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DE2705927C2 - Verfahren zur Herstellung von A-B-Ring aromatischen Steroiden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von A-B-Ring aromatischen Steroiden

Info

Publication number
DE2705927C2
DE2705927C2 DE19772705927 DE2705927A DE2705927C2 DE 2705927 C2 DE2705927 C2 DE 2705927C2 DE 19772705927 DE19772705927 DE 19772705927 DE 2705927 A DE2705927 A DE 2705927A DE 2705927 C2 DE2705927 C2 DE 2705927C2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
steroids
ring aromatic
making
seco
aromatic steroids
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE19772705927
Other languages
English (en)
Other versions
DE2705927B1 (de
Inventor
Klaus Dr. 1000 Berlin Junghans
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19772705927 priority Critical patent/DE2705927C2/de
Publication of DE2705927B1 publication Critical patent/DE2705927B1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2705927C2 publication Critical patent/DE2705927C2/de
Expired legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0018—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/0022—Androstane derivatives substituted in position 17 beta, not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0014—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa, not substituted in position 17 beta

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

IO
(I)
H
H
OH
worin R1 Wasserstoff oder Methyl und R2 Sauerstoff
OH
darstellen, durch Erhitzen von Α-Ring aromatischen Seco-Steroiden der alluemeinen Formel II
R2
oder
H
H
OH
darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man Α-Ring aromatische Seco-Steroide der allsiemeinen Formel II
A )
\ O
CH3O
worin R| und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Hydrierungskalalysalors in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart katalytischer Mengen einer starken Säure erhitzt.
2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrierungskatalysator Raney-Nickcl verwendet.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von A-B-aromatischen Steroiden der allgemeinen Formel
CII3O
(I)
CH3O \/ \/
woiin R, und R2 die oben angegebene Bedeutung
jo haben, in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart katalytischer Mengen einer starken Säure.
Bekanntlich können Steroide mit aromatischem A- und B-Ring durch Einführung einer weiteren Doppelbindung, z. B. in 1.3.5(10).8-östratetraene, erhalten werden. Genannt seien beispielsweise die Verfahren wie Bromierung und BromwasscrstofT-Abspaltung (DE-PS 16 43 032), Oxidation mit Jones-Reagenz (Chem. Pharm. Bull. 13, 1285 [1965]), Dehydrierunu mit Selendioxid (Proc. Chem J. 1963. 139: Chem. and Ind 32, 1022 [I960]; Tetrahedron Letters 1963, 1553) oder mit Palladiumkalalysalor in Gegenwart eines Wasserstoffacceplors bei hohen Temperaluren (US-PS 34 79 376). Die als Ausgangs-
« material verwendeten 1.3.5110).8-öslratetraene werden durch partielle Hydrierung von l.3.5(IO).8.l4-östrapentacnen erhalten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein technisch einfacheres Verfahren zur Herstellung von
to A-B-Ring aromatischen Steroiden eier allgemeinen Formel I zu finden.
Die erfindungsgemäße Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß man Α-Ring aromatische Seco-Sleroide der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines Hydrierungskalalysalors in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart katalytischer Mengen einer starken Säure erhitzt.
Die verfahrensgemäß verwendeten Α-Ring aromatischen Steroide der allgemeinen Formel II gehören zur östran- und zur I8-Meth>löstran-Reihe.
Als Hydrierungskatalysator sind besonders metallische Hydricrungskaiälysaloren wie Palladium in freier Form oder Trägern wie Kohle, Caiciumcarbönat öder Bariumsulfat öder Raney^Nickcl geeignet. Bc^ Vorzugl wird insbesondere die Verwendung von Raney-Nickel, das in handelsüblcher Form eingesetzt wird.
Das erfindtingsgeinäßc Verfahren wird unter Nor-
maidruck ausgeführt. Die Reaktion ist unabhängig von der vorhandenen Atmosphäre und verläuft sowohl unter Wasserstoff als auch unter Stickstoff in gleicher Weise.
Als aprotische Lösungsmittel seien insbesondere cyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Cyclohexan, Benzol und Toluol und höhere Äther wie Diglykoläther, Äthylenglykoldimethyläther und Diälhylenglykoldimethyläther genannt.
Die starke Säure wird nur in katalytischen Mengen, d. h., in Mengen von 0,01 10 Gew.-% des Reaktionsgemisches eingesetzt. Als starke Säuren seien insbesondere Salzsäure, Schwefelsäure und p-ToIuolsulfonsäure genannt.
Der Zusatz einer Säure legt es an sich nahe,daßauch protische Lösungsmittel verwendbar sein sollten. Protische Lösungsmittel, wie aliphatische Alkohole, lassen sich zwar verwenden, jedoch sind die Ausbeuen am gewünschten Produkt deutlich geringer.
Die erfindungsgunäße Reaktion läuft erst in der Wärme mit einer annehmbaren Reaktionsgeschwindigkeit ab. Bevorzugt sind daher Temperaturen oberhalb Raumtemperatur, zweckmäßigerweise Temperaturen im Bereich des Siedepunktes des Reaktionsgemiches. .>5
Der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens war deshalb überraschend, weil man aufgrund der Veröffentlichungen von H i r s c h m a η η et al. sowie von Ananchenko et al. (J. biol. Chem. 126 [1938]). 737 bzw. Tetrahedron Letters 1963, 1553) jo erwarten mußte, daß Steroide der allgemincn Formel II in der Wärme unter der Einwirkung von Hydrierungskatalysatoren, wie ζ B. Palladium adf Kohle, zu den entsprechenden 14/J-Derivatcn homeribiert werden. Nach dem erfindungsgemäßen Vei ahren werden jedoch einheitlich die natürlichen 14x-konfigurierten Steroide erhalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß aus Sccoverbindungen der Formel II in einer Reaktionsstufe die gewünschten A-B-Ring aromalisehen Steroide durch Cyclisierung und Isomerisierung erhalten werden.
Die Ausbeuten sind zudem im Vergleich zu den bekannten Verfahren besser, soweit sich dies wegen der unterschiedlichen Ausgangsverbindungen vergleichen lassen.
Die erhaltenen Verbindungen mit der natürlichen I4\-Konfiguration fallen in hoher Reinheit an, so daß sich nachträgliche aufwendige Rcinigungsoperalionen. wie Chromatographie, erübrigen.
Die nach dem erfindungsgcmäßcn Verfahren hergestellten Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von pharmazeutischen Produkten. So erhält man z, B. aus 3-Methoxy- |.3.5(IO).6.8-östrapentaen-I7-on durch Ätherspaltung das Equilenin; durch Birchreduktion und anschließende Reoxidation des Α-Ringes, Ätherspaltung und Oxidation der I7-Hydroxygruppe Equilin.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Beispiel 1
5 g d-3-Melhoxy-8.14-.seco-1.3.5 (10).9-östratetraen-I7//-ol-14-on werden in 100 ml Toluol in Gegenwart von 0,05 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und das ReaVtionsgemisch durch Destillation auf 50 ml eingeengt. Nach Zusatz von 10 ml Raneyl-Nickel wird unter Stickstoff 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt, filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,0 g3-Methoxo-I3.5(10).6.8-östrapentaen-17/)'-oI vom Schmelzpunkt 145—I46"C.
Beispiel 2
5 g dl-3-Methoxy-8.14-seco-1 -3.5( 10).9-östratetraen-14.17-dion werden in 100 ml Toluol gelöst, in Gegenwart von 0,05 ml konzentrierter Salzsäure durch Destillation auf 50 ml eingeengt und nach Zusatz von I g Palladium/Kohle (5%) zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Filtration und Eindampfen des Filtrats wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,8 g 3-Methosy-l.3.5(IO) 6.8-östrapentaen-I7-on vom Schmelzpunkt 188
190 C.
Beispiel 3
Analog Beispiel 2 werden 5 g 3-Methoxy-8.I4-seco-18-methyl-1.3.5(10).9-östratelraen-14.17-dion umgesetzt. Man erhält 3.4 g 3-Melhc>\y- 18-melhyl-I.3.5(l0).6.8-östrapcntaen-l7-on vom Schmelzpunkt 170 172 C.
Beispiel 4
I g 3-Melhoxy-8.14-seco-I.3.5(IO).9-östratetracn-I7t-ol werden in 50 ml Diäthylenglykoldimethyläthcr in Gegenwart von 10 ml Rancy-Nickel und 0,1 ml konzentrierter Salzsäure 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Filtration wird das Filtral im Vakuum eingeengt, mit Wasser versetzt und filtriert. Nach Umkrislallisation des Rückstandes erhält man 0,7 g 3- Mcthoxy- 1.3.5(IO).6.8-östrapcntaen- I7w>l vom Schmelzpunkt 155 156,5 C.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. Verfahren zur Herstellung von A-B-aronmtischen Steroiden der allgemeinen Formel I worin R| Wasserstoff oder Methyl und R2 Sauerstoff, OH
    CH3O
    oder
DE19772705927 1977-02-10 1977-02-10 Verfahren zur Herstellung von A-B-Ring aromatischen Steroiden Expired DE2705927C2 (de)

Priority Applications (1)

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DE19772705927 DE2705927C2 (de) 1977-02-10 1977-02-10 Verfahren zur Herstellung von A-B-Ring aromatischen Steroiden

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DE2705927B1 DE2705927B1 (de) 1978-08-24
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DE2705927B1 (de) 1978-08-24

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