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Die
Erfindung betrifft ein Verfahren für die cis-selektive katalytische
Hydrierung von Cyclohexylidenaminen und deren Vorstufen.
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Cyclohexylamine
können
unter anderem als Antioxidationsmittel und als Wirkstoffbestandteile
in Arzneimitteln verwendet werden. Ein wichtiges Cyclohexylamin
ist Sertralin:
Sertralin: (1S, 4S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthylamin,
siehe Merck Index 12. Auflage 1996, Nr. 8612, ist als Antidepressivum
bekannt. Die Herstellung dieser Verbindung wird in der US-A-4,536,518
beschrieben. Das Hydrochlorid ist kommerziell erhältlich unter
anderem unter den Handelsnamen Lustral
© und
Zoloft
©.
Cyclohexylamine des Typs:
(R
2 ≠ H) existieren
in mindestens zwei isomeren Formen:
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In
dem Fall einer weiteren asymmetrischen Substitution an dem Cyclohexylring
sind die Kohlenstoffatome in den 1- und 4-Positionen chiral. Gemäß der R,S-Nomenklatur
von Kahn, Ingold und Preiog besitzt Sertralin die 1S-, 4S-Konfiguration.
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Cyclohexylamine
werden beispielsweise durch das folgende Verfahren erhalten:
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Die
Umsetzung des Ketons:
mit einem primären Amin,
z. B. Methylamin, resultiert in der Eliminierung von Wasser unter
Erhalt eines Cyclohexylidenamins:
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Das
gebildete Imin wird anschließend
katalytisch hydriert unter Erhalt des Amins. Solche Reaktionen verlaufen
nur in geringer Stereoselektivität,
wenn überhaupt.
In dem Fall des Sertralins werden vier Enantiomere erhalten.
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Es
ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, Cyclohexylamine herzustellen,
welche sehr hohe Anteile an cis-Isomeren enthalten.
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JOC,
Vol. 40, Nr. 9, Seiten 1216 bis 1224 (1975) offenbart ein Verfahren,
worin die cis-selektive Hydrierung durch Verwendung von Palladium/Aktivkohle-Katalysatoren
erreicht wird.
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Zur
Lösung
des Ziels schlägt
beispielsweise das oben erwähnte
US Patent 4,536,518das Hydrieren eines Imins der Formel:
unter Verwendung von Palladium
auf Aktivkohle als Träger
vor. Dieses ergibt 70% des cis-Racemats und 30% des trans-Racemats.
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Um
diese Ausbeute weiter zu verbessern, schlägt die WO 93/01161 die Verwendung
von Raney-Nickel als Katalysator anstelle von Palladium auf Aktivkohle
als Träger
für die
Hydrierung des Imins vor. Dieses ergibt ein cis/trans-Verhältnis von
8:1.
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Es
wurde nun überraschend
gefunden, dass ein noch besseres cis/trans-Verhältnis erhalten wird, wenn das
Imin in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und in Gegenwart
eines protischen Lösungsmittels
hydriert wird. Obwohl die Herstellung von sekundären Aminen aus Ketonen und
intermediären
Iminen durch Hydrierung in Gegenwart von Kupferchromit-Katalysatoren
von R. B. C.
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Pillai
J. Mol. Catalysis 84 (1993), 125-129 bekannt ist, ist es überraschend,
dass ausgehend von Cyclohexylidenaminen, welche ebenso als Intermediate
aus Ketonen gebildet werden können,
die Hydrierung unter Verwendung eines kupferhaltigen Katalysators
diastereoselektiv verläuft
und einen hohen Anteil (> 95%) cis-Isomere ergibt.
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Die
Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von -cis-Verbindungen
der Formel zur Verfügung
worin
R
1 und
R
2 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind
aus der Gruppe, bestehend aus C
1-C
20-Alkyl, C
4-C
12-Cycloalkyl, C
2-C
12-Heterocycloalkyl, carbocyclischem C
5-C
16-Aryl, C
2-C
15-Heteroaryl,
carbocyclischem C
7-C
16-Aralkyl
und C
2-C
15-Heteroarylalkyl, und unsubstituiert oder
durch Amino, C
1-C
4-Alkylamino,
C
1-C
4-Dialkylamino, Hydroxy, Carboxy oder Halogen
substituiert sein können,
A
ausgewählt
ist aus der Gruppe von funktionellen Gruppen oder derivatisierten
funktionellen Gruppen, bestehend aus Amino, C
1-C
4-Alkylamino, C
1-C
4-Dialkylamino, Hydroxy, Carboxy und Halogen,
oder A ein gesättigter aliphatischer,
cycloaliphatischer oder heterocycloaliphatischer Rest, carbocyclischer
oder heterocyclischer Arylrest, ein kondensierter carbocyclischer,
heterocyclischer oder carbocy clischer-heterocyclischer Rest ist, welcher
wiederum in irgendeiner Weise mit weiteren Resten dieser Gruppe
kombiniert sein kann und durch die funktionellen Gruppen oder derivatisierten
funktionellen Gruppen, welche erwähnt wurden, substituiert sein kann,
und worin die oben erwähnten
Substituenten und Reste A ebenso durch ein oder mehrere divalente
Reste unterbrochen sein können,
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus -O-, -C(=O)-O-
> -O-C(=O)-, -C(= O)-N(C
1-C
4-Alkyl)-, -N(C
1-C
4-Alkyl)-C(=O)-,
-S(=O)
2-, -S(=O)
2-O-,
-O-S(=O)
2-, -S(= O)
2-N(C
1-C
4-Alkyl)-, -(C
1-C
4-Alkyl)N-S(=O)
2-, -P(=O)-, -P(=O)-O-, -O-P(=O)- und – O-P(=O)-O-,
und
m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, welche die Anzahl der Substituenten
A definiert, welches umfasst
- a) das Hydrieren
eines Cyclohexylidenamins der Formel: worin n 0 oder 1 ist, R1, R2, A und m wie
oben definiert sind, in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und
in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels;
oder
- b) Umsetzen eines Ketons der Formel: worin R2,
A und m wie oben definiert sind, mit einer Verbindung, welche die
Gruppe R1-N→(O)n einführt, Hydrieren
des Imins oder Nitrons (II), welches als ein Intermediat erhältlich ist,
in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und in Gegenwart
eines protischen Lösungsmittels
sowie Isolieren der cis-Verbindung (I).
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Wenn
m 0 ist und der Cyclohexylring in einer Verbindung (I) unsubstituiert
ist, repräsentieren
die zwei Strukturformeln identische Verbindungen:
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In
der Beschreibung der vorliegenden Erfindung wird die Strukturformel
der cis-Verbindung
(I) der beiden Möglichkeiten
nur durch die Verwendung der Formel:
repräsentiert.
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Wenn
m von 1 bis 4 reicht (m > 0)
und der Cyclohexylring in einer Verbindung (1) unsymmetrisch substituiert
ist, ergibt die Hydrierung selektiv ein cis-Enantiomerenpaar, welches
in die optisch reinen Enantiomere durch herkömmliche Verfahren der Racemanttrennung
separiert werden können,
beispielsweise durch Kristallisation des Mandelsäuresalzes unter Verwendung
des Verfahrens von W.M. Welch et al., in J. Med. Chem. 1984, 27,
1508-1515. Die Beziehung zwischen den zwei cis- und trans-Enantiomerenpaaren
der vier optisch reinen Enantiomeren wird durch die folgenden Formeln
von Sertralin illustriert:
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In
den Strukturformeln der Ausgangsmaterialien (II) und (III) zeigen
die einheitlich dicken Bindungen zu dem Substituenten R2 an,
dass in dem Fall von R2 ≠ H und unterschiedlicher Substitution
an dem Cyclohexylring diese Ausgangsmaterialien in dem Verfahren
in der Form von racemischen Mischungen mit gleichen oder unterschiedlichen
Anteilen an Enantiomeren oder in der Form eines optisch reinen Enantiomers
verwendet werden können.
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Das
Verfahren ergibt eine hohe Ausbeute der gewünschten cis-Verbindungen. In
dem Fall der Synthese von Sertralin wird ein Verhältnis des
cis-Enantiomerenpaars zu dem trans-Enantiomerenpaar von mehr als 95:5
erhalten. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird sogar ein noch
besseres Verhältnis
von größer als
99:1 erreicht. Diese hohe Ausbeute an cis-Verbindungen eliminiert
ebenso die Trennung des cis-Enantiomerenpaars von dem trans-Enantiomerenpaar,
welche anderenfalls in Anwesenheit unterschiedlicher Substituenten
A (m > 0) notwendig
ist.
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Die
Definitionen und Bezeichnungen, welche in der Beschreibung der vorliegenden
Erfindung verwendet werden, weisen bevorzugt die folgenden Bedeutungen
auf:
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Ein
Kohlenwasserstoffrest R1 oder R2 ist
insbesondere aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus C1-C20-Alkyl, C4-C12-Cycloalkyl,
C2-C11-Heterocycloalkyl,
carbocyclischem C5-C16-Aryl,
C2-C15-Heteroaryl,
carbocyclischem C7-C16-Aralkyl
und C2-C15-Heteroarylalkyl,
und kann zusätzlich
durch eine geeignete funktionelle Gruppe, ausgewählt aus der Gruppe der funktionellen
Gruppen oder derivatisierten funktionellen Gruppen, bestehend aus
Amino, C1-C4-Alkylamino,
C1-C4-Dialkylamino,
Hydroxy, Carboxy und Halogen, substituiert sein.
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Der
Cyclohexylring kann durch ein bis vier, bevorzugt zwei Substituenten,
ausgewählt
aus der Gruppe A, bestehend aus den Substituenten R3,
R4, R5 und R6, substituiert sein. Geeignete Substituenten
werden in der "List
of Radical Names" gemäß den IUPAC-Regeln
aufgeführt
und bleiben unter den Bedingungen der katalytischen Hydrierungsreaktion
unverändert.
Die Substituenten können
frei gewählt
werden. Geeignete Substituenten A aus der Gruppe R3,
R4, R5 und R6 sind beispielsweise ausgewählt aus
der Gruppe der funktionellen Gruppen oder derivatisierten funktionellen
Gruppen, bestehend aus Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, Hydroxy, Carboxy und Halogen,
oder sind gesättigte
aliphatische, cycloaliphatische oder heterocycloaliphatische Reste,
carbocyclische oder heterocyclische Arylreste, kondensierte carbocyclische,
heterocyclische oder carbocyclische-heterocyclische Reste, welche
wiederum in irgendeiner Weise mit weiteren Resten dieser Gruppe
kombiniert sein können
und durch die funktionel len Gruppen oder derivatisierten funktionellen Gruppen,
welche erwähnt
wurden, substituiert sein können.
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Die
oben erwähnten
Substituenten und Reste können
ebenso durch einen oder mehrere divalente(n) Rest(e), ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus -O-, -C(=)-O-, -O-C(=O)-, -C(=O)-N(C1-C4-Alkyl)-, -N(C1-C4-Alkyl)-C(=O)-,
-S(=O)2-, -S(=O)2-O-,
-O-S(=O)2-, -S(=O)2-N(C1-C4-Alkyl)-, -(C1-C4-Alkyl)N-S(=O)2-, -P(=O)-, -P(=O)-O-, -O-P(=O)- und -O-P(=O)-O-,
unterbrochen sein, oder zwei Substituenten A aus der Gruppe R3, R4, R5 und
R6 bilden divalente, verbrückende C2-C6 Alkylen-, C4-C8-Alkyldiyliden-
oder C4-C8-Alkenyldiylidengruppen,
Butandiyliden, insbesondere 2-Butendiyliden, welches an den Cyclohexylring
an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen gebunden ist und zusammen
mit diesen Kohlenstoffatomen einem Phenylring bildet, welcher durch
die oben erwähnten
funktionellen Gruppen oder Substituenten substituiert sein kann.
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Weitere
Substituenten A aus der Gruppe R3, R4, R5 und R6 sind Substituenten, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus C1-C20-Alkyl,
C4-C12-Cycloalkyl,
C7-C12-Bicycloalkyl,
C2-C11-Heterocycloalkyl,
carbocyclischem C6-C16-Aryl,
C2-C15-Heteroaryl, carbocyclischem C7-C16-Aralkyl und C2-C15-Heteroarylalkyl, welche wiederum durch
die oben erwähnten
funktionellen Gruppen substituiert und durch divalente Reste unterbrochen
sein können.
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Beispiele
für C1-C20-Alkyl sind
Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl und n-, sec- oder tert-Butyl
und ebenso geradkettiges oder verzweigtes Pentyl, Hexyl, Heptyl,
Octyl, Isooctyl, Nonyl, tert-Nonyl, Decyl, Undecyl oder Dodecyl.
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Beispiele
für C4-C12-Cycloalkyl
sind Cyclopropyl, Dimethylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und
Cyclohexyl.
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Beispiele
für C7-C12-Bicycloalkyl
sind Bornyl und Norbornyl.
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C2-C11-Heterocycloalkyl
enthält
bevorzugt 4 oder 5 Kohlenstoffatome und 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus O, S und N. Beispiele sind die Substituenten,
welche von Oxiran, Azirin, 1,2-Oxathiolan, Pyrazolin, Pyrrolidin,
Piperidin, Piperazin, Morpholin, Tetrahydrofuran oder Tetrahydrothiophen
abgeleitet sind.
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Carbocyclisches
C6-C16-Aryl ist
beispielsweise monocyclisch, bicyclisch oder tricyclisch, z. B.
Phenyl, Naphthyl, Indenyl, Azulenyl oder Anthryl.
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C1-C15-Heteroaryl
ist bevorzugt monocyclisch oder an einen weiteren Heterozyklus oder
einen Arylrest kondensiert, z. B. Phenyl, und enthält bevorzugt
1 oder 2, in dem Fall von Stickstoff bis zu 4, Heteroatome, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus O, S und N. Geeignete Substituenten sind
abgeleitet von Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyridin, Bipyridin, Picolin, γ-Pyran, γ-Thiopyran,
Phenanthrolin, Pyrimidin, Bipyrimidin, Pyrazin, Indol, Cumaron,
Thionaphthen, Carbazol, Dibenzofuran, Dibenzothiophen, Pyrazol,
Imidazol, Benzimidazol, Oxazol, Thiazol, Dithiazol, Isoxazol, Isothiazol,
Chinolin, Isochinolin, Acridin, Chromen, Phenazin, Phenoxazin, Phenothiazin,
Triazin, Thianthren, Purin oder Tetrazol.
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Carbocyclisches
C6-C16-Aralkyl enthält bevorzugt
7 bis 12 Kohlenstoffatome, z. B. Benzyl, 1- oder 2-Phenethyl or
Cinnamyl.
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C2-C15-Heteroarylalkyl
besteht bevorzugt aus den oben erwähnten Heterocyclen, wobei beispielsweise
C1-C4-Alkylreste,
in Abhängigkeit
der Länge
der Kohlenstoffkette bevorzugt an dem Ende, allerdings ebenso in
der benachbarten Position (1-Position)
oder in der α-Position
(2-Position), substituiert sind.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
wird ein cis-Enantiomerenpaar der Verbindung der Formel:
worin R
1 C
1-C
4-Alkyl ist und
R
2 Aryl darstellt, hergestellt.
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In
der Verfahrensvariante a) wird ein Cyclohexylidenamin oder das Imin
oder Nitron (II), insbesondere das Imin oder Nitron der Formel:
worin R
1 und
R
2 wie oben definiert sind und welches in
der syn- oder anti-Form vorliegen kann, in Gegenwart eines kupferhaltigen
Katalysators und in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels hydriert.
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In
der Verfahrensvariante b) wird ein Keton (III), insbesondere ein
Keton der Formel
worin R
2 wie
oben definiert ist, mit einer Verbindung, welche die Gruppe R
1-N-i(O)
n einführt,
insbesondere ein primäres
Amin, bevorzugt Methylamin, oder ein R
1-substituiertes
Hydroxylamin, insbesondere N-Methylhydroxylamin, umgesetzt, und
das Imin (II), welches als ein Intermediat erhältlich ist, wird in situ in
Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und in Gegenwart eines
protischen Lösungsmittels
hydriert. Anstelle einer racemischen Verbindung (II') oder (III') ist es ebenso möglich, eine
optisch reine Verbindung (II')
oder (III') zu verwenden
und diese in eine cis-Verbindung (I') umzuwandeln.
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Die
Erfindung stellt bevorzugt ein Verfahren zur Herstellung der cis-Verbindung
(I') zur Verfügung, worin
R1 Methyl ist und R2 3,4-Dichlorphenyl
darstellt, welches umfasst
- a) Hydrieren eines
Imins oder Nitrous (II'),
worin R1 Methyl ist und R2 3,4-Dichlorphenyl darstellt,
in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und in Gegenwart
eines protischen Lösungsmittels
oder
- b) Umsetzen eines Ketons (III'), worin R2 3,4-Dichlorphenyl
darstellt, mit Methylamin oder N-Methylhydroxylamin, Hydrieren des
Imins oder Nitrons (II'),
welches als ein Intermediat erhältlich
ist, in Gegenwart eines kupferhaltigen Katalysators und in Gegenwart
eines protischen Lösungsmittels
und Isolieren der cis-Verbindung
(I').
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Geeignete
Katalysatoren für
die Hydrierungsreaktion in den Varianten a) und b) sind kupferhaltige
Katalysatoren, z. B. Skelett-Kupfer-Katalysatoren, getragene Kupferkatalysatoren,
Kupferchromit-Katalysatoren, Kupfer-Zinkoxid-Katalysatoren, Kupferborid-Katalysatoren
oder Urushibara-Kupferkatalysatoren.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
des Verfahrens liegen weitere Elemente zusätzlich zu Kupfer in dem Katalysator
vor. Beispiele sind Aluminium, Chrom, Zink, Barium, Mangan, Zirconium,
Vanadium, Molybdän,
Titan, Tantal, Niob, Wolfram, Nickel, Kobalt, Bismut, Zinn, Antimon,
Hafnium, Rhenium, Eisen, Cadmium, Blei und Germanium sowie Mischungen
davon. Die Mengen der zugesetzten Elemente können innerhalb breiter Grenzen
variieren. Sie kann in dem Bereich von 10 ppm bis 200%, auf der
Basis der Menge des verwendeten Kupfers, liegen. Besonders geeignete
Elemente sind Aluminium, Zink, Chrom, Barium und Mangan. Die Elemente
können
beispielsweise in der Form von Oxiden oder Salzen, wie Chromaten,
vorliegen.
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Raney-Kupfer
ist ein Beispiel für
einen Skelett-Kupfer-Katalysator.
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Beispiele
für Träger sind
Aktivkohle, Aluminiumoxid, Siliciumdioxid, Cr2O3, Zirconiumdioxid, Zinkoxid, Calciumoxid,
Magnesiumoxid, Bariumsulfat, Calciumcarbonat und Aluminiumphosphat.
Das Kupfer kann in einer Menge von ungefähr 1,0 bis 20,0 Gew.-%, gebunden
an den Träger,
vorliegen.
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Ein
geeigneter Kupferchromit-Katalysator weist die empirische Formel
CuO·CuCr2O4 auf. CuCr2O4 ist bekannt,
siehe C.A.R.N. 12018-10-9 und Gmelins Handbuch der Anorganischen
Chemie, B. Auflage, Vol. Kupfer, Teil B, Ausgabe 3, Systemnummer
60, Seite 60. Eine weitere herkömmliche
Bezeichnung ist Kupfer(II)chromat(III). Kupferchromitkatalysatoren
mit unterschiedlichen Anteilen an CuO und CuCr2O4, Raney-Kupfer-Katalysatoren und Kupfer-Zink-Aluminiumoxid-Katalysatoren
sind kommerziell erhältlich
in reiner Form oder in einer mit den oben erwähnten Elementen dotierten Form.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
des Verfahrens sind die verwendeten kupferhaltigen Katalysatoren
Kupferchromit-Katalysatoren oder Katalysatoren, welche Kupfer, Zink,
Barium und Aluminium in der Form von Oxiden umfassen.
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Die
erwünschten
Katalysatoren liegen in der Reaktionsmischung in einer Menge von
ungefähr
0,1 bis 100 Gew.-%, insbesondere von 1 bis 20 Gew.-%, auf der Basis
der Menge des verwendeten Ausgangsmaterials vor.
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Die
kupferhaltigen Katalysatoren können
in den Verfahren in verschiedenen Weisen verwendet werden:
- – in
der Form von fertig verwendbaren Katalysatoren;
- – in
der Form von vorhydrierten Katalysatoren oder
- – in
der Form von Katalysatoren, welche in situ aus geeigneten Vorstufen,
z. B. Kupfersalzen oder Oxiden, und weiteren Verbindungen gebildet
werden.
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Die
Vorhydrierung kann beispielsweise durch Behandeln einer Suspension
des Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel unter 5 bis 150
Bar Wasserstoff bei 80-250°C
innerhalb von einer halben Stunde bis fünf Stunden oder durch Leiten
von Wasserstoff über
den trockenen Katalysator bei Atmosphärendruck bis 50 Bar bei 100
bis 500°C
durchgeführt
werden.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
des Verfahrens wird der verwendete Katalysator durch die Hydrierung
in dem Lösungsmittel,
welches für
die Hydrierung des Imins oder Nitrons verwendet wird, aktiviert ("Vorhydrierung"). Nach der Hydrierung
kann der Katalysator beispielsweise mittels Filtration, wenn das
Verfahren absatzweise betrieben wird, abgetrennt werden.
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Imine
(II) können
durch die Umsetzung von Ketonen (II) mit einer Verbindung, welche
die Gruppe R1-N einführt, insbesondere einem primären Amin,
bevorzugt Methylamin, hergestellt werden. Die Herstellung von Iminen
(II) wird mittels eines Verfahrens, welches zu dem in der US-A-4,536,518
beschriebenen analog ist, durchgeführt.
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Nitrone
(II) können
durch Umsetzung von Ketonen (II) mit einer Verbindung, welche die
Gruppe R1-N→O einführt, z. B. R1-substituiertem
Hydroxylamin, insbesondere N-Methylhydroxylamin, hergestellt werden.
Die Herstellung von Nitronen (II) wird mittels eines Verfahrens
durchgeführt,
welches zu dem in der WO 98/27050 beschriebenen analog ist.
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Die
Hydrierung wird in Gegenwart eines protischen organischen Lösungsmittels
durchgeführt.
Geeignete protische Lösungsmittels
sind beispielsweise einwertige oder mehrwertige Alkohole, bevorzugt
C1-C5-Monoalkohole,
wie Isopropanol, n-Butanol,
Methanol oder ganz besonders bevorzugt Ethanol. Mischungen verschiedener
protischer Lösungsmittel
können
ebenso verwendet werden.
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In
der Variante b) können
saure Hilfsmittel, z. B. organische einbasige oder mehrbasige Säuren mit mehr
als zwei Kohlenstoffatomen, z. B. Essigsäure, Propionsäure oder
Malonsäure,
Mineralsäuren,
wie Schwefelsäure,
Lewissäuren,
z. B.
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Bortrifluorid,
oder Feststoffsäuren,
wie Zeolithe oder Nafion©, und/oder Trockenmittel,
wie Natriumsulfat, zugesetzt werden, wenn dies erwünscht ist.
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In
der Variante b) wird ein Überschuss
von bis zu 50 Mol des verwendeten Amins, z. B. Methylamin in der
Form von Methylamingas oder als eine Lösung, z. B. in Ethanol, zugesetzt.
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In
beiden Varianten kann das Verfahren vorteilhafterweise in der flüssigen Phase,
entweder absatzweise oder kontinuierlich, insbesondere unter Verwendung
einer Katalysatorsuspension als eine Flüssigphasen-Hydrierung oder
in einer Blasensäule
oder unter Verwendung eines Formkatalysators in einem Rieselbett, durchgeführt werden.
Die Umsetzung kann ebenso in der Gasphase unter Verwendung eines
pulverförmigen Katalysators
in einem Fließbett
oder unter Verwendung eines Formkatalysators in einem Festbett durchgeführt werden.
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Die
Hydrierung kann innerhalb eines breiten Temperaturbereichs durchgeführt werden.
Temperaturen von 60°C
bis ungefähr
250°C, insbesondere
von 90° bis
150°C, wurden
als vorteilhaft gefunden.
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Der
Wasserstoffdruck bei der Hydrierung kann innerhalb breiter Grenzen
variieren, z. B. von 1-100 Bar, bevorzugt von 5-50 Bar, insbesondere
von 10-20 Bar. Der eingesetzte Wasserstoffdruck hängt im Wesentlichen
von der zur Verfügung
stehenden Hydrierungsanlage ab. Anstelle von molekularem Wasserstoff
ist es ebenso möglich,
Wasserstoffdonoren, wie Isopropanol, bei relativ hohen Temperaturen
von ungefähr
100°C zu verwenden.
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Die
Reaktionszeit kann innerhalb weitreichender Grenzen variieren. Sie
hängt von
dem verwendeten Katalysator, von dem Wasserstoffdruck, von der Reaktionstemperatur
und von der eingesetzten Hydrierungsanlage ab. Sie kann beispielsweise
von einer halben Stunde bis 24 Stunden reichen. Die Reaktionszeiten
von ungefähr
einer halben Stunde bis 2 Stunden sind von Vorteil.
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Die
Isolierung der Reaktionsprodukte wird durch bekannte Verfahren erreicht
und wird in den Beispielen beschrieben. Die Entfernung des Katalysators
und des Lösungsmittels
kann durch herkömmliche
Trennungsverfahren erfolgen, z. B. präparative Dünnschichtchromatographie, präparative
HPLC, präparative
Gaschromatographie, etc. Das cis-Racemat, welches aus racemischem
Cyclohexylidenamin erhalten wird, kann ohne weitere Trennung in
die optisch reinen Enan tiomere mittels bekannter Verfahren zur Enantiomerentrennung,
z. B. mittels der präparatischen
Chromatographie mit chiralen Trägern
(HPLC) oder durch Ausfällen
oder Kristallisation unter Verwendung von optisch reinen Ausfällungsmitteln,
z. B. unter Verwendung von D-(-)- oder L-(-)-Mandelsäure oder
(+)- oder (-)-10-Camphersulfonsäure, getrennt
werden. Wenn enantiomerenreines 4-substituiertes Cyclohexylidenamin
als Ausgangsmaterial verwendet wird, ergibt das Hydrierungsverfahren der
vorliegenden Erfindung das enantiomerenreine 4-substituierte Cyclohexylamin
direkt.
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Die
Erfindung stellt in ähnlicher
Weise die Verwendung von kupferhaltigen Katalysatoren für die diastereoselektive
Hydrierung von Cyclohexylidenaminen zur Verfügung. Ein Vorzug wird der Verwendung
von Kupferchromit-Katalysatoren, CuCrBa-Oxid- oder CuZnAl-Oxid-Katalysatoren
für die
diastereoselektive Hydrierung von Cyclohexylidenaminen gegeben.
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Die
folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung:
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Beispiel 1
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Der
vorhydrierte Katalysator (CuCrBa-Oxid, 2% auf der Basis des Imin-Ausgangsmaterials)
wird in einen Autoklaven gegeben, 15 g 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1-methylimino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin
werden zugesetzt und die Mischung wird mit 30 ml Ethanol bedeckt.
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Der
Autoklav wird geschlossen, und die Luft wird durch Stickstoff ersetzt.
Der Stickstoff wird anschließend
durch Wasserstoff ersetzt, und der Eingangsdruck von 12 Bar Wasserstoff
wird eingestellt, und der Rührer
wird eingeschaltet. Der Autoklav wird anschließend auf 130°C erwärmt, und
ein Beginnen der Reaktion kann oberhalb von 90°C beobachtet werden. Nachdem
eine Temperatur von 130°C
erreicht wurde, läuft
die Reaktion ungefähr
45 Minuten bis 1 Stunde, bis die Wasserstoffabsorption aufhört. Die
Hydrierungszeit beträgt 20
Minuten. Der Autoklav wird anschließend gekühlt, der Katalysator wird abfiltriert
und die Lösung
wird in einem Rotationsverdampfer evaporiert.
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Das
cis-/trans-Verhältnis
des 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthylamin,
welches erhalten wurde, wird mittels HPLC bestimmt: 99,6:0,4.
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Ausbeute:
86% der theoretischen Ausbeute an reinem cis-Racemat.
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Beispiel 2
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Das
in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer dass
die Hydrierung bei 150°C
(anstelle von 130°C)
durchgeführt
wird. Die Hydrierungszeit beträgt
weiterhin 20 Minuten.
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Das
cis/trans-Verhältnis
des erhaltenen 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthylamin:
98 , 8:1, 2.
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Ausbeute:
83% der theoretischen Ausbeute an reinem cis-Racemat.
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Beispiel 3
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Das
in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer dass
die Katalysatorkonzentration 7% auf der Basis des Imins beträgt.
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Das
cis/trans-Verhältnis
des erhaltenen 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthylamin:
97: 3 Ausbeute: 85% der theoretischen Ausbeute an reinem cis-Racemat.
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Beispiele 4 bis 6
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Das
in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, außer dass
die 30 ml Ethanol durch eine gleiche Menge an Methanol, Isopropanol
oder n-Butanol ersetzt werden.