DE29719198U1

DE29719198U1 - Flavono/Flavonoid-Zubereitung

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Publication number: DE29719198U1
Application number: DE29719198U
Authority: DE
Original assignee: Deutsches Institut fuer Ernaehrungsforschung Potsdam Rehbruecke
Current assignee: Deutsches Institut fuer Ernaehrungsforschung Potsdam Rehbruecke
Priority date: 1997-10-29
Filing date: 1997-10-29
Publication date: 1998-04-23
Anticipated expiration: 2007-10-30
Also published as: DE19849652A1

Description

Unser Zeichen: 9009

Neue deutsche Gebrauchsmusteranmeldung
Deutsches Institut für Ernährungsforschung Jacobasch; Flavonol/Flavonoid-Zubereitung

Apc-Gendefekte bilden mit mehr als 75 % der somatischen und etwa 1 % der Keimbahn-Mutationen die häufigste Ursache kolorektaler Karzinome. Die standardisierte Sterbeziffer für Dickdarm-Karzinome beträgt in Deutschland für Männer 27,3 und für Frauen 20,7 auf Basis von 100.000 Lebenden; vgl. Ernährungsbericht 1996. 68 % der Sterbefälle entfallen auf Kolon- und 32 % auf Rektummalignome. Für etwa die Hälfte dieser Erkrankungsfälle läßt sich als primärer Befund eine somatische Mutation des apc-Gens belegen. Aus diesem Grunde kommt der Prävention eine große Bedeutung zu.

Erfindungsgemäß wurde nun festgestellt, daß Flavonoide und deren .Aglykone, d.h. Flavonole (= 3-Hydroxyflavone), beispielsweise Quercetinglykoside, wie Rutin, und deren Aglykon, d.h. Quercetin (Fig. 1), die intestinale Karzinomentwicklung hemmen, die durch eine Mutation des apc-Gens verursacht wird.

Erfindungsgemäß wird somit eine pharmazeutische Zubereitung zur Applikation bei intestinalen Karzinomen oder bei erhöhtem Krebs-

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risiko bei Menschen vorgeschlagen, die durch ein Flavonol- und/oder ein Flavonoid als Wirkstoff gekennzeichnet ist.

Die antikanzerogenen Effekte von Quercetin und Rutin konnten im Tiermodell experimentell gezeigt werden. Die Testung erfolgte an apc-gendefekten Min-Mäusen. Die Aminosäuresequenz des APC-Proteins der Maus ist zu 92 % homolog mit der des Menschen. Aus der Mutation im Codon 850 des apc-Mausgens, das auf dem Chromosom 1 lokalisiert ist, resultiert ebenfalls wie beim Menschen eine verkürzte Polypeptidkette. Das hat zur Folge, daß Bindungsorte für ß-Catenin verlorengehen und damit Störungen in der ß-cateninabhängigen Signalübertragung und im ß-Cateninabbau auftreten, die den Abbau der Karzinogenese-Kaskade fördern; vgl. Fig. 2. Allerdings besteht ein Unterschied zwischen Maus und Mensch in bezug auf die bevorzugte Lokalisation der Polyposis. Beim Menschen wird sie zunächst im Dickdarm manifestiert. Dünndarmpolypen bilden sich erst im späteren Lebensalter. Bei der Maus dagegen entwickelt sich die Polyposis gleichzeitig im Dünn- und Dickdarm. Die Anzahl der Polypen ist im Dünndarm höher als im Dickdarm, die Polypen im Dickdarm sind jedoch in der Regel größer. Das Tiermodell ist trotz der aufgezeigten Unterschiede in der intestinalen Lokalisation der Polypen zur Testung des antikanzerogenen Effektes von Quercetin und Rutin geeignet, und die Ergebnisse sind auf die Verhältnisse beim Menschen übertragbar. Der antikanzerogene Effekt der Flavonoide wurde in mehreren Versuchsserien experimentell belegt.

Aus den experimentellen Daten sind folgende Schlußfolgerungen ableitbar. Der antikanzerogene Effekt ist an die Flavonoidstruktur gebunden. Die Stärke des Effektes wird durch die resorbierte Menge des Flavonoids bestimmt. Die antikanzerogene Dosis hängt deshalb von der Bioverfügbarkeit des Flavonoids bzw. Flavonols ab, wobei die Dosis am geringsten und am sichersten berechenbar ist, wenn die Resorption im Magen und Dünndarm erfolgt.

Quercetin und Rutin sind für den therapeutischen Einsatz bei Hyperplasien und Polypen bis zum Adenomstadium geeignet. Sie sind weiterhin'in der Nachsorge von Patienten einsetzbar, bei denen eine kurative chirurgische Therapie vorgenommen wurde. Dazu zählen Personen, bei denen ein Polyp entfernt wurde, oder FAP-Patienten, bei denen aufgrund einer Polyposis eine Proktokol-ektomie oder Kol-ektomie mit Ileoprokt-ostomie oder eine totale Kol-ektomie und Proktomukos-ektomie verbunden mit einer ileo-analen Pouch-Bildung vorgenommen wurde. Quercetin und Rutin sind für Präventivmaßnahmen bei allen Personen mit einem vererbbaren apc-Gendefekt zu empfehlen.

Die Flavonoide sind weiterhin zum Einsatz bei Patienten mit Colitis ulcerosa geeignet, da dieser Personenkries ein erhöhtes Risiko zur kolorektalen Karzinogenese hat. Die Flavonoidapplikation per os sollte nicht in direkter Kombination mit Ballaststoffen erfolgen, da die Wirkstoffe durch Ballaststoffe kaschiert oder eingeschlossen werden können, so daß die Flavonoidresorption im Dünndarm eingeschränkt oder gar ein mikrobieller Flavonoidabbau im Dickdarm gefördert wird.

Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele näher erläutert. Beispiel 1

Die Testung erfolgte an apc-gendefekten Min-Mäusen. Nach 59- bis 61-tägiger Zuführung von 14 ^g Quercetin/g Futter (Trockenmasse) betrug die Anzahl der Polypen bei den behandelten Tieren 7,6 ± 5,1 und bei den unbehandelten Tieren 53,2 ± 32,7.

Beispiel 2

Es wurde Beispiel 1 mit der Ausnahme wiederholt, daß Quercetin in Form von Buchweizenblattpulver verwendet wurde, das 6,5 % des Wirkstoffs enthielt. Der zu beobachtende antikanzerogene Effekt war geringer. Obgleich die Rutinkonzentration, berechnet auf

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Aglykonbasis, mit 47 ^g/g Futter (Trockenmasse) höher als bei Beispiel 1 war, lag die Anzahl der intestinalen Polypen mit 26,3 ± 8,9 deutlich über der Anzahl der quercetin-behandelten Tiere.

Beispiel 3

Es wurde Beispiel 2 mit der Ausnahme wiederholt, daß gleichzeitig resistente Stärke verabreicht wurde, die gut fermentierbar war. Durch die gleichzeitige Gabe resistenter Stärke wurde die Mikroflora der Mäuse auf mehr als das Doppelte erhöht, wobei der antikanzerogene Effekt nicht mehr nachweisbar war. Die Anzahl der Polypen betrug in dieser Versuchsserie 57,8 ± 33,9.

Ein mikrobieller Flavonoidabbau ist experimentell bewiesen worden. Eubacterium ramulus ist beispielsweise imstande, Isoquercitrin vollständig abzubauen. Von den Enterokokken ist bekannt, daß Enterococcus gallinarum und/oder Enterococcus casseliflavus Aglykone aus Flavonoidglykosiden bilden. Diese Bakterien werden unter einem Nahrungsregime, das resistente gut fermentierbare Stärke enthält, erhöht, wodurch die Kapazität zum Flavonoidabbau gesteigert wird. Sie hydrolysieren Rutin zum Aglykon, das danach entweder resorbiert oder weiter zu Phenylessigsäurederivaten und Phloroglucin bakteriell gespalten wird. Die Menge des im Dickdarm resorbierbaren Flavonoids ist reziprok zur Aktivität der flavonoid-abbauenden Mikroorganismen. Das resorbierte Aglykon wird in der Leber glucuronidiert und gelangt über den enterohepatischen Kreislauf wieder in den Dünndarm.

Claims

2. Januar 1998/hl

Deutsche Gebrauchsmusteranmeldung (2)97 19 198.5 Deutsches Institut für Ernährungsforschung Jacobasch; Flavonol/Flavonoid-Zubereitung

Schutzansprüche

1. Pharmazeutische Zubereitung zur Applikation bei intestinalen Karzinomen oder bei erhöhtem Krebsrisiko bei Menschen, gekennzeichnet durch ein Flavonol und/oder Flavonoid als Wirkstoff.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Quercetin als Flavonol und/oder ein Quercetin-Glykosid als Flavonoid, wie Rutin.

3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch eine per os zu nehmende Applikationsform, insbesondere als Vorspeise, insbesondere auf nüchternen Magen.

4. Zubereitung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Applikationsform (Vorspeise) um einen zur Aufnahme per os zubereiteten Naturstoff auf pflanzlicher Basis mit einem Gehalt an Flavonol und/oder Flavonoid handelt.

5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Naturstoff um zur Aufnahme per os zubereitete Buchweizenblätter handelt.

6. Zubereitung nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch eine flüssige Darreichungsform, die insbesondere ein Getränk darstellt,

als per os zu nehmende Applikationsform.

7. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch eine flüssige Darreichungsform zur Injektion oder Infusion, insbesondere auf subkutanem, intramuskulärem, intraperetonealem oder intravenösem Wege.

8. Zubereitung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet,

daß es sich bei der flüssigen Darreichungsform um eine Emulsion, eine Suspension, ein Kolloid oder um eine liposomale Darreichungsform handelt.

9. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Applikation

(a) bei Hyperplasien und/oder Polypen bis zum Adenomstadium oder

(b) als Nachsorge bei Patienten mit kurativer chirurgischer Therapie .

10. Zubereitung nach Anspruch 9(b) bei Patienten mit Polypenentfernung und/oder bei FAB-Patienten mit Proktokol-ektomie, KoI-ektomie mit Ileoprokt-ostomie und/oder totaler Kol-ektomie und/oder Proktomukos-ektomie, gegebenenfalls in Verbindung mit ileo-analer Pouch-Bildung.

11. Zubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Applikation bei vererbbarem apc-Gendefekt, insbesondere zur Prävention, Therapie und/oder Nachsorge.

12. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur dauerhaften Prävention gegen colorektale Carzinome durch fortgesetzte orale Aufnahme der Zubereitung.