer Menge von 0,05 bis 1 Gew.-% vorhanden ist.
  19. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei besagter nichtionischer oberflächenaktiver Stoff ein Polyoxyethylensorbitanmonooleatester ist.
  20. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 17, wobei das nichtionische Tonizitätsmittel in einer Menge zwischen 1 bis 7 Gew.-% vorhanden ist.
  21. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 20, wobei das nichtionische Tonizitätsmittel ein nichtionisches Polyol ist und in einer Menge von zwischen 1,5 bis 4 Gew.-% vorhanden ist.
  22. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 21, wobei das nichtionische Tonizitätsmittel Glycerol oder Mannitol ist.
  23. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, weiter umfassend ein Konservierungsmittel zur Vermeidung mikrobieller Entwicklung in besagter Zusammensetzung, wobei dieses in einer Menge zwischen 0,0001 bis 0,025 Gew.-% vorhanden ist.
  24. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 23, wobei besagtes Konservierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzalkoniumchlorid, Dinatriumedetat und Mischungen davon.
  25. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, weiter umfassend einen zusätzlichen therapeutischen Wirkstoff in Mischung mit Loteprednol-Etabonat und Tobramycin, wobei besagter zusätzlicher therapeutischer Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Betaxolol, Atenolol, Levobunolol, Epinephrin, Dipivalyl, Oxonolol, Acetazolamidbase, Methazolamid, Piroxicam, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon, Ibquprofen und Dicolfenac.
  26. Die Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei das nichtionische Polymer in einer Menge zwischen 0,2 bis 2 Gew.-% vorhanden ist; das nichtionische Tonizitätsmittel in einer Menge zwischen 1 bis 7 Gew.-% vorhanden ist und der nichtionische oberflächenaktive Stoff in einer Menge zwischen 0,05 bis 1 Gew.-% vorhanden ist.
  27. Die Zusammensetzung von Anspruch 26, weiter umfassend ein Konservierungsmittel zur Vermeidung mikrobieller Entwicklung in besagter Zusammensetzung, wobei dieses in einer Menge von 0,00001 bis 0,025 Gew.-% vorhanden ist.
  28. Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend: (A) Loteprednol-Etabonat in einer Menge von 0,01 bis etwa 2 Gew.-% und mit einer Partikelgröße von 0,1 bis 30 Mikrometern im Durchmesser; (B) eine Menge von Tobramycin, die den pH-Wert der Zusammensetzung im Vergleich zu dem pH-Wert einer ähnlichen Zusammensetzung ohne Tobramycin wirksam stabilisiert; (C) ein nichtionisches Polymer in einem wässrigen Medium; und (D) ein nichtionischer oberflächenaktiver Stoff in einer Menge, die ausreicht, um das Loteprednol-Etabonat in Suspension zu halten, wobei das Molverhältniss von (A):(C):(D) zwischen 1:20:1 und 1:0,01:0,5 für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer ophtalmischer oder otolaryngologischer Entzündung und Infektion liegt.
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