DE2814709C2

DE2814709C2 -

Info

Publication number: DE2814709C2
Application number: DE2814709A
Authority: DE
Inventors: Felix Los Altos Calif. Us Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1977-04-07
Filing date: 1978-04-05
Publication date: 1990-07-12
Also published as: FR2386316A1; FR2386316B1; US4160452A; IT7867760A0; CH636276A5; CA1098442A; JPS6011887B2; JPS53124611A; DE2814709A1; GB1556149A; SE7803690L; AU3426778A; IT1109132B; AU515935B2; SE435897B

Description

Die Erfindung betrifft eine durch Osmose wirkende Abgabevor richtung zur Freisetzung eines Wirkstoffs in einer flüssig keitshaltigen Umgebung.

In den US-PS 37 60 984, 38 45 770 und 39 16 899 sind Vorrichtungen beschrieben, umfassend eine Wand aus einem Material, das für die Flüssigkeit in der Umgebung durchlässig und für das Mittel undurchlässig ist; eine Kammer, die durch die Wand gebildet wird, die das Mittel enthält und eine Austrittsöffnung durch die Wand zur Abgabe des Mittels an die Umgebung. Diese Vorrichtungen sind sehr wirksam zur Abgabe eines Mittels, das in Lösung einen osmo tischen Druck erzeugt, der größer ist als der osmotische Druck der Flüssigkeit in der Umgebung oder zur Abgabe eines Mittels, das keinen derartigen osmostischen Druck erzeugt, aber das mit einer Verbindung vermischt werden kann, die einen derartigen osmotischen Druck erzeugt. Ein Mittel oder eine Verbindung, die einen solchen Druck erzeugt, wird als "osmotisch wirksame" Ver bindung bzw. Mittel bezeichnet. Die Vorrichtungen setzen die Mittel dadurch frei, daß Flüssigkeit kontinuierlich durch die Wand in die Kammer eingesaugt wird mit einer Geschwindigkeit, die bestimmt wird durch die Durchlässigkeit der Wand für die Flüssigkeit und die osmotische Druckdifferenz zwischen der Lösung des osmotisch wirksamen Mittels und der Flüssigkeit der Umgebung, wodurch kontinuierlich eine Lösung der osmotisch wirksamen Verbindung gebildet wird, die durch die Austrittsöffnung an die Umgebung abgegeben wird.

Die Wand derartiger Vorrichtungen wurde bisher aus einer im allgemei nen einzigen Schicht aus einem homogenen Material hergestellt. Das Material war entweder ein vollständig reines Polymer (wie in den oben angegebenen Patentschriften erwähnt) oder Gemische von Polymeren und Zusätzen, wie Stabilisatoren (DE-OS 26 53 232).

In der US-PS 40 08 719 ist eine derartige Vorrichtung beschrie ben mit einer Wand, die aus zwei miteinander laminierten semi permeablen Schichten besteht. Durch diese laminierte Wand wer den die Abgabecharakteristika weiter verbessert.

Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, diese bekannten Vor richtungen, insbesondere im Hinblick auf die Stabilität der Wand, die mögliche Verwendung unterschiedlicher Materialien und ähnliches, weiter zu verbessern.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die im Hauptanspruch angegebene Abgabevorrichtung. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Un teransprüchen angegeben.

Durch die Anwendung einer laminierten Wand aus einer mikroporö sen und einer semipermeablen Schicht werden unerwartete Vorteile erzielt, wie sie mit der bekannten Vorrichtung nicht er reicht werden konnten. Zum Beispiel kann eine mikroporöse Schicht wesentlich starrer sein als eine semipermeable Schicht, und sie kann dazu dienen, die semipermeable Schicht zu stützen und mit ihr zusammenzuwirken. Wenn eine semipermeable Schicht eine Wasserdurchlässigkeit besitzt, die nicht mehr ausreicht, daß bei einer Vorrichtung nach dem Stand der Technik eine aus reichend stabile Wand entsteht und gleichzeitig noch ausrei chend Flüssigkeit eingesaugt wird, kann eine solche Schicht bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung ohne weiteres angewandt wer den, da die semipermeable Wand dünner gemacht werden kann, ohne daß die Gesamtstabilität der Vorrichtung darunter leidet. Bei der erfindungsgemäßen Konstruktion besitzt die semipermeable mikroporöse Schicht eine wirksame Durchlässigkeit für Flüssig keit, so daß die Vorrichtung auch unter ungünstigen Bedingungen angewandt werden kann. Durch Verwendung einer mikroporösen und einer semipermeablen Schicht zur Herstellung einer laminierten Wand ergibt sich auch die Möglichkeit, unterschiedliche Mate rialien zu verwenden. Darüber hinaus wird die Anwendbarkeit der osmotischen Vorrichtung durch Verwendung einer mikroporösen Schicht erweitert, da die mikroporösen Materialien gegenüber einer Hydrolyse im Magen-Darm-Trakt resistent sein können.

Die Erfindung betrifft auch das im Anspruch 5 angegebene Ver fahren zur Herstellung der oben angegebenen Abgabevorrichtung.

Die Erfindung wird anhand der beiligenden Zeichnungen näher erläutert:

Fig. 1 ist ein Querschnitt durch eine osmotisch wirksame Abgabe vorrichtung zur gastrointestinalen Verabreichung eines Arznei mittels, und

Fig. 2 und 3 zeigen Kurven, die das Verhältnis der Abgabege schwindigkeit für Vorrichtungen zeigen, die ohne mikroporöse Schicht hergestellt sind, zu Vorrichtungen mit einer mikroporösen Schicht, die jeweils die gleiche Dicke der semipermeablen Schicht besitzen, als Funktion des Widerstandes der semipermeablen Wand.

Die Vorrichtung der Fig. 1 wird allgemein als 10 bezeichnet. Sie umfaßt einen Körper 11 mit einer laminierten Wand 12, die für die Flüssigkeit der Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt wird, durchlässig ist und die ein Reservoir oder eine Kammer 13 um schließt. Die Vorrichtung 10 besitzt eine Öffnung oder einen Durchgang 14 in der laminierten Wand 12, der durch die Wand 12 hindurchreicht und das Reservoir 13 mit dem Äußeren der Vorrich tung 10 verbindet. Das Reservoir 13 enthält ein wirksames Mittel 15, wie ein Arzneimittel.

Das wirksame Mittel 15 ist osmotisch wirksam. Das heißt, wenn der lösliche bzw. gelöste Stoff sich in Lösung befindet, zeigt er einen größeren osmotischen Druck als die Flüssigkeit der Um gebung. In dieser Beziehung kann das wirksame Mittel ein Wirk stoff sein, der selbst osmotisch wirksam ist, und es kann mit einem Träger vermischt oder zubereitet sein, der ebenfalls os motisch wirksam sein kann oder auch nicht; oder das Mittel kann nicht osmotisch wirksam sein und mit einem Träger zubereitet sein, der einen solchen osmotisch wirksamen Stoff darstellt. Aufgrund seiner osmotischen Wirksamkeit saugt das Mittel Flüs sigkeit aus der Umgebung durch die Wand 12 in das Innere der Vorrichtung 10. Das eingesaugte Wasser löst das Mittel und es entsteht eine statische Druck differenz über die Wand 12 zwischen der Lösung des wirksamen Mittels und der Flüssigkeit der Umgebung. Die Flüssigkeit wird kontinuierlich als Reaktion auf den osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 in die Vorrichtung 10 eingesaugt. Die Einsaug geschwindigkeit wird bestimmt durch die Größe dieses Gradienten und die Durchlässigkeit der Wand 12 für die Flüssigkeit. Die eingesaugte Flüssigkeit verdrängt die Lösung des Mittels aus der Vorrichtung über die Austrittsöffnung 14.

Die Wand 12 umfaßt eine Schicht 17 aus einem mikroporösen Material und eine Schicht 18 aus einem semipermeablen Material. In Fig. 1 ist die Schicht 17 die innere Schicht der Wand 12, die an das Reservoir 13 angrenzt und als Träger oder Verstärkung für die Schicht 18 dient. Die Schicht 17 zeigt einen geringen bis keinen Widerstand für den Durchgang der Flüssigkeit und ist im wesent lichen inert in Beziehung auf das Mittel 15 und dessen Lösungen. Die Schicht 18 ist die äußere Schicht der Wand 12 und grenzt an die äußere Umgebung. Sie besitzt eine geregelte Durchlässigkeit für die Flüssigkeit der Umgebung, ist für das wirksame Mittel undurchlässig und behält ihre physikalische und chemische Inte grität in der Umgebung der Anwendung, d. h. sie ist im wesent lichen nichterodierbar und bezüglich der Umgebung inert. Wahl weise kann die Schicht 12 so hergestellt werden, daß die mikro poröse Schicht 17 die äußere Schicht ist (sich an der äußeren Umgebung befindet) und die semipermeable Schicht 18 die innere Schicht (die an die Kammer 13 angrenzt).

Während in Fig. 1 eine Vorrichtung angegeben ist, die oral einge nommen werden kann, kann die Vorrichtung verschiedene Formen und Größen besitzen und dazu geeignet sein, ein Mittel an verschie dene Umgebungen abzugeben. Zum Beispiel kann die Vorrichtung so ausgebildet sein, daß sie bukal, subkutan, nasal, rektal, cer vikal, intrauterin, arteriell, venös oder im Auge angewandt werden kann. Die Systeme können auch so ausgebildet sein, daß sie einen Wirkstoff an eine andere Umgebung als den Körper abgeben.

Materialien, die zur Herstellung der Schicht 18 geeignet sind, umfassen bekannte Homopolymere und Copolymere, die für Osmose und umgekehrte Osmose angewandt werden, wie Celluloseester mit einem Substitutionsgrad (D. S.) der Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 bis zu 3. Unter "Substitutionsgrad", wie der Aus druck hier gebraucht wird, ist die mittlere Anzahl an Hydroxyl gruppen an den Anhydroxylgruppen der Anhydroglucoseeinheit des Polymers zu verstehen, die durch substituierende Gruppen ersetzt sind. Solche Polymere umfassen Celluloseacetat mit einem D. S. bis zu 1 und einem Acetylgehalt bis zu 21%, Cellulosediacetat mit einem D. S. von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulosetriacetat mit einem D. S. von 2 bis 3 und einem Acetyl gehalt von 35 bis 44,8%, Cellulosepropionat mit einem D. S. von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5%, Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% und einem Propionylgehalt von 39 bis 42%, Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3% und einem mittleren Gesamtpropionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%, Cellulose acetatbutyrat mit einem D. S. von 1,8 und einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%, Cellulose acetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29,5%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%, Cellulosetriacylate mit einem D. S. von 2,9 bis 3, wie Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrisuccinat, Cellulosetriheptylat, Cellulosetricaprylat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripropionat; Cellulosediester mit einem geringeren Substitutionsgrad, die hergestellt worden sind durch Hydrolyse des entsprechenden Triesters unter Bildung von Cellulosediacylaten mit einem D. S. von 2,2 bis 2,6, wie Cellulose disuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulose dicaprylat und Cellulosedipentanoat, und Ester, die hergestellt worden sind aus Acylanhydriden oder Acylsäuren in einer Vereste rungsreaktion unter Bildung von Ester, enthaltend unterschied liche Acylgruppen, die an das gleiche Cellulosepolymer gebunden sind, wie Celluloseacetatvalerat, Celluloseacetatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Celluloseacetatoctanoat, Cellulose valeratpalmitat, Celluloseacetatpalmitat und Celluloseacetat heptanoat.

Die semipermeablen Materialien, die geeignet sind zur Herstel lung der Schicht 18, besitzen eine Flüssigkeitspermeabilität bzw. Durchlässigkeit von 25×10^-5 bis 25×10^-1 cm³·µ/cm³·h·bar, ausgedrückt in Bar hydrostatischer oder osmotischer Druckdifferenz über die Schicht 18 bei der Anwendungstempera tur, während sie eine hohe Undurchlässigkeit gegenüber dem wirk samen Mittel 15 besitzen. Das die Schicht 18 bildende Polymer kann Zusätze, wie Stabilisatoren enthalten, die der Schicht 18 eine physikalische und chemische Integrität bzw. Unversehrtheit verleihen, eine Durchflußregulator, der mit dazu dient, den Durchgang der Flüssigkeit durch die Schicht zu regeln, einen Weichmacher, der der Schicht Flexibilität verleiht, ein Disper sionsmittel, das er ermöglicht, solche Zusätze mit dem Polymer zu vermischen. Solche Zusätze sind im einzelnen in der DE-OS 26 53 232 beschrieben.

Mikroporöse Materialien zur Herstellung der Schicht 17 sollten im wesentlichen inert sein und sollten ihre physikalische und chemische Integrität während der Abgabezeit beibehalten. Sie besitzen ein schwammartiges Aussehen und können isotrop (homo gene Struktur über den ganzen Querschnitt) oder anisotrop (nicht homogene Struktur über einen Querschnittsbereich) sein. Die Poren des Materials können kontinuierliche Poren sein, die nach beiden Seiten der Schichten offen sind, oder untereinander durch regel mäßig oder unregelmäßig geformte Gänge verbundene Poren sein. Allgemein können Materialien mit einer Porösität von 5 bis 95%, einer Porengröße von 0,001 µm bis 100 µm und einem os motischen Reflexionskoeffizienten von weniger als 1, vorzugsweise 0 bis 0,5, zur Herstellung der Schicht 18 angewandt werden.

Mikroporöse Materialien sind allgemein erhältlich und werden hergestellt durch Ätzen (etched nucleartracking), Abkühlen einer Lösung eines fließ fähigen Polymers unter den Gefrierpunkt, wodurch das Lösungsmittel aus der Lösung austritt in Form von Kristallen, die in dem Polymer dispergiert sind und anschließendes Härten des Polymers und an schließende Entfernung der Lösungsmittelkristalle durch Kalt oder Heißverstrecken bei niederen oder hohen Temperaturen, bis Poren entstehen, durch Auslaugen einer löslichen Komponente aus einem Polymer mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels, durch Ionenaustauschreaktion oder durch Polyelektrolytverfahren. Beispiele für mikroporöse Materialien zur Herstellung der Schicht 18 sind mikroporöse Polycarbonate, umfassend lineare Polyester von Kohlensäure, bei denen die Carbonatgruppen in der Polymerkette wiederkehren, mikroporöse Materialien, die hergestellt worden sind durch Phosgenierung eines Dihydroxylaromten, wie Bisphenol, mikroporöses Poly(vinylchlorid), mikroporöse Polyamide, wie Polyhexamethylen-adipinsäureamid, mikroporöse Modacrylsäure copolymere, umfassend solche, die hergestellt worden sind aus Vinylchlorid und Acrylnitril, Styrol und Acrylnitril und dessen Copolymere, poröse Polysulfone, die gekennzeichnet sind durch Diphenylsulfongruppen in einer linearen Kette, halogeniertes Polyvinyliden, Polychloräther, Acetalpolymere, Polyester, die hergestellt worden sind durch Veresterung einer Dicarbonsäure oder eines Anhydrids mit einem Alkylenpolyol, Poly(alkylen sulfide), phenolische Polyester, mikroporöse Polysaccharide und mikroporöse Polysaccharide mit substituierten und unsub stituierten Anhydroglucoseeinheiten.

Die Austrittsöffnung 15 in der Vorrichtung 10 kann nach den in den US-PS 38 45 770, 39 16 899 und 40 63 064 angegebenen Verfahren hergestellt werden.

Der Ausdruck "Wirkstoff" bzw. "wirksames Mittel", wie er hier verwendet wird, umfaßt allgemein irgendeine Verbindung, ein Mittel oder ein Gemisch, das aus dem System abgegeben werden kann, um eine günstige Wirkung zu erreichen. Beispiele für Wirkstoffe sind Pesticide, Herbicide, Germicide, Biocide, Algicide, Roden ticide, Fungicide, Insecticide, Antioxidantien, Pflanzenwachs tumsbeschleuniger, Pflanzenwachstumshemmstoffe, Konservierungs mittel, Desinfektionsmittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Reaktionspartner, Fermentationsmittel, Nahrungsmittel, Nahrungsmittelzusätze, Nährstoffe, Kosmetika, Arzneimittel, Vitamine, Sexualsterilisantien, Fruchtbarkeitshemmstoffe, fruchtbar keitsfördernde Mittel, Luftreiniger und Mittel zur Abschwächung von Mikroorganismen. Der Ausdruck "Arzneimittel" bedeutet irgend eine physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz, die eine lokalisierte oder systemische Wirkung hervorrufen kann.

Das Mittel kann in dem Reservoir als Lösung, Dispersion, Paste, Creme, in Form von Teilchen, Körnern, als Emulsion, Suspension oder Pulver vorliegen. Die Menge an Wirkstoff in der Vorrichtung ist anfangs größer als die Menge, die in der in das Reservoir eintretenden Flüssigkeit gelöst werden kann. In diesem physikali schen Zustand, wenn das Mittel in einem Überschuß vorliegt, wirkt das System so, daß es eine kontinuierliche Abgabegeschwindigkeit aufweist.

Die Vorrichtung kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können das Mittel und ein Lösungsmittel in fester, halbfester oder Gelform nach üblichen Verfahren, wie in der Kugelmühle, durch Kalandern, Verrühren, auf dem Walzenstuhl usw., hergestellt und dann in die entsprechende Form gepreßt werden. Die Schichten 17 und 18 können aufgebracht werden durch Formen, Aufsprühen oder Eintauchen des gepreßten Kernes in ent sprechende Substanzen. Wahlweise können die Schichten 17 und 18 zu Filmen gegossen, laminiert und zu einem Behälter geformt werden, der dann mit dem Mittel gefüllt und verschlossen wird.

Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Die Freisetzungsgeschwindigkeit aus der Vorrichtung 10 wird angegeben durch die Gleichung 1, in der dm die Masse pro Zeiteinheit dt bedeutet.

In der Gleichung 1 ist A der Oberflächenbereich der Vorrichtung, S die Löslichkeit des wirksamen Mittels und R _t der Widerstand der laminierten Wand für den Durchgang von Wasser, der weiter definiert wird durch die Gleichung

R _t = R₁ + R₂ (2)

In Gleichung 2 ist R₁ der Widerstand der mikroporösen Schicht 17 und R₂ der Widerstand der semipermeablen Schicht 18. Die Wider stände R₁ und R₂ sind angegeben durch die Gleichung 3 und 4.

In den Gleichungen 3 und 4 sind h₁ bzw. h₂ die Dicken der mikro porösen Schicht 17 und der semipermeablen Schicht 18. D₁ ist der Diffusionskoeffizient von Wasser, ε die Porösität der mikro porösen Schicht 17 und τ die Krümmung der mikroporösen Schicht 17. In Gleichung 4 ist (k π)₂ die Durchgangsgeschwindigkeit für Wasser durch die semipermeable Schicht 18 in Gleichung 2 und ferner definiert durch die Gleichung 5

in der dv/dt das durch die semipermeable Schicht 18 der Dicke h₂ in dem Oberflächenbereich A hindurchfließende Volumen ist.

Die Gesamtabgabegeschwindigkeit (dm/dt) kann (wissenschaftlich) be stimmt werden aus den Gleichungen 1 bis 4 nach der Gleichung 6.

Die Löslichkeit S des Arzneimittels und die Dimensionen A, h und h₂ können leicht nach üblichen Verfahren bestimmt werden. Die Menge (k π)₂ wird erhalten durch osmotische Messungen, so daß nur der Audruck D₁ε/τ bestimmt werden muß. Da die mikro poröse Schicht auf das Arzneimittelreservoir aufgebracht (laminiert) wird, bestehen zwei Möglichkeiten, den Widerstand R₁ vollständig zu charakterisieren.

Verfahren 1 Bestimmung von R₁ durch Diffusionsversuche des Arzneimittels

Nach der Stokes-Einstein-Beziehung (Concise Dictionary of Physics, Thewlis, J., S. 314, 1973, Press, New York) ergibt sich, daß der Diffusionskoeffizient D der Moleküle mit dem Radius r und dem Molekulargewicht M zusammenhängt nach der Gleichung 7.

Daraus folgt, daß das Verhältnis der Diffusionskoeffizienten von Wasser D₁ zu dem Diffusionskoeffizienten von Arzneimittel D _D angegeben wird durch die Gleichung 8,

in der M₁ das Molekulargewicht von Wasser und M _D das Molekular gewicht des Arzneimittels ist. Durch Multiplikation beider Seiten der Gleichung 8 mit ε/τ erhält man das Verhältnis zwischen dem Widerstand der mikroporösen Schicht gegenüber Wasser, R₁, zu dem Widerstand gegen Arzneimittel, R _D entsprechend der Gleichung 9.

Der Widerstand R _D wird berechnet durch Messung der Abgabe geschwindigkeit nullter Ordnung des Arzneimittels (dm/dt)_D durch Diffusions aus dem Arzneimittelreservoir, das mit einer mikroporösen Schicht überzogen (laminiert) ist und ausgedrückt durch die folgende Gleichung 10.

Hier ist R _D definiert durch die Gleichung 11.

Eine weitere Verfeinerung des Verfahrens kann angewandt werden, indem man den Diffusionskoeffizienten angibt als Funktion des Molekulargewichts entsprechend der Gleichung 12 (Biochemica et Biophysica Acta, Bd. 5, S. 358, 1950),

D = f(M) (12)

wobei a = 2,74×10^-5, b = 1,65×10^-5, c = 17×10^-5 ist. Bei Anwendung der Gleichung 12 anstelle der Gleichung 8 erhält man die Gleichung 14,

in der R _D berechnet wird aus Gleichung 10, f(M₁) und f(M _D) aus Gleichungen 13 und 14 durch Einsetzen der entsprechenden Molekulargewichte M₁ und M _D.

Verfahren 2 Bestimmung von R₁ durch Vergleich der Abgabege schwindigkeiten einer Reihe von Systemen mit laminierten Wänden aus mirkoporösen und semipermeab len Schichten und laminierten semipermeablen Schich ten

Die Abgabegeschwindigkeit eines osmotischen Systems, das nur mit einer semipermeablen Wand (2) hergestellt worden ist, wird angegeben durch die folgende Gleichung 15,

die im Vergleich zu einer Vorrichtung 10 mit dem gleichen Arzneimittelreservoir, die aber hergestellt worden ist mit einer zusätzlichen mikroporösen Schicht 17, das Verhältnis der Abgabegeschwindigkeiten aus den Gleichungen 1, 2 und 15 ergibt sich entsprechend der folgenden Gleichung 17,

wobei R₁ berechnet werden kann aus der Kurve, die (dm/dt)₂/ (dm/dt) _t gegen 1/R₂ angibt entsprechend Fig. 3, wobei der Ausdruck (dm/dt)₂ sich auf die semipermeable Schicht, (dm/dt) _t auf die laminierte Wand, umfassend eine semipermeable und eine mikroporöse Schicht, bezieht, und die Ziffern auf der Abszisse Werte für 1/R₂ sind, die Probennummern bezeichnen und die Ziffern auf der Ordinate das Verhältnis der beiden Abgabe geschwindigkeiten angeben durch die (obigen) Ausdrücke, und R₁ die Steigung der Geraden ist.

Fig. 2 wird folgendermaßen erhalten: Arzneimittelreservoirs mit einer mikroporösen Überzugsschicht werden hergestellt. Zu Vergleichszwecken werden identische Reservoirs ohne mikro poröse Schicht ebenfalls hergestellt. Alle Reservoirs werden zum Überziehen mit einem semipermeablen Material in eine Wirbelschicht-Beschichtungs-Vorrichtung gegeben. Die Reservoirs werden aus der Maschine in aufeinanderfolgenden Zeitintervallen (1, 2, 3 usw. in Fig. 2) entnommen, so daß die Dicke der semi permeablen Überzüge variiert. Reservoirs, die zu dem gleichen Zeitpunkt entnommen werden, besitzen den gleichen Wert für R₂, der berechnet werden kann aus der Gleichung 15 durch Messung von (dm/dt₂). Folgende Werte (dm/dt) _t werden auch für die Vorrichtungen gemessen, die eine mikroporöse Überzugsschicht besitzen, so daß das Verhältnis (dm/dt₂)/(dm/dt) _t für jeden Wert von R₂ berechnet und wie in Fig. 3 angegeben aufgetragen werden kann. Der Widerstand der mikroporösen Schicht R₁ wird dann aus der Steigung der Geraden erhalten, die die Ordinate bei dem Wert 1 schneidet.

Beispiel 2

Eine Vorrichtung zur Abgabe von Kaliumchlorid an den Magen-Darm- Trakt wurde folgendermaßen hergestellt: 500 mg handelsübliches Kaliumchlorid wurden nach Standardpreßverfahren mit einem kon kaven 2-cm-Stempel verpreßt, wobei man eine Masse mit einem Oberflächenbereich von 2,3 cm² erhielt. Eine Vielzahl derartiger Kerne (Gewicht 2 kg) wurden in eine Überzugsvorrichtung (Wurster air suspension coating machine) gegeben, die eine Lösung ent hielt, die eine semipermeable Schicht bildete. Die die Schicht bildende Lösung wurde hergestellt durch Lösen von 116 g Cellu losediacetat mit einem Acetylgehalt von 32% in 2204 g Aceton zu Wasser im Verhältnis von 88,5 : 11,5 (Gewicht). Die ent stehende semipermeable Schicht besaß eine Dicke von 100 µm.

Anschließend wurde eine mikroporöse Schicht auf die semipermeable Schicht aufgebracht. Die Schicht wurde aufgebracht aus einer Lösung, die hergestellt worden war durch Vermischen von 48 g Cellulosediacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 32 g Sorbit und 1520 g Aceton zu Wasser mit einem Gewichtsverhältnis von 80 : 20. Die Bestandteile wurden in einer Mischvorrichtung mit hoher Geschwindigkeit vermischt. Die Schicht besaß eine Dicke von 75 µm. Die entstehenden Anordnungen wurden in einem Ofen bei 50°C getrocknet, bis das Lösungsmittel von der Wand ver dampft war.

Schließlich wurde eine Öffnung mit einem Durchmesser von 280 µm mechanisch durch die Wand gebohrt. Die laminierte Wand behielt ihre physikalische und chemische Integrität in Gegenwart von Kaliumchlorid und die Vorrichtung besaß eine kontinuierliche Abgabegeschwindigkeit von 34 mg/h über 14 h.

Beispiel 3

Eine Vorrichtung zur Abgabe von Lithiumsulfat an den Magen- Darm-Trakt wurde entsprechend den folgenden Parametern herge stellt.

a) Die Wasserdurchgangsgeschwindigkeit durch Cellulosediacetat mit einem Acetylgehalt von 32% (Lithiumsulfat ist das os motisch wirksame Mittel) betrug 1,3 cm³ µm/cm² h.
b) Ein weichgestellter Cellulosediacetatfilm mit einem Acetyl gehalt von 32% und einem Gehalt von 10% Polyäthylenglykol 400 besaß eine Durchgangsgeschwindigkeit für Wasser (Lithium sulfat als osmotisch wirksames Mittel) von 2,5 cm µm/cm² h.
c) Daher müßte für eine Abgabegeschwindigkeit von 60 mg Lithium sulfat pro Stunde die Wand der Vorrichtung eine Dicke be sitzen von oder 25 µm.

Eine Vorrichtung mit einer einzigen semipermeablen Wand mit einer Dicke von 25 µm könnte der mechanischen Beanspruchung, der sie im Magen-Darm-Trakt ausgesetzt wird, nicht standhalten. Unter Anwendung einer laminierten Wand wurde jedoch eine Abgabe vorrichtung, die dieser Beanspruchung standhält, folgendermaßen hergestellt: Arzneimittelreservoirs wurden hergestellt durch Sieben eines Mittels aus 95% Lithiumsulfat und 5% Polyvinylpyrrolidon in Äthanol zu Wasser 90 : 10 (Volumen) durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,6 mm (30 mesh) und Trocknen zur Ent fernung des Lösungsmittels. Das trockene Mittel wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm (40 mesh) ge geben und das gesiebte Produkt mit 1% Magnesiumstearat vermischt. Reservoirs von jeweils 400 mg wurden mit einem 0,8 cm konkaven Stempel in einer Manesty Tablettierungsmaschine gepreßt, wobei das gesiebte Mittel, enthaltend Magnesiumstearat, verwendet wurde. Die Reservoirs besaßen einen Oberflächenbereich von 1,92 cm². Die gewünschte Abgabegeschwindigkeit dm/dt von 60 mg/h für Vorrichtungen mit einer semipermeablen Schicht von 25 µm Dicke und einer mikroporösen Schicht von 125 µm Dicke wurden er halten durch folgende Herstellung der Vorrichtung: 2 kg Lithium sulfatreservoirs wurden in eine Beschichtungsmaschine (suspen sion machine) gegeben und mit einer mikroporösen Schicht über zogen, bis eine Dicke von 125 µm auf jedes Reservoir aufge bracht war. Die die mikroporöse Schicht bildende Lösung wurde hergestellt durch Vermischen von 88,8 g Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 38,8% mit 22,2 g Polyäthylenglykol und 111 g Sorbit in 4310 ml Aceton zu Wasser als Lösungsmittel (78 : 22 Gewicht), bis eine klare Lösung erhalten worden war.

Auf die mikroporöse Schicht wurde dann eine semipermeable Schicht mit einer Dicke von 25 µm aufgebracht. Die die semipermeable Schicht bildende Lösung wurde hergestellt durch Vermischen von 27 g Cellulosediacetat mit einem Acetylgehalt von 32% und 3 g Polyäthylenglykol 400 in einer Mischvorrichtung mit hoher Geschwindigkeit unter Verwendung von Aceton zu Wasser, 90 : 10, als Lösungsmittel.

Die entstehenden Vorrichtungen wurden im Ofen zur Entfernung des Lösungsmittels getrocknet und dann eine 200 µm große Öffnung durch die Wand gebohrt. Die Vorrichtungen besaßen eine Abgabegeschwindigkeit von 58 mg Lithiumsulfat pro Stunde über 7 h.

Beispiel 4

Eine Reihe von Vorrichtungen wurde nach den Verfahren des Beispiels 1, Verfahren 2, hergestellt, um den Widerstand gegen den Wassertransport für die mikroporöse Schicht zu be stätigen. Die Vorrichtungen wurden zur gastrointestinalen Abgabe von Acetazolamid bestimmt. Die Systeme enthielten Arznei mittelkerne aus Natriumacetazolamid mit einem Äquivalent von 500 mg Acetazolamid.

Die Vorrichtungen wurden folgendermaßen hergestellt:
Kapselförmige Arzneimittelkerne aus Natriumacetazolamid wurden mit und ohne mikroporöse Schicht, MP₁, hergestellt. Anschließend wurden die nichtüberzogenen und die mit der mikroporösen Schicht überzogenen Kerne mit einer semipermeablen Schicht h₂ überzogen. Der Widerstand R₂ der semipermeablen Schicht und des Laminats aus semipermeabler und mikroporöser Schicht wurden aus dem Gewicht der semipermeablen Schicht berechnet. Die Werte für h₂ und R₂ sind in Tabelle 1 angegeben.

In Tabelle 1 ist (dm/dt₂) die Abgabegeschwindigkeit für Natriumacetazolamid, das überzogen ist mit einer semipermeab len Schicht, gemessen in physiologischer Kochsalzlösung; (dm/dt) _t ist die Abgabegeschwindigkeit für Natriumacetazolamid, das mit einem Laminat aus einer mikroporösen Schicht und einer semipermeablen Schicht überzogen ist, ebenfalls gemessen in physiologischer Kochsalzlösung; h₁ ist die Dicke der mikro porösen Schicht, 130 µm, h₂ die Dicke der semipermeablen Schicht, die auf die mikroporöse Schicht laminiert ist, R₁ der Widerstand gegenüber dem Wassertransport der mikroporösen Schicht mit einer Dicke von h₁=130 µm, während R₁ 5,55 h/cm entspricht, berechnet aus der Steigung der Geraden in Fig. 3. Die mikroporöse Schicht bestand aus 55% Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% und 45% Soribt. Die mikro poröse Schicht war aufgebracht aus einem Lösungsmittel, be stehend aus Aceton zu Wasser, 79 : 21 (Gewicht). Die semiper meable Schicht bestand aus 58,7% Cellulosediacetat mit einem Diacetylgehalt von 32%, 26% Celluloseacetat mit einem Acetyl gehalt von 38,3% und 15% Soribt. Die Schicht wurde aus dem angegebenen Lösungsmittel aufgebracht.

Tabelle 1

Abgabegeschwindigkeit und Schichtwiderstände gegenüber dem Wassertransport für Vorrichtungen nach Beispiel 4

Beispiel 5

Eine Vorrichtung zur Abgabe von Theophyllinmonoäthanolamin in dem Magen-Darm-Trakt wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine Vielzahl von gepreßten Arzneimittelkernen wurde in einer üblichen Manesty Tablettierungsmaschine hergestellt. In der Maschine wurde ein konkaver Stempel mit einem Durchmesser von 0,8 cm angewandt, um Kerne mit einer Härte von ungefähr 8,4 kg zu erhalten (Strong-Cobb Härtetester). Die Kerne besaßen einen Oberflächenbereich von 1,45 cm² und enthielten jeweils 125 mg Theophyllinmonoäthanolamin. Die Kerne wurden in eine Wurster- Überzugsvorrichtung gegeben und nacheinander mit einem Mittel, das eine mikroporöse Schicht bildete, und semipermeablen Cellu loseacetat überzogen. Einzelheiten der Überzugsschichten sind die folgenden: Das Mittel zur Bildung der mikroporösen Schicht bestand aus 116 g Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% und 95% Sorbit. Die beiden Materialien wurden gründ lich vermischt und dann ein Lösungsmittel aus 80 Teilen Aceton und 10 Teilen Wasser (4298 ml Aceton, 845 ml Wasser) zugegeben. Die mikroporöse Schicht besaß eine Dicke von 115 µm. Die semi permeable Celluloseacetatschicht wurde hergestellt aus einem Mittel, enthaltend 34,8 g Cellulosetriacetat mit einem Acetyl gehalt von 38,3%, 34,8 g Cellulosetriacetat mit einem Acetyl gehalt von 32% und 104 g Sorbit in 1520 g Aceton zu Wasser (90 : 10).

Schließlich wurde eine 250 µm große Austrittsöffnung durch die laminierte Wand gebohrt. Die entstehenden Vorrichtungen gaben Theophyllinmonoäthanolamin mit einer Geschwindigkeit von 15 mg pro Stunde 7 h lang ab.

Beispiel 6

Eine Vorrichtung zur Abgabe von Natriumacetazolamid an den Magendarmtrakt wurde folgendermaßen hergestellt:
2 kg Natriumacetazolamid wurden in einer üblichen Manesty- Tablettierungsmaschine mit einem konkaven Stempel mit einem Durchmesser von 1,1 cm hergestellt, wobei man Arzneimittel kerne mit einem Oberflächenbereich von 3,36 cm² erhielt. Dann wurde der Kern in einer Vorrichtung (air suspension machine) mit einer 190 µm dicken mikroporösen Schicht über zogen, die erhalten wurde aus einem Mittel, bestehend aus 115 g Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% und 45,1 g Sorbit. Anschließend wurde eine semipermeable Schicht auf die mikroporöse Schicht mit Hilfe einer Air Suspension Machine aufgebracht. Das Mittel zur Herstellung der semipermeablen Schicht bestand aus 42,08 g Cellulosedi acetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 49,35 g Cellulose triacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% und 16,16 g d-Glucitol in 2045 g Wasser zu Aceton (90 : 10 Gewicht). Die semipermeable Schicht besaß eine Dicke von 13 µm. Die Vorrichtung gab 40 mg Natriumacetazolamid pro Stunde über eine 250 µm große Austrittsöffnung 15 h lang ab.

Beispiel 7

Eine Vorrichtung zur Abgabe von Natriumacetazolamid an den Magen-Darm-Trakt wurde folgendermaßen hergestellt:
170 g Natriumacetazolamid und 8,5 g 5% Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol wurden in einem Standard-v-Mischer 45 min unter Bildung von nassen Körnern vermischt. Die Körner wurden 48 h in einem Ofen bei 50°C getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,6 mm gesiebt. Dann wurden 1,8 g Magnesiumstearat getrennt durch das gleiche Sieb gegeben und die Körner mit dem Magnesiumstearat ungefähr 30 min in dem Mischer vermischt oder so lange, bis ein gleichmäßiges Gemisch erhalten wurde. Das Gemisch wurde dann in einer üblichen Manesty-Vorrichtung mit einem 0,8 cm konkaven Stempel zu einem Kern verpreßt. Die Kerne besaßen eine Härte von ungefähr 9 kg (Strong-Cobb Härtetester). Die Kerne enthielten 125 mg Acet azolamid und einen Oberflächenbereich von 1,4 cm².

Eine laminierte Wand wurde folgendermaßen um die Kerne gebildet:
Ein Gemisch, das eine semipermeable Schicht bildete, wurde hergestellt durch Vermischen von 90% Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% und 10% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 in ausreichend Aceton, um eine 5%ige Lösung zu erhalten. Anschließend wurde ein Gemisch zur Herstellung einer äußeren mikroporösen Schicht hergestellt durch Vermischen von 115 g Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% und 95,1 g Sorbit in 3972 g Aceton zu Wasser.

Dann wurden die Kerne in eine Wurster-Vorrichtung gegeben und mit dem die semipermeable Schicht bildenden Gemisch überzogen. Die überzogenen Kerne wurden eine Woche in einem Ofen bei 50°C getrocknet. Anschließend wurden die getrockneten Kerne erneut in die Wurster-Vorrichtung gegeben und mit einem Gemisch zur Bildung der äußeren mikroporösen Schicht überzogen. Das laminierte Produkt wurde, wie beschrieben, getrocknet. Schließ lich wurde eine 190 µm große Austrittsöffnung mechanisch durch die laminierte Wand gebohrt.

Claims

1. Osmotisch wirksame Abgabevorrichtung zur Freisetzung eines osmotisch wirksamen, aktiven Mittels an eine flüssigkeitshaltige Umgebung, umfassend eine aus 2 miteinander laminierten Schichten bestehende Wand, die für die Flüssigkeit durchlässig und für das wirksame Mittel undurchlässig ist und die eine innere Kammer abgrenzt, sowie ein osmotisch wirksames Mittel in der Kammer und eine Austrittsöffnung durch die Wand, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand aus einem Laminat aus einer semipermeablen und ei ner mikroporösen Schicht besteht.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß die mikroporöse Schicht gegenüber dem wirksamen Mittel und Lösungen daraus in der Flüssigkeit inert ist und die innere Schicht bildet, und die semipermeable Schicht die äußere Schicht bildet.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge kennzeichnet, daß das Material, das die semi permeable Schicht bildet, eine Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 25×10^-5 bis 25×10^-1 cm³·µm/cm³·h·bar besitzt und das Material, das die mikroporöse Schicht bildet, eine Porösität von 5 bis 95%, eine Porengröße von 1 nm bis 100 µm und einen osmoti schen Reflektionskoeffizienten von weniger als 1 besitzt.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch ge kennzeichnet, daß die Flüssigkeit Wasser ist, die mikroporöse Schicht aus mikroporösem Cellulose diacetat oder mikroporösem Cellulosetriacetat und die semi permeable Membran aus Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat oder deren Gemischen besteht.

5. Verfahren zur Herstellung der Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das wirksame Mittel zu einer festen Masse formt und diese nacheinander mit einem Polymer überzieht, das in situ mikroporös wird, und mit einem Polymer, das für die Flüssigkeit durchlässig, aber für das wirksame Mittel undurch lässig ist, und anschließend die Austrittsöffnung durch die Wände bohrt.