DE4229526B4

DE4229526B4 - Device for receiving and introducing biologically active tissues or cells into the human body

Info

Publication number: DE4229526B4
Application number: DE19924229526
Authority: DE
Inventors: Juergen Schrezenmeir
Original assignee: Schrezenmeir Juergen Dr
Current assignee: Schrezenmeir Juergen Dr
Priority date: 1992-09-07
Filing date: 1992-09-07
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2012-09-08
Also published as: DE4229526A1

Abstract

Vorrichtung zur Aufnahme und zum Einbringen von biologisch aktiven Geweben oder Zellen in den menschlichen Körper, die von der Blutversorgung unabhängig sind und Hormone und andere Wirkstoffe bilden, bestehend aus einem geschlossenen Behältnis, in dessen Inneren das Gewebe oder die Zellen angeordnet sind und das zumindest teilweise aus einer Membran oder Kapsel mit selektiver Permeabilität gebildet wird, durch welche Körperflüssigkeiten hindurch diffundieren, Antikörper und Abwehrzellen jedoch zurückgehalten werden, dadurch gekennzeichnet, dass im Inneren des Behältnisses Hämoglobin oder andere Sauerstoffträger eingebracht sind, die das Gewebe (2) oder die Zellen umgeben.contraption for receiving and introducing biologically active tissues or Cells in the human body, independent of the blood supply are and form hormones and other agents, consisting of one closed container, inside which the tissue or cells are arranged and the at least partially from a membrane or capsule with selective permeability is formed by which body fluids diffuse through, antibodies and immune cells, however, withheld be, characterized in that inside the container hemoglobin or other oxygen carriers are introduced, which surround the tissue (2) or the cells.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur Aufnahme und zum Einbringen von biologisch aktiven Geweben oder Zellen in den menschlichen Körper, die von der Blutversorgung unabhängig sind und Hormone und andere Wirkstoffe bilden, bestehend aus einem geschlossenen Behältnis, in dessen Inneren das Gewebe oder die Zellen angeordnet sind und das zumindest teilweise aus einer Membran bzw. Kapsel mit selektiver Permeabilität gebildet wird, durch welche Körperflüssigkeiten hindurch diffundieren, Antikörper und Abwehrzellen jedoch zurückgehalten werden.The The invention relates to a device for receiving and for Introducing biologically active tissues or cells into the human Body, which are independent of the blood supply and form hormones and other agents, consisting of a closed Container, inside which the tissue or cells are arranged and that at least partially from a membrane or capsule with selective permeability is formed by which body fluids diffuse through, antibodies and immune cells, however, withheld become.

Derartige Vorrichtungen dienen dem Einbringen von biologisch aktiven, also lebenden Geweben oder Zellen in den menschlichen Körper, die deshalb als Transplantate bezeichnet werden: Sie sind aus dem Stande der Technik unter anderem auch aus den auf vorliegenden Anmelder zurückgehenden DE-A 39 42 116 und dem europäischen Patent EP 0 250 498 B1 bekannt. Hierin werden Lösungswege aufgezeigt, wie die durch Implantation von Fremdgewebe ausgelösten und auf Abstoßung gerichteten Immunreaktionen und ohne sie zu unterdrücken dennoch erreicht werden kann, daß das Fremdgewebe nicht abgestoßen wird. Der Vorschlag richtet sich auf die Verwendung eines Behältnisses, das mit einer Membran versehen ist, die eine Diffusion der Körperflüssigkeiten gestattet, andererseits jedoch Antikörper und Abwehrzellen zurückhält. Das Ergebnis ist, daß das im Inneren angeordnete Gewebe oder die Körperzellen außerhalb der Reichweite der die Abstoßungsreaktionen bewirkenden Abwehrzellen zu liegen kommt. Konkret wird dieses Ziel durch entsprechende Wahl der Durchlässigkeit der Membran im Bereich von etwa 10.000 – 50.000 Dalton erreicht.such Devices are used to introduce biologically active, so living tissues or cells in the human body that Therefore, they are called grafts: they are out of the state the technique, inter alia, from the present applicant returning DE-A 39 42 116 and the European Patent EP 0 250 498 B1. Here solutions are shown, like the Immune responses triggered by implantation of foreign tissue and targeted for rejection and without suppressing it Nevertheless, it can be achieved that the foreign tissue is not repelled. The proposal is for the use of a container, which is provided with a membrane that allows diffusion of body fluids on the other hand, however, restrains antibodies and defense cells. The Result is that the internal tissues or body cells outside the range of the rejection reactions causing defensive cells to come to rest. This goal becomes concrete by appropriate choice of the permeability of the membrane in the area from about 10,000 - 50,000 Dalton reached.

Alle Gewebe und Körperzellen können implantiert werden, die auf eine Versorgung durch Körperflüssigkeit zur Erhaltung ihrer Funktion angewiesen sind. Im besonderen ist das Implantieren von Hormone und andere Wirkstoffe produzierenden Geweben und Zellen beabsichtigt. Hierzu zählen insbesondere auch insulinerzeugende und folglich zur Bekämpfung der Zuckerkrankheit verwendbare Zellen.All Tissue and body cells can be implanted on a supply of body fluid to maintain their function. In particular is implanting hormones and other active ingredients Tissues and cells intends. These include in particular insulin-producing and consequently to combat of diabetes suitable cells.

Im Rahmen der Erprobung der soeben beschriebenen Transplantate konnten die Vorschläge eine überzeugende Bestätigung erfahren. Als einer breiten Anwendung in der Humanmedizin entgegenstehend mußte festgestellt werden, daß die Lebensdauer der Transplantate vergleichsweise gering ist und demzufolge ein unvertretbar häufiger Austausch erforderlich wird.in the Framework of testing the grafts just described the suggestions are convincing confirmation Experienced. As opposed to a broad application in human medicine had to be found that the Life of the grafts is comparatively low and consequently an unacceptably commonplace Replacement is required.

Hiervon ausgehend hat sich die Erfindung die Schaffung von Transplantaten zur Aufgabe gemacht, bei denen eine höhere Lebensdauer der im Inneren des Behältnisses befindlichen Gewebe oder Zellen erreicht wird.Of these, Starting from the invention, the creation of transplants made to the task, where a longer life of the inside of the container tissue or cells is reached.

Ausgehend von den Vorrichtungen gattungsgemäßer Art wird als Lösung vorgeschlagen, daß im Inneren des Behältnisses (oxygenierbares) Hämoglobin oder andere Sauerstoffträger eingebracht sind, die das Gewebe oder die Zellen umgeben.outgoing of the devices of the generic type is proposed as a solution, that inside of the container (oxygenatable) hemoglobin or other oxygen carriers are introduced, which surround the tissue or cells.

Eine der entscheidenden Grundlagen vorliegender Erfindung ist die Erkenntnis, daß die verkürzte Lebensdauer von Geweben oder Zellen auf eine verringerte Sauerstoffversorgung zurückzuführen ist. Obwohl ein Passieren von Nährstoffen und Sauerstoff durch die Membran grundsätzlich möglich ist, wird dennoch die Versorgung über Gebühr beeinträchtigt. Ausgehend hiervon wird zur Lösung dieses Problems die Einbringung von Hämoglobin oder eines anderen Sauerstoffträgers im Inneren des Behältnisses vorgeschlagen.A the crucial basis of this invention is the knowledge that the shortened Lifespan of tissues or cells on a reduced oxygen supply is due. Even though a passing of nutrients and oxygen through the membrane is basically possible, will nevertheless the Supply over fee impaired. Starting from this becomes the solution this problem involves the introduction of hemoglobin or another oxidizer inside the container proposed.

Bekanntlich ist das im Blut befindliche Hämoglobin in der Lage, den molekularen Sauerstoff an sich zu binden und unter entsprechend sauerstoffarmen Bedingungen wieder abzugeben. Nach diesem Prinzip erfolgt der Sauerstofftransport im Körper, indem das Hämoglobin beim Passieren der Lunge Sauerstoff aus der Atemluft übernimmt, die durch die das Hämoglobin aufweisenden Erythrozyten mit dem Blut zu den peripheren Zellen transportiert wird, wo die Abgabe erfolgt. Die Wirkung in vorliegendem Fall beruht im wesentlichen darauf, daß aufgrund der hohen Bindungsfähigkeit des Sauerstoffes das Hämoglobin oder andere Sauerstoffträger den Sauerstoff von außen aufnehmen und zum Mittelpunkt des Behältnisses, also dort, wo sich die Körperzellen und das Gewebe befindet, transportieren bzw. weitergeben. Eine wesentlich erhöhte Sauerstoffversorgung von Gewebe oder Zelle ist durch die Verbesserung des im wesentlichen in radialer Richtung erfolgenden Transportes durch das Transplantat bewirkt. Dieses Ergebnis ist insoweit überraschend, da ein Transport von Sauerstoff mit Hilfe des Hämoglobins nach dem bisherigen Verständnis immer zur Voraussetzung hatte, daß sich das Hämoglobin mit dem gebundenen Sauerstoff selbst von dem Ausgangspunkt also z.B. der Lunge bis zur Abgabestelle in den peripheren Gewebe begibt. Überraschend ist, daß durch stationäres Hämoglobin ein Sauerstofftransport möglich ist. Klarzustellen ist, daß das Implantieren von oxygenierbarem Hämoglobin und nicht etwa das bereits oxydierte Methämoglobin erforderlich ist.generally known is the hemoglobin in the blood able to bind the molecular oxygen to itself and under according to low-oxygen conditions again. To This principle is the oxygen transport in the body, by hemoglobin when passing the lungs oxygen from the breathing air takes over, which through the hemoglobin having erythrocytes with the blood to the peripheral cells is transported, where the delivery takes place. The effect in this case Case is based essentially on the fact that due to the high binding capacity oxygen hemoglobin or other oxygen carriers the oxygen from the outside and to the center of the container, that is, where the body cells and the tissue is located, transported or passed. An essential increased Oxygenation of tissue or cell is by improving the essentially in the radial direction by transport the graft causes. This result is surprising insofar as a transport of oxygen with the help of hemoglobin to the previous understanding always had the premise that the hemoglobin with the bound oxygen itself from the starting point, then e.g. the lungs goes to the delivery site in the peripheral tissues. Surprised is that through stationary hemoglobin an oxygen transport possible is. It has to be clarified that that Implanting oxygenatable hemoglobin and not that already oxidized methemoglobin is required.

Die entscheidende Verbesserung der Sauerstoffversorgung der lebenden Gewebe und Zellen des Transplantates verbessern die Lebensfähigkeit und erhöhen die Lebensdauer der entsprechenden Gewebe und Zellen beträchtlich.The crucial improvement in the oxygenation of living tissues and cells of the graft improve viability and significantly increase the life of the corresponding tissues and cells.

Im Rahmen der Erfindung können neben Hämoglobin andere Sauerstoffträger Verwendung finden. Im speziellen wird in einer Weiterbildung als Sauerstoffträger Blutersatzstoff, wie z.B. die Gruppe der Fluorocarbon-Derivate vorgeschlagen, die in ihrer Funktion vergleichbar sind.in the Within the scope of the invention in addition to hemoglobin other oxygen carriers Find use. In particular, in a further development as an oxygen carrier blood substitute, such as. the group of fluorocarbon derivatives proposed that are comparable in their function.

Die optimale Sauerstoffversorgung ist dann sichergestellt, wenn das Gewebe oder die Zellen allseitig durch Hämoglobin oder einen anderen Sauerstoffträger umschlossen sind, die eine konzentrische und in radialer Richtung erfolgende Versorgung mit Sauerstoff gestattet. Maximale Lebensdauer und bessere Funktion ist das Resultat.The optimal oxygenation is ensured when that Tissue or the cells on all sides by hemoglobin or another oxidizer are enclosed, one concentric and in the radial direction permitting supply of oxygen. Maximum life and better function is the result.

Grundsätzlich steht im Rahmen der Erfindung frei, auf welche Weise das Hämoglobin oder der andere Sauerstoffträger im Inneren des Behältnisses also in dem durch die Membran umschlossenen und definiertem Raum eingebracht sind. Grundsätzlich ist eine Lösung in der dort befindlichen Flüssigkeiten denkbar. Bevorzugt ist der Aufbau einer aus Zellstruktur gebildeten Matrix, in denen das Hämoglobin oder der andere Sauerstoffträger immobilisiert ist.Basically free within the scope of the invention, in what way the hemoglobin or the other oxygen carrier inside the container so in the space enclosed by the membrane and defined are. in principle is a solution conceivable in the liquids located there. The structure of a matrix formed from cell structure is preferred, in which the hemoglobin or the other oxygen carrier is immobilized.

Als Alternative zur Einbringung einer Matrix innerhalb der Membran empfiehlt sich die Verwendung einer immunseparierenden Matrix, die sich dadurch definiert, daß die Membran ebenfalls durch die Matrix gebildet wird, die demnach selbst das Permeieren der Antikörper und Abwehrzellen unterbindet, gleichzeitig jedoch den Durchtritt von Nährstoffen und Sauerstoffen erlaubt. Als hierfür besonders geeignetes Material wird Barium-Alginat vorgeschlagen.When Alternative to introducing a matrix within the membrane is recommended the use of an immune-separating matrix that changes defines that the Membrane is also formed by the matrix, which therefore itself permeating the antibodies and defensive cells, but at the same time the passage of nutrients and Oxygen allowed. As for this particularly suitable material is proposed barium alginate.

Im folgenden wird eine weitere, die Lebensdauer der biologisch aktiven und im Körper implantierten Ge webe oder Zellen erhöhende Maßnahme beschrieben. Ausdrücklich hinzuweisen ist, daß diese Maßnahme einerseits unabhängig von der bisher gegebenen Lehre der Erfindung angewendet und eingesetzt werden kann, andererseits jedoch zur Erzielung synergistischer Effekte auch gleichzeitig angewendet werden kann.in the Following is another, the lifetime of the biologically active and in the body implanted tissue or cell-enhancing measure described. To expressly point out is that this measure on the one hand independently applied and used by the teaching of the invention given so far on the other hand, however, to achieve synergistic effects can also be used simultaneously.

Die auf Abstoßung gerichteten Immunreaktionen bei Einbringung eines lebenden Implantates in den menschlichen Körper erfolgt nach verschiedenen Reaktionsmechanismen. So werden durch Phagozyten sog. Freßzellen, durch Lymphozyten bzw. Antikörper die Abstoßungen unmittelbar oder doch zumindest mittelbar bewirkt. Letztere erfolgt unter anderem durch die Erzeugung und Freisetzung aggressiver Substanzen wie Sauerstoffradikale und Stickoxyde, die ihrerseits unmittelbar auf die implantierten Zellen und Gewebe einwirken. Durch das Umgeben der Gewebe und Zellen mit der Membran wird eine Immunisolation insoweit erreicht, als eine Permeabilität für größere Zellen und Moleküle und insbesondere der Antikörper und Abwehrzellen ausgeschlossen wird. Die Grenze liegt in Abhängigkeit von der Membran etwa zwischen 10.000 – 50.000 Dalton. Zu den kleineren Molekülen, die durch die Membran permeieren können, zählen die Sauerstoffradikale und Stickoxyde. Um sie dennoch an einem Zugriff auf das transplantierte Gewebe zu hindern, ist erfindungsgemäß vorgeschlagen, im Inneren des Behältnisses zwischen Gewebe bzw. Zellen und Membran Scavenger-Substanzen bleibend einzubringen, die Sauerstoffradikale und/oder Stickoxyde abbauen oder zumindest deren Abbau unterstützen.The on repulsion directed immune reactions when introducing a living implant in the human body takes place according to different reaction mechanisms. So be through Phagocytes so-called. by lymphocytes or antibodies the repulsions directly or at least indirectly. The latter takes place among other things by the production and release of aggressive substances such as oxygen radicals and nitrogen oxides, which in turn are immediate act on the implanted cells and tissues. By surrounding the Tissues and cells with the membrane become an immune isolation to that extent achieved as a permeability for larger cells and molecules and in particular the antibody and immune cells is excluded. The limit is dependent from the membrane about between 10,000 - 50,000 daltons. To the smaller ones molecules which can permeate through the membrane include the oxygen radicals and nitrogen oxides. To still get them access to the transplanted To prevent tissue is proposed according to the invention, inside between the container Tissue or cells and membrane scavenger substances permanently contribute, decompose the oxygen radicals and / or nitrogen oxides or at least support their degradation.

Diese "Scavenger"-Substanzen, für die ein entsprechender Fachausdruck in der deutschen Sprache zu fehlen scheint, sind dadurch charakterisiert, daß eingedrungenen Sauerstoffradikale bzw. Stickoxyde abgefangen und abgebaut werden, bevor sie das Gewebe bzw. die Zelle erreichen und ihr Zerstörungswerk beginnen können. Ziel ist es, den Abbau oder die Umwandlung von Sauerstoffradikalen zu bewirken oder wenigstens nach Art eines Katalysators zu beschleunigen und fördern.These "Scavenger" substances, for which a corresponding Technical term in the German language seems to be missing characterized that penetrated Oxygen radicals or nitrogen oxides are intercepted and degraded, before they reach the tissue or cell and their work of destruction can start. The aim is to reduce or convert oxygen radicals cause or at least accelerate in the manner of a catalyst and promote.

Ohne Beschränkung der Allgemeinheit werden hierfür Enzyme vorgeschlagen, die als Katalysator wirken und die Umwandlung von Sauerstoffradikalen zu Sauerstoff und Wasser bzw. die von Stickoxyden zu weniger gefährlichen Substanzen beschleunigen und unterstützen.Without restriction the general public will be for this Proposed enzymes that act as a catalyst and the conversion of oxygen radicals to oxygen and water or of nitrogen oxides to less dangerous Accelerate and support substances.

Ein derartiges Enzym ist Superoxyddismutase, durch welches das Sauerstoffradikal zu Wasserstoffperoxyd umgesetzt wird, dessen anschließende Zerlegung in Wasser und Sauerstoff durch das Enzym Katalase beschleunigt und gefördert wird.One such enzyme is superoxide dismutase through which the oxygen radical converted to hydrogen peroxide, its subsequent decomposition accelerated in water and oxygen by the enzyme catalase and promoted becomes.

Die Anordnung geschieht zwischen Gewebe bzw. Zelle und Membran. Die Verwirklichung und Umsetzung kann dadurch erfolgen, daß die eingesetzten Substanzen, also beispielsweise die Enzyme, durch die Membran nicht permeieren können oder sie sind in einer Matrix innerhalb des Behältnisses untergebracht oder aber chemisch an den Raum innerhalb des Behältnisses gebunden.The Arrangement happens between tissue or cell and membrane. The Realization and implementation can take place in that the used Substances, so for example the enzymes, not through the membrane or can permeate they are housed in a matrix inside the container or but chemically bound to the space inside the container.

Zur Erreichung einer möglichst vollständigen Umsetzung der eindringenden Sauerstoffradikale und/oder Stickoxyde ist empfehlenswert, die abbauend wirkenden Substanzen auf der Innenseite der Membran zu immobilisieren, um frühzeitig die Umsetzung und den Abbau in die Wege leiten zu können.to Achieving one as possible complete implementation the penetrating oxygen radicals and / or nitrogen oxides are recommended the degrading substances on the inside of the membrane to immobilize early to initiate implementation and dismantling.

Weitere Einzelheiten, Merkmale und Vorteile der Erfindung lassen sich dem nachfolgenden Beschreibungsteil entnehmen, in dem anhand der Zeichnung Ausführungsbeispiele der Erfindung näher erläutert sind. In den dargestellten Figuren sind Schnitte durch die als Kapsel einsetzbaren erfindungsgemäßen Vorrichtungen dargestellt. Es zeigen:Further details, features and advantages of the invention can be taken from the following description part, in which reference to the Drawing embodiments of the invention are explained in more detail. In the illustrated figures, sections are shown by the capsule insertable devices according to the invention. Show it:

1 eine erfindungsgemäße Vorrichtung mit Membran und leerem Zwischenraum 1 an inventive device with membrane and empty space

2 eine Anordnung mit Membran und Matrix 2 an arrangement with membrane and matrix

3 eine Anordnung mit Matrix ohne Membran 3 an arrangement with matrix without membrane

In 1 ist in schematischer Darstellung eine kugelförmige Membran (1) gezeigt, bei der im Zentrum der Kugel das Gewebe (2) angeordnet ist. Dazwischen befindet sich ein Zwischenraum (3), in welchem die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Substanzen, nämlich der Sauerstoffträger, also z.B.In 1 is a schematic representation of a spherical membrane ( 1 ), in which in the center of the sphere the tissue ( 2 ) is arranged. In between there is a gap ( 3 ), in which the substances proposed according to the invention, namely the oxygen carrier, eg

Hämoglobin und/oder die Scavenger-Substanzen angeordnet sind. Sie können innerhalb der Membran allein aufgrund der Tatsache gehalten werden, daß ein Permeieren durch die Membran unterbunden ist.hemoglobin and / or the scavenger substances are arranged. You can within the membrane are held solely due to the fact that permeation is prevented by the membrane.

Die in 2 gezeigte Anordnung enthält im Raum zwischen Membran (1) und Gewebe (2) eine Matrix (4), in der die Sauerstoffträger und Scavenger-Substanzen immobilisiert und räumlich fixiert werden.In the 2 shown arrangement contains in the space between membrane ( 1 ) and tissue ( 2 ) a matrix ( 4 ), in which the oxygen carriers and scavenger substances are immobilized and spatially fixed.

In 3 schließlich findet eine Matrix (4) Verwendung, die – ohne eine zusätzliche Membran verwenden zu müssen – die immunisolierenden Funktionen neben der Immobilisierung der Sauerstoffträger und Scavenger-Substanzen zu übernehmen gestattet. Die Matrix übernimmt somit auch die Funktion der Membran.In 3 finally finds a matrix ( 4 ) Use, which - without having to use an additional membrane - allows to take over the immunoisolatory functions in addition to the immobilization of the oxygen carriers and scavenger substances. The matrix thus also assumes the function of the membrane.

Im Ergebnis erhält man eine Vorrichtung, die das langlebige Einbringen biologisch aktiver Gewebe bzw. Zellen in den menschlichen Körper gestattet.in the Result receives one device that makes the long-lived incorporation more biologically active Tissue or cells in the human body allowed.

Claims

Device for receiving and introducing biologically active tissues or cells into the human body, which are independent of the blood supply and form hormones and other active substances, consisting of a closed container, in the interior of which the tissue or the cells are arranged and at least partially is formed from a membrane or capsule with selective permeability, through which body fluids diffuse, but antibodies and defense cells are retained, characterized in that inside the container hemoglobin or other oxygen carriers are introduced, which the tissue ( 2 ) or surrounding the cells.

Device according to claim 1, characterized in that that the oxygen carrier a blood substitute, especially a fluorocarbon derivative.

Device according to claim 1 or 2, characterized in that hemoglobin or other oxygen carriers protect the tissue ( 2 ) or enclose the cells on all sides.

Device according to one of claims 1 to 3, characterized in that hemoglobin or other oxygen carriers in a matrix ( 4 ) is arranged.

Device according to one of Claims 1 to 4, characterized by an immune-separating matrix ( 4 ).

Device according to claim 5, characterized in that that the matrix consists of barium alginate.

Device for receiving and introducing biologically active tissues or cells into the human body, which are independent of the blood supply and form hormones and other active substances, consisting of a closed container, in the interior of which the tissue or the cells are arranged and at least partially is formed from a membrane or capsule with selective permeability, through which body fluids diffuse, but antibodies and defense cells are retained, characterized in that inside the container between tissue or cells and membrane ( 1 ) Are introduced scavenger substances that degrade the oxygen radicals and / or nitrogen oxides or support their degradation.

Apparatus according to claim 7, characterized in that inside the container hemoglobin or other oxygen carrier are introduced, which the tissue ( 2 ) or surrounding the cells.

Device according to claim 7 or 8, characterized by enzymes as scavenger substances.

Device acc. Claim 9, characterized by the enzymes superoxide dismutase and catalase.

Device according to one of claims 7 to 10, characterized in that the scavenger substances in a matrix ( 4 ) and / or chemically bound and / or through the membrane ( 1 ) can not permeate.

Device according to one of claims 7 to 11, characterized by mounting on the inside of the membrane ( 1 ).