DE2808203C2

DE2808203C2 - Arzneimittel, enthaltend p-Chlorphenoxyisobuttersäure-p-chlorphenolester

Info

Publication number: DE2808203C2
Application number: DE2808203A
Authority: DE
Inventors: François Castanet Tolosan Fauran; Claude Pessac Feniou; Jacqueline St-Medard-en-Jalles Mosser; Gisèle Talence Prat
Original assignee: Laboratoires Sarget S.A., Merignac
Priority date: 1977-03-08
Filing date: 1978-02-25
Publication date: 1987-01-22
Also published as: CH628243A5; FR2382892A1; DE2808203A1; NL7802474A; PT67753A; FR2382892B1; US4179519A; BE864601A

Description

Die Erfindung betrifft Arzneimittel mit lipidsenkender Wirkung auf der Grundlage von p-Chlorphenoxyisobuttersäure und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen.
Es sind bereits mehrere Ester und Salze der Clofibrinsäure bekannt, insbesondere der Ethylester (Clofibrat; DE-OS 21 51 570), der Dimethylcarbamoyl-3-propylester (Clofibrid), das Aluminiumsalz, das Calciumsalz und das Pyridoxin-Salz, die in der Therapie verwendet werden. Es wurde nun gefunden, daß p-Chlorphenoxyisobuttersäure-p-chlorphenolester eine sehr geringe Toxizität und eine lipidsenkende (hypolipidemische) Wirkung entfaltet, die derjenigen der Clofibrinsäure und der Nikotinsäure überlegen ist.
-Der p-Chlorphenolester der Clofibrinsäure ist bekannt (M. JULIA et al.; Bull. Soc. Chim. France 1956, 776-83). Die therapeutischen Eigenschaften dieses Produktes sind jedoch noch nicht beschrieben worden.
Die Herstellung dieses Esters kann nach üblichen Methoden erfolgen, z. B. gemäß dem folgenden Beispiel.

Beispiel

Ein Gemisch von 43 g p-Chlorphenoxyisobuttersäure, 200 ml Benzol und 40 ml SOCl&sub2; wird zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Benzol und Thionylchlorid werden bei Temperaturen bis zu 80°C abgedampft. Das Säurechlorid der Clofibrinsäure wird im Hochvakuum destilliert. Sdp_{0,4 mm} = 112°C.
Zu einem Gemisch von 300 ml Benzol, 30 g Triethylamin und 26 g p-Chlorphenol gibt man tropfenweise 40 g des Säurechlorids der Clofibrinsäure. Die Temperatur des Reaktionsgemisches steigt an. Man hält das Reaktionsgemisch sechs Stunden unter Rühren. Das Triethylaminhydrochlorid wird abfiltriert. Die Benzolphase wird mit eiskalter verdünnter Natronlauge und anschließend mit Wasser gewaschen. Anschließend trocknet man die Benzolphase und dampft sie ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 43 g Ester; Sdp_{0,2 mm} = 165°C. Die erhaltene Flüssigkeit wird in einen Mörser gegeben. Die Kristallisation wird mit einem Glasstab herbeigeführt. Der Ester wird in Form eines farblosen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 48°C erhalten.
Das NMR-Spektrum in CDCl&sub3; (TMS als interner Standard) zeigt ein bei 1,7 ppm zentriertes Singulet entsprechend 6 CH&sub3;- Protonen und ein komplexes Gebirge bei 6,7 bis 7,4 ppm entsprechend 8 aromatischen Protonen.

Pharmakologische Untersuchung

Die akute Toxizität des p-Chlorphenolesters der Clofibrinsäure wurde mit zwei Versuchstierarten bestimmt (der Swiss- Maus EOPS und der Wistar-Ratte EOPS), und zwar auf oralem Wege, wobei das Produkt in einer pharmakologischen Gummilösung verabreicht wurde. Die Tiere werden 14 Tage lang beobachtet. Bei der Maus führt eine Dosis von 2000 mg/kg zu einer Mortalität von 10%. Bei der Ratte führt die Dosis von 2000 mg/kg zu überhaupt keiner Mortalität, wogegen bei der gleichen Dosis die Clofibrinsäure eine Mortalität von 40% bewirkt.
Die lipidsenkende Aktivität wurde in zwei Versuchsreihen bei Ratten bestimmt, denen ein lipidreiches Futter gegeben wurde.
1. Männliche normale Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 130-150 g wurden 21 Tage mit einer lipidreichen Nahrung versorgt. Gleichzeitig empfingen sie beginnend mit dem 15. Tag der Ernährung täglich eine pharmakologische, das zu untersuchende Produkt enthaltende Gummilösung bzw. lediglich eine 6%ige Gummiarabikum-Lösung. 22 Tage nach dem Beginn der Diät wurden die Tiere, nach 24stündiger Nüchternheit, getötet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I aufgeführt. Die prozentuale Verringerung des Lipidspiegels wurde durch die Gleichung °=c:30&udf54;&udf53;vu10&udf54;&udf53;vz2&udf54; &udf53;vu10&udf54;berechnet. Tabelle 1 &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz20&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Die Verringerungen bei den Blut- und Leberwerten sind nur im Falle des p-Chlorphenolesters der Clofibrinsäure signifikant.
2. Männliche Wistar-Ratten EOPS mit einem Gewicht von etwa 140 g wurden 21 Tage lang mit einer lipidreichen Diät gefüttert. Nach dem 11. Tag erhielten die Tiere entweder eine pharmakologische Gummilösung mit dem zu untersuchenden Produkt oder lediglich 6%ige Gummi- Arabikum-Lösung, und zwar an sechs Tagen von sieben. Nach der letzten Fütterung wurden die Tiere 24 Stunden nüchtern gehalten und anschließend getötet. Eine Tiergruppe, die einer normalen Diät ausgesetzt war, diente als Kontrollgruppe. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt. Die prozentuale Abnahme des Lipidspiegels wurde durch die folgende Gleichung &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz2&udf54; &udf53;vu10&udf54;berechnet.
Die Bedeutungen NS oder S bezeichnen die Nichtsignifikanz bzw. Signifikanz der erhaltenen Ergebnisse bei den behandelten Gruppen in bezug auf die einer lipidreichen Diät ausgesetzten Gruppen. Tabelle II &udf53;vu10&udf54;&udf53;vz47&udf54; &udf53;vu10&udf54;
Bei gleicher Dosierung verringert der p-Chlorphenolester die Lidipspiegel und Cholesterinspiegel im größeren Umfang als die Säure. Die Unterschiede sind signifikant. Der p-Chlorphenolester vergrößert das Lebergewicht, bei gleicher Dosis ist diese Vergrößerung jedoch weniger bedeutsam als bei der Säure. Dieser Unterschied ist statistisch signifikant.
Der p-Chlorphenolester der Clofibrinsäure wurde gemäß der folgenden Erläuterung einem Versuch zur Bestimmung der subchronischen Toxizität unterworfen. Das Produkt wurde einen Monat lang, und zwar an sechs Tagen pro Woche, oral in einer pharmakologischen Gummilösung männlichen Wistar- Ratten EOPS mit einem mittleren Anfangsgewicht von 200 g verabreicht. Nach der letzten Fütterung wurden die Tiere nüchtern gestellt. Unter Anästhesie wurde an der Unterleibsaorta eine Blutprobe entnommen; anschließend wurden die Tiere getötet. Die Tabelle III zeigt die Ergebnisse der Dosierungen bezüglich der Blutwerte. Tabelle III &udf53;vu10&udf54;H@&udf53;vz22&udf54; &udf53;vu10&udf54;
In Anbetracht seiner pharmakologischen Eigenschaften und seiner niedrigen Toxizität kann der p-Chlorphenolester der p-Chlorphenoxyisobuttersäure in der Therapie zur Behandlung von lipämischen Störungen (Hypercholesterinämien mit oder ohne Xanthomatose, Hypertriglyceridämie oder gemischter Hyperlipidämien) sowie bei ätherosclerosen Zuständen, z. B. Coronarinsuffizienz, Cerebralgefäßstörungen, Arteriitis der unteren Gliedmaßen oder arterielle Hypertensionen verwendet werden. Der Wirkstoff kann zusammen mit geeigneten Trägern in verschiedenen pharmazeutischen Formen eingesetzt und beispielsweise auf oralem Wege in Form von Gelatinekapseln, Kapseln, Tabletten oder Dragees in einer Dosis von 0,1 bis 2,5 g/Tag bei 2- bis 4maliger täglicher Verabreichung.

Claims

Arzneimittel mit lipidsenkender Wirkung auf der Grundlage von p-Chlorphenoxyisobuttersäure und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß es in wirksamen Mengen p-Chlorphenoxyisobuttersäure-p-chlorphenolester enthält.