DE2630469A1

DE2630469A1 - N-(5-tetrazolyl)-pyrimido eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu chinolin-2-carboxamide und derivate davon

Info

Publication number: DE2630469A1
Application number: DE19762630469
Authority: DE
Inventors: Saul Bernard Kadin
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1975-08-01
Filing date: 1976-07-07
Publication date: 1977-02-17
Also published as: EG12424A; FI59409C; ATA512676A; BE843952A; HU172063B; ZA763876B; SU685156A3; NO139786C; PT65349A; DE2630469C2; FR2319363A1; AU1578476A; NO762411L; FI762016A; CS195731B2; NZ181317A; FI59409B; SE7607099L; IE43028L; FR2319363B1

Description

RFCHTSV·!"«'"! TE «.

6ϋ."]:":\ ^: ■■■ --::?:.·■·,.\v/lter BKiL Jb. JuM 1978

FiW ·-. ·- λ«'Λ AAAJM-HOCHSf

Unsere Nr. 20 592

Pfizer Inc.

New York, N.Y., V.St.A.

N-(5-Tetrazolyl)-pyrimido/T,2-a7chinolin~2-carboxamide und Derivate davon

Die vorliegende Erfindung betrifft N-(5-Tetrazolyl)~pyrimido-/Ί,2-a7chinolin-2~carboxamide und Derivate davon und deren Verwendung als antiallergische Mittel. Insbesondere betrifft die Erfindung N-Tetrazolyl-1-oxo-1H-6-(H,-substituiert)-py= rimido/T,2-a7chinolin-2-carboxamide, bei welchen der Substi= tuent in 6-Stellung aus Chlor, Brom oder einem niederen AIk= oxyrest besteht, deren pharmazeutisch zulässige kationische Salze und Derivate dieser Verbindungen, bei welchen xier ben=

709807/1 U2

2 b 3 U 4 G 9

zenoide Ring; ein oder mehrere Substituenten trägt. Diese Verbindungen si'nd brauchbar als Mittel zur Behandlung allergischer Reaktionen, insbesondere von allergischem Bronchialasth= ma, und als Zwischenprodukte zur Herstellung derartiger Mittel.

Allergische Reaktionen, deren Symptome aus einer Wechselwirkung zwischen Antigen und Antikörper resultieren, manifestieren sich auf verschiedene Arten und in verschiedenen Organen und Geweben. Übliche allergische Krankheiten sind z.B. die allergische Rhinitis, ein Zustand, der durch vorübergehendes oder ständiges Niesen, laufende Nase, Nasenschwellung unter Juckreiz und Anschwellen der Augen gekennzeichnet ist, Heu= fieber, eine Unterart der allergischen Rhinitis, das aus einer Überempfindlichkeit gegen Graspollen resultiert, und Bron= chialasthma, eine der am stärksten beeinträchtigenden allergischen Reaktionen, die durch eine Überreaktion der Bronchen unter dem Einfluß verschiedenen immunagener oder nicht-immu= nogener Stimulantien charakterisiert ist und zu Bronchial= krämpfen mit Keuchen, kurzlebigen Paroxysmen und ausgedehnter Verengung der Luftwege führt. Der mechanischen Behinderung des luftstroms in den Luftwegen wird im allgemeinen durch die Verwendung von Bronchienerweiterern begegnet, die eine symptomatische Erleichterung schaffen. Im Gegensatz dazu verhüten antiallergische Mittel die Freisetzung von Mediatoren der Ana= phylaxe aus Gewebelagern, so daß sie in prophylaktischer Weise wirken und die Auslösung der Bronchienverengung durch die Mediatoren ausschließen.

Die Bemühungen, medizinische Mittel zu finden, welche die Symptome abnormaler physiologischer Zustände erleichtern, sind umfangreich. Bereits 1910 berichtet Matthews in Brit. Med. J., Xt 4-41 (19IO) über die bronchenerweiternden Wirkungen des Epi=

709807/1 U2

nephrins. Sodann berichteten Ghen und Schmidt, J. Pharmacol. Exper. Therap., 2Λι 339 (1924) über die Verwendung des Alka= loids Ephedrin als oral wirksamen Bronchienerweiterer mit gleichem Wirkungsspektrum wie Epinephrin. 1940 wurden von Konzett, Arch. Exp. Path. Pharm_ak., 197, 27 (1940) die Wirkungen des als Aerosol wirksamen Bronchfendilators Isoprote= renol beschrieben. Cullum et al., Brit. J. Pharmacol. Exp., 35, 141 (1969) berichtete über die Pharmakologie von Salbu= tamol, einem wirksamen Bronchendilator mit längerer Wirkungszeit, der sowohl oral wie als Aerosol verabreicht werden kann. Zahlreiche bronchenerweiternden Präparate enthalten Theophyllin. Sie sind im allgemeinen weniger wirksam als die sympathomime= tischen Amine wie Isoproterenol und Salbutamol, und sie sind in Aerosolen unwirksam.

Kürzlich wurde von Göx und Mitarbeitern in Adv* in Drug Res., 5.» 115 (197O) die Pharmakologie von Dinatriumcromoglycat Cl ,3-Bis(2-carboxycromon-5-yloxy)—2-hydroxypropan, "Intal") be-

schrieben. Diese Verbindung ist kein Bronchenerweiterer, erzielt jedoch ihre therapeutischen Effekte durch einen Wirkung smechanismus, der die Inhibierung der Freisetzung von Me= diatoren der Anaphylaxe umfaßt; sie wird prophylaktisch verabreicht. Sie ist nicht oral wirksam und wird zwecks Erzielung optimaler Ergebnisse als festes Inhaliermittel inhaliert. Obgleich sie wirksam ist gegen Anaphylaxe durch Immunoglttbulin E (IgE), wirkt sie gegen Anaphylaxe durch Immunoglubulin G-(IgG) nur in hohen Dosen (60 bis 70$ iger Schutz bei 100 und 300 mg/kg).

Die beschriebenen Mittel sind ein außerordentlicher Beitrag zur Behandlung von Asthma, zahlreiche von ihnen üben jedoch den unerwünschten Nebeneffekt der Herzstimulierung aus.

709807/1 U2

Über die Synthese eines 1H-Pyrimido/T,2-a7chinolinswurde zum ersten Mal durch Antaki et al., J. Chem. Soc, 551-555 (1951) berichtet, der 2-Chlorchinolin mit ß-Aminocrotonsäureäthyl= ester in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat und einer Spur Kupferbronze kondensierte unter Bildung von i-Oxo-IH-3-methylpyrimido/T,2-a7chinolin. Über eine Brauchbarkeit der Verbindung wurde bisher nicht berichtet.

Antaki, J. Am. Che. Soc, 80, 3066-9 (1958) berichtete über die Kondensation von 2-Aminochinolin mit Äthoxymethylencyan= essigsäureäthylester unter Bildung des 2-Chinolylaminomethylen= cyanessigsäureäthylesters, der bei der Destillation bei vermindertem Druck das 1-0xo~1H-pyrimido/T,2-^7chinolin-2-carbo= nitril liefert. Diese Verbindung ist gegen Bilarziose wirksam.

Von Richardson, et al., J. Med. Chem., J_5, 1203-6 (1972) wurde der 1-Oxo-iH-pyrimido/T,2-a/chinolin-2-carbonsäureäthyl= ester beschrieben, der als antimikrobielles Mittel unwirksam sein soll. Im PCA-Iest auf antiallergische Wirkung ergab er 100$ Inhibierung bei 3 mg/kg Körpergewicht und intravenöser Verabreichung, erwies sich jedoch als wirkungslos bei 1 mg/kg und intravenöser Verabreichung. Etwa 90^ Inhibierung erhält man bei 30 mg/kg bei oraler Verabreichung, keine orale wirkung findet sich bei Dosen von 10 mg/kg.

.eis wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formel

709807/1U2

und deren pharmazeutisch, zulässige kationische Salze wertvolle antiallergische Mittel darstellen, das heißt Mittel, die die Freisetzung von Mediatoren der Anaphylaxe bei Säugetieren und Menschen inhibieren und auf diese Weise der Auslösung der Bronchienverengung durch die Mediatoren vorbeugen. Sie sind keine Bronchenerweiterer. Im Gegensatz zum Dinatriumcromogly= cat sind sie von praktischer Bedeutung sowohl gegen durch IgG und IgE bewirkte Anaphylaxe bei oraler, intranasaler und intra= peritonealer Verabreichung und bei Inhalierung. In der obigen Formel bedeuten die benzenoiden Substituenten R- und R₂ einzeln Wasserstoff, niedrige Alkyl- oder Alkoxyreste, Fluor oder Chlor oder zusammen einen Methylendioxy- oder Ithylendioxy= rest, und R, bedeutet Chlor, Brom oder einen niederen Alkoxy= rest.

Unteren niederen Alkyl- und niederen Alkoxyresten werden in vorliegender Beschreibung Alkyl- und Alkoxyreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verstanden, da die Ausgangsmaterialien zur Herstellung dieser Verbindungen leichter zugänglich sind als diejenigen mit größeren Alkyl- oder Alkoxyresten.

Unter pharmazeutisch zulässigen kationischen Salzen werden Salze wie die Alkalimetallsalze, z.B. von Natrium und Kalium, Erdalkalimetallsalze, z.B. von Calcium und Magnesium, Alumi= niumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Basen verstanden, z.B. mit Aminen wie Triäthylamin, Tri-n-butylamin, Piperidin, Triäthanolamin, Diäthylaminoäthylamin, Ν,Ν'-Di= benzyläthylendiamin und Pyrrolidin.

Die 5-substituierten Tetrazole können bekanntlich in 2 isomeren Formen vorliegen, nämlich:

709807/1142

Λ⁵ » Λ '

die in einem dynamischen tautomeren Grleichgewichtsgemisch nebeneinander vorhanden sind. Beide Formen der Tetrazolyl= amide fallen in den Rahmen vorliegender Erfindung.

Die antiallergische Vvirkung der entsprechenden Säuren, nämlich der 1-0xo-1H-6-alkoxypyrimido/T,2-a/chinolin-2-carbon= säuren und ihrer Ester wurde in der fallengelassenen US-Pa= tentanmeldung 554 966 vom 3-3-1975 beschrieben.. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein wesentlich breiteres Spektrum der antiallergischen Wirkung als die entsprechenden Säuren und Ester. Ihre antiallergische Wirkung ist überraschend, da die entsprechenden einfachen Amide (z.B. CON(CpH₁-)p) als Antiallergika in dem nachstehend beschriebenen Testverfahren unwirksam ainä.

Besonders interessante Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung sind solche, bei welchen R^ die Methoxy- oder Äthoxygruppe bedeutet und die benzoiden Substituenten (R.,, Rp) aus Wasserstoff bestehen und solche, bei denen R, die Methoxygruppe bedeutet und mindestens einer der benzenoiden Substituenten ein niedriger Alkoxyrest oder Fluor ist, während der weitere benzenoide Substituent aus Wasserstoff besteht:

^Ri	^R2	H	OCH₃	^R3
H	CH₃	OCH₃	• -^0C2^H5
H	OCH₃	OCH₃	, OC₂H₅
H	OC₂H₅	OCH₃
H	F	OCH
H

709807/1 U2

Die antiallergische Eigenschaft der erfindungsgemäßem Verbindungen wird»durch den Test der passiven kutanen Anaphy= laxe (PCA-Iest Ovary, J. Immun., 81_, 355, 1958) ermittelt. Im PCA-Test werden normalen Tieren intradermal Antikörper injiziert, die in Serum aus aktiv sensibilisierten Tieren enthalten sind. Die Tiere werden dann intravenös mit Antigen gereizt, das mit einem Farbstoff wie Ewans-Blau vermischt ist. Die erhöhte Kapillar—Permeabilität, die durch die Antigen/ Antikörper-Reaktion verursacht wird, führt zum Auslaufen des Farbstoffs vom Ort der Antikörperinjektion. Die Versuchstiere werden dann erstickt und die Intensität der Reaktion wird bestimmt, indem man Durchmesser und Intensität der Blaufärbung an der Innenfläche der Haut der Tiere mißt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßig hergestellt durch dehydratisierende Kupplung der jeweiligen 1-Oxo-1H-6-(R,-substituiert)pyrimido/T,2-a7chinolin-2-carbonsäure mit 5-Aminotetrazol. Die dehydratisierende Kupplung kann mit verschiedenen Mitteln, die gewöhnlich zur Peptidsynthese eingesetzt werden, erfolgen. Zu diesen Mitteln gehören N,N'-Carbonyldiimidazol, Ν,Ν'-Carbonyl-di-s-triazin, Äthoxyacetylen, 1,1-Dichlordiäthyläther, Diphenylketen-p-tolylimin, N-Hydroxy= phthalimid, N-Hydroxysuecinimid, N-Hydroxypiperidin, Äthylen= chlorphosphit, Diäthyläthylenpyrophosphit, N-Äthyl-5-phenyl= isoxazolium-3'-sulfonat, Phenylphosphordi-(1-imidazolat) und Carbodiimidewie Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Cyelohexyl-3-(2-morpholinomethyl)carbodiimid, N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-' äthylcarbodiimid-hydrochlorid, 1-Äthyl-3-(3'-dimethylamino= propyl)carbodiimid-hydrochlorid urid Diäthylcyanamid.

Die vorstehend beschriebenen Kupplungsmittel werden im allgemeinen zunächst mit der Säure umgesetzt und dann wird das resultierende Produkt ohne Isolierung mit dem 5-Aminotetrazol

709807/1 U2

umgesetzt, wobei man die gewünschten N-(5-2etrazolyl)-1-oxo-1H-6-(R~-substituiert)pyrimido/T,2-a7chinolin~2-carboxamide erhält. Die Umsetzung erfolgt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, injäem die Säure nicht löslieh sein muß. Die einzige Anforderung an das Lösungsmittelsystem besteht darin, daß es keine Reaktion mit Ausgangsmaterialien oder Produkten eingeht. Die Vielzahl der Kupplungsmittel, mit denen die dehydratisierende Kupplung durchgeführt werden kann, erlaubt die Wahl aus einer Vielzahl von Lösungsmitteln. Beispiele für Lösungsmittel sind N, !!-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Methylen= chlorid, Nitromethan und Acetonitril.

Die Umsetzung der Säure mit dem Kupplungsmittel erfolgt bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 110 C. Das reaktionsfreudige Zwischenprodukt wird dann mit 5-Aminotetrazol bei etwa 2ο bis 11O⁰O umgesetzt. - Jede dieser Stufen wird zweckmäßig bei etwa 50 bis etwa 10O⁰C ausgeführt, da hier Reaktionsgeschwindigkeit und Ausbeute am besten sind.

Das Molverhältnis zwischen rfäure, Kupplungsmittel und 5-Amino= tetrazol beträgt gewöhnlich etwa 1:1:1 bis etwa 1:1,1:1,1. Größere Mengen an Kupplungsmitteln und 5-Aminotetrazol können verwendet werden, bieten jedoch keine Vorteile. Überschüsse von 10 Mol$ sind ausreichend.

Der Fachmann erkennt, daß sämtliche Reaktionsteilnehmer anstelle der stufenweisen Umsetzung auch gleichzeitig zusammengegeben werden können. Bildet man jedoch zunächst das reaktionsfähige Zwischenprodukt (aus üäure-und Kupplungsmittel), so werden gewöhnlieh bessere Ausbeuten an N-(5-'l¹etrazolyl)amid erhalten.

709807/1 U2

Ein bevorzugtes Kupplungsmittel ist Ν,Η'-rCarbonyldiimidazol, da es eine glatte Reaktion und vernünftige Ausbeuten des gewünschten Produkts ohne Optimierung der Reaktionsbedingungen ergibt. Bei Verwendung dieses Kupplungsmittel stellen N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel und Temperaturen von 85 bis
dar.

bis 100 C aus den erwähnten Gründen, bevorzugte Bedingungen

Die Verbindungen, bei welchen R- einen Alkoxyrest bedeutet, werden zweckmäßig durch Williamson-Reaktion zwischen dem betreffenden N-(5-Tetrazolyl)-1-OXO-1H-6-chlor(od.brom)-pyrimido-/T,2-a7chinolin-2-carboxamid und dem Alkanol hergestellt«

Die erforderlichen 1-Oxo-1H-6-(R,-substituiert)pyrimido/T,2-a7-chinolin-2-carbonsäuren werden erhalten durch Kondensation des betreffenden 2-Amino-4-(R-?-substituiert)chinolins mit dem entsprechenden Äthoxymethylenmalonsäurediaikylester unter Bildung des Zwischenprodukts 4-(R^-substituiert)-2--hinolylamino= methylenmalonsäuredialkylester, das dann zyklisiert wird zum gewünschten 1-Oxo-1H-6-(R,-substituiert)pyrimido£T,2-a7chino= lin-2-carbonsäurealkylester.

Die Kondensation wird ausgeführt, indem man ein stöchiometrisches Gemisch aus dem 2-Aminochinolin und dem Athoxymethylenmalonsäure= dialkylester auf eine Temperatur von etwa 80 bis etwa 125⁰C erhitzt. Niedrigere Temperaturen sind nicht zweckmäßig, da dann die Reaktion mit zu geringer Geschwindigkeit abläuft. Höhere Temperaturen können verwendet, bieten jedoch keine Vorteile. Die Reaktion wird daher zweckmäßig in Schmelze durchgeführt. Sie kann selbstverständlich auch in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ausgeführt werden, z.B. in Äthanol, N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril. Aus praktischen Gründen

709807/1 142

scheint ein Lösungsmittel jedoch nicht erforderlich.

Das Zwisehenprodukt 4-(R-z-substituiert) -2-ehinolylaminomet hylen= malonsäuredialkylester wird dann zyklisiert, vorzugsweise thermisch, indem man es in einem geeigneten reaktionsinerten Verdünnungsmittel, das heißt in einer Verbindung, die die Steuerung der Reaktionstemperatur erlaubt, bei den relativ hohen verwendeten Temperaturen beständig ist und weder mit Ausgangsmaterial noch Zyklisierungsprodukt reagiert, auf eine !Temperatur von etwa 175 bis etwa 25O⁰C erhitzt. Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel sind hochsiedende Kohlenwasser- , stoffe wie Perhydronaphthalin, Mineralöl, Diäthylbenzol, Schwefelsäure enthaltendes Acetanhydrid, Diphenylether und Diphenyl, insbesondere ein Gemisch aus 26,5$ Diphenyl und 73»59» Diphenyl= ätner, das unter der Handelsbezeichnung "Dowtherm A" erhältlich

Die 1-0xo-1H-6-(R^-substituiert)pyrimido/T,2-a/chinolin-2-carbonsäurealkylester werden durch Hydrolyse, vorzugsweise saure Hydrolyse, in die eatsprechenden Säuren überführt. Die üblichen Bedingungen bestehen im Erhitzen eines wässrigen Gemischs aus dem betreffenden Ester und einer Mineralsäure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure auf etwa 50 bis etwa 100⁰C, wobei man bis 4 Stunden oder bis zur im wesentlichen beendeten Hydrolyse erhitzt. Die bevorzugte Mineralsäure ist Salzsäure von 3-normaler bis 12-normaler Konzentration. Je weniger löslich der Ester in V/asser ist, desto konzentriertere Säure verwendet man zur Hydrolyse. Die freien Säuren kristallisieren im allgemeinen aus dem Hydrolysegemisch beim Abkühlen und werden abfiltriert. Erfolgt keine Kristallisation, so werden die Säuren durch Einengen des Reaktionsgemischs erhalten. Sie werden durch Umkristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln wie z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid gereinigt.

709807/1 U2

Die Salzbildung erfolgt, indem man die Säure mit dem betreffenden Metallsalz, z.B. einem Carbonat, Bicarbonat, Acetat, Hexanoat, oder Hydroxid in einem geeigneten Medium wie Wasser, Methanol oder Äthanol in bekannter Weise umsetzt. Die Salze werden nach Standardverfahren isoliert, z.B. durch Filtration, falls sie im Medium unlöslich sind, durch Abdunsten des Lösungsmittels, falls sie im Medium löslich sind, oder durch Ausfällung unter Zusatz eines nicht-Lösungsmittels für das Salz.

Wie bereits erwähnt, zeigen die erfindungsgemäßen N-(5—Tetra=. zolyl)amide ein wesentlich breiteres Spektrum der antiallergischen Wirkung als die ihnen zu Grunde liegenden Säuren. Die Säuren sind wirksam nur bezüglich der Inhibierung anaphylaktischer Phänomene, die durch Immunoglobulin E (IgE) bewirkt werden. Im Gegensatz dazu sind die N-(5-Tetrazolyl)amide nichtnur wirksam gegen ieaginin-induzierte Anaphylaxe (IgE, Immunoglo= bulin E), sondern^uch gegen durch Immunoglobulin G (IgG) induzierte Anaphylaxe. Dieses Verhalten steht auch im Gegensatz zur Wirkung von Dinatriumcromoglycat, das IgG-vermittelte Reaktionen nur bei hohen Dosen inhibiert.

Die erfindungsgemäßen Produkte und deren pharmazeutisch zulässige kationische Salze sind brauchbar als prophylaktische Mittel zur Inhibierung oder "Verhütung der Freisetzung von Media= toren der Anaphylaxe (Allergie, sofortige Überempfindlichkeitsreaktionen) und des Auftretens allergischer Symptome bei Säugetieren. Sie können in diesen fällen einzeln oder als Gemische mit weiteren Mitteln verabreicht werden, beispielsweise mit Theophyllin oder sympathomimetischen Aminen. Sie können allein verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen zusammen mit einem pharmazeutischen Träger gegeben, dessen Wahl von der Art der Verabreichung und galenischer Praxis

709807/1 U

abhängt. Beispielsweise 2:ann Ean sie mit verschiedenen pharmazeutisch zulässigen inerten Trägern kombinieren in Tabletten, Kapseln, Pastillen, Troches, Hartbonbons, Pulvern, Aerosolsprays, wässrigen Suspensionen oder Lösungen, iajizierbaren Lösungen, Elixieren, Sirups und dergleichen. Die Träger sind feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässrige Medien und verschiedene nicht-toxische organische Lösungsmittel. Ferner kann eine erfindungsgemäise pharmazeutische Zubereitung mit verschiedenen, üblicherweise zu diesem Zweck eingesetzten Stoffen gesüßt und aromatisiert werden.

Die Wahl des Trägers und das Verhältnis Wirkstoff zu Träger werden beeinflußt durch die Löslichkeit und chemische Struktur der therapeutischen Verbindungen, die Art der Verabreichung und die Bedürfnisse der galenischen Praxis. Werden die Verbindungen beispielsweise oral in Form von Tabletten verabreicht so verwendet man Streckmittel wie Lactose, Natriuncitrat, CaI= ciumcarbonat und Dicalciumphosphat. Verschiedene Sprengmittel wie Stärke, Alginsäuren und bestimmte komplexe Silikate können zusammen mit Gleitmitteln wie Magnesiumstearat, Natriumlauryl= sulfat und Talkum bei der Herstellung von Tabletten zur oralen Verabreichung verwendet werden. Zur Herstellung von Kapseln zur oralen Verabreichung werden Lactose und hochmolekulare Polyäthylenglycole als Träger bevorzugt. In wässrigen Suspensionen zur oralen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit Emulgier- oder Suspendiermitteln vereinigt werden. Man kann Verdünnungsmittel wie Äthanol, Propylenglycol, Glycerin und Chloroform und deren Gemische und weitere Stoffe verwenden.

Zur parenteralen Verabreichung und zum Inhalieren werden Lösungen oder Suspensionen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnuß-

709807/1142

öl oder in wässrigen Propylenglycollösungen verwendet, ferner sterile wässrige Lösungen der löslichen pharmazeutisch zulässigen Salze. Diese lösungen eignen sich insbesondere zur intramuskulären und subkutanen Injektion, falls diese Art der Verabreichung erwünscht ist. Die wässrigen Lösungen einschließlich solcher von Salzen in reinem destilliertem Wasser eignen sich auch zur intravenösen Injektion, vorausgesetzt, daß ihr pH-Wert zuvor entsprechend eingestellt wird. Diese Lösungen sollten falls erforderlich geeignet gepuffert sein, und das flüssige Verdünnungsmittel wird zunächst mit Kochsalz oder Glucose isotonisch gestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an Asthmatiker, die an Bronchienverengung leiden, mit Hilfe von Inhalatoren oder anderen Vorrichtungen verabreicht, die den direkten. Kontakt der Wirkstoffe mit den verengten Gewebebereichen ermöglichen. Zum Inhalieren können die Zubereitungen aus (1) ainer Lösung oder Suspension des Wirkstoffs iß einem flüssigen. Medium der vorstehend beschriebenen Art zur Verabreichung in einem Vernebelungsgerät, (2) einer Suspension oder Lösung des Wirkstoffs in einem flüssigen Treibmittel wie Dichlordifluorme= than·oder Chlortrifluoräthan zur Verabreichung aus einem Druckbehälter, oder (3) aus einem Gemisch aus Wirkstoff und festem Verdünnungsmittel (z.B. Lactose) zur Verabreichung aus einem Pulverinhalien. gerät bestehen. Zur Verwendung in einem konventionellen Vernebelungsgerät geeignete Zubereitungen enthalten etwa 0,1 bis 1$ Wirkstoff, Zubereitungen zur Verwendung in Druckbehältern enthalten etwa 0,5 bis etwa 2$ Wirkstoff. Zubereitungen, die als pulverförmige Inhaliermittel verwendet werden, enthalten Mengenverhältnisse von Wirkstoff zu Verdünnungsmittel von etwa 1:0,5 bis etwa 1:1,5.

Es ist wichtig, daß der Wirkstoff einen solchen Anteil der

709807/1 U2

Formulierung ausmacht, daß man eine geeignete Dosierungsform erhält. Selbstverständlich können mehrere Einheitsdosierungsfonnen etwa gleichzeitig verabreicht werden. Obgleich man in bestimmten fällen Formulierungen mit weniger als 0,005 Gew.$ Wirkstoff verwenden kann, bevorzugt man die Verwendung von Formulierungen mit nicht weniger als 0,005$ Wirkstoff. Andernfalls wird die Menge an Träger übermäßig groß. Die Wirkung nimmt mit der Konsentration des Wirkstoffs zu. Die Formulierungen können 10, 50, 75» 95 und noch mehr Gew»?£ Wirkstoff enthalten.

Die für den jeweiligen Patienten am besten geeignete Dosis wird vom Arzt bestimmt v/erden, sie hängt von Alter, Gewicht und Reaktion des Patienten, der Art und dem Ausmaß der Symptome, den pharmakodynamisehen -Eigenschaften und dem zu verabreichenden Mittel sowie der Art der Verabreichung ab. Im allgemeinen werden anfänglich kleine Dosen gegeben, die allmählich erhöht werden, bis man den optimalen Wert ermittelt hat. Häufig zeigt sich, daß man bei oraler Verabreichung für das gleiche Ergebnis größere Wirkstoffmengen als bei parenteraler Verabreichung benötigt.

Unter Berücksichtigung dieser Faktoren ist anzunehmen, daß durch eine effektive orale Tagesdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen beim Menschen von etwa 10 bie etwa 1500 mg pro Tag und vorzugsweise 10 bis etwa 600 mg/Tag in einer oder mehreren Dosen oder mit etwa 0,2 bis etwa 12 mg/kg Körpergewicht die Bronchienverengung beim Menschen wirksam erleichtert wird. Die angegebenen Mengen dienen nur der Illustrierung, und selbstverständlich können in Einzelfällen höhere oder niedrigere Dosen angezeigt sein.

Bei intravenöser Verabreichung oder beim Inhalieren beträgt

709807/1 U2

~¹⁵ 2630463

die effektive Tagesdosis etwa 0,5 bis etwa 4-00 mg/Tag und vorzugsweise etwa 0,25 bis 200 mg/Tag bezw. etwa 0,005 bis 4 mg/kg Körpergewicht, die in einer oder mehreren Dosen gegeben werden kann.

Beim anaphylaktischen Schock liegen die 2 grundlegenden Veränderungen vor: (1) die Zunahme der " Kapillarpermeabilität und (2) die Kontraktion der glatten Muskulatur. Die erhöhte Kapillar -permeabilität ist das Ergebnis der Antigen/Antikörper-Wechselwirkung. Sie kann ebenso wie die Kontraktion der glatten Muskulatur beobachtet und leicht gemessen werden. Die Zunahme der Kapillarpermeabilität bildet die Basis des PCA-Tests.

Der PCA-'üest ist ein Maß der antiallergischen (insbesondere antiasthmatischen) Wirkung einer Verbindung. Verbindungen, die einen positiven PCA-Test inhibieren, welcher durch das immu= nochemische Gegenstück von menschlichem Immunoglobulin E (IgE) der Ratte oder Reagin bewirkt wird, werden als antiallergisch wirksam betrachtet.(C.Mota, Ann. N.Y. Acad. Sei., 105> 264 (1963) (Reagin ist hauptsächlich Immunoglobulin E (IgE), es ist das Haupt-Immunoglobulin, das für allergisches AsthmSj Ana= phylaxe, Heufieber, Nahrungsmittelallergien und bestimmte Arten von Arzneimittelallergien verantwortlich ist). Diese Verbindungen verhüten, wenn sie einem sensibilisierten Menschen oder Tier vor dem Kontakt mit Antigenen oder Substanzen, gegen die Allergie vorliegt, verabreicht werden, die sonst erfolgende allergische Reaktion. Sie ermöglichen daher die prophy= laktische Behandlung von Allergien oder anaphylaktischen Reaktionen, die durch Reagin ausgelöst werden.

Anders ausgedrückt, diese Verbindungen blockieren die Freisetzung von Mediatoren resultierend aus der Antigen/Antikörper

709807/1 U2

(allergischen) Reaktion., wie durch den PCA-Sest veranschaulicht, der einen homocytotropen Antikörper der Ratte, ein bekanntes Gorrelat von menschlichem reaginischem Antikörper, verwendet. Die Inhibierung der reaginisenen Antigen/Antikörper-Reaktionen bei Ratten, dem Versuchstier des PCA-Tests, wird als repräsentativ für die Inhibierung menschlicher reaginischer Antigen-Antikorper-Reaktionen betrachtet, die v/ährend allergischer Episoden auftreten.

Das PCA-Testverfahren, das zur Bewertung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet wurde, demonstriert eine ausgezeichnete Gorrelation zwischen der Aktivität der Verbindungen in diesem' Test und ihrer Brauchbarkeit zur Behandlung von allergischem Asthma. Die Fähigkeit der Mittel zum Eingriff in PCA-Reaktionen wird an männlüßhen Charles River-Wistar-Ratten von 170 bis 210 g Körpergewicht ermittelt. An IgE-Antikörpern reiches reaginisches Antiserum wird nach Petillo et al., Int. Arch. Allergy, 44, 309 (1973) hergestellt. An IgG--Antikörpern gegen Henneneialbumin reiches Hyperimmun-Antiserum wird nach Orange, et al., J. Exptl. Med. 127, 767 (1968) zubereitet. 48 Stunden vor der Antigen.-Reizung wird das reaginische Antiserum intradermal in die rasierte Rückenhaut einer normalen Ratte injiziert, und 5 Stunden vor der Reizung werden die Hyperimmun-Antiseren auf gleiche V/eise injiziert. An einer dritten Stelle werden 60 meg. Histamin-dihydroChlorid und 0,5 meg. Serotoninereatininsulfat direkt vor der Antigenreizung intradermal injiziert als Prüfung auf Antihistamin-» Antiserotonin- und unspezifizierte Blockierungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Kochsalzlösung werden sodann intravenös verabreicht und sofort anschließend erfolgt die -κ-eizung durch 5 mg Eialbumin und 2,5 mg Evans-Blau in Kochsalzlösung. Bei oraler Verabreichung werden Evans-Blau und Eialbumin 5 Minuten nach Verabreichung des Wirkstoffs gegeben. 30 kinuten später werden die Tiere mit

709807/1 U2

Chloroform erstickt und die Rückenhaut wird entfernt und untersucht. Jede Injektionsstelle erhält eine Punktzahl entsprechend dem Durchmesser in mm und der Färbungsintensität bei proportionaler Bewertung mit den Werten 0,1, 0,5_s 1,2, 3 oder 4. Die Punktzahlen einer Injektionsstelle werden von jewe-ils 5 Tieren summiert und verglichen mit den mit Kochsalzlösung behandelten Vergleichstieren. Der Unterschied wird in prozentualer Blockierung auf Grund der verwendeten Verbindung ausgedruckt.

Erfindungsgemäße Verbindungen werden im obigen Verfahren auf , antiallergische Wirkung getestet und die Wirksamkeit wird in Grad (Prozent) des Schutzes angegeben. Ein Vergleich wurde mit dem Dinatriumcromoglycat (Intal), einem handelsüblichen Antiallergikum, durchgeführt.

Die Testverbindungen entsprechen der Formel

709807/1142

-18-

2630463

r-J O CO 0* G\ O β—Ϊ ST CM Ci\ O\ vO O\ r-4 in CM

r-»vDvDi/%rH tn ν ν in r^t-Hr^«-i

co co co co co

COOcOi-lcoOcOOcOOcoO

co cm ·λ co ve· ο co vo co

CO

(O J^. VO i-i CO

t^ rH sr r^ cm

	«a-	co	co	co	CO
		m m	cT	CO m	O
m	O	<r

co
O

co

co
O

co

co
O

CO

CO
O

CO

co

co
O

co

co
O

CO

co
O

O

cT

O

O^

©~

O

Sf
in

sr

i-i
co

O
CM

O

Γ-»

co

CM
CM

CO

•Η CO

co

CO

co

CO

co

100

οοτ

CO

Ci

CO

O

VD

°°

O

100

O

r-
cn

O

cn
co

O

co

sr

CM
r«.

ro

co

co co co co co co co

COOiOOCOOCOO COOCOOCOO OOOOOOOOCOOO'OO

in m m

COKK COX coco COCO K CMCMK CMKK KW

OUOOOOU OOOOOOO

co co co

KKK
i-< U Ο' U

U O O O fa

t I I ■ — I

O O

t I I ■ — I

°0 co co

crv o\

K 32 K K

U	U
O	O
	»n
CO	K
K	CM
U	O
I	I
o\	CO

709807/1 U2

Beispiel I N-(5~Ietrazolyl)~1~oxo~1H~6-methoxypyrimido/'T,2-a7-chinolin~2-carboxamid

Ein Gemisch, aus 54-0 mg (2,0 Millimol) 1~0xo~1H~6-methoxypyri* mido^T,2-a7chinolin~2~carbonsäure und 357 mg (2,2 Millimol) N,N'~Carbonyldiimidazol in 15 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wird unter Rühren auf einem Dampfbad 15 Minuten erhitzt. Nach 5-minütigem Erhitzen bildet sich eine klare Lösung und dann ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird noch 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 187 mg (2,2 Millimol) 5— ■Aminot et raz öl behandelt. Dieses Gemisch wird 40 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und dann abgekühlt und filtriert, wobei · man 540 mg Produkt in Form eines gelben Feststoffs vom F. 220⁰C (Zersetzung) erhält.

Das Produkt wird gereinigt, indem man 200 mg Rohprodukt pro 20 ml heißem Ν,Ν-Dimethylformamid löst, die heiße Lösung filtriert und das Filtrat abkühlt. Die gelben Kristalle werden abfiltriert und getrocknet, F. 255°C (Zersetzung). Analyse: Ber. für C₁₅H₁₁O₃N₇:

C:-53,41; H: 3,29? N: 29,07/. Gef.:. C: 53,12; H: 3,67; IT: 28,75$.

Folgende Verbindungen wurden auf analoge Weise aus folgendem Ausgangsmaterial hergestellt:

709807/1H2

3θ is T) ·	H	^R2	H	^R3	F:.(^e	'C.)	C	H	N	C	«J	11	N
II	H	8-OCH₃	OC₂H₅	• 266-8	Cd)	54,70	3,73·	27,91	54,59		69	26,50«
III	H	8-OCtI₃	OCH₃	255-8	(d)	52,32	3,57	26,69	52,27	h	01	25,93
IV	H	9-CH₃	OC₂H₅	266-3	Cd)	53,54	3,96	25.71	53,63	h	15	25 j 55
V	H	8-C₂H₅	OCH₃	235-7	(d)	54,70	3,73	27,91	54,15	h	21	27,05^(b)
VI	H	8-C1	OCH₃	254-6	Cd)	55,88	4,14	26,84	55,14		38	26,42
VII	H	9-F	OC₂H₅	273-6	(d)	49,82	3,13	25_;42	49,53	21	25,41
VIII	H	9-OCH₃	^0CII3	235-6	(d)	50,70	2,84	27,60	50,32	62	26,98^Cb)
IX	OCII₃	253-4	(d)	52_,32	3,57	26,69	51,64

Mittel aus* Analysen

fbV " ^σ7

'Mittel aus 2 Analysen - oj

(d) = Zersetzung ' J^-

Das Produkt, gemäß Beispiel VIII wird gereinigt, indem man es in 6n-Ammoniumhydroxidlösung löst, aus der das Produkt beim Stehen ausfällt. Der Feststoff wird abfiltriert, in Wasser gelöst und durch Ansäuern mit 3n~Salzsäure ausgefällt. Er wird abfiltriert, getrocknet und aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert .

Das Produkt gemäß Beispiel IX wird gereinigt durch Umkristallisieren aus N,N-Dimethylformamid und anschließende Reinigung nach dem Verfahren von Beispiel VIII.

Beispiel XS

Die Verbindungen der folgenden Tabelle werden nach dem Verfahren von Beispiel I hergestellts

709807/1142

R„

R.

8-CH₃

7-CH₃

8-OCH,

8-CH,

8-ci

*3

8-CI

9-Cl

8-OC₂II₅

8-OCH₃

IQ-OCH^

10-OCH
10-Cl
8-Cl
9-Cl
9-CH₃
9-OCH₃
H

9-CH₃
.8-Cl
9-Cl
9-Cl
8-OCH₃
9-OCH
H
10-OCH,,

OCH₃

Cl

Br

0-SeC-C₄K₉ 8-CH.

8-OCH₃

8-CH₃

8,9-O-CH -0-9,10-0-CH -0-

9-OCH
8-F

10-CH₃
8-X-C₃H₇

7-OC₂H₅
8-!-C₃H₇

9-X-C₃H₇

8,9-0-CH₂-O-9-Br

8-0-11-C₃H₇
8-0-U-C₄K₉

9-0-11-C₄H₉

7-F 9-F

8,9-0-CH₂OT₂-O-8,9-0-CH₂CH₂-O-

7-t-C₄H₉

10-t-C,E_o
9

8-OCH₃
8-C₂H₅
8-Ci

OCH₃

0-11-C₃H₇

OC₂H₅

0-11-C₄H₉

OCH₃

OC₂H₅

OCH₃

OC₂H

OCH,

⁰ 5

OC₂K₅

OCH₃

OC₂H₅

709807/1142

Beispiel XI N~(5~Tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-äthGxypyrimido/T, 2-ά/-chinolin-2-carboxamid

Ein Gemisch aus 20 mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 1,79 g N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-chlorpyrimido^T,2-a7Ghinolin-2-carboxamid in 75 ml Äthanol wird 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird zwischen 25 ml 3n-Salzsäure und 100 ml Äthylacetat verteilt. Die Phasen werden getrennt und die Äthylacetatphase wird zweimal mit 20 ml 3n-Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt, mit 20$ iger Ammoniumhydroxidlösung neutralisiert (pH 7 bis 8) und der resultierende Niederschlag (235 mg) wird abfiltriert.

Das obige Verfahren wird wiederholt unter Verwendung der ß-Chlor(oder Brom)-Produkte gemäß Beispiel X und der betreffenden Alkanole, wobei man folgende Verbindungen erhält:

^R2	^Ri	H	G^	^R2	r
	H	O=	I I I - I 8-OCH₃	. . H
8-CH₃	8-OCH₃	^R3
7-CH₃	10-CH₃	OCH₃
H	10-OCH	0-,11-C₄H₉
H	10-Cl	^0CH3
H	8-Cl ^	OC₂H₅
8-OCH₃	9-Cl	^0C.^H3
H	9-OCH₃	OCH₃
H	0-n-C H
OC₂H₅
OCH₃

709807/1 1 42

Beispiel XII; Salzbildung

Die Produkte der Beispiele I bis XI werden in die Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-, Aluminium-, Tri= äthylamin-j Tri-n-butylamin-, Piperidin-, Triäthanolamin-, Diäthylaminoäthylamin-, Pyrrolidin- und ΕΓ,Ν-Dibenzyläthylen= diaminsalze überführt durch Umsetzung mit 1 Äquivalent des betreffenden Metallhydroxids, Ammoniumhydroxids oder Amins in Wasser oder Äthanol und Abfiltrieren des Salzes, falls dieses unlöslich ist, oder Abdunsten des Lösungsmittels, falls das Salz darin löslich ist.

Beispiel XIII: Injizierbares Präparat

10Og N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-methoxypyrimido/T,2-a7-chinolin-2-carboxamid werden mit 250 g Natriumascorbat innig vermischt und vermählen. Das vermahlene trockene Gemisch wird in Ampullen eingefüllt und mit Äthylenoxid sterilisiert, worauf die Ampullen steril verschlossen werden. Zur intravenösen Verabreichung wird ausreichend Wasser zugegeben, so daß eine Lösung mit 5,0 mg Wirkstoff pro ml Lösung entsteht.

Beispiel XIY: Tabletten

Eine Tablettengrundlage wird durch Vermischen folgender Bestandteile in den angegebenen Gewichtsmengen hergestellt:

Rohrzucker U.S.P. 80,3 Tapiocastärke 13,2

Magnesiumstearat 6,5

In diese Tablettengrundlage wird ausreichend N-(5~Tetrazolyl)-1-oxo-iH-6-methoxypyrimido/T,2-a7chinolin-2-carboxamid eingearbeitet, so daß man Tabletten mit 20, 100 bezw. 250 mg Wirkstoff pro Tablette erhält. Die Zubereitung wird dann in kon-

703807/1 U2

ventioneller Weise zu Tabletten τοπ jeweils 360 mg Gewicht verpresst.

Beispiel XVX Kapseln

Ein Gemisch aus folgenden Bestandteilen wird hergestellt:

Calciumcarbonat, U.S.P. 17,6

Dicalciumphosphat 18,8

Magnesiumtrisilicat, U.S.P. 5,2

Lactose, U.S.P. 5,2

Kartoffelstärke 5*2

Magnesiumstearat A 0,8

Magnesiumstearat B 0,3?

Hierzu wird eine ausreichende Menge N-(5-ietrazolyl)-1~o:xo-1H-6,9-dimethoxypyrimido/T,2-a7chinolin-2~carboxamid zugegeben, so daß man harte Gelatinekapseln mit 10, 25 bezw. 50 mg Wirkstoff in 350 mg Gemisch pro Kapsel erhält.

Auf gleiche Weise werden Kapseln mit 2,0 und 6 mg Wirkstoff in 300 mg des if olgenden Gemische pro Kapsel hergestellt:

Bestandteile mg/Kapsel Wirkstoff 2,00

N-Methylglucamin 18,00

Lactose, wasserfrei 241,20 Maisstärke,wasserfrei 30,00

+Talkum 8,80

709807/1142

	2630469
Bestandteile	mg/Kapsel
Wirkstoff	6,00
H-Methylglucamin	13,00
Lactose, wasserfrei	237,20
Maisstärke, wasserfrei	30,00
⁺ialkum	8,80

Talkum wird vor äsr Einkapselung zugesetzt.

Beispiel XYI: Lösung

Eine Lösung von. R-(5-T^!etrazolyl)-1-oxo-1H-6-methoxy-9-fluor= · pyrimido/T,2-a7chinolin-2-carboxamid folgender Zusammensetzung wird hergestellt:

Wirkstoff 6,04 g

Magnesiumchlorid-hszahyärat 12,36 g Monoäthanolamin 8,85 ml.

Propylenglycol 376,00 g destilliertes Wasser 94_sOO ml

Die resultierende Lösung besitzt eine Wirkstoffkonzentration von 10 mg/ml und eignet jiih zur parenijeralen und insbesondere intramuskulären Verabreichung.

Beispiel XVII

Eine wässrige Lösung des Natriumsalzes von N-(5-Tetrazolyl)~ 1-oxo-1H-6_methoxypyrimido/T,2-a7chinolin-2-carboxamid (enthaltend 3 mg Wirkstoff/ml Lösung) .-wird in ein Standard-Vernebelungsgerät eingefüllt, z.B. in ein Gerät der Vaponephrin Co., Edison, N.J. Die Lösung wird unter einem Luftdruck von 0,42 kg/cm 6 Minuten lang in einen geschlossenen Plastikbehälter von 20,3 x 20,3 χ 30,5 cm eingesprüht. Der Behälter

7 0 9 8 0 7/1 U2

besitzt 4 Öffnungen, in die die Köpfe von 4 Ratten passen. Vier Ratten werden gleichzeitig dem Wirkstoff ausgesetzt, wobei nur ihre Köpfe mit dem Aerosol in Berührung kommen. Die Ergebnisse werden wie beim vorstehend beschriebenen PCA-Reaktionstest berechnet.

Beispiel XYIII; Aerosolsuspension

Ein Gemisch aus N-(5-Tetrazolyl)-1-oxo-1H-6-methoxypyrimido-/T,2-a/chinolin-2-carboxamid (antiallergisches Mittel) und iäen anderen, in den folgenden Beispielen unter (a) aufgeführten Bestandteilen wird in einer Kugelmühle auf eine Teilchengröße von 1 bis 5 Mirkon vermählen. Die resultierende Aufschlämmung wird dann in einen mit Ventil und Treibmittel (b) ausgestatteten Behälter durch Druckfüllung über die Ventildüse eingefüllt bis zu einem Druck von etwa 2,45 bis 2,80 kg/cm² bei 2O°C.

Suspension A ' $

(a) Antiallergisches Mittel 0,25 Isopropylmyristat 0,10

■ Äthanol . 26,40

(b) 60-40$ Gemisch aus 1,2-Dichlortetra= 73,25 fluoräthan/1-Chlorpentafluoräthan

Suspension B Jq

(a) Antiallergisches Mittel 0,25 Äthanol 26,50

Präparat A

1-0xo~1H-6-methoxypyrimido/T,2-a7chinolin-2~carbonsäureäthyl=

ester

709807/1U2

(1) Ein Gemisch, aus 34 g (0,196 Mol) 2-Amino-4-methoxychinolin und 46,8 g (0,216 Mol) Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester wird auf dem Dampfbad erhitzt. Innerhalb etwa 10 Minuten, bildet sich eine klare Schmelze, und innerhalb etwa 20 Minuten beginnt sie sich wieder zu verfestigen. Das Gemisch wird insgesamt 45 Minuten erhitzt und dann abgekühlt. Das Produkt, der 4-Methoxy-2—chinolylaminomethylenmalonsäurediäthylester wird aus 350 ml Äthanol als flockiger Peststoff kristallisiert, F. 136,5 - 137,5°G.

Analyse: Ber. für ^cιö^H20^N2°5^:

C: 62,78; H: 5,85; N: 8,14$. Gef.: C: 62,72; H: 6,10; N: 8,37$.

(2) Zu 350 ml Dowtherm A von 100⁰C werden 55 g (0,16 Mol) des Produkts gemäß (1) zugegeben und die resultierende klargelbe Lösung wird 1 3/4 Stunden auf 230 bis 233°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit 500 ml Äthylacetat verdünnt und dann dreimal mit je 120 ml 1n-Salzsäure extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit 20$ iger Ammoniumhydroxidlösung basisch gestellt und abgekühlt, damit das Produkt ausfällt.

Es wird abfiltriert und nacheinander aus Äthanol, Benzol/Cyclo= hexan (1!1) und Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man 15,5 g gelber Kristalle vom i¹. 130 - 130,5⁰C

(3) Das Verfahren von Präparat A (2) wird wiederholt, jedoch ausgehend von 3,5 g 4-Methoxy-2-chinolylaminomethylenmalon= säurediäthylester. Zur Aufarbeitung des Produkts wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit 150 ml Cyclohexan verdünnt, wobei das Rohprodukt als braunes gummiartiges Material ausfällt. Es wird in kristalliner Form erhalten, wenn man das verdünnte Reaktionsgemisch zum Sieden erhitzt und heiß filtriert. Beim Abkühlen des Piltrats fällt das Produkt in Form gelber Kristalle aus, die abfiltriert werden, Ausbeute 1,1 g. Die weitere Reinigung erfolgt durch Umkristallisieren aus Äthanol.

709807/1 U2

Präparat B

Nach der Vorschrift der Präparate A(1) und A(3) werden fol~ gende Verbindungen aus den betreffenden Ausgangsmaterialien hergestellt. In den meisten Fällen scheidet sich das Produkt in Form τοη Kristallen beim Verdünnen des Reaktionsgemischs mit Cyclohexan ab und die Heißfiltration des Gemischs ist nicht

erforderlich.

Folgende Verbindungen werden so hergestellt:

	^Ri	COOC	^R2	2^H5	5
^R3	Cl	H	Si rc.)
OCH₃	CH₃	H	213-214
OCH₃	OCH₃	H	191,5-192,
OCH₃	H	OCH₃	200-201_;5
OCH₃	H	Cl	184-185
OCH₃	H	^CH3 .	178-179	5
OCH₃	OCH₃	OCH₃ "	139-141 ·
OCH₃	OC₂H₅	H	215-216
OCH₃	H	H	163,5-164,
OC₂H₅	H	F	143-145
OCH₃	F	H	141-143
OCH₃	175,5-177

709807/1 U2

Präparat C

1-Oxo-1 H-6-me th.oxypyrimido/T, 2-a7-cfcLinolin-2-oarbonsäure

Ein Gemisch, aus 3,0 g i-Oxo-IH-ö-methoxypyrimido/T^-a/chino= lin-2-carbonsäureäthylester und 6g ml konaentrierter Salzsäure wird i/2 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt, dann abgekühlt und filtriert, wobei man 0,87 g der Titelverbindung erhält. Diese wird aus Ν,Ν-Dimethylformamid umkristallisiert, F. 219°C (Zersetzung).

Auf analoge Weise werden die Produkte von Präparat B zu den betreffenden Säuren hydrolysiert:

COOH

OCH₃ OCH₃ OCH₃ OCH₃ OCH₃ OCH₃ OCH₃ OC₂H₅ OCH

Cl

CH₃

OCH₃

OC₂H₅

H '

J.

C.)

OCH.

Cl

CH₃

OQL

239
247

230
234

XZers.) (Zers.)

(Zers.) (Zers.)

245· (Zers.)

237 (Zers.)

205 <Zers.)

-196-198 (Zers.)

265-268 <Zers.)

709807/1 U2

Präparat D Ι-Οχο-ΙΗ-6-chlorpyrimido/T,2-a7-chinolin~2-carbonsäureathylester

(1) Ein Gemisch aus 15,5 g (0,087 Mol) 2-Amino~4-chlorchinolin und 20,8 g (0,096 Mol) Äthoxymethylenmalonsäurediäthylester wird 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Zu der heißen klaren Schmelze werden 75 ml Isopropanol zugegeben, dann wird abgekühlt. Das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und getrocknet, Ausbeute 26,0 g eines weißen Feststoffs, F. 108,5 bis 1O9,5°O. Die Verbindung wird ohne weitere Reinigung direkt in Stufe (2) eingesetzt.

Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhält man eine analysenreine Probe vom F. 109 - 110⁰C.

(2) 26 g des Zwischenprodukts 4-Chlor-2-chinolylaminomethylen= malonsäurediäthylester aus Stufe (1) werden zu 75 ml Dowtherm A von 10O⁰C zugegeben. Die resultierende klare Lösung wird 80 Minuten auf 235 bis 237⁰O erhitzt und dann abgekühlt. Dann werden 100 ml Hexan zum Reaktionsgemisch zugesetzt und das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet. Es wird aus Acetonitril umkristallisiert, F. 178 179°Q.

Folgende Verbindungen v/erden aus den betreffenden Ausgangsmaterialien nach den Verfahren von Präparat D (R, = Cl, Br) und A(1) und A(3) (R₅ = Alkoxy) und G hergestellt:

COOH

709807/1U2

H . 8-OCH₃ Cl 8-CH₃ ¹⁰~^CH3 · ^0CI13

H 10-OCH₃ Cl H 8-!-C₃H₇ OCH₃

8-CH« 10-CH Cl 8,9-0-CH₉-O- 0CH₀

■j j /. 3

7-CH₃ 10-0CH₃ Cl 9,10-0-CH₂-O- OCII₃

H 10-Cl Cl. ·⁷-^Οα2^Η5 10-0C₂H₅ ' 0-H-C₃H₇

H 8-Cl ' Cl B-t-C^ ⁹~ⁱ~^C3^H7 ^0C2^H5

H 9-Cl Cl 8,9-0-CH₂-O- 0-11-C₄H₀

H 9-CH, Br 8-O-n-C_H₇ 9-Br ■ OCH

8-OCH₃ 9-OCH₃ Br · 8-0-H-C₄H₉ 9-O-n-C₄H_g OC₂H₅

H H Br 7-F 9-F OCH₃

8-CH₃ 9-CH₃ Br · 8,9-0-CH₂CH₂-O- · OCH

H _v 8-Cl 0-SeC-C₄II₉ ^ 8,9-0-CH₂CH₂-O- OC₂H₅

8-Cl 9-Cl OCH₃ . 7-t-C₄H₉ 10-U-C₄H₉ OCH

H 9-Cl " Q-^-C₄Il₉ H 8-OCH₃ OC₂H₅

H " 8-OCH, 0-n-C,H_Q H 8-C₀H₁. 0CH_

K 9-OCH₃ 0-H-C₄H₉ H · 8-Cl OC₂H₅

H H 0-H-C₃H₇

7-CH₃ 10-OCH₃ OCH

709807/1 U2

Claims

Patentansprüche

worin R-. und Rp einzeln Wasserstoff, einen niederen Al= kyl- oder niederen Alkoxyrest, Chlor oder Fluor oder zusammen den Methylendioxy- oder Äthylendioxyrest und R, Chlor, Brom oder einen niederen Alkoxyrest darstellen, und deren pharmazeutisch zulässige kationische Salze.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ Wasserstoff und R, einen niederen Alkoxyrest bedeuten.

3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Wasserstoff, R₂ einen 8-niedrig-Alkoxyrest und R, den Äthoxyrest bedeuten.

4· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ einen 8-niedrig-Alkoxyrest, R₂ einen 9-niedrig-Alkoxy= rest und R, den Methoxyrest bedeuten.

709807/1H2

5· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R.. Wasserstoff, R₂ Fluor und R^ den Methoxyrest bedeuten.

6. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Rz die Methoxygruppe bedeutet.

7- Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R, die Äthoxygruppe bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß Rp die 8-Methoxygruppe bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, daß R₁ die 8-rMethoxygruppe und R₂ die 9-Methoxygruppe bedeuten.

10. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Rp ein 9-I¹IuO rat ο m bedeutet.

11. Antiallergisch wirksame pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen pharmazeutisch zulässigen Träger und eine Verbindung der i'ormel

709807/1 U2

worin R-j und R₂ einzeln Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, Chlor oder Fluor oder zusammen den Methylen dioxy— oder Athylendioxyrest und R-* Chlor, Brom oder einen niederen Alkoxyrest darstellen_f oder deren pharmazeutisch zulässige kationische !Salze.

12. Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und Rp Wasserstoff und K, einen niederen Alkoxyrest bedeuten.

13· Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß.

Wa
Methoxyrest bedeuten.

. Wasserstoff, Rp einen 9-niedrig-Alkoxyrest und R, den

14. Zubereitung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Wasserstoff, Rp Fluor und R^ den Methoxyrest bedeuten.

15. Zubereitung nach einem der Ansprüche 11 bis 14 zur Verabreichung durch Inhalieren.

16. Zubereitung nach einem der Ansprüche 11 bis 14 in Form einer Lösung oder Suspension des Wirkstoffs in Wasser.

17. Zubereitung nach einem der Ansprüche 11 bis 14 in Form einer Suspension des Wirkstoffs in einem verflüssigten Treibmittel,

18. Zubereitung nach einem der Ansprüche 11 bis 14, gekennzeichnet durch den Wirkstoff und ein festes Verdünnungsmittel.

19. Verfahren zur Herstellung pharmazeutisch wirksamer Verbindungen der Formel

709807/1 U2

- NH-

worin R^ und R₂ unabhängig voneinander Wasserstoff,

Alkylreste, C, ,--Alkoxyreste, -fluor oder Chlor oder zusammen den Methylendioxy- oder Athylendioxyrest und R, Chlor, Brom oder einen C, ^-Alkoxyrest■darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der Formel

OOH

mit einem 5-Aminotetrazol dehydratisxerend kuppelt.

20. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß man das Produkt anschließend in ein pharmazeutisch zulässiges kationisches Salz überführt.

21. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß man-die ^äure zunächst mit einem dehydratisierenden Kupplungsmittel und anschließend mit dem 5-Amino= tetrazol behandelt.

709807/1 142

2630Λ69

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man als Kupplungsmittel N,N¹-Carbonyl=
diimidazol, Ν,Ν'-Carbonyl-di-s-triazin, Äthoxyacetylen,
1,1-Dichlordiäthyläther, Diphenylketen-p-tolylimin, N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxypiperidin, Äthylenchlorphos=
phit, Diäthyläthylenpyrophosphit, N-Äthyl-5-phenylisoxazol· ium-3'-sulfonat, Phenylphosphordi-(1-imidazolat)- oder die Carbodiimide Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Cyclohexyl-3-(2-morpholinomethyl)-carbodiimid, N-(3~Dimethylaminopropyl)-N'-äthylcarbodiimid-hydroChlorid, 1-Äthyl-3-(3'-dimethyl= aminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid oder Diäthylcyanamid verwendet.

23· Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Molverhältnis Säure zu Kupplungsmittel zu 5-Aminotetrazol von 1:1:1 bis 1:1,1:1,1 verwendet.

24· Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 23» dadurch gekennzeichnet, daß man als Kupplungsmittel N,N'-Carbonyl=
diimidazol verwendet und das Verfahren bei einer Temperatur von 85 bis 10O⁰C in Gegenwart von Ν,Ν¹-Dirnethylforma= mid als Lösungsmittel ausführt.

25ο Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 24» dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der Formel

COOH

703807/1 U2

worin X Chlor oder Brom bedeutet, mit 5-Aminotetrazol de= hydratisierend kuppelt und das Produkt mit einem C, ,--Alkanol umsetzt.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure der -Formel

R-

OOH

durch Hydrolyse des betreffenden Esters dieser Säure mit einem C, ^-Alkanol gebildet wurde.

27· Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester durch Zyklisierung einer Verbindung der Formel

ROOC ROOC CH-

worin R einen C, ,--Alkylrest bedeutet, gebildet wurde.

28. Verfahren nach Anspruch 27? dadurch gekennzeichnet, daß die zu zyklisierende Verbindung durch Kondensation des betreffenden 2-Aminochinoline mit einem Äthoxymethylen= malonsäuredialkylester gebildet wurde.

29. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche 19 bis

709807/1 U2

28, dadurch, gekennzeichnet, daß R- und Rp Wasserstoff und R, einen niederen Alkoxyrest bedeuten.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß R. Wasserstoff, Rp einen 8-niedrig-Alkoxyrest und R, den Äthoxyrest bedeuten.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 19 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ Wasserstoff, Rp Fluor und R, die Methoxygruppe bedeuten.

32. Verfahren nach Anspruch 29» dadurch gekennzeichnet, daß R, die Methoxygruppe bedeutet.

33· Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß Rp die 8-Methoxygruppe bedeutet.

Für: Pfizer Inc.

New York,_N.Y/j, V.St,A.

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

709807/1U2