DE60127712T2

DE60127712T2 - Selektive dopamin-d4-rezeptoragonisten zur behandlung von sexuellen dysfunktionen

Info

Publication number: DE60127712T2
Application number: DE60127712T
Authority: DE
Inventors: Jorge D. Vernon Hills BRIONI; Teodozyj Lake Villa KOLASA; Gin C. Long Grove HSIEH; Diane L. Lake Villa DONNELLY-ROBERTS
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-11-21
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2021-11-22
Also published as: WO2002041894A2; NO20032304D0; ES2284727T3; NO20032304L; UY27031A1; PL365890A1; TWI293254B; EP1345608B1; DE60127712D1; KR20030051857A; PE20020557A1; ATE358483T1; BR0110450A; AR035600A1; MXPA03004547A; EP1345608A2; IL155094A0; AU2689502A; WO2002041894A3; HK1059884A1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten und Zusammensetzungen, die selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonisten enthalten, für die Behandlung von sexueller Dysfunktion.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Penisschlaffheit und -erektion sind bestimmt durch den Tonus des glatten Muskels des Corpus Cavernosum des Penis. Der Muskeltonus wird gesteuert durch komplexe biochemische Vorgänge, die auf der Stufe des peripheren und des Zentralnervensystems koordiniert werden. Sympathische, parasympathische und somatische Nerven steuern den Cavernosum-Tonus über neuroanatomische Verbindungen, die ein wesentlicher Teil der Innervation des unteren Harntrakts sind.
Die Peniserektion ist das Endergebnis der Erschlaffung des glatten Muskels des Cavernosum, welche über Bahnen des Zentralnervensystems (ZNS) ausgelöst werden kann. Diese Bahnen aktivieren periphere Nerven, welche den Penis innervieren, was zu der Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO) führt. Die Diffusion von NO vermittelt die Erschlaffung des glatten Muskels des Cavernosum, was zur Peniserektion führt.
Vorklinische Beweise zeigen an, daß Dopamin (DA) in der Peniserektion in Säugetieren eine Rolle spielt. Sexuelle Stimulation kann durch sensorische (erotische) Information, welche die Hirnrinde in Säugetieren erreicht, ausgelöst werden. Die Hirnrinde hat umfassende neuronale Verbindungen mit limbischen Strukturen, wie der Amygdala, ebenso wie mit Mittelhirnstrukturen, wie dem periaquäduktalen Grau (PAG) und dem Hypothalamus. Zwei wichtige Nuklei in dem Hypothalamus sind die mediale präoptische Region (MPOA), und der paraventrikuläre Nukleus (PVN). Die MPOA und PVN Nuklei spielen eine entscheidende Rolle im sexuellen Verhalten, da bilaterale Läsionen dieser Gebiete das männliche sexuelle Verhalten vollständig eliminieren. Der Incerto-hypothalamische dopaminerge Weg, der die PVN und die MPOA Nuklei innerviert, wurde mit dem pro-erektilen Effekt von DA Wirkstoffen in Zusammenhang gebracht. Die systemische Verabreichung von DA Rezeptoragonisten wie Apomorphin (5,6,6a,7-Tetrahydro-6-methyl-4H-dibenzo[de,g]chinolin-10,11-diol), Quinpirol und (–)-3-(3-Hydroxyphenyl)-N-propylpiperidin (3-PPP) erleichtert die Peniserektion in Ratten, ein Effekt, welcher durch Haloperidol, einem zentralen DA Antagonisten, blockiert wird. Da der erektogene Effekt nicht durch Domperidon, einem peripheren DA Antagonisten, blockiert werden kann, wird geglaubt, daß der proerektile Effekt von DA Agonisten zentral vermittelt wird (Andersson K und Wagner G, Physiology of penile erection, Physiol Rev (1995) 75:191-236; deGroat W und Booth A, Neural Control of Penile Erection, in: Nervous control of urogenital system, Vol.3, (Herausgeber Maggi, C) (1993) Seite 467-524, Hardwood Academic Publishers, Chur, Switzerland; und Moreland RB, Nakan M, Hsieh G und Brioni JD, Prospectives for Pharmacotherapy of Male Erectile Dysfunction, Curr Opinion CPNS Invest Drugs (2000) 2:283-302).
Klinische Daten zeigen ebenso an, daß DA Systeme in dem ZNS eine Rolle für die Regulierung des männlichen Sexualverhaltens spielen, wie angezeigt durch den sexuell stimulatorischen Effekt von L-Dopa in Parkinson-Patienten, und durch den pro-erektilen Effekt von Apomorphin in Menschen (Morales A, Geaton J, Johnston B und Adams M, Oral and Topical Treatment of Erectile Dysfunction: present and future, in: Urologic Clinics of North America, (1995) Band 22, Seite 879-886; Padma-Nathan H, Auerbach S, Lewis R, Lewand M und Perdok R, Efficacy and safety of apomorphine SL vs. Placebo for male erectile dysfunction (MED), Urology (1999) 161:214 (Abstrakt 821); und Dula Ethylacetat, Keating W, Siami P, Edmonds A, O'Neil J, Efficacy and safety of fixed-dose and dose-optimization regimens of sublingual apomorphine versus placebo in men with erectile dysfunction, Urology (2000) 56:130-135).
DA Rezeptoren gehören zu einer Oberfamilie von Proteinrezeptoren, die entlang der Zellmembran Signale geben, durch Kopplung an intrazelluläre GTP-bindende Proteine. Verschiedene G Proteine wurden identifiziert (einschließlich Gs, Gq und Gi), welche zu spezifischen intrazellulären Ereignissen führen (Milligan G und Rees S, Chimaeric G proteins: their potential use in drug discovery, Trends Pharmacol Sci (1999) 20:118-124).
Es gibt bekannte DA Rezeptoren, welche in zwei Gruppen klassifiziert werden, D₁-ähnliche und D₂-ähnliche. Die D₁-ähnlichen Rezeptoren schließen D₁ und D₅ ein. Die D₂-ähnlichen Rezeptoren schließen D₂, D₃ und D₄ ein (Missale C, Nash S, Robinson S, Jaber M und Caron M, Dopamine receptors: from structure to function, Physiol Rev (1998) 78:189-225). Die Rezeptorsubtypen der D₁-ähnlichen Familie sind G_S-gekoppelt und können Adenylatcyclase aktivieren. Die Rezeptorsubtypen der D₂-ähnlichen Familie sind G_i-gekoppelt und sie erhöhen den intrazellulären Kalziumspiegel und hemmen die Adenylatcyclase.
Die Glieder der D₁-ähnlichen Familie sind G_S-gekoppelte Rezeptoren, die Adenylatcyclase aktivieren können. Der D₁-Rezeptor ist der am reichlichsten vorhandene und der am weitesten verteilte DA Rezeptor im ZNS, sowohl durch mRNA Expression als auch durch immunohistochemische Studien (Vallone D, Picetti R und Borreli E, Structure and function of dopamine receptors, Neurosci Biobehav Rev (2000) 24:125-132). Er wird in dem Striatum, dem Nukleus Accumbens und dem olfaktorischen Tuberkel ebenso wie in dem limbischen System, dem Hypothalamus und dem Thalamus gefunden. Die Expression des D₁ Rezeptors wurde im Herzen und in der Niere berichtet, und ungeachtet dessen, daß die Funktion dieser peripheren D₁ Rezeptoren noch geklärt werden muß, wurde seine Rolle in der Kontrolle von hämodynamischen Variablen bestätigt. Der D₅ Rezeptor ist, während er eine höhere Affinität für DA hat als der D₁ Rezeptor, spärlich verteilt im ZNS, ohne einen Beweis der Expression außerhalb des ZNS.
Die Glieder der D₂-ähnlichen Familie sind G_i-gekoppelte Rezeptoren, welche Adenylatcyclase hemmen und die intrazellulären Kalziumspiegel erhöhen. Der D₂ Rezeptor ist der am reichlichsten vorhandene der D₂-ähnlichen Rezeptoren und er ist in Hirngebieten angeordnet, wie zum Beispiel dem Striatum und der Substantia Nigra, und in peripheren Gebieten wie zum Beispiel dem Herzen, der Hirnanhangdrüse und der Niere. Der D₃ Rezeptor wird reichlich in den Islands of Calleja gefunde, mit unterschiedlichen Clusterpopulationen in den ventralen Striatum/Nukleus Accumbens Regionen, dem olfaktorischen Tuberkel, dem Dendate Gyrus und dem Cortex Striatum (Suzuki M, Hurd Y, Sokoloff P, Schwartz J und Sedwall G, D₃ dopamine receptor mRNA is widely express in human brain, Brain Res (1998) 779:58-74).
Die Expression des D₄ Rezeptors wurde durch in situ RNA Hybridisierung und immunohistochemische Studien dokumentiert. In jüngster Zeit haben Studien gezeigt, daß die D₄ Expression am höchsten ist in dem entorhinalen Kortex, dem lateralen Septum Nukleus, dem Hippocampus und dem medialen präoptischen Areal des Hypothalamus (Primus R, Thurkauf A, Xu J, Yevich, Mcinerney S, Shaw K, Tallman J und Gallagher D, Localization and characterization of dopamine D₄ binding sites in rat and human brain by use of the novel D₄ receptor-selective ligand [³H]NGD 94-1, J Pharmacol Exp Ther (1997) 282:1020-1027). Die Lokalisierung von D₄ unterscheidet sich von der Verteilung von D₂ in dem Gehirn, da D₂ Rezeptoren am reichlichsten in Striatum Gebieten vorhanden sind. Die Expression von D₄ Rezeptoren in dem MPOA des Hypothalamus ist von Wichtigkeit für die Erleichterung der Peniserektion hinsichtlich der Rolle des Hypothalamus als einem Gebiet der Integration zwischen der Rinde und den spinalen Wegen. Die Beteiligung von D₄ Rezeptoren in anderen ZNS Regionen, thalamisch, subthalamisch und spinal, kann nicht ausgeschlossen werden.
WO 96/04250 hat Benzimidazolderivate mit einer Vorliebe für den D₄ Dopaminrezeptor offenbart, welche nützlich sind zur Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten des Zentralnervensystems durch Erhöhen oder Vermindern der Dopamin vermittelten Neurotransmission in einem Säugetier.
Zaleska B, Abstract of Neurologia i Neurochirurgia Polska, 1999, 33(6) haben offenbart, daß Apomorphin zur Behandlung der Parkinson'schen Krankheit verwendet wird, und daß es ein nicht spezifischer Dopaminagonist ist, welcher eine starke Wirkung auf D₂, D₃ und D₄ Rezeptoren hat, und eine schwächere Wirkung auf D₁ und D₅ Rezeptoren. Domperidon wurde gleichzeitig verabreicht zur Kompensierung der emetischen Wirkung von Apomorphin.
WO 00/35457 hat die Verwendung von Apomorphin für die Behandlung der erektilen Dysfunktion in Männern gelehrt und U.S. Patent 5,945,117 hat die Verwendung von Apomorphin für die Behandlung der sexuellen Dysfunktion in Frauen gelehrt. Beide diese Dokumente zeigen an, daß Apomorphin ein Emetikum ist.
Zwei Verbindungen, N-{[4-(2-Cyanophenyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-emthylbenzamid und 5-Fluor-2-{[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl}-1H-indol wurden jüngst als selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonisten beschrieben (Glase SA, Akunne H, Georgic L, Heffner T, MacKenzie Rezeptor, Manley P, Pugsley T und Wise L, J Med Chem (1997) 40:1771-1772; und Zorn SH, Jackson E, Johnson C, Lewis J, Fliri A, Soc Neurosci Abstr 23:685 (1997)). Jedoch wurde keine spezifische therapeutische Nützlichkeit identifiziert für Verbindungen, die selektive D₄ Agonisten sind.
Die vorliegende Erfindung erkennt eine therapeutische Verwendung für Verbindungen, die D₄ Agonisten sind, die nützlich sind in der Behandlung von sexueller Dysfunction in Säugetieren. Genauer sind Verbindungen, die selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonisten sind, nützlich in der Behandlung von sexueller Dysfunktion einschließlich, aber nicht beschränkt auf männliche erektile Dysfunktion (MED). Dopaminrezeptoren sind dafür bekannt, daß sie verschiedene andere physiologische Reaktionen wie zum Beispiel Erbrechen und hämodynamische Effekte vermitteln. Dementsprechend bieten selektive D₄ Agonisten einen Vorteil über nicht selektive Wirkstoffe dahingehend, daß selektive D₄ Agonisten das Auftreten von Erbrechen und/oder hämodynamischen Effekten in Säugetieren vermindern.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In ihrer Hauptausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung eines Dopamin D₄ Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion in einem Säugetier durch Verabreichung an das Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge, worin der D₄ Rezeptoragonist mindestens 100 mal selektiver für den D₄ Rezeptor als für den D₂ Rezeptor ist.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung eines Dopamin D₄ Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von männlicher sexueller Dysfunktion in einem Säugetier, einschließlich, aber nicht beschränkt auf erektile Dysfunktion und vorzeitige Ejakulation, durch Verabreichung an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge, worin der D₄ Rezeptoragonist mindestens 100 mal selektiver für den D₄ Rezeptor als für den D₂ Rezeptor ist.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung eines Dopamin D₄ Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Säugetier, einschließlich, aber nicht beschränkt auf weibliche Anorgasmie, klitoraler erektiler Insuffizienz, vaginaler Schwellung, Dyspareunie, und Vaginismus, durch Verabreichung an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge, worin der D₄ Rezeptoragonist mindestens 100 mal selektiver für den D₄ Rezeptor als für den D₂ Rezeptor ist.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In ihrer Hauptausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung eines Dopamin D₄ Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion in einem Säugetier durch Verabreichung an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge, worin der D₄ Rezeptoragonist mindestens 100 mal selektiver für den D₄ Rezeptor als für den D₂ Rezeptor ist. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Dopamin D₄ Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von männlicher sexueller Dysfunktion in einem Säugetier einschließlich, aber nicht beschränkt auf erektile Dysfunktion und vorzeitige Ejakulation, durch Verabreichung an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge, worin der D₄ Rezeptoragonist mindestens 100 mal selektiver für den D₄ Rezeptor als für den D₂ Rezeptor ist. Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Dopamin D₄ Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Säugetier, einschließlich, aber nicht beschränkt auf weibliche Anorgasmie, klitorale erektile Insuffizienz, vaginale Schwellung, Dyspareunie und Vaginismus, durch Verabreichung an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge, worin der D₄ Rezeptoragonist mindestens 100 mal selektiver für den D₄ Rezeptor als für den D₂ Rezeptor ist.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung eines Dopamin D₄ Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von männlicher erektiler Dysfunktion in einem Säugetier durch Verabreichung an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge, worin der D₄ Rezeptoragonist mindestens 100 mal selektiver für den D₄ Rezeptor als für den D₂ Rezeptor ist.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von N-{[4-(2-Cyanophenyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-methylbenzamid oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von männlicher sexueller Dysfunktion in einem Säugetier durch Verabreichung an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von N-{[4-(2-Cyanophenyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-methylbenzamid oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Säugetier durch Verabreichung an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von N-{[4-(2-Cyanophenyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-methylbenzamid oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von männlicher erektiler Dysfunktion in einem Säugetier durch Verabreichung an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von 5-Fluor-2-{[4-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl}-1H-indol oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von männlicher sexueller Dysfunktion in einem Säugetier durch Verabreichung an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von 5-Fluor-2-{[4-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl}-1H-indol oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Säugetier durch Verabreichung an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung von 5-Fluor-2-{[4-2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl}-1H-indol oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von männlicher erektiler Dysfunktion in einem Säugetier durch Verabreichung an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, einer therapeutisch wirksamen Menge.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonist eine Verbindung, welche a) mindestens 200 mal selektiver ausgedrückt im Hinblick auf den Ki Wert für den Dopamin D₄ Rezeptor ist, verglichen mit dem K_i Wert für den Dopamin D₂ Rezeptor; und b) welche als ein Agonist wirkt in jedem der funktionellen pharmakologischen Modelle des Dopamin D₄ Rezeptors, wie hierin beschrieben.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonist eine Verbindung, welche a) mindestens 300 mal selektiver ist, ausgedrückt im Hinblich auf den K_i Wert, für den Dopamin D₄ Rezeptor verglichen mit dem K_i Wert für den Dopamin D₂ Rezeptor; und b) welche als ein Agonist wirkt in jedem der funktionellen pharmakologischen Modelle des Dopamin D₄ Rezeptors wie hierin beschrieben.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonist eine Verbindung, welche a) mindestens 500 mal selektiver ist, ausgedrückt im Hinblick auf den Ki Wert, für den Dopamin D₄ Rezeptor verglichen mit dem K_i Wert für den Dopamin D₂ Rezeptor; und b) welche als ein Agonist wirkt in jedem der funktionellen pharmakologischen Modelle des Dopamin D₄ Rezeptors wie hierin beschrieben.
In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonist eine Verbindung, welche a) mindestens 1000 mal selektiver ist, ausgedrückt im Hinblick auf den Ki Wert, für den Dopamin D₄ Rezeptor verglichen mit dem K_i Wert für den Dopamin D₂ Rezeptor; und b) welche als ein Agonist wirkt in jedem der funktionellen pharmakologischen Modelle des Dopamin D₄ Rezeptors, wie hierin beschrieben.
In den oben genannten Ausführungsform gemäß der vorliegenden Erfindung kann der selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonist oder das pharmazeutisch verträgliche Salz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verwendet werden.
Der Ausdruck "selektiv", wie hierin verwendet, bezieht sich auf die Selektivität eines Dopaminagonisten für den D₄ Rezeptor verglichen mit dem D₂ Rezeptor.
(–) Apomorphin, ein bekannter Dopaminagonist (Altar, C, et al., Mol Pharmacol (1988) 33(6) 690-695; Moeller, HG et al., Psychopharmacology (Berlin) (1987) 91(1) 50-55; und Fray, PJ et al., Psychopharmacology (Berlin) (1980) 69(3) 253-259), hat gezeigt, daß er nicht selektiv für den Dopamin D₄ Rezeptor ist, K_i = 4 nM, versus dem Dopamin D₂ Rezeptor, K_i = 0,7-24 nM (Vallone D et al., Neuroscience and Biobehavioral Reviews, (2000) 24, 125-132).
Das Fehlen der Selektivität von dopaminergen Agonisten wie Apomorphin hilft die Nebenwirkungen zu erklären, wie zum Beispiel Erbrechen und Ohnmacht, welche mit diesen Wirkstoffen in Zusammenhang stehen. Die Verwendung von selektiven D₄ Agonisten stellt einen signifikanten Vorteil für die Behandlung von ZNS-vermittelten Krankheiten dar, da selektive D₄ Agonisten die Peniserektionen erleichtern, ohne Nebenwirkungen wie Erbrechen und Ohnmacht auszulösen. Der Ausdruck "signifikantes Erbrechen", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine emetische Reaktion von 20% oder mehr, die in einer klinischen Population beobachtet wird. Vorzugsweise ist die emetische Reaktion in einer klinischen Population geringer als 10%. Bevorzugter ist die emetische Reaktion in einer klinischen Population geringer als 5%.
Dopamin D₂ und Dopamin D₄ Bindunasassay
Die Dopamin D₂ und D₄ Bindungsassays, die verwendet wurden, um die Bindungsaffinitäten (K_i), die in Tabelle 1 veranschaulicht sind, zu bestimmen, wurden gemäß Standardverfahren durchgeführt, die denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, bekannt sind, und sie sind hierin zusammengefaßt. Die Bindungsdaten, die in Tabelle 1 gezeigt sind, wurden durchgeführt durch Cerep, 86600 Celle L'Evescault, France.
Kurz gesagt wurden Rezeptorbindungsassays an den Dopamin D₂ und D₄ Rezeptoren in Membranen aus Zell-Linien, die die rekombinanten menschlichen Subtypen exprimieren, durchgeführt. Für den D₂ Rezeptorassay wurden Membranen von transfizierten A9L Zellen mit [³H]-Spiperon (0,3 nM) für 60 Minuten inkubiert, unter Verwendung von (+)-Butaclamol (10 µM), um nicht-spezifische Bindung zu definieren (Grandy, et al., Proc Natl Acad Sci USA (1989) 86:9762-9766). Für den D₄ Rezeptorassay wurden Membranen von transfizierten CHO Zellen mit [³H]-Spiperone (0,5 nM) für 60 Minuten inkubiert, unter Verwendung von (+)-Butaclamol (10 µM), um nicht-spezifische Bindung zu definieren (Van Tol, et al., Nature (1992) 358:149-152). Spezifische Bindung wurde als der Unterschied zwischen der Gesamtbindung und spezifischer Bindung definiert. K_i Werte wurden bestimmt unter Verwendung der Cheng-Prusoff Gleichung und sie sind in Tabelle 1 veranschaulicht.
Bindungsdaten für Dopamin D₂ und D₄ Rezeptoren
Die Daten in Tabelle 1 zeigen die >100 fache Selektivität von N-{[4-(2-Cyanophenyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-methylbenzamid und 5-Fluor-2-{[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl}-1H-indol für Dopamin D₄ Rezeptoren, verglichen mit Dopamin D₂ Rezeptoren.
Tabelle 1
Es wurde gezeigt, daß N-{[4-(2-Cyanophenyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-methylbenzamid >400 mal selektiver für den Dopamin D₄ Rezeptor ist, K_i = 8,7 nM, verglichen mit dem Dopamin D₂ Rezeptor, K_i = 3740 nM (Glase, SA et al., J Med Chem (1997) 40, 1771-1772; und Chio, C et al., Mol Pharmacol (1994) 45, 51-60).
Es wurde gezeigt, daß 5-Fluor-2-{[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl}-1H-indol >100 mal selektiver für den D₄ Rezeptor ist, K_i = 6,4 nM, verglichen mit dem Dopamin D₂ Rezeptor (Zorn SH, et al., Soc Neurosci Abstr 23:685 (1997)).
Der Ausdruck "Agonist", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine chemische Einheit, die mit einem Rezeptor wechselwirkt und eine beobachtbare biochemische Reaktion hervorruft. Die Reaktion wird relativ zu einem bekannten Agonisten-Standard gemessen. Zum Beispiel bezieht sich ein Dopamin D₄ Rezeptoragonist auf eine chemische Einheit, die mit dem Dopamin D₄ Rezeptor wechselwirkt und eine beobachtbare biochemische Reaktion hervorruft. Die Reaktion wird relativ zu einem Vollagonisten, wie zum Beispiel Dopamin oder Quinpirol gemessen.
Die Bestimmung des Dopamin D₄ Rezeptoragonismus kann durch irgendeinen der drei unten beschriebenen Assays bewerkstelligt werden. Eine Verbindung, die ein Minimum von 25% Agonismus an dem Dopamin D₄ Rezeptor zeigt in irgendeinem der drei Assays, die unten beschrieben sind, verglichen mit Dopamin oder Quinpirol als dem 100 Rgonisten-Standard, wird innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung als ein Agonist erachtet. Der prozentuale Agonismus ist ein Wert, der auf dem Mittel von mindestens drei unabhängigen Beobachtungen basiert. Vorzugsweise werden D₄ Agonisten, die als innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung liegend erachtet werden, 40% Agonismus oder mehr im Vergleich zu einem Dopamin- oder Quinpirol-Standard zeigen.
Funktionelle pharmakologische Modelle des Dopamin D₄ Rezeptoragonismus
1. [³H]Thymidinassay
Die Agonistenaktivierung von Dopamin D₄ Rezeptoren in CHO pro-5 Zellen, transfiziert mit menschlichem Dopamin D₄ Rezeptor, stimuliert die Mitogenese. Die Reaktion wird bestimmt durch Messen der zellulären Aufnahme von [³H]Thymidin und Vergleichen der Reaktion auf einen Vollagonisten wie zum Beispiel Quinpirol (definiert als 100%). Von N-{[4-(2-Cyanophenyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-methylbenzamid wurde gezeigt, daß es eine Reaktion in dem [³H]Thymidinaufnahme-Assay hervorruft, was eine 80%ige Reaktion hervorruft im Vergleich zu Quinpirol mit einer EC₅₀ von 17 nM (Glase, SA et al., J Med Chem (1997) 40, 1771-1772; und Chio, C et al., Mol Pharmacol (1994) 45, 51-60=.
CHO pro-5 Zellen, transfiziert mit dem menschlichen D₄ Rezeptor, werden auf Platten mit 96 Auskerbungen in MEM-Alpha mit 10% fetalem Kälberserum, enthaltend Penicillin (100 U/ml) und Streptomycin (100 g/ml), platziert. Achtundvierzig Stunden später werden die Zellen durch Waschen von Serum befreit und in Serum-freiem Medium gehalten. Vierundzwanzig Stunden später werden Vehikel, Standards oder Testverbindungen hinzugefügt. Achtzehn Stunden später wird [³H]Thymidin (5 µCi/Auskerbung) für 2 Stunden hinzugefügt, dann wird Trypsin (100 µl von 0,25) für 1 Stunde hinzugefügt und der Assay wird durch Filtration unter Verwendung eines Brandel oder eines anderen 96-Auskerbungen Harvesters beendet. Die Filter werden auf ihre Radioaktivität hin gezählt unter Verwendung des LKB-Plattenzählsystems oder eines anderen Plattenzählsystems. Zehn-Punkt Dosis-Antwortkurven werden für jede Testverbindung bestimmt, und die Arzneistoffkonzentration, die für eine 50% Stimulation (EC₅₀) notwendig ist, wird von der resultierenden Kurve berechnet. Die intrinsische Agonistenaktivität wird beurteilt durch Vergleichen des maximalen Effekts jeder Testverbindung relativ zu dem Effekt, der mit einer maximal wirksamen Konzentration von Quinpirol in jedem Experiment erhalten wird.
2. cRMP Assay
Der cAMP Assay ist ein funktioneller Assay zur Bestimmung der Dopamin D₄ funktionellen Aktivität, welcher das Messen der Hemmung der Forskolin-stimulierten cAMP Akkumulierung in CHO Zellen, die den menschlichen D₄ Rezeptor exprimieren, involviert. Agonisten hemmen die Akkumulierung von Forskolin-stimuliertem cAMP. Von 5-Fluor-2-{[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl}-1H-indol wurde gezeigt, daß es die Akkumulierung von Forskolinstimuliertem cAMP hemmt, EC₅₀ = 5,8 nM (Zorn SH, et al., Soc Neurosci Abst 23:685 (1997)).
Der cAMP Assay, der zum Messen der Hemmung von Forskolinstimulierter cAMP Akkumulierung verwendet wird, ist beschrieben in Gazi et al., Arch Pharmacol. 361 (2000) 555-564. Zellen werden bis zum Zusammenfluß in 24 Auskerbungen-Platten gezüchtet und mit 1 ml Hepes-gepufferter Salzlösung gewaschen. Die Zellen werden dann mit 6 µCi/ml von [2-³H]Adenin (23 Ci/mmol; Anawa Trading, Wangen, Schweiz) bei 37°C für 2 Stunden in 0,5 ml desselben Puffers markiert. Sie werden dann zwei mal mit 1 ml der Pufferlösung gewaschen, die mit 1 mM Isobutylmethylxanthin ergänzt wurde. Die Zellen werden in 1 ml derselben Lösung bei 37°C inkubiert, in der Anwesenheit und der Abwesenheit von Forskolin (10 µM) und Testverbindungen. Nach 15 Minuten wird das Medium entfernt und durch 1 ml 5% Trichloressigsäurelösung, enthaltend cAMP und ATP (jeweils 0,1 mM) ersetzt. Nach 30 Minuten bei 4°C werden die Trichloressigsäureextrakte auf Dowex AG 50W-X4 und Aluminiumoxidsäulen direkt einer sequenziellen Chromatographie unterworfen. Die cAMP Bildung wird berechnet als das Verhältnis [³H] cAMP/([³H] cAMP+[³H] ATP).
3. Fluoreszenz-Bildaebunas-Plattenablese (FLIPR) Assay
Der FLIPR Assay ist ein funktioneller Assay, der in HEK293 Zellen, die den menschlichen D₄ Rezeptor exprimieren, cotransfiziert mit dem G_q05 Proteinchimer, durchgeführt werden kann. Die Expression des G-Proteinchimers erlaubt die Mobilisierung von intrazellulärem Kalzium nach der Aktivierung des D₄ Rezeptors. Die Zellen werden hergestellt, indem die stabil transfizierten D₄-HEK293 Zellen in jede Auskerbung von 96 Auskerbungenplatten platziert werden. Die Zellen werden kultiviert, bis sie den Zusammenfluß erreichen (ungefähr 48 Stunden). Das Medium wird von der Platte entfernt und Medium, welches den fluoreszierendes Kalzium-detektierenden Farbstoff Fluo-4 enthält, wird hinzugefügt. Die Zellen werden bei Raumtemperatur für eine Stunde inkubiert. Die Zellen werden dann drei mal mit Phosphat-gepufferter Salzlösung gewaschen und 150 µl PBS werden hinzugefügt. Die zu testenden Verbindungen werden in einer zweiten 96-Auskerbungen-Platte verdünnt. Die Platte, die die Zellen enthält, wird in einen fluoreszierenden Plattenleser (FlIPR) platziert, und die Reaktion wird gestartet durch gleichzeitiges Hinzufügen von 50 µl Verbindungslösung zu allen den Auskerbungen. Das Fluoreszenzsignal wird für 60 Sekunden gemessen, wobei Proben entnommen werden in 1 Sekunden-Intervallen. Das Signal, das von 10 µM Dopamin abgeleitet ist, wird als 100 verwendet, und eine Dosis-Antwortkurve der Verbindung wird normalisiert, um die prozentuale Wirksamkeit relativ zu Dopamin zu bestimmen. Dosis-Antwortkurven werden analysiert, um EC₅₀ (nM) zu bestimmen. Die Daten für das N-{[4-(2-Cyanophenyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-methyl]benzamid und 5-Fluor-2-{[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl}-1H-indol sind in Tabelle A gezeigt. Die Daten in Tabelle A zeigen, daß N-{[4-(2-Cyanophenyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-methylbenzamid und 5-Fluor-2-{[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl}-1H-indol Agonisten sind.
Tabelle A
Ratten-Peniserektions-Modell
Wistar Ratten wurden verwendet als ein primäres Tiermodell, um die Peniserektion in vivo zu untersuchen. Alle Experimente wurden zwischen 9:00 AM und 3:00 PM in einem diffus beleuchteten Testraum mit einem roten Licht durchgeführt. Die Ratten wurden gewogen und man ließ sie sich vor dem Beginn der Experimente für 60 Minuten an den Testraum gewöhnen. Die Ratten wurden nach subkutaner Arzneistoffinjektion in einzelne transparente Käfige (20 × 30 × 30 cm) platziert. Die Anzahl an Peniserektionen wurde durch direkte Beobachtung für einen Zeitraum von 60 Minuten nach der Arzneistoffdosierung aufgezeichnet. Die Anzahl an Tieren, die eine oder mehrere Erektionen zeigten, wurde aufgezeichnet und als Inzidenz (%) in Tabelle 2-4 ausgedrückt.
Apomorphin-induzierte Peniserektionen in Ratten
(L)-Ascorbinsäure in Salzlösung (1 mg/ml) wurde als Vehikel verwendet. Zweiunddreißig Tiere wurden pro Dosis verwendet. Die Daten in Tabelle 2 zeigen, daß Apomorphin eine signifikante Erleichterung von Peniserektionen in Ratten für Dosierungen von 0,01 µmol/kg bis 0,3 µmol/kg induzierte. Die Wahrscheinlichkeit oder der Signifikanzspiegel wird dargestellt durch p versus Vehikel. "p" ist die Wahrscheinlichkeit oder der Signifikanzspiegel in einem statistischen Test.
Tabelle 2
N-{[4-(2-Cyanophenyl)-1-piperazinyllmethyl}-3-methyllbenzamid Induzierte Peniserektionen in Ratten
(L)-Ascorbinsäure in Salzlösung (1 mg/ml) wurde als Vehikel verwendet. Vierzehn Tiere wurden pro Dosis verwendet. Apomorphin wurde als eine positive Kontrolle bei einer Dosis von 0,1 µmol/kg verwendet, was zu einer 86%igen Inzidenz von Rattenpeniserektionen führte. Die Daten in Tabelle 3 zeigen, daß N-{[4-(2-Cyanophenyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-methyl]benzamid eine signifikante Erleichterung von Peniserektionen in Ratten für Dosierungen von 0,1 µmol/kg bis 1,0 µmol/kg induzierte. Die Wahrscheinlichkeit oder der Signifikanzspiegel wird durch p verglichen mit dem Vehikel dargestellt.
Tabelle 3
5-Fluoro-2-{[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyllmethyl}-1H-indol Induzierte Peniserektionen in Ratten
(L)-Ascorbinsäure in Salzlösung (1 mg/ml) wurde als Vehikel verwendet. Zehn Tiere wurden por Dosis verwendet. Apomorphin wurde als eine positive Kontrolle bei einer Dosis von 0,1 µmol/kg verwendet, was zu einer 90% Inzidenz von Rattenpeniserektionen führte. Die Daten in Tabelle 4 zeigen, daß 5-Fluor-2-{[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl}-1H-indol eine signifikante Erleichterung von Peniserektionen in Ratten für Dosierungen von 1,0 µmol/kg und 3,0 µmol/kg induzierte. Die Wahrscheinlichkeit oder der Signifikanzspiegel wird durch p verglichen mit dem Vehikel dargestellt.
Tabelle 4
Emesis-Modell in Frettchen
Man ließ männliche Iltis-Frettchen (Körpergewichte 1,0-1,5 kg) über Nacht vor dem Experiment fasten. Die Tiere wurden einzeln nach subkutaner Verabreichung von Arzneistoff in Beobachtungskäfige platziert, und sie wurden hinsichtlich Arzneistoff-induzierter Übelkeit und Erbrechen für einen Zeitraum von 90 Minuten nach der Arzneistoffinjektion beobachtet. Übelkeit war gekennzeichnet durch Verhalten, wie zum Beispiel Lecken, Öffnen des Mundes, Kopf-eingraben, und intensives Unterleibsstriegeln. Dem Erbrechen ging üblicherweise ein solches Verhalten voran und war gekennzeichnet durch rhythmische Unterleibskontraktionen, welche mit Erbrechens- oder Würgebewegungen assoziiert waren. Die Anzahl an Frettchen, bei denen Erbrechen ausgelöst wurde, wurde aufgezeichnet und als Inzidenz (%) in Tabellen 5-7 ausgedrückt.
Apomorphin-induziertes Erbrechen in Ratten
Salzlösung wurde als Vehikel verwendet. Sechs bis zwölf Tiere wurden pro Dosis verwendt. Die Daten in Tabelle 5 zeigen, daß Apomorphin in allen Dosierungen Erbrechen auslöste. Die Wahrscheinlichkeit oder der Signifikanzspiegel ist durch p verglichen mit dem Vehikel dargestellt.
Tabelle 5
N-{T4-(2-Cyanophenyl)-1-piperazinyllmethyl}-3-methylbenzamid Induziertes Erbrechen in Ratten
3% Dimethylsulfoxid in Salzlösung wurde als Vehikel verwendet. Sechs bis zwölf Tiere wurden pro Dosis verwendet. Apomorphin wurde als eine positive Kontrolle in Tabelle 6 bei einer Dosis von 0,3 µmol/kg verwendet, was zu einer 83% Inzidenz von Frettchen führte, bei denen Erbrechen induziert wurde. N-{[4-(2-Cyanophenyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-methylbenzamid induzierte bei keiner Dosis Erbrechen. Die Wahrscheinlichkeit oder der Signifikanzspiegel ist durch p verglichen mit dem Vehikel dargestellt.
Tabelle 6
5-Fluor-2-{[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyllmethyl}-1H-indol Induziertes Erbrechen in Ratten
1% Dimethylsulfoxid in Salzlösung wurde als Vehikel verwendet. Sechs bis zwölf Tiere wurden pro Dosis verwendet.
Apomorphin wurde als eine positive Kontrolle in Tabelle 7 bei einer Dosis von 0,3 mmol/kg verwendet, was zu einer 83% Inzidenz von Frettchen führte, bei denen Erbrechen ausgelöst wurde. 5-Fluor-2-{[4-(2-pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl}-1H-indol induzierte bei keiner Dosis Erbrechen. Die Wahrscheinlichkeit oder der Signifikanzspiegel ist durch p verglichen mit dem Vehikel dargestellt.
Tabelle 7
Die Daten in Tabelle 2-7 zeigen an, daß nicht-selektive und selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonisten einen pro-erektilen Effekt in Ratten haben. Jedoch haben selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonisten eine signifikant verminderte Anfälligkeit gegenüber Erbrechen. Der pro-erektile Effekt und die verminderte Erbrechensanfälligkeit, die mit selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten assoziiert ist, schlägt deshalb vor, daß selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonisten nützlich sind für die Behandlung von sexueller Dysfunktion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf männliche erektile Dysfunktion.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger", wie hierin verwendet, bedeutet einen nicht-toxischen, inerten festen, halbfesten oder flüssigen Füllstoff, Verdünnungsmittel, Verkapselungsmaterial oder eine Formulierungshilfe jeglichen Typs. Einige Beispiele von Materialien, welche als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker, wie zum Beispiel Laktose, Glukose und Saccharose, Stärken, wie zum Beispiel Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und seine Derivate wie zum Beispiel Natriumcarboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Zelluloseacetat; pulverisierter Traganth; Malz; Gelatine; Talkum; Bindemittel, wie zum Beispiel Kakaobutter und Suppositorienwachse; Öle wie zum Beispiel Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Saffloröl, Sesamöl; Olivenöl, Maiskeimöl und Sojabohnenöl; Glykole; wie zum Beispiel Propylenglykol; Ester, wie zum Beispiel Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffersubstanzen, wie zum Beispiel Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; Pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; Ringer's Lösung; Ethylalkohol und Phosphatpufferlösungen, ebenso wie andere nicht toxische kompatible Schmiermittel, wie zum Beispiel Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat, ebenso wie Färbemittel, Freisetzungsmittel, Beschichtungsmittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe, Konservierungsmittel und Antioxidantien können ebenfalls in der Zusammensetzung vorhanden sein, entsprechend der Beurteilung der formulierenden Person.
Die vorliegende Erfindung verwendet pharmazeutische Zusammensetzungen, welche selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonisten umfassen, zusammen formuliert mit einem oder mehreren nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, für die parenterale Injektion oder für die rektale Verabreichung formuliert sein.
Weiterhin innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung eingeschlossen ist die Verwendung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die einen oder mehrere selektive Dopamin 4 Rezeptoragonisten umfassen, hergestellt und formuliert in Kombination mit einer oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Zusammensetzungen. Zum Beispiel können pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen oder mehrere selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonisten umfassen, in Kombination mit einem Phosphodiesterase-5-Hemmer oder einem Adrenozeptorantagonisten formuliert sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können für die sublinguale Dosierung, für die orale Verabreichung in fester oder flüssiger Form, für die parenterale Injektion oder für die rektale Verabreichung formuliert werden.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können Menschen und anderen Säugetieren oral, sublingual, rektal, parenteral, intrazisternal, intraurethral, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Pulver, Salben oder Tropfen), bukkal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden. Der Ausdruck "parenteral", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Verabreichungsarten, welche intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane, intraartikuläre Injektion und Infusion einschließen.
Sublinguale Zusammensetzungen können eine wirksame Dosierform bei der Behandlung von sexueller Dysfunktion sein, und sublinguale Zusammensetzungen sind in der Literatur gut dokumentiert. Traditionelle sublinguale Tabletten sind üblicherweise als wasserlöslich entworfen, obwohl weniger lösliche Tabletten möglich sind. Zeitlich freigesetzte sublinguale Medikationen sind offenbart in U.S. Patent Nr. 3,428,728.
Pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Injektion umfassen pharmazeutisch verträgliche sterile wässerige oder nicht wässerige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen und sterile Pulver für die Rekonstitution in sterile injizierbare Lösungen oder Dispersionen. Beispiele für geeignete wässerige oder nicht wässerige Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Vehikel schließen Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerol und dergleichen), geeignete Mischungen daraus, pflanzliche Öle (wie zum Beispiel Olivenöl) und injizierbare organische Ester, wie zum Beispiel Ethyloleat ein. Eine geeignete Fluidität kann zum Beispiel durch die Verwendung einer Beschichtung wie zum Beispiel Lecithin, durch das Aufrechterhalten der erforderlichen Partikelgröße in dem Fall von Dispersionen, und durch die Verwendung von oberflächenaktiven Stoffen, aufrechterhalten werden.
Diese Zusammensetzungen können auch Hilfsstoffe enthalten, wie zum Beispiel Konservierungsmittel, Befeuchtungsmittel, Emulgatoren, und Dispersionsmittel. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann sichergestellt werden durch verschiedene antibakterielle und antifungale Wirkstoffe, zum Beispiel Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen. Es kann auch wünschenswert sein, isotonische Wirkstoffe einzuschließen, zum Beispiel Zucker, Natriumchlorid und dergleichen. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren pharmazeutischen Form kann erreicht werden durch die Verwendung von Wirkstoffen, die die Absorption verzögern, zum Beispiel Aluminiummonostearat und Gelatine.
In einigen Fällen, um den Effekt eines Arzneistoffs zu verlängern, ist es oft wünschenswert, die Absorption des Arzneistoffs von subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erreicht werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphem Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Geschwindigkeit der Absorption des Arzneistoffs hängt dann von seiner Auflösungsgeschwindigkeit ab, welche wiederum von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängen kann. Alternativ wird eine verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneimittelform erreicht durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneistoffs in einem Ölvehikel.
Suspensionen können, zusätzlich zu den aktiven Verbindungen, Suspendiermittel enthalten, wie zum Beispiel ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbitol und Sorbitanester, mikrokristalline Zellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar, Traganth und Mischungen daraus.
Wenn gewünscht, und für eine effektivere Verteilung, können selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonisten in Systeme mit langsamer Freisetzung oder gezielter Zuführung, wie zum Beispiel Polymermatrizen, Liposome und Mikrospheren eingeschlossen werden. Sie können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterien-zurückhaltenden Filter oder durch Einschluß von Sterilisierungsmittel in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder irgendeinem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst werden können.
Selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonisten können auch in mikroverkapselter Form vorliegen, wenn geeignet, mit einem oder mehreren Bindemitteln, wie oben angegeben. Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Beschichtungen und Hüllen hergestellt werden, wie zum Beispiel magensaftresistenten Beschichtungen, Freisetzungs-steuernden Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Saccharose, Laktose oder Stärke, gemischt werden. Solche Dosierformen können auch, wie es normale Praxis ist, zusätzliche Substanzen umfassen, die nicht inerte Verdünnungsmittel sind, zum Beispiel Tablettierschmiermittel und andere Tablettierhilfen, wie zum Beispiel Magnesiumstearat und mirkokristalline Zellulose. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen auch Puffersubstanzen umfassen. Sie können wahlweise trübende Mittel enthalten und können auch derart zusammengesetzt sein, daß sie den aktiven Inhaltsstoff (die aktiven Inhaltsstoffe) nur, oder vorzugsweise, in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts in einer verzögerten Art und Weise freisetzen. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden von mikroverkapselten Matrizen des selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten in bioabbaubaren Polymeren, wie zum Beispiel Polylactid-Polyglykolid. Abhängig von dem Verhältnis von selektivem Dopamin D₄ Rezeptoragonisten zu Polymer und der Natur des speziellen verwendeten Polymers, kann die Geschwindigkeit der Freisetzung des selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten gesteuert werden. Beispiele für andere bioabbaubare Polymere schließen Poly(orthoester) und Poly(anhydride) ein. Injizierbare Depotformulierungen werden auch hergestellt durch Einschließen des Arzneistoffs in Liposome oder Mikroemulsionen, welche mit Körpergeweben kompatibel sind.
Die injizierbaren Formulierungen können sterilisiert werden, zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterienzurückhaltenden Filter oder durch Einschließen von sterilisierenden Wirkstoffen in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden können.
Injizierbare Zubereitungen, zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen können gemäß dem bekannten Fachgebiet unter Verwendung von geeigneten Dispersions- oder Befeuchtungsmitteln und Suspendiermitteln formuliert werden. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion sein, in einem nicht toxischen, parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, wie zum Beispiel einer Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer-Lösung, U.S.P und isotonische Natriumchloridlösung. Zusätzlich werden sterile, fette Öle üblicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium verwendet. Zu diesem Zweck kann jedes milde fette Öl verwendet werden, einschließlich synthetischen Mono- oder Diglyceriden. Zusätzlich werden Fettsäuren, wie zum Beispiel Ölsäure in der Herstellung von Injektabilia verwendet.
Feste Dosierformen für die orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solchen festen Dosierformen ist der selektive Dopamin D₄ Rezeptor gemischt mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger, wie zum Beispiel Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie zum Beispiel Stärken, Laktose, Saccharose, Glukose, Mannitol und Kieselsäure; b) Bindemitteln, wie zum Beispiel Carboxymethylzellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose und Akaziengrummi; c) Feuchthaltemitteln, wie zum Beispiel Glycerol; d) Zerfallsmitteln, wie zum Beispiel Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate, und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögerungsmitteln, wie zum Beispiel Paraffin; f) Absorptionsbeschleunigern, wie zum Beispiel quaternäre Ammoniumverbindungen; g) Befeuchtungsmitteln, wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerolmonostearat; h) Absorptionsmitteln, wie zum Beispiel Kaolin und Bentonitton; und i) Schmiermitteln, wie zum Beispiel Talkum, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglykolen, Natriumlaurylsulfat und Mischungen daraus. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen, kann die Dosierform auch Puffersubstanzen umfassen.
Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch verwendet werden als Füllstoffe in weichen und hartgefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von solchen Bindemitteln wie Laktose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtigen Polyethylenglykolen und dergleichen.
Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulalten können mit Beschichtungen und Hüllen hergestellt werden, wie zum Beispiel magensaftresistenten Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. Sie können wahlweise trübende Mittel enthalten, und können auch derart zusammengesetzt sein, daß sie den aktiven Inhaltsstoff (die aktiven Inhaltsstoffe) nur, oder vorzugsweise in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts in einer verzögerten Art und Weise freisetzen. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
Flüssige Dosierformen für die orale Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu dem selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die üblicherweise im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie zum Beispiel Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle (insbesondere Baumwollsamen-, Erdnuß-, Maiskeim-, Keim-, Oliven-, Rizinus- und Sesamöle), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglykole und Fettsäureester von Sorbitan, und Mischungen daraus.
Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe einschließen, wie zum Beispiel Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßungs-, Geschmacks-, und Duftstoffe.
Dosierformen für die topische oder transdermale Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalantien oder Pflaster ein. Die aktive Komponente wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichen benötigten Konservierungsmitteln oder Puffern, wie erforderlich sein kann, gemischt. Ophthalmologische Formulierungen, Ohrentropfen, Augensalben, Pulver und Lösungen sollen auch innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegen.
Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können, zusätzlich zu einem selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten Bindemitteln enthalten, wie zum Beispiel tierische und pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Zellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid, oder Mischungen daraus.
Pulver und Sprays können, zusätzlich zu dem selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten Bindemittel enthalten, wie zum Beispiel Laktose, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikate und Polyamidpulver, oder Mischungen aus diesen Substanzen. Sprays können zusätzlich herkömmliche Treibmittel enthalten, wie zum Beispiel Fluorchlorkohlenwasserstoffe.
Selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonisten können in der Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen, abgeleitet von anorganischen oder organischen Säuren, verwendet werden. Mit "pharmazeutisch verträgliches Salz" sind diejenigen Salze gemeint, welche, innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung geeignet sind für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, und die mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis in Übereinstimmung sind. Pharmazeutisch verträgliche Salze sind im Fachgebiet wohl bekannt. Zum Beispiel beschreiben S. M. Berge et al. pharmazeutisch verträgliche Salze im Detail in J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 und folgende. Die Salze können in situ während der Endisolation und Reinigung der Verbindungen der Erfindung hergestellt werden, oder separat durch Reagieren einer freien Basenfunktion mit einer geeigneten organischen Säure. Repräsentative Säureadditionssalze schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat (Isethionat), Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalensulfonat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Phosphat, Glutamat, Bicarbonat, p-Toluensulfonat und Undecanoat.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Prodrug" oder "Prodrug", wie hierin verwendet, stellt diejenigen Prodrugs von selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten dar, welche, innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung geeignet sind für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren, ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen, in Übereinstimmung mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis, und wirksam sind für ihre beabsichtigte Verwendung. Prodrugs von selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten können in vivo in selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonisten umgewandelt werden, zum Beispiel durch Hydrolyse im Blut. Eine gründliche Besprechung ist bereitgestellt in T. Higuchi und V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Band 14 der A.C.S. Symposium Serie und in Edward B. Roche, Hrsg., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Pres (1987).
Dosierformen für die topische Verabreichung von selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten schließen Pulver, Sprays, Salben und Inhalantien ein. Die aktive Verbindung wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichen benötigten Konservierungsmitteln, Puffern oder Treibmitteln, welche erforderlich sein können, gemischt. Ophthalmologische Formulierungen, Augensalben, Pulver und Lösungen sollen auch innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung liegen.
Tatsächliche Dosierspiegel von aktiven Inhaltsstoffen in den pharmazeutischen Zusammensetzung dieser Erfindung können variiert werden, um eine Menge des selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten zu erhalten, welche wirksam ist, um die gewünschte therapeutische Reaktion für einen speziellen Patienten, für Zusammensetzungen und den Verabreichungsweg zu erreichen. Der ausgewählte Dosierspiegel wird von der Aktivität der speziellen Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere der zu behandelnden Krankheit und dem Zustand und der vorangegangenen medizinischen Geschichte des zu behandelnden Patienten abhängen. Jedoch liegt es innerhalb des Könnens im Fachgebiet, Dosierungen des selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten bei Spiegeln niedriger als erforderlich, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, zu beginnen, und nach und nach die Dosierung zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erreicht ist.
Die vorliegende Erfindung zieht selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonisten in Erwägung, die entweder chemisch synthetisiert wurden oder durch in vivo Biotransformation zu selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten gemacht wurden.
Wenn in den obigen oder anderen Behandlungen verwendet, kann eine therapeutisch wirksame Menge eines selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten in reiner Form verwendet werden, oder, wo solche Formen existieren, in pharmazeutisch verträglicher Salz- oder Prodrugform. Alternativ kann der selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonist als eine pharmazeutische Zusammensetzung verabreicht werden, die den selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten von Interesse in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Bindemitteln enthält. Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" der Verbindung der Erfindung bedeutet eine ausreichende Menge des selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten, um sexuelle Dysfunktion zu behandeln, bei einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis, das auf jede medizinische Behandlung anwendbar ist. Es wird jedoch verstanden werden, daß die gesamte tägliche Verwendung des selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten und der Zusammensetzungen davon von dem behandelnden Arzt entschieden werden wird, innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung. Der spezifische therapeutisch wirksame Dosisspiegel für jeden speziellen Patienten wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der zu behandelnden sexuellen Dysfunktion und der Schwere der sexuellen Dysfunktion; der Aktivität des spezifischen selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten, der verwendet wird; der spezifischen verwendeten Zusammensetzung; dem Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht und der Diät des Patienten; der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, und der Ausscheidungsgeschwindigkeit des spezifischen verwendeten selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten; der Dauer der Behandlung; den Arzneistoffen, die in Kombination oder gleichzeitig mit dem spezifischen verwendeten selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten verwendet werden; und ähnlichen Faktoren, die im medizinischen Fachgebiet wohl bekannt sind. Zum Beispiel liegt es wohl innerhalb des Könnens im Fachgebiet, Dosierungen des selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten bei Spiegeln zu beginnen, die niedriger sind als erforderlich, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen, und nach und nach die Dosierung zu erhöhen, bis der gewünschte Effekt erreicht ist.
Die gesamte tägliche Dosis des selektiven Dopamin D₄ Rezeptoragonisten, die einem Menschen oder niederen Tier verabreicht wird, kann im Bereich von ungefähr 0,001 bis ungefähr 30 mg/kg/Tag liegen. Für die Zwecke der oralen Verabreichung, können bevorzugtere Dosierungen in dem Bereich von ungefähr 0,01 bis ungefähr 10 mg/kg/Tag liegen. Wenn gewünscht, kann die effektive tägliche Dosis für die Zwecke der Verabreichung in mehrfache Dosierungen unterteilt werden; folglich können Einzeldosiszusammensetzungen solche Mengen oder Untermengen davon enthalten, um die tägliche Dosierung auszumachen.

Claims

Verwendung eines Dopamin D₄ Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von sexueller Dysfunktion in einem Säugetier durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, worin der D₄ Rezeptoragonist mindestens 100 mal selektiver für den D₄ Rezeptor als für den D₂ Rezeptor ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1 eines Dopamin D₄ Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung männlicher sexueller Dysfunktion in einem Säugetier durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, worin der D₄ Rezeptoragonist mindestens 100 mal selektiver für den D₄ Rezeptor als für den D₂ Rezeptor ist.
Verwendung gemäß Anspruch 1 eines Dopamin D₄ Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung weiblicher sexueller Dysfunktion in einem Säugetier durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, worin der D₄ Rezeptoragonist mindestens 100 mal selektiver für den D₄ Rezeptor als für den D₂ Rezeptor ist.
Verwendung eines Dopamin D₄ Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von männlicher erektiler Dysfunktion in einem Säugetier durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt, worin der D₄ Rezeptoragonist mindestens 100 mal selektiver für den D₄ Rezeptor als für den D₂ Rezeptor ist.
Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-4, worin der selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonist mindestens 200 mal selektive für den D₄ Rezeptor als für den D₂ Rezeptor ist.
Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-4, worin der selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonist mindestens 300 mal selektiver für den D₄ Rezeptor als für den D₂ Rezeptor ist.
Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-4, worin der selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonist mindestens 500 mal selektiver für den D₄ Rezeptor als für den D₂ Rezeptor ist.
Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-4, worin der selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonist mindestens 1000 mal selektiver für den D₄ Rezeptor als für den D₂ Rezeptor ist.
Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-4, worin der selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonist kein signifikantes Erbrechen verursacht.
Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1-4, worin der Dopamin D₄ Rezeptoragonist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger vorliegt.
Die Verwendung gemäß Anspruch 4 eines oder mehrerer selektiver Dopamin D₄ Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon in Kombination mit einem Phosphodiesterase-5-Hemmer oder einem Adrenorezeptorantagonisten.
Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüch 2-4, worin der selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonist N-{[4-(2-Cyanophenyl)-1-piperazinyl]methyl}-3-methylbenzamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
Die Verwendung gemäß irgendeinem der Ansprüch 2-4, worin der selektive Dopamin D₄ Rezeptoragonist 5-Fluor-2-{[4-(2-Pyridinyl)-1-piperazinyl]methyl}-1H-indol oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.