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DE2853996A1 - 3-Phenyl:piperazino-propoxy-indoline and quinoline derivs. - useful as psychotropic and cardiovascular agents - Google Patents

3-Phenyl:piperazino-propoxy-indoline and quinoline derivs. - useful as psychotropic and cardiovascular agents

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Publication number
DE2853996A1
DE2853996A1 DE19782853996 DE2853996A DE2853996A1 DE 2853996 A1 DE2853996 A1 DE 2853996A1 DE 19782853996 DE19782853996 DE 19782853996 DE 2853996 A DE2853996 A DE 2853996A DE 2853996 A1 DE2853996 A1 DE 2853996A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
compound
meaning given
compounds
given above
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19782853996
Other languages
German (de)
Inventor
Wilhelm Dipl Chem Dr Bartmann
Hermann Dr Gerhards
Rudolf Dipl Chem Dr Lattrell
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hoechst AG
Original Assignee
Hoechst AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst AG filed Critical Hoechst AG
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Priority to DE7979101654T priority patent/DE2960178D1/en
Priority to AT79101654T priority patent/ATE25T1/en
Priority to EP79101654A priority patent/EP0005828B1/en
Priority to ES481126A priority patent/ES481126A1/en
Priority to ES481129A priority patent/ES481129A1/en
Priority to ES481128A priority patent/ES481128A1/en
Priority to US06/044,948 priority patent/US4234584A/en
Priority to AU47761/79A priority patent/AU4776179A/en
Publication of DE2853996A1 publication Critical patent/DE2853996A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D215/38—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Phenylpiperazine derivs. of formula (I) and their physiologically acceptable salts are new: (R1 = H or 1-6C alkyl; R2 = H or >=1 of the substits. 1-6C alkyl or alkoxy, halo, CF3, OH, NO2, NH2 or methylenedioxy; R3 = H, OH or 1-6c alkanoyloxy; and n = 1 or 2). (I) have psychotropic and cardio-vascular activities; specifically they are used to treat hypertension and as neuropleptics. Some cpds. have little or no cataleptic activity. They are formulated conventionally pref. for administration at 50-500 mg/day orally, or 10-200 mg/day by injection.

Description

Neue substituierte Phenylpiperazinderivate und VerfahrenNovel Substituted Phenylpiperazine Derivatives and Processes

zu deren Herstellung Die Erfindung betrifft neue substituierte Phenylpiperazinderivate und Verfahren zur ihrer Herstellung. Sie betrifft besonders neue Phenylpiperazinopropylox.yindolinone und -chinolinone, die wertvolle pharmakologische, insbesondere psychotrope und auf Herz und Kreislauf wirkende Eigenschaften hesitzen und als Arzneimittel geeignet sind.for their preparation The invention relates to new substituted phenylpiperazine derivatives and methods of making them. It particularly affects new Phenylpiperazinopropylox.yindolinone and -quinolinones, the valuable pharmacological, especially psychotropic and on It has cardiovascular properties and is suitable as a medicinal product are.

Gegenstand der Erfindung sind daher Phenylpiperazinderivate der Formel I worin bedeuten R1 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgrunpe, R2 Wasserstoff oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten folgender Bedeutung: C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Amino, Methylendioxy, R3 Wasserstoff, Hydroxy, C1 -C6-Alkanoyloxy, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.The invention therefore relates to phenylpiperazine derivatives of the formula I where R1 is hydrogen or a C1-C6-alkyl group, R2 is hydrogen or one or more identical or different substituents with the following meanings: C1-C6-alkyl, C1-C6-alkoxy, halogen, trifluoromethyl, hydroxy, nitro, amino, methylenedioxy, R3 Hydrogen, hydroxy, C1-C6-alkanoyloxy, as well as their physiologically compatible salts.

Als bevorzugte Substituenten kommen in Betracht: Für R1 Wasserstoff, Methyl; Für R2 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropanol, n-Butyl, tert.Butyl, Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Amino; Für R3 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkanoyloxy, z.B. Acetoxy, Propionyloxy, Trimethylacetoxy.Preferred substituents are: For R1 hydrogen, Methyl; For R2 hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropanol, n-butyl, tert-butyl, Methoxy, ethoxy, isopropoxy, n-butoxy, fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, Hydroxy, nitro, amino; For R3 hydrogen, hydroxy, C1-C4-alkanoyloxy, e.g. acetoxy, Propionyloxy, trimethylacetoxy.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) eine Verbindung der Formel II, worin R die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Phenylpiperazin der Formel III worin R2 die Bedeutung von Formel I hat, umsetzt, und so zu Verbindungen der Formel I mit R3 = Hydroxy gelangt, oder b) eine Verbindung der Formel IV, worin R1 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und Hal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Phenylpiperazin der Formel III umsetzt, oder c) eine phenolische Verbindung der Formel V, worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, mit Einer Verbindung der Formel VI oder VII tYorin R2, R3 und Hal die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt, oder d) eine Verbindung der Formel VIII worin R1 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel IX, worin R2 und Hal die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, oder e) eine Verbindung der Formel X, worin R1, R3 und Hal die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel XI, worin R2 die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder f) eine Verbindung der Formel XII, worin R1 und R3 die oben genannte Bedeutung haben1 mit einer Verbindung der Formel XIII, worin R2 und Hal die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, oder g) eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 die dort genannte Bedeutung haben und R3 Hydroxy bedeutet, mit Acylierungsmitteln Hal-CO-C1-C6 Alkyl bzw.The invention furthermore relates to a process for the preparation of compounds of the formula I, which is characterized in that a) a compound of the formula II in which R is as defined above, with a phenylpiperazine of the formula III wherein R2 has the meaning of formula I, and thus leads to compounds of formula I with R3 = hydroxy, or b) a compound of formula IV, in which R1 and R3 have the meaning given above and Hal is a halogen atom, reacts with a phenylpiperazine of the formula III, or c) a phenolic compound of the formula V, wherein R1 has the abovementioned meaning with a compound of the formula VI or VII tYorin R2, R3 and Hal have the abovementioned meaning, or d) a compound of the formula VIII wherein R1 and R3 have the meaning given above, with a compound of the formula IX, in which R2 and Hal have the abovementioned meaning, reacts, or e) a compound of the formula X, wherein R1, R3 and Hal have the abovementioned meaning with a compound of the formula XI, wherein R2 has the meaning given above, converts, or f) a compound of the formula XII, wherein R1 and R3 have the abovementioned meaning1 with a compound of the formula XIII, in which R2 and Hal have the abovementioned meaning, reacts, or g) a compound of the formula I in which R1 and R2 have the meaning given there and R3 is hydroxy, with acylating agents Hal-CO-C1-C6 alkyl or

(C1-C6-Alkyl CO)2O umsetzt und so zu Verbindungen der Formel I mit R = C1-C6-Alkanoyloxy gelangt. (C1-C6-alkyl CO) 2O converts and so to compounds of the formula I with R = C1-C6-alkanoyloxy arrives.

Nach dem Verfahren a kann die Umsetzung einer Epoxiverbindung der Formel II, die in an sich bekannter Weise aus der phenolischen Verbindung der Formel V und Epichlorhydrin erhalten wird, mit einem Phenylpiperazin der Formel III in Abwesenheit eines Lösungsmittel vorgenommen werden. Werden Lösungsmittel verwendet, so kommen beispielsweise Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Glykoläther wie Diglym, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Chlorbenzol, Alkohole wie Äthanol, Isoamylalkohol, aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder dergleichen in Frage.According to method a, the implementation of an epoxy compound can Formula II, which in a manner known per se from the phenolic compound of the formula V and epichlorohydrin is obtained with a phenylpiperazine of the formula III in Absence of a solvent can be made. If solvents are used, for example, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, glycol ethers such as Diglyme, aromatic hydrocarbons such as toluene, chlorobenzene, alcohols such as ethanol, Isoamyl alcohol, aprotic solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide or the like in question.

Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 200"C vorzugsweise zwischen 50° und 1600C ausgeführt unter Verwendung von vorzugsweise äquimolaren Mengen des Amins der Formel III.The reaction is carried out at a temperature in the range of 30 to 200 "C preferably carried out between 50 ° and 1600C using preferably equimolar amounts of the amine of the formula III.

Nach dem Verfahren b wird die Umsetzung der 3-Halopropoxiverbindung der Formel IV; die in an sich bekannter Weise, z.B. aus einer Epoxiverbindung der Formel II mit Salzen tertiärer Basen, z.B. Pyridinhydrochlorid, oder falls R3 Wasserstoff ist, aus Phenolen der Formel V und 1,3-Dihalopropanen erhalten wird, mit einem Amin der Formel III vorzugsweise in Gegenwart einer Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat, tertiären Aminen wie Triäthylamin oder Pyridin, durchgeführt, jedoch kann auch in Abwesenheit einer Base gearbeitet werden. Die Reaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 50° und 2000C, vorzugsweise zwischen 600 und 1600C ausgeführt. Als Lösungsmittel kommen, falls sie zur Umsetzung verwendet werden, die vorstehend genannten Lösungsmittel in Frage. Das Amin der Formel III wird in mindestens äquimolaren Mengen bis zu einem fünffach-molaren überschuß angewendet.According to method b, the reaction of the 3-halopropoxy compound is carried out of formula IV; which in a manner known per se, e.g. from an epoxy compound of Formula II with salts of tertiary bases, e.g. pyridine hydrochloride, or if R3 is hydrogen is obtained from phenols of the formula V and 1,3-dihalopropanes, with an amine the Formula III preferably in the presence of a base such as sodium or potassium hydroxide, sodium or potassium carbonate, tertiary amines such as triethylamine or pyridine, but it is also possible to work in the absence of a base will. The reaction is generally carried out at temperatures between 50 ° and 2000C, preferably carried out between 600 and 1600C. Come as a solvent, if they are used to implement the solvents mentioned above in question. The amine of the formula III is used in at least equimolar amounts up to a five-fold molar excess applied.

Nach dem Verfahren c wird die Umsetzung der phenolischen Verbindung der Formel V mit Phenylpiperazinderivaten der Formel VI bzw. VII in an sich bekannter Weise ausgeführt, wobei die vorstehend beschriebenen Reaktionsbedingungen angewendet werden. Eine bevorzugte Verfahrensvariante isteht darin, daß man zunächst die phenolische Verbindung der Formel V mittels eines Alkalialkoholates oder eines Alkalihydrids in das entsprechende Alkalisalz überführt.According to method c, the reaction of the phenolic compound of the formula V with phenylpiperazine derivatives of the formula VI or VII are known per se Carried out manner using the reaction conditions described above applied will. A preferred variant of the process is that first the phenolic Compound of the formula V by means of an alkali alcoholate or an alkali hydride converted into the corresponding alkali salt.

Nach dem Verfahren d werden die monosubstituierten Piperazinderivate der Formel VIII, die ihrerseits nach der Verfahrensvariante a) und b) aus Verbindungen der allgemeinen Formel II bzw. IV und Piperazin erhalten werden, mit Verbindungen der Formel IX kondensiert. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, z.B. Alkoholen wie Isoamylalkohol, Äthern wie Diglym oder aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 60 und 200"C in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Kaliumcarbonat, ausgeführt.According to method d, the monosubstituted piperazine derivatives of formula VIII, which in turn according to process variant a) and b) from compounds of the general formula II or IV and piperazine are obtained with compounds of formula IX condensed. The reaction is preferably carried out in a polar solvent, e.g. alcohols such as isoamyl alcohol, ethers such as diglyme or aprotic solvents such as dimethylformamide, at temperatures between 60 and 200 "C in the presence of a Acceptors for the hydrohalic acid formed in the course of the reaction, for example Potassium carbonate.

Nach dem Verfahren e wird die Kondensation der Verbindungen X mit Anilinderivaten der Formel XI in einem Lösungsmittel, wie sie vorstehend genannt wurden, bei einer Temperatur zwischen 60 und 1600C, vorzugsweise in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, wie z.B. Kaliumcarbonat oder Pyridin, ausgeführt.According to the method e, the condensation of the compounds X with Aniline derivatives of the formula XI in a solvent as mentioned above were at a Temperature between 60 and 1600C, preferably in the presence of a hydrogen halide acceptor such as potassium carbonate or pyridine, executed.

Nach dem Verfahren f werden Aminopropanolverbindungen der Formel XII, die ihrerseits in an sich bekannter Weise aus Verbindungen der Formel II bzw. IV, z.B.aus den Epoxiden II mit alkoholischer Ammoniaklösung, erhalten werden, mit N- (Bis-Halogenäthyl) -anilinen, kondensiert, wobei die für die Verfahren d und e beschriebenen Reaktionsbedingungen angewendet werden.According to method f, aminopropanol compounds of the formula XII, which in turn in a manner known per se from compounds of the formula II or IV, e.g. from the epoxides II with alcoholic ammonia solution, with N- (Bis-haloethyl) anilines, condensed, those described for processes d and e Reaction conditions are applied.

Nach dem Verfahren g werden Verbindungen der Formel I, in denen R3 Hydroxy bedeutet, in an sich bekannter Weise, z.B. mit einem Säurehalogenid bzw. Säureanhydrid, acyliert.According to process g, compounds of the formula I in which R3 Hydroxy means, in a manner known per se, e.g. with an acid halide or Acid anhydride, acylated.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in freier Form oder als Salze isoliert, je nach den angewandten Reaktionsbedingungen. Die freien Basen können nach Reaktion mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre pharmakologisch verträglichen Salze übergeführt werden.The compounds of general formula I are in free form or isolated as salts, depending on the reaction conditions used. The free bases can after reaction with inorganic or organic acids in their pharmacological compatible salts are transferred.

Solche Säuren sind z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren wie Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure oder synthetische Harze, die saure Gruppen enthalten.Such acids are e.g. hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or Sulfonic acids such as acetic acid, tartaric acid, lactic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, Oxalic acid, methanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid or synthetic resins that contain acidic groups.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neue Verbindungen die als pharmakologische Mittel geeignet sind. Sie zeigen verschiedene Wirkungen insbesondere neuroleptische und blutdrucksenkende Wirksamkeit.The compounds of the invention are new compounds as pharmacological agents are suitable. They show various effects in particular neuroleptic and antihypertensive efficacy.

Die neuen Verbindungen können entweder allein oder mit physiologisch verträglichen Hilfs- oder Trägerstoffen vermischt angewandt werden. Sie können oral, parenteral oder intravenös verabreicht werden. Für eine orale Anwendungsform werden die aktiven Verbindungen mit den dafür üblichen Substanzen vermischt und durch übliche Methoden in geeignete Darreichungsformen gebracht, wie Tabletten, Steckkapseln, wäßrige, alkoholische oder ölige Suspensionen oder wäßrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Als inerte Träger können z.B. Magnesiumcarbonat, Milchzucker oder Maisstärke unter Zusatz anderer Stoffe wie z.B. Magnesiumstearat verwendet werden. Dabei kann die Zubereitung sowohl als Trocken- oder Feuchtgranulat erfolgen. Als ölige Trägerstoffe oder Lösungsmittel kommen besonders pflanzliche und tierische Öle in Betracht wie z.B. Sonnenblumenöl oder Lebertran.The new compounds can be used either alone or with physiological compatible auxiliaries or carriers are used mixed. You can orally, administered parenterally or intravenously. Can be used for oral use the active compounds mixed with the substances customary for this purpose and through customary Methods brought into suitable dosage forms, such as tablets, push-fit capsules, aqueous, alcoholic or oily suspensions or aqueous, alcoholic or oily suspensions Solutions. Magnesium carbonate, lactose or corn starch can be used as inert carriers can be used with the addition of other substances such as magnesium stearate. Here can they can be prepared as dry or wet granules. As an oily carrier or solvents are particularly suitable as vegetable and animal oils e.g. sunflower oil or cod liver oil.

Als Lösungsmittel der entsprechenden physiologisch verträglichen Salze der aktiven Verbindungen für eine intravenöse Applikation kommen z.B. in Frage: Wasser, physiologische Kochsalzlösung oder Alkohole wie z.B. Äthanol, Propandiol oder Glycerin, daneben auch- Zuckerlösungen wie z.B. Glukose- oder Mannitlösungen, oder auch eine Mischung aus den verschiedenen genannten Lösungsmitteln.As a solvent of the corresponding physiologically compatible salts of the active compounds for intravenous administration are, for example: Water, physiological saline solution or alcohols such as ethanol, propanediol or glycerine, as well as sugar solutions such as glucose or mannitol solutions, or a mixture of the various solvents mentioned.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, jedoch nicht beschränkt.The invention is illustrated in more detail by the following examples, but not limited.

Beispiel 6-J 3-/4-(4-Fluorphenyl-1-piperazinyl)-2-hydroxyprOpylOxy 7-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-on Verfahren a Ein Gemisch aus 2,2 g (0,01 Mol) 6-(2,3-Epoxypropyloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-on und 1,8 g(0,01 Mol) 1-(4-Fluorphenyl)-piperazin wird 2 Stunden auf 1100 erwärmt, Der erkaltete Rückstand wird mit einem Aceton /Äthylacetat-1:1-Gemisch verrieben, der Kristallbrei abgesaugt und mit Äthylacetat gewaschen.Example 6-J 3- / 4- (4-fluorophenyl-1-piperazinyl) -2-hydroxy-propyl-oxy 7-1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-2-one Method a A mixture of 2.2 g (0.01 mol) 6- (2,3-epoxypropyloxy) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one and 1.8 g (0.01 mol ) 1- (4-Fluorophenyl) piperazine is heated to 1100 for 2 hours, the cooled residue is triturated with an acetone / ethyl acetate 1: 1 mixture, the crystal pulp is filtered off with suction and washed with ethyl acetate.

Ausbeute : 3,8 g (95 % d.Th.), Schmp. 170-172° Die Base wird in Aceton gelöst, mit einem geringen Überschuß an äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei das Dihydrochlorid ausfällt. Es wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Schmp. 2200C unter Zersetzung, Ausbeute quantitativ.Yield: 3.8 g (95% of theory), melting point 170-172 ° The base is dissolved in acetone dissolved, mixed with a small excess of ethanolic hydrochloric acid, wherein the dihydrochloride precipitates. It is filtered off with suction, washed with acetone and dried. Mp 2200C with decomposition, quantitative yield.

Verfahren b Die Verbindung des Beispiels 1 wird auch wie folgt erhalten.Method b The compound of Example 1 is also obtained as follows.

0,25 g (0,01 Mol) 6-(3-Chlor-2-hydroxy-propyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on, 0,27 g (0,015 Mol) 1-(4-Fluorphenyl)-piperazin und 1 g Kaliumcarbonat in 5 ml N,N'-Dimethylformamid werden 48 Stunden bei 1200C gerührt.0.25 g (0.01 mol) 6- (3-chloro-2-hydroxy-propyloxy) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one, 0.27 g (0.015 mol) 1- (4-fluorophenyl) piperazine and 1 g potassium carbonate in 5 ml N, N'-dimethylformamide are stirred at 1200C for 48 hours.

Nach dem Erkalten wird mit 20 ml Wasser verdünnt, der Niederschlag abgesaugt und mit Wasser, sodann mit wenig Aceton gewaschen. Schmp. 168-1700C. Identisch mit der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.After cooling, the precipitate is diluted with 20 ml of water Sucked off and washed with water, then with a little acetone. M.p. 168-1700C. Identical with the compound obtained in Example 1.

Die Verbindungen der Tabelle 1 werden in Analogie zu Beispiel 1 aus dem 6-(2,3 -Epoxypropyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on und den entsprechenden Piperazinderi- vaten erhalten.The compounds of Table 1 are made in analogy to Example 1 the 6- (2,3-epoxypropyloxy) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one and the corresponding Piperazine father received.

Tab. 1 Beispiel-Nr. R2 Base Salz ~ ~ ~ Schmp.oC Schmp. °C 2 3-Cl Amorph 130-135 3 4-Cl 180-1820 175-177 4 2-Cl 139-140 230-232 5 2-CH30 amorph 202-204 6 4-CH3 0 amorph 224-226 7 2-CF3 amorph 226-227 8 3-CF3 amorph 200-202 Beispiel 9 6-/ (4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl) -propyloxi~7-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on Stufe 1: Darstellung von 6-(3-Brompropyloxi)-1,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2: Ein Gemisch aus 11,9 g 6-Hydroxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on, 22,4 g 1,3-Dibrompropan, 11 g Kaliumcarbonat, 1 g Kaliumjodid und 75 ml Äthylmethylketon werden 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird mit 300 ml Methylendichlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, die Kristalle abgesaugt und mit Äther gewaschen.Tab. 1 Example no. R2 base salt ~ ~ ~ M.p.oC. m.p. ° C 2 3-Cl amorphous 130-135 3 4-Cl 180-1820 175-177 4 2-Cl 139-140 230-232 5 2-CH30 amorphous 202-204 6 4-CH30 amorphous 224-226 7 2-CF3 amorphous 226-227 8 3-CF3 amorphous 200-202 Example 9 6- / (4- (2-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl) -propyloxi-7-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one Stage 1: Preparation of 6- (3-bromopropyloxi) -1,2,3,4-tetrahydroquinolinone-2: A mixture of 11.9 g of 6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one, 22.4 g of 1,3-dibromopropane, 11 g of potassium carbonate, 1 g of potassium iodide and 75 ml of ethyl methyl ketone are refluxed for 20 hours. The mixture is diluted with 300 ml of methylene dichloride, washed with water and the solvent is removed in vacuo. The residue is triturated with ether, the crystals are filtered off with suction and washed with ether.

Ausbeute: 8,6 g, Schmp. 113-1140C.Yield: 8.6 g, m.p. 113-1140C.

Stufe 2 2,8 g (0,01 Mol) 6-(3-Brompropyloxi)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolinon-2, 1,92 g (0,01 Mol) 1-(2-Methoxyphenyl)-piperazin, 4,2 g Kaliumcarbonat und 25 ml Toluol werden 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird mit Methylendichlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der amorphe Rückstand wird in Aceton gelöst, ein Überschuß äthanolischer Salzsäure zugegeben, der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit Aceton gewaschen.Stage 2 2.8 g (0.01 mol) 6- (3-bromopropyloxi) -1, 2,3,4-tetrahydroquinolinone-2, 1.92 g (0.01 mol) 1- (2-methoxyphenyl) piperazine, 4.2 g potassium carbonate and 25 ml Toluene is refluxed for 5 hours. The mixture is made with methylene dichloride diluted, washed with water and the solvent removed in vacuo. The amorphous one The residue is dissolved in acetone, an excess of ethanolic hydrochloric acid is added, the precipitate formed is filtered off with suction and washed with acetone.

Ausbeute: 4 g (85 % d.Th.), Schmp. 190-1920C.Yield: 4 g (85% of theory), melting point 190-1920C.

Dihydrochlorid Beispiel 10 6-/3- (4-/4-Chlorphenyl) -1-piperazinyl ) -propyloxi~7-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on In Analogie zu Beispiel 9 aus 6-(3-Brompropyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on und 1- 1-(4-Chlorphenyl)-piperazin hergestellt. Ausbeute 80 %.d.Th. Base Schmp. 205-206"C Dihydrochlorid: Schmp. 212-2140C Dihydrochloride Example 10 6- / 3- (4- / 4-chlorophenyl) -1-piperazinyl ) -propyloxi ~ 7-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one In analogy to Example 9 from 6- (3-bromopropyloxy) -1,2,3,4-tetrahydroquinolin-2-one and 1- 1- (4-chlorophenyl) piperazine. Yield 80% .d.Th. Base m.p. 205-206 "C dihydrochloride: m.p. 212-2140C

Claims (6)

PATENTANSPRÜCHE 1. Phenylpiperazinderivate der Formel worin bedeuten R1 Wasserstoff oder eine C1-C6-Alkylgrusne, R2 Wasserstoff oder einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten folgender Bedeutung: C1-C6-AlEyl, C1-C6-Alkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Nitro, Kino, Methylendioxy, R3 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C6-Alkanoyloxy, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.PATENT CLAIMS 1. Phenylpiperazine derivatives of the formula where R1 is hydrogen or a C1-C6-alkyl group, R2 is hydrogen or one or more identical or different substituents with the following meanings: C1-C6-AlEyl, C1-C6-alkoxy, halogen, trifluoromethyl, hydroxy, nitro, cinema, methylenedioxy, R3 Hydrogen, hydroxy, C1-C6-alkanoyloxy, as well as their physiologically compatible salts. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II, worin R die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Phenylpiperazin der Formel III worin R2 die Bedeutung von Formel I hat, umsetzt, und so zu Verbindungen der Formel I und R3 = Hydroxy gelängt, oder b) eine Verbindung der Formel IV worin R1 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und ilal ein Halogenatom bedeutet, mit einem Phenylpiperazin der Formel III umsetzt, oder c) eine phenolische Verbindung der Formel V, worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, mit der Verbindung der Formel VI oder VII worin R2, R3 und Hal die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, oder d) eine Verbindung der Formel VIII worin R1 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel IX, worin R2 und Hal die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt, oder e) eine Verbindung der Formel X, 1 3 worin R , R und flal die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel XI, worin R2 die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt, oder f) eine Verbindung der Formel XII, worin R1 und R3 die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel XIII, worin RL und Hal die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt, oder g) eine Verbindung der Formel I, worin R1 und R die dort genannte Bedeutung haben und R3 Hydroxy bedeutet, mit Acylierungsmitteln Hal-CO-C1-C6 Alkyl bzw.2. Process for the preparation of compounds of the formula I, characterized in that a) a compound of the formula II in which R has the meaning given above, with a phenylpiperazine of the formula III wherein R2 has the meaning of formula I, converts it, and thus lengthened to compounds of formula I and R3 = hydroxy, or b) a compound of formula IV in which R1 and R3 have the meaning given above and ilal denotes a halogen atom, reacts with a phenylpiperazine of the formula III, or c) a phenolic compound of the formula V, in which R1 has the abovementioned meaning with the compound of the formula VI or VII in which R2, R3 and Hal are as defined above, or d) a compound of the formula VIII wherein R1 and R3 have the meaning given above, with a compound of the formula IX, in which R2 and Hal have the abovementioned meaning, reacts, or e) a compound of the formula X, 1 3 wherein R, R and flal have the meaning given above, with a compound of the formula XI, wherein R2 has the meaning given above, converts, or f) a compound of the formula XII, wherein R1 and R3 have the meaning given above, with a compound of the formula XIII, in which RL and Hal have the abovementioned meaning, reacts, or g) a compound of the formula I in which R1 and R have the meaning given there and R3 is hydroxy, with acylating agents Hal-CO-C1-C6 alkyl or (C1-C6-Alkyl CO)20 umsetzt und so zu Verbindungen der Formel I mit R3 - C1-C6-Alkanoyloxy gelangt. (C1-C6-alkyl CO) 20 converts and so to compounds of the formula I with R3 - C1-C6-alkanoyloxy arrives. 3. Phenylpiperazinderivate nach Anspruch 1 zur Anwendung in einem therapeutischen Verfahren.3. Phenylpiperazine derivatives according to claim 1 for use in one therapeutic procedures. 4. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen nach Anspruch 1 gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Stabilisatoren in eine für therapeutische Zwecke geeignete Darreichungsform bringt.4. Process for the production of pharmaceuticals, characterized in that that one compounds according to claim 1, optionally together with customary pharmaceutical Carriers and / or stabilizers in a dosage form suitable for therapeutic purposes brings. 5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung.nach Anspruch 1 oder bestehend aus einer solchen Verbindung.5. Medicines, characterized by a content of a compound Claim 1 or consisting of such a connection. 6. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung von Bluthochdruck und als Neuroleptikum.6. Use of compounds according to Claim 1 in combating of high blood pressure and as a neuroleptic.
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