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DE2626287A1 - Prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzusammensetzung - Google Patents

Prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzusammensetzung

Info

Publication number
DE2626287A1
DE2626287A1 DE19762626287 DE2626287A DE2626287A1 DE 2626287 A1 DE2626287 A1 DE 2626287A1 DE 19762626287 DE19762626287 DE 19762626287 DE 2626287 A DE2626287 A DE 2626287A DE 2626287 A1 DE2626287 A1 DE 2626287A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
deep
trans
cis
small
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19762626287
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Robert Marsham
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Imperial Chemical Industries Ltd
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Imperial Chemical Industries Ltd filed Critical Imperial Chemical Industries Ltd
Publication of DE2626287A1 publication Critical patent/DE2626287A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf Prostanderivate und insbesondere auf Prostanderivate, welche eine hohe luteolytische Aktivität aufweisen. Die neuen Derivate eignen sich deshalb mit Vorteil als Kontrazeptiva, zur Beeinflussung des Östruszyklusses bei Tieren, zur Einleitung von Geburtswehen oder zum Abbruch einer frühen Schwangerschaft. Die Verbindungen können auch als
Hypotensiva, zur Erleichterung eines Bronchospasmus oder als Inhibitoren der Magensaftsekretion oder der Blutplättchenaggregation verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind also Prostanderivate der Formel: worin R[hoch]1 für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal, ein C[tief]2-5 -Alkoxycarbonylradikal oder ein C[tief]2-5 -Alkoxymethylradikal steht, R[hoch]2, R[hoch]5, R[hoch]6 und R[hoch]7 jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein C[tief]1-4 -Alkylradikal stehen, entweder R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal und R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom steht oder R[hoch]3 und R[hoch]4 gemeinsam ein Oxoradikal bilden, R[hoch]8 für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das ggf. ein oder mehrere Substituenten trägt, die aus Halogenatomen, Nitro- und Phenylradikalen und C[tief]1-4 -Alkyl-, -Halogenoalkyl- und -Alkoxyradikalen ausgewählt sind, X für ein Äthylen- oder Vinylenradikal steht, Y für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, m und n, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für 1 oder 2 stehen und kleines Chi für 0 oder 1 steht, wobei für jene Verbindungen, worin R[hoch]1 für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder veterinär zulässigen Basenadditionssalze eingeschlossen sind.
Geeignete Werte für R[hoch]1, wenn dieses für ein C[tief]2-5 -Alkoxycarbonyl- oder -Alkoxymethylradikal steht, sind Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl- und Butoxymethylradikale. Ein bevorzugter Wert für R[hoch]1 ist ein Carboxy-, Hydroxymethyl- oder Methoxycarbonylradikal.
Ein geeigneter Wert für R[hoch]2, R[hoch]5, R[hoch]6 oder R[hoch]7, wenn diese für ein C[tief]1-4 -Alkylradikal stehen, ist ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylradikal, insbesondere ein Methylradikal.
Geeignete Halogensubstituenten in R[hoch]8 sind beispielsweise Chlor-, Fluor- und Bromatome, insbesondere Chlor- und Fluoratome, und geeignete C[tief]1-4 -Alkyl-, -Halogenalkyl- und -Alkoxyradikale sind beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Trifluoromethyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Butoxyradikale, insbesondere Methyl-, Trifluoromethyl- und Methoxyradikale. Bevorzugte Radikale R[hoch]8 tragen nur einen solchen Substituenten.
Ein bevorzugter Wert für X, wenn dieses für ein Vinylenradikal steht, ist beispielsweise ein cis-Vinylenradikal.
Beispiele für Basenadditionssalze sind die Ammonium-, Alkylammonium- (mit 1 bis 4 C[tief]1-6 -Alkylradikalen), Alkanolammonium- (mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen) und Alkalimetallsalze, wie z.B. die Triäthylammonium-, Äthanolammonium-, Diäthanolammonium-, Natrium- und Kaliumsalze.
Es ist ersichtlich, dass die Verbindungen der Formel I mindestens 6 asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, nämlich die Atome 8, 11, 12, 15 und 16 des Prostankerns und das Kohlenstoffatom, an welches die Gruppe -(CH[tief]2)[tief]kleines Chi R[hoch]8 geknüpft ist. Es ist außerdem ersichtlich, dass die Kohlenstoffatome 2 und 9 asymmetrisch substituiert sein können, so dass es klar ist, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Reihe von racemischen und optisch aktiven Formen existieren können, wenn auch die relativen Konfigurationen an den Kohlenstoffatomen 8, 11 und 12 fixiert sind. Es wird darauf hingewiesen, dass die nützlichen Eigenschaften eines erfindungsgemäßen Racemats in verschiedenem Ausmaß in den optischen Isomeren vorliegen können und dass sich die Erfindung auf jede racemische oder optisch aktive Form bezieht, welche die obigen nützlichen Eigenschaften aufweist. Es ist allgemein bekannt, wie die optisch akti- ven Formen erhalten und ihre entsprechenden biologischen Eigenschaften bestimmt werden können.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst diejenigen Verbindungen, worin R[hoch]1 für ein Carboxy-, Hydroxymethyl- oder Methoxycarbonylradikal steht, R[hoch]2, R[hoch]5 und R[hoch]6 für Wasserstoffatome stehen, R[hoch]7 für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht, R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal steht, R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom steht, X für ein cis-Vinylenradikal steht, Y für ein trans-Vinylenradikal steht, X für 0 steht, m und n jeweils für 1 stehen und R[hoch]8 für ein Phenylradikal, das ggf. durch ein Chlor- oder Fluoratom oder ein Methyl- oder Trifluormethylradikal substituiert ist, oder ein unsubstituiertes Naphthylradikal steht, und zwar insbesondere für ein Phenyl-, 3-Trifluoromethylphenyl-, 3-Tolyl-, 4-Fluorophenyl-, 4-Chlorophenyl- oder 1-Naphthylradikal.
Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15kleinesAlpha-Trihydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure.
Die erfindungsgemäßen Prostanderivate können durch Verfahren hergestellt werden, die an sich für die Herstellung von chemisch analogen Verbindungen bekannt sind. So stellen die folgenden Verfahren weitere Erscheinungsformen der Erfindung dar, wobei R[hoch]1, R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4, R[hoch]5, R[hoch]6, R[hoch]7, R[hoch]8, X, Y, m, n und kleines Chi die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sofern nichts anderes angegeben ist:
(a) Für solche Verbindungen, worin R[hoch]1 für ein Carboxy- oder Alkoxycarbonylradikal steht, kann eine Verbindung der Formel:
worin R[hoch]9 für ein Wasserstoffatom oder ein C[tief]1-4 -Alkylradikal steht, R[hoch]10 für ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal steht und R[hoch]11 für ein C[tief]1-4 -Alkylradikal oder ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal steht, unter sauren Bedingungen der Hydrolyse unterworfen werden, wie z.B. mit Essigsäure oder mit Toluol-p-sulfonsäure in einem C[tief]1-4 -Alkanol.
(b) Für solche Verbindungen, worin R[hoch]1 für ein Alkoxycarbonylradikal steht, kann eine Carbonsäure der Formel I, worin R[hoch]1 für ein Carboxyradikal steht, mit einem C[tief]1-4 -Diazoalkan, oder kann ein Salz davon, wie z.B. ein Natrium- oder Silbersalz, mit einem C[tief]1-4 -Alkylhalogenid, beispielsweise einem Alkylbromid oder Alkyljodid, umgesetzt werden.
(c) Für solche Verbindungen, worin R[hoch]1 für ein Hydroxymethylradikal steht, R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal steht und R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom steht, kann eine Verbindung der Formel I, worin R[hoch]1 für ein Alkoxycarbonylradikal steht, reduziert werden, beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Lithium-aluminium-hydrid.
(d) Für solche Verbindungen, worin R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal steht und R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom steht, kann eine Verbindung der Formel:
worin R[hoch]12 für ein Wasserstoffatom oder ein Aroylradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein 4-Phenylbenzoylradikal, steht und R[hoch]13 für ein Aroylradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, wie z.B. ein 4-Phenylbenzoylradikal, steht, einer basischen Hydrolyse unterworfen werden, beispielsweise mit einem Alkalimetallhydroxid, wie z.B. Kaliumhydroxid, oder einem Alkalimetallcarbonat, wie z.B. Kaliumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel.
(e) Für solche Verbindungen, worin R[hoch]1 für ein Alkoxycarbonyl- oder Alkoxymethylradikal steht und R[hoch]6 für ein Alkylradikal steht, kann eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R[hoch]6 für ein Wasserstoffatom steht, mit einem Alkylhalogenid, wie z.B. einem Alkylbromid, in Gegenwart von annähernd 1 Äquivalent einer starken Base, wie z.B. Natriumhydrid, umgesetzt werden.
(f) Für solche Verbindungen, worin R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal steht und R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom steht, kann eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R[hoch]3 und R[hoch]4 gemeinsam ein Oxoradikal bilden, einer Reduktion unterworfen werden, beispielsweise mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Natriumborohydrid.
Ein Ausgangsmaterial der Formel II, worin R[hoch]9 für ein Wasserstoffatom steht, R[hoch]2, R[hoch]4, R[hoch]5 und R[hoch]7 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal steht, X für ein cis-Vinylenradikal steht, Y für ein trans-Vinylenradikal steht und R[hoch]11 für ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal steht, kann dadurch hergestellt werden, dass man 4kleines Beta-Formyl-2,3,3a kleines Beta,6a kleines Beta-tetrahydro-2-oxo-5kleines Alpha-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopenteno[b]furan (IV) mit einem Phosphonatreagenz der Formel (MeO)[tief]2 PO.CH[tief]2 COR, worin R für eine Gruppe der Formel
steht, in Gegenwart einer starken Base umsetzt, wobei ein Enon V entsteht. Das Enon V wird reduziert, beispielsweise mit Aluminium-triisopropoxid oder Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid, wobei ein Enol VI entsteht, das hydrolysiert wird, beispielweise mit Kaliumcarbonat in Methanol, um das schützende 4-Phenylbenzoylradikal zu entfernen, wobei ein Diol VII gebildet wird. Das Diol wird als der Bis(tetrahydropyranyläther) VIII durch Umsetzung mit Dihydropyran geschützt, und der Lactonring wird zu einem Lactol IX reduziert, wobei beispielsweise Diisobutyl-aluminium-hydrid verwendet wird. Das Lactol IX wird dann mit einem (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid in Gegenwart einer starken Base behandelt, wobei ein Ausgangsmaterial der Formel II entsteht. Die Bedingungen für die letztere Reaktion können natürlich in bekannter Weise so gewählt werden, dass entweder überwiegend die 5-cis- oder die 5-trans-Verbindung gebildet wird.
Das Phosphonatreagenz (MeO)[tief]2 PO.CH[tief]2 COR, worin R für ein 3-Phenylcyclobutylradikal steht, kann aus der bekannten 3-Phenylcyclobutancarbonsäure dadurch hergestellt werden, dass man diese in den Methylester überführt und diesen dann mit Methylphosphonsäure-dimethylester in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Butyllithium, behandelt. Analoge Phosphonatreagenzien, welche für die Herstellung anderer Ausgangsmaterialien II erforderlich sind, können in genau der gleichen Weise hergestellt werden.
Ein entsprechendes Ausgangsmaterial der Formel II, worin X für ein Äthylenradikal steht, kann durch selektive Hydrierung einer entsprechenden Verbindung der Formel II, worin X für ein cis-Vinylenradikal steht, erhalten werden.
Ein entsprechendes Ausgangsmaterial der Formel II, worin Y für ein Äthylenradikal steht, kann dadurch erhalten werden, dass man ein entsprechendes Enonzwischenprodukt V hydriert, wobei
PB = 4-Phenylbenzoyl
THP = Tetrahydropyran-2-yl ein gesättigtes Keton entsteht, das dann anstelle des Enons V in der obigen Reaktionsabfolge verwendet wird.
Ein entsprechendes Ausgangsmaterial der Formel II, worin R[hoch]11 für ein Alkylradikal steht, kann dadurch hergestellt werden, dass man ein Enol VI in einen Alkyläther alkyliert, der dann anstelle des Enols VI in der obigen Reaktionsabfolge verwendet wird.
Ein entsprechendes Ausgangsmaterial der Formel II, worin R[hoch]3 und R[hoch]4 gemeinsam ein Oxoradikal bilden, kann durch Oxydation der entsprechenden Verbindung der Formel II, worin R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal steht und R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom steht, erhalten werden, wobei beispielsweise Jones-Reagenz verwendet wird.
Eine Verbindung der Formel III, die als Ausgangsmaterial beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden kann, kann aus einem entsprechenden Aldehyd X dadurch erhalten werden, dass man diesen mit einem Phosphonat der Formel (MeO)[tief]2 PO.CH[tief]2 COR, wie es oben definiert wurde, in Gegenwart einer Base umsetzt, wobei ein Enon XI entsteht, das beispielsweise mit Aluminiumtriisopropoxid oder Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid reduziert wird, wobei ein Ausgangsmaterial der Formel III gebildet wird, worin Y für ein trans-Vinylenradikal und R[hoch]6 für ein Wasserstoffatom steht.
Ein entsprechendes Ausgangsmaterial der Formel III, worin Y für ein Äthylenradikal steht, kann dadurch erhalten werden, dass man ein Enon X mit einem komplexen Metallhydrid, wie z.B. Natriumborohydrid, reduziert.
Es ist natürlich darauf hinzuweisen, dass eine optisch aktive erfindungsgemäße Verbindung dadurch erhalten werden kann, dass man entweder ein entsprechendes Racemat trennt oder dass man die oben beschriebenen Reaktionsabfolgen unter Verwendung eines optisch aktiven Zwischenprodukts, wie z.B. eines optisch aktiven Aldehyds IV, als Ausgangsmaterial durchführt.
Wie bereits festgestellt, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen luteolytische Eigenschaften. Insbesondere sind sie als luteolytische Mittel aktiver und als Stimulanzien für die glatte Muskulatur weniger aktiv als die natürlich vorkommenden Prostaglandine. So besitzt beispielsweise 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15kleines Alpha-Trihydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure als luteolytisches Mittel beim Hamster (subkutane Dosierung) annähernd die 100fache Aktivität von natürlichem Prostaglandin-F[tief]2 kleines Alpha. Bei den optimalen luteolytischen Dosen wurden bei den Versuchstieren keinerlei Anzeichen von Toxizität festgestellt.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung zum Einleiten von Geburtswehen verwendet wird, dann wird sie in der gleichen Weise verwendet, wie es für das natürlich vorkommende Prostaglandin-E[tief]2 bekannt ist, d.h. also durch Verabreichung einer sterilen, im wesentlichen wässrigen Lösung, die 0,01 bis 10 µg/ml, vorzugsweise 0,01 bis 1 µg/ml von der Verbindung enthält, durch intravenöse Infusion oder durch transzervikale extraamniotische oder intraamniotische Infusion, bis die Geburtswehen einsetzen.
Für diesen Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination oder gleichzeitig mit einem Uterusstimulans, wie z.B. Oxytocin, verwendet werden, wie es für die Verwendung von Prostaglandin-F[tief]2 kleines Alpha in Kombination oder gleichzeitig mit Oxytocin bekannt ist, um die Geburtswehen einzuleiten.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung zur Beeinflussung des Östruszyklusses bei Tieren verwendet wird, dann kann sie in der gleichen Weise verwendet werden, wie es für die luteolytischen Prostaglandinanalogen Cloprostenol und Fluprostenol bekannt ist. Sie kann auch in Kombination oder gleichzeitig mit einem Gonadotrophin, wie z.B. PMSG (pregnant mare serum gonadotrophin = Gonadotrophin von schwangeren Stuten) oder HCG (human chorionic gonadotrophin = menschliches chorionisches Gonadotrophin), zur Beschleunigung des Einsetzens des nächsten Zyklusses verwendet werden.
Die Erfindung betrifft deshalb weiter pharmazeutische oder veterinäre Zusammensetzungen, die ein erfindungsgemäßes Prostanderivat gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
Die Zusammensetzungen können eine für orale Verabreichung geeignete Form (wie z.B. Tabletten oder Kapseln), eine für Inhalation geeignete Form (wie z.B. ein Aerosol oder eine zum Spritzen geeignete Lösung), eine für parenterale Verabreichung geeignete Form (wie z.B. sterile injizierbare wässrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen) oder die Form von Suppositorien oder Pessaren, die sich für anale oder vaginale Anwendung eignen, aufweisen. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung zum Einleiten der Wehen bei einer Geburt verwendet wird, dann ist, wie bereits festgestellt, eine bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzung eine sterile, im wesentlichen wässrige, injizierbare Lösung, die 10 bis 250 µg/ml, vorzugsweise 50 bis 100 µg/ml, von dem Prostanderivat enthält.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Maßnahmen hergestellt werden und herkömmliche Exzipienzien enthalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die R[tief]F -Werte beziehen sich auf die Dünnschichtchromatografie auf Silicagelplatten, welche von der Firma Merck in Darmstadt geliefert werden. Die Flecken wurden entweder durch Fluoreszenz oder durch Bespritzen der Platten mit einer Lösung von Cer(IV)-ammonium-nitrat in Schwefelsäure sichtbar gemacht. "Kieselgel 60" (Warenzeichen), welches für die Trockenkolonnenchromatografie verwendet wurde, wurde von der Firma Merck in Darmstadt geliefert. Vor der Verwendung wurde es durch Adsorption von 10% (G/G) Wasser desaktiviert und dann durch Adsorption von 10% (V/G) des Eluierlösungsmittels ins Gleichgewicht gebracht. Die Massenspektrumsdaten für die Verbindungen der F-Serie beziehen sich auf die Per(trimethylsilyl)-Derivate, d.h. normalerweise auf die Tetra(trimethylsilyl)-Derivate von Verbindungen, in denen R[hoch]1 für Carboxy oder Hydroxymethyl steht, und Tris(trimethylsilyl)-Derivate von Verbindungen, in denen R[hoch]1 für ein Alkoxycarbonylradikal steht. Die Massenspektrumsdaten der Verbindungen der E-Reihe beziehen sich normalerweise auf die Tris(trimethylsilyl)-9-methoxim-Derivate.
Beispiel 1
Eine Lösung von 80 mg 9kleines Alpha-Hydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-11kleines Alpha,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure in einem Gemisch aus 2 ml Wasser, 1 ml Eisessig und 1,5 ml Tetrahydrofuran wurde 4 st bei 55°C gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck unter Zuhilfenahme von zugesetztem Toluol abgedampft. Der Rückstand wurde auf Dünnschichtsilicagelplatten chromatografiert, wobei als Entwicklungslösungsmittel ein Gemisch aus 5% Essigsäure in Äthylacetat verwendet wurde. Dabei wurden die getrennten C-15-Epimeren von 9kleines Alpha,11kleinesAlpha,15-Trihydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, R[tief]F = 0,45 und 0,30, erhalten. Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Signale (kleines Delta-Werte):
7,1-7,3, 5H, Multiplet, aromatische Protonen
5,2-5,8, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
3,8-4,3, 3H, Multiplet,
3,4-3,8, 1H, Multiplet,
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte
= 702,3991 (berechnet für C[tief]37 H[tief]66 O[tief]5 Si[tief]4 = 702,3988).
Der als Ausgangsmaterial verwendete Bis(tetrahydropyranyläther) wurde wie folgt hergestellt:
6,8 g eines Gemischs der cis- und trans-Isomeren von 3-Phenyl-cyclobutancarbonsäure in 100 ml Methanol und 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde über Nacht auf Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde auf ungefähr 15 ml konzentriert, Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde destilliert. Dabei wurde 3-Phenylcyclobutancarbonsäure-methylester in Form eines Gemischs der cis- und trans-Isomeren, Kp 100-120°C/0,2 mm Hg, erhalten.
16,0 ml einer 1,43 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,86 g Methylphosphonsäure-dimethylester in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -78°C in einer Argonatmosphäre zugegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung von 2,18 g des 3-Phenylcyclobutancarbonsäure-methylester-Gemischs in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt, worauf 2 st bei -78°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Zusatz von Eisessig neutralisiert und auf Raumtemperatur erwärmt, worauf das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Der Äthylacetatextrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Dabei wurde 2-Oxo-2-(3-phenylcyclobutyl)-äthylphosphonsäure-dimethylester als Gemisch der cis- und trans-Isomeren erhalten. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,20, 5H, Singlet, aromatische Protonen
3,75, 6H, Doublet,
Eine Lösung von 2,82 g dieses Phosphonsäureestergemischs und 2,30 g 4kleines Beta-Formyl-2,3,3akleines Beta,6akleines Beta-tetrahydro-2-oxo-5kleines Alpha-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopenteno[b]furan in 50 ml eines 9:1-Gemischs aus Toluol und t-Butanol wurde über Nacht mit 7,3 ml 1 n wässriger Natriumhydroxidlösung unter einer Argonatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eisessig neutralisiert, Wasser wurde zugegeben, und das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Das rohe Produkt wurde durch Trockenkolonnenchromatografie auf "Kieselgel 60" gereinigt. Elution mit Toluol/Äthylacetat (Vol.-Gemisch 4:1) ergab 2,3,3akleines Beta,6akleines Beta-Tetrahydro-2-oxo-4kleines Beta-[3-oxo-3-(3-phenylcyclobutyl)-prop-1-trans-enyl]-5kleines Alpha-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopenteno[b]furan als getrennte cis- und trans-Isomere am Cyclobutanring, R[tief]F = 0,40 und 0,48 (Silicagel, 35% (V/V) Äthylacetat in Toluol). Das NMR-Spektrum eines jeden Isomers in Deuteriochlorofom zeigte die folgenden charakteristischen Signale (kleines Delta-Werte):
3,1-3,6, 2H, Multiplet, Protonen an C-1 und C-3 des Cyclobutanrings
6,25, 1H, Doublet, olefinisches Proton.
Zu 340 mg des trans-Isomers des obigen ungesättigten Ketons wurde eine Lösung von 2,1 mMol Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid in Toluol zugegeben. Nach 30 min bei Raumtemperatur wurde eine gesättigte Natrium-hydrogen-tartrat-Lösung zugesetzt, worauf das Gemisch 10 min gerührt wurde. Äthylacetat wurde zugegeben, die organische Phase wurde abgetrennt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Gemisch der epimeren Enole, welche mit Isoborneol verunreinigt waren, erhalten wurde. Das Isoborneol wurde durch Triturierung des rohen Materials mit Pentan entfernt. R[tief]F = 0,21 und 0,15 (Silicagel, 30% (V/V) Äthylacetat in Toluol).
Zu einer Lösung von 429 mg des epimeren Enolgemischs in 25 ml trockenem Methanol und 5 ml Methylenchlorid wurden 345 mg pulverisiertes wasserfreies Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Lösung wurde 3 st in einer Argonatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde dann mit 1 n Salzsäure neutralisiert und nahezu zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Kochsalzlösung und Äthylacetat verteilt, die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein epimeres Gemisch von 2,3,3akleines Beta,6akleines Beta-Tetrahydro-5kleines Alpha-hydroxy-4kleines Beta-[3-hydroxy-3-(3-trans-phenylcyclobutyl)prop-1-trans-enyl]-2-oxocyclopenteno[b]furan erhalten wurde. Dieses wurde in trockenem Methylenchlorid aufgelöst und mit 0,64 ml umdestilliertem Dihydropyran und 0,2 ml einer 1%igen (G/V) Lösung von Toluol-p-sulfonsäure in Tetrahydrofuran behandelt. Nach 10 min wurden 3 Tropfen Pyridin zugegeben, worauf sich der Zusatz von 40 ml Äthylacetat anschloß. Die Lösung wurde aufeinanderfolgend mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet. Abdampfen der Lösungsmittel ergab ein Gemisch von epimeren Bis-tetrahydropyranyläthern, nämlich von 2,3,3akleines Beta,6akleines Beta-Tetrahydro-4kleines Beta-[3-(3-trans-phenylcyclobutyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)prop-1-trans-enyl]-5kleines Alpha-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopenteno[b]furan, als Gummi, R[tief]F = 0,76
(75% (V/V) Äthylacetat/Methylenchlorid).
Zu einer Lösung von 399 mg der epimeren Bis-tetrahydropyranyläther in 20 ml trockenem Toluol wurden unter einer Argonatmosphäre bei -78°C 1,05 ml einer 2 m Lösung von Diisobutyl-aluminium-hydrid in Toluol zugegeben. Nach 10 min wurde die Reaktion durch den tropfenweisen Zusatz von 1 ml Methanol abgebrochen, worauf das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Die Lösung wurde zwischen Äthylacetat und Kochsalzlösung verteilt. Die Äthylacetatlösung wurde abgetrennt und getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Dabei wurde ein Gemisch der Epimeren des Bis(tetrahydropyranyläther)lactols, nämlich 2,3,3akleines Beta,6akleines Beta-Tetrahydro-2-hydroxy-4kleines Beta-[3-(trans-3-phenylcyclobutyl)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)prop-1-trans-enyl]-5kleines Alpha-(tetrahydropyran-2-yloxy)cyclopenteno[b]furan, R[tief]F = 0,42 (Äthylacetat/Methylenchlorid im Vol.-Verhältnis 3:2), erhalten.
Ein Gemisch von 7,35 g (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid und 4,0 g Kalium-t-butoxid in 48,6 ml Toluol wurde unter einer Argonatmosphäre bei 90°C 40 min lang gerührt, wobei eine orangerote Lösung des Ylids erhalten wurde. 7,2 ml dieser Ylidlösung wurden zu einer Lösung von 298 mg des Bis(tetrahydropyranyläther)lactols in trockenem Toluol unter Argon zugegeben. Nach 10 min bei Raumtemperatur wurde das Toluol abgedampft, worauf 5 ml Wasser zum Rückstand zugesetzt wurden. Diese wässrige Lösung wurde 6mal mit je 10 ml Äther extrahiert, mit Oxalsäure angesäuert und erneut mit 1:1-Äther/Pentan extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Dabei wurde 9kleines Alpha-Hydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-11kleines Alpha,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure als Öl, R[tief]F = 0,25 (Silicagel, 5% (V/V) Methanol in Methylenchlorid), erhalten.
Beispiel 2
310 mg 15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(cis-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester wurden bei Raumtemperatur unter einer Argonatmosphäre in einem Gemisch aus 6 ml Aceton und 3 ml Wasser unter Zusatz von 150 mg pulverisiertem Kaliumhydroxid 16 st lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde in 3 ml Wasser aufgelöst und durch tropfenweisen Zusatz von 1 n Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die wässrige Phase wurde 3mal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, wobei ein weißer fester Rückstand erhalten wurde, der aus 4-Phenylbenzoesäure und einem Gemisch der C-15-Epimeren von 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Trihydroxy-15-(cis-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure bestand. Diese Epimeren wurden durch präparative Dünnschichtchromatografie auf Silicagel getrennt. R[tief]F = 0,25 und 0,38 (3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Hexadeuterioaceton hatte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,25, 5H, Singlet, aromatische Protonen
5,2-5,7, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
4,0-5,0, 4H, Multiplet, 4 x
3,8-4,25, 3H, Multiplet, 3 x
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 702 (berechnet für C[tief]37 H[tief]66 O[tief]5 Si = 702) und (M-Methyl)
= 687,3769 (berechnet für C[tief]36 H[tief]63 O[tief]5 Si[tief]4 = 687,3749).
Der als Ausgangsmaterial verwendete 15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(cis-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester wurde wie folgt hergestellt:
cis-3-Phenylcyclobutancarbonsäure-äthylester wurde durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren in den 2-Oxo-2-(cis-3-phenylcyclobutyl)äthylphosphonsäure-dimethylester umgewandelt. R[tief]F = 0,18 (4:1 (V/V) Äthylacetat/Toluol). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Signale (kleines Delta-Werte):
7,20, 5H, Singlet, aromatische Protonen
3,75, 6H, Doublet,
3,05, 2H, Doublet,
Eine Lösung von 210 mg des Phosphonats und 315 mg 7-[2kleines Beta-Formyl-3kleines Alpha,5kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopent-1kleines Alpha-yl]hept-5-cis-ensäure-methylester in 12 ml eines Toluol/t-Butanol-Gemischs im Vol.-Verhältnis 9:1 wurde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. 0,650 ml einer 1 n wässrigen Lösung von Natriumhydroxid wurden zugegeben, und das Rühren wurde 16 st fortgesetzt. 0,650 ml einer 1 n wässrigen Salzsäure wurden dann zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch zwischen 2mal je 20 ml Äthylacetat und 5 ml Wasser verteilt wurde. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft wurde. Der Rückstand wurde auf 25 g "Florisil" chromatografiert, wobei eine Elution mit einem Toluol/Äthylacetat-Gemisch im Vol.-Verhältnis 9:1 vorgenommen wurde. Dabei wurde das Enon, nämlich 15-Oxo-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(cis-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, R[tief]F = 0,53 (9:1 (V/V) Toluol/Äthylacetat), erhalten.
380 mg des Enons wurden bei Raumtemperatur unter Argon mit 8 ml einer 0,36 m Lösung von Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid in Toluol gerührt. 2 st nach der vollständigen Auflösung des Ausgangsmaterials wurde das Gemisch zwischen 5 ml Wasser und 5 ml Äthylacetat verteilt und durch "Hyflo"-Kieselgur ("Hyflo" ist ein eingetragenes Warenzeichen) filtriert. Der Filterkuchen wurde 2mal mit je 5 ml Äthylacetat gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Dabei blieb ein rohes öliges Produkt zurück, das auf 5 g "Florisil" (eingetragenes Warenzeichen) chromatografiert wurde. Zu Beginn wurde mit Toluol eluiert, wobei Isoborneol erhalten wurde, worauf dann mit Äthylacetat eluiert wurde, wobei das Enol, nämlich 15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(cis-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, R[tief]F = 0,14 (9:1 (V/V) Toluol/Äthylacetat), erhalten wurde.
Beispiel 3
15-[trans-3-(4-Chlorophenyl)cyclobutyl]-15-hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester wurde durch das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren in ein Gemisch der C-15-Epimeren von 15-[trans-3-(4-Chlorophenyl)cyclobutyl]-9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure überführt. Die Epimeren wurden durch präparative Dünnschichtchromatografie auf Silicagel getrennt, R[tief]F = 0,30 und 0,42 (3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,28, 4H, Singlet, aromatische Protonen
5,1-5,7, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
3,9-4,6, 7H, Multiplet, 3 x
3,2-3,6, 1H, Multiplet,
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 736 (berechnet für C[tief]37 H[tief]65 O[tief]5 Si[tief]4 Cl = 736) und (M-Methyl)
= 721,3375 (berechnet für C[tief]36 H[tief]62 O[tief]5 Si[tief]4 Cl = 721,3363).
15-[cis-3-(4-Chlorophenyl)cyclobutyl]-15-hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester wurde in ähnlicher Weise in ein Gemisch der C-15-Epimeren von 15-[cis-3-(4-Chlorophenyl)cyclobutyl]-9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure überführt. Die Epimeren wurden durch präparative Dünnschichtchromatografie auf Silicagel getrennt, R[tief]F = 0,25 und 0,36 (3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,28, 4H, Singlet, aromatische Protonen
5,1-5,7, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
3,7-4,8, 7H, Multiplet, 3 x
3,2-3,6, 1H, Multiplet,
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 736 (berechnet für C[tief]37 H[tief]65 O[tief]5 Si[tief]4 Cl = 736) und (M-Methyl)
= 721,3367 (berechnet für C[tief]36 H[tief]62 C[tief]5 Si[tief]4 Cl = 721,3363).
Die beiden Isomeren von 15-[3-(4-Chlorophenyl)cyclobutyl]-15-hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, die als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurden wie folgt hergestellt:
4-Chlorophenylmalonsäure-diäthylester wurde in ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren von 3-(4-Chlorophenyl)cyclobutancarbonsäure überführt, wobei das bekannte Verfahren verwendet wurde, das von C. Beard und A. Burger in J. Org. Chem., 1962, 27, 1647, für das unsubstituierte Analoge beschrieben wurde. Dieses cis-trans-Gemisch wurde durch das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren in ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren von 3-(4-Chlorophenyl)cyclobutancarbonsäure-methylester, Kp 105-110°C/0,05 mm Hg, überführt.
16,2 ml einer 1,23 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 2,48 g Methylphosphonsäure-dimethylester in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -78°C in einer Argonatmosphäre zugegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung von 2,24 g der gemischten Isomeren von 3-(4-Chlorophenyl)cyclobutancarbonsäure-methylester in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben, worauf 2 st bei -78°C gerührt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und durch Zusatz von 20 ml 1 n Salzsäure zur gerührten Lösung neutralisiert. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Der Äthylacetatextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde. Das rohe Produkt wurde durch Trockenkolonnenchromatografie auf 100 g "Kieselgel 60" gereinigt. Es wurde mit Äthylacetat eluiert. Dabei wurde 2-[3-(4-Chlorophenyl)cyclobutyl]-2-oxoäthylphosphonsäure-dimethylester als Gemisch der cis- und trans-Isomeren erhalten, R[tief]F = 0,35 und 0,40 (Äthylacetat). Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Signale (kleines Delta-Werte):
7,0-7,3, 4H, doppeltes Doublet, aromatische Protonen
3,73, 6H, Doublet,
3,3-3,6, 1H, Multiplet,
Eine Lösung von 222 mg des Phosphonats und 340 mg 7-[2kleines Beta-Formyl-3kleines Alpha,5kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopent-1kleines Alpha-yl]-hept-5-cis-ensäure-methylester in 8 ml eines Toluol/t-Butanol-Gemischs im Vol.-Verhältnis von 9:1 wurde unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. 0,650 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben, und das Rühren wurde 16 st fortgesetzt. 0,650 ml einer 1 n wässrigen Salzsäure wurden dann zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch zwischen Äthylacetat (2mal 20 ml) und Was- ser (5 ml) verteilt wurde. Die Äthylacetatlösungen wurden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft. Präparative Dünnschichtchromatografie des Rückstands auf Silicagel und zweimalige Elution mit Toluol/Äthylacetat-Gemisch im Vol.-Verhältnis von 9:1 ergab die getrennten cis- und trans-Isomeren des Enons, nämlich 15-[3-(4-Chlorophenyl)cyclobutyl]-15-oxo-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, R[tief]F = 0,43 und 0,47 (4:1 (V/V) Toluol/Äthylacetat).
Jedes Enonisomer wurde zum gewünschten 15-Hydroxy-Ausgangsmaterial reduziert, wobei die Reduktion mit Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid gemäß dem Verfahren von Beispiel 2 durchgeführt wurde.
Beispiel 4
Die in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren wurden wiederholt, wobei ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren von 3-(3-Tolyl)-cyclobutancarbonsäure-äthylester anstelle von 3-(4-Chlorophenyl)cyclobutancarbonsäure-methylester verwendet wurde. Dabei wurden die getrennten cis- und trans-Cyclobutylisomeren von 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Trihydroxy-15-[3-(3-tolyl)cyclobutyl]-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure erhalten, und zwar jeweils als getrennte C-15-Epimere.
Das cis-Cyclobutylisomer hatte R[tief]F = 0,29 und 0,45 (3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
6,8-7,2, 4H, Multiplet, aromatische Protonen
5,0-5,6, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
3,5-4,8, 7H, Multiplet,
3,1-3,5, 1H, Multiplet,
2,25, 3H, Singlet,
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 716 (berechnet für C[tief]38 H[tief]68 O[tief]5 Si[tief]4 = 716) und (M-Methyl)
= 701,3929 (berechnet für C[tief]37 H[tief]65 C[tief]5 Si[tief]4 = 701,3909).
Das trans-Cyclobutylisomer hatte R[tief]F = 0,30 und 0,46 (3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
6,8-7,2, 4H, Multiplet, aromatische Protonen
5,1-5,6, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
3,7-5,0, 7H, Multiplet, 3 x
3,2-3,6, 1H, Multiplet,
2,25, 3H, Singlet,
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 716 (berechnet für C[tief]38 H[tief]68 O[tief]5 Si[tief]4 = 716) und (M-Methyl)
= 701,3874 (berechnet für C[tief]37 H[tief]65 O[tief]5 Si[tief]4 = 701,3905).
Das Gemisch der cis- und trans-Isomeren von 3-(3-Tolyl)cyclobutancarbonsäure-äthylester, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde wie folgt hergestellt:
1,74 ml einer 1,23 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 0,300 ml Diisopropylamin in trockenem Tetrahydrofuran bei -78°C in einer Argonatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und gerührt, währenddessen tropfenweise eine Lösung von 465 mg cis-3-(3-Tolyl)cyclobutancarbonsäure-äthylester zugegeben wurde. Nach 90 min bei 0°C wurde die Reaktion durch Zusatz von 1 ml Wasser abgebrochen. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde in 20 ml Äthylacetat aufgelöst. Die Äthylacetatlösung wurde mit 5 ml 1 n Salzsäure gewaschen, worauf sich eine Waschung mit 5 ml gesät- tigter wässriger Kochsalzlösung und eine Trocknung über Natriumsulfat anschloß. Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde abschließend durch azeotropes Abdampfen von zugesetztem trockenem Toluol unter vermindertem Druck getrocknet. Dabei wurde ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren von 3-(3-Tolyl)cyclobutancarbonsäure-äthylester erhalten.
Beispiel 5
Das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei der entsprechende 3-substituierte Cyclobutancarbonsäureester verwendet wurde. Dabei wurden die unten beschriebenen Verbindungen erhalten. In einigen Beispielen wurden die cis- und trans-Cyclobutylisomeren in der Enonstufe getrennt. In den anderen Beispielen wurde das endgültige Prostaglandinanaloge als Gemisch von cis- und trans-Cyclobutylisomeren erhalten. Die Prostaglandinprodukte wurden durch NMR-Spektroskopie identifiziert und durch genaue Massenmessungen mittels Massenspektrometrie des Molekularions oder des (M-Methyl)
-Ions, je nach Zweckmäßigkeit, des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats charakterisiert. Das Phosphonatreagenz und das Enonenzwischenprodukt der Formel XI (worin R[hoch]1 = ein Methoxycarbonylradikal, R[hoch]2 = ein Wasserstoffatom, R[hoch]12 und R[hoch]13 = 4-Phenylbenzoyloxyradikale und X = ein cis-Vinylenradikal) wurden durch NMR-Spektroskopie identifiziert und durch die unten angegebenen R[tief]F -werte charakterisiert.
Erläuterungen zur Tabelle:
m.p. = polareres Isomer
l.p. = weniger polares Isomer
(a) Lösungsmittelsystem 3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat
(b) Lösungsmittelsystem Äthylacetat
(c) Lösungsmittelsystem 4:1 (V/V) Toluol/Äthylacetat
(d) Lösungsmittelsystem 9:1 (V/V) Toluol/Äthylacetat
(e) Lösungsmittelsystem 1:1 (V/V) Toluol/Äthylacetat
Beispiel 6
132 mg 15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-13-trans-prostensäure-methylester wurden bei Raumtemperatur unter Argon in einem Gemisch aus 3 ml Aceton und 1 ml Wasser unter Zusatz von 40 mg pulverisiertem Kaliumhydroxid 16 st gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand wurde in 3 ml Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde durch tropfenweisen Zusatz von 1 n Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Die wässrige Phase wurde 3mal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Dabei wurde ein weißer fester Rückstand erhalten, der aus 4-Phenylbenzoesäure und einem Gemisch der C-15-Epimeren von 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Trihydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-13-trans-prostensäure bestand. Die Epimeren wurden durch präparative Dünnschichtchromatografie auf Silicagel getrennt, R[tief]F = 0,23 und 0,34 (3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,28, 5H, Singlet, aromatische Protonen
5,4-5,6, 2H, Multiplet, trans-olefinische Protonen
3,5-5,5, 7H, Multiplet, 3 x
3,3-3,7, 1H, Multiplet,
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 704,4107 (berechnet für C[tief]37 H[tief]68 O[tief]5 Si[tief]4 = 704,4144).
Der als Ausgangsmaterial verwendete 15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-13-trans-prostensäure-methylester wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 406 mg eines Gemischs der cis- und trans-Isomeren von 2-Oxo-2-(3-phenylcyclobutyl)äthylphosphonsäure-dimethylester und 500 mg 7-[2kleines Beta-Formyl-3kleines Alpha,5kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-cyclopent-1kleines Alpha-yl]heptansäure-methylester in 15 ml eines Toluol/t-Butanol-Gemischs im Vol.-Verhältnis 9:1 wurde bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. 1,28 ml einer 1 n wässrigen Natriumhydroxidlösung wurden zugegeben, und mit dem Rühren wurde 16 st fortgefahren. 0,077 ml Eisessig wurden dann zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch zwischen 2mal 25 ml Äthylacetat und 5 ml Kochsalzlösung verteilt wurde. Die Äthylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde auf einer trockenen Kolonne von 260 g "Kieselgel 60" chromatografiert. Die Elution erfolgte mit 5% (V/V) Äthylacetat in Toluol. Dabei wurde das Enon 15-Oxo-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-13-trans-prostensäure-methylester, R[tief]F = 0,65 (9:1 Toluol/Äthylacetat), plus das entsprechende cis-Isomer, R[tief]F = 0,60, erhalten.
140 mg des Enons wurden bei Raumtemperatur unter Argon mit 3 ml einer 0,36 m Lösung von Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid in Toluol gerührt. 3 st nach dem vollständigen Auflösen des Ausgangsmaterials wurde das Gemisch zwischen 5 ml Wasser und 5 ml Äthylacetat verteilt und durch "Hyflo" filtriert.
Der Filterkuchen wurde 2mal mit je 5 ml Äthylacetat gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein rohes öliges Produkt zurückblieb, welches auf 5 g "Florisil" chromatografiert wurde, wobei zunächst mit Toluol eluiert wurde, was das Isoborneol ergab, und wobei dann mit Äthylacetat eluiert wurde, was das gewünschte Enolausgangsmaterial ergab, nämlich 15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-13-trans-prostensäure-methylester, R[tief]F = 0,07 (9:1 Toluol/Äthylacetat).
Beispiel 7
Das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis-prostensäure-methylester anstelle von 15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(cis-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester verwendet wurde. Es wurde ein Gemisch der C-15-Epimeren von 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Trihydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis-prostensäure erhalten, R[tief]F = 0,41 (3% Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,25, 5H, Singlet, aromatische Protonen
3,4-3,6, 2H, Multiplet, cis-olefinische Protonen
3,8-4,2, 3H, Multiplet, 3 x
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats hatte M
= 704 (berechnet für C[tief]37 H[tief]68 O[tief]5 Si[tief]4 = 704 und (M-Methyl)
= 689,3864 (berechnet für C[tief]36 H[tief]65 O[tief]5 Si[tief]4 = 689,3905).
Der als Ausgangsmaterial verwendete 15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis-prostensäure-methylester wurde wie folgt hergestellt:
7-[2kleines Beta-Formyl-3kleines Alpha,5kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)cyclopent-1kleines Alpha-yl]-hept-5-cis-ensäure-methylester wurde durch das im zweiten Teil von Beispiel 6 beschriebene Verfahren in das Enon überführt, nämlich in 15-Oxo-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis-prostensäure-methylester.
Eine Lösung von 40 mg des Enons in 2 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan wurde mit 20 mg Natriumborohydrid 40 min lang unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch tropfenweisen Zusatz von 1 n Salzsäure angesäuert, und das 1,2-Dimetoxyäthan wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand bestand aus einem Gemisch des gewünschten Ausgangsmaterials, nämlich 15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis-prostensäure-methylester und der entsprechenden großes Delta13-Verbindung. Präparative Dünnschichtchromatografie dieses Gemischs auf Silicagelplatten (die vorher mit einer 4%igen (G/V) Lösung von Silbernitrat in einem Wasser/Methanol-Gemisch mit einem Vol.-Verhältnis von 1:1 gesättigt und 30 min bei 100°C gebacken worden waren) ergab bei einmaliger Elution mit Toluol/Äthylacetat im Vol.-Verhältnis 9:1 und einmaliger Elution mit Toluol/Äthylacetat im Vol.-Verhältnis 3:1 den gewünschten 5-cis-Prostensäureester, R[tief]F = 0,31.
Beispiel 8
Ein Gemisch der cis- und trans-Cyclobutylisomeren von 15-Hydroxy-15-(1-methyl-3-phenylcyclobutyl)-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester wurde durch das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren hydrolysiert, wobei die getrennten C-15-Epimeren von 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Trihydroxy-15-(1-methyl-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20- pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, R[tief]F = 0,27 und 0,43 (3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat), erhalten wurden. Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,25, 5H, Singlet, aromatische Protonen
5,1-6,2, 8H, Multiplet, 4 x olefinische Protonen + 4 x
3,8-4,2, 3H, Multiplet, 3 x
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 716 (berechnet für C[tief]38 H[tief]68 O[tief]5 Si[tief]4 = 716) und (M-Methyl)
= 701,3887 (berechnet für C[tief]37 H[tief]65 O[tief]5 Si[tief]4 = 701,3905).
Der als Ausgangsmaterial verwendete 15-Hydroxy-15-(1-methyl-3-phenylcyclobutyl)-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester wurde wie folgt hergestellt:
8,15 ml einer 1,23 m Lösung von n-Butyllithium in Hexan wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1,40 ml Diisopropylamin in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran bei -78°C in einer Argonatmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt, und eine Lösung von 1,90 g 3-Phenylcyclobutancarbonsäure-methylester in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch 1 st bei 0°C gerührt wurde. 1,30 ml Methyljodid wurden zugesetzt, und das Rühren wurde 16 st lang fortgesetzt, wobei das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde zwischen 2mal 20 ml Äthylacetat und 10 ml 0,5 n Salzsäure verteilt. Die Äthylacetatlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem
Druck abgedampft, wobei der Ester, 1-Methyl-3-phenylcyclobutan-carbonsäure-methylester, als 2:1-Isomerengemisch erhalten wurde. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,25, 5H, Singlet, aromatische Protonen
Der obige Ester wurde über das entsprechende Phosphonat und Enon durch das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren in 15-Hydroxy-15-(1-methyl-3-phenylcyclobutyl)-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester überführt.
Beispiel 9
15-Hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(trans-4-phenylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester wurde durch das in Beispiel 2 beschriebene Verfahren in die getrennten C-15-Epimeren von 15-(trans-4-Phenylcyclohexyl)-9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure überführt, R[tief]F = 0,29 und 0,47 (3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,20, 5H, Singlet, aromatische Protonen
5,2-5,8, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
4,0-4,9, 4H, Multiplet, 4 x
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats des pola- reren Epimers hatte M
= 730,4242 (berechnet für C[tief]39 H[tief]70 O[tief]5 Si[tief]4 = 730,4296).
Die als Ausgangsmaterial verwendete 15-Hydroxyverbindung wurde wie folgt hergestellt:
trans-4-Phenylcyclohexancarbonsäure wurde durch Behandlung mit überschüssigem ätherischem Diazomethan in den entsprechenden Methylester überführt.
Das im zweiten Teil von Beispiel 2 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei dieser Ester, trans-4-Phenylcyclohexylcarbonsäure-methylester, anstelle von cis-3-Phenylcyclobutancarbonsäure-äthylester verwendet wurde. Es wurde das gewünschte 15-Hydroxyausgangsmaterial erhalten.
Beispiel 10
70 mg 15-[trans-3-(4-Biphenyl)cyclobutyl]-15-hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester wurden bei Raumtemperatur unter Argon in einem Gemisch aus 3 ml wasserfreiem Methanol und 0,15 ml wasserfreiem Methylenchlorid unter Zusatz von 46 mg pulverisiertem Kaliumcarbonat 16 st gerührt. 0,40 ml 2 n Salzsäure und 2 ml gesättigte Kochsalzlösung wurden zugegeben, und das Gemisch wurde 2mal mit je 10 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Präparative Dünnschichtchromatografie des Rückstands ergab die getrennten C-15-Epimeren von 15-[trans-3-(4-Biphenylyl)-cyclobutyl]-9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, R[tief]F = 0,21 und 0,35 (Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,1-7,7, 9H, Multiplet, aromatische Protonen
5,2-5,7, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 720 (berechnet für C[tief]41 H[tief]64 O[tief]5 Si[tief]3 = 720) und (M-Methyl)
= 705,3819 (berechnet für C[tief]40 H[tief]61 O[tief]5 Si[tief]3 = 705,3823).
Durch das gleiche Verfahren wurde 15-[cis-3-(4-Biphenylyl)cyclobutyl]-15-oxo-9kleines Alpha,11kleines Alpha-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester in die getrennten C-15-Epimeren von 15-[cis-3-(4-Biphenylyl)cyclobutyl]-9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester überführt, R[tief]F = 0,21 und 0,36 (Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Signale (kleines Delta-Werte):
7,1-7,7, 9H, Multiplet, aromatische Protonen
5,2-5,7, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 720,4061 (berechnet für C[tief]41 H[tief]64 O[tief]5 Si[tief]3 = 720,4062).
Die trans- und cis-Isomeren von 15-[3-(4-Biphenylyl)cyclobutyl]-15-hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, welche als Ausgangsmaterialien verwendet wurden, wurden wie folgt hergestellt:
0,54 ml rauchende Salpetersäure wurden tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 950 mg 3-Phenylcyclobutancarbonsäure-methylester in 5 ml Essigsäureanhydrid und 0,25 ml Eisessig bei -5°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht zur Seite gestellt und dann in Eis geschüttet und 3mal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Chromatographie des Rückstands auf einer Kolonne von 25 g "Florisil" unter Elution mit Toluol ergab 3-(4-Nitrophenyl)cyclobutancarbonsäure-methylester als blaßgelbes Öl. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Signale (kleines Delta-Werte):
8,15, 2H, Doublet, aromatische Protonen
7,40, 2H, Doublet, aromatische Protonen
3,80, 3H, Singlet,
Eine Lösung von 750 mg dieser Nitroverbindung in 20 ml Äthylacetat wurde 16 st mit 250 mg eines 5%igen Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Die Lösung wurde durch ein "Hyflo"-Bett filtriert und eingedampft, wobei 3-(4-Aminophenyl)cyclobutancarbonsäure-methylester erhalten wurde. Eine Lösung von 800 mg dieses Amins in 20 ml trockenem Benzol wurde unter Argon bei Raumtemperatur gerührt, währenddessen tropfenweise 0,755 ml Amylnitrit zugesetzt wurden. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde langsam (während 2 ½ st) bis zum Siedepunkt angehoben, worauf das Gemisch 1 st auf Rückfluß gehalten wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde auf einer trockenen Kolonne von 25 g Silicagel "MFC" (geliefert von Hopkin und Williams) chromatografiert, wobei eine Elution mit Toluol vorgenommen wurde. Dabei wurde ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren von 3-(4-Biphenylyl)cyclobutancarbonsäure-methylester, R[tief]F = 0,70 (9:1 (V/V) Toluol/Äthylacetat), erhalten. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,1-7,7, 9H, Multiplet, aromatische Protonen
Dieser Ester wurde durch das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren in die getrennten trans- und cis-Isomeren des Enons, nämlich 15-[3-(4-Biphenylyl)cyclobutyl]-15,oxo-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester überführt, R[tief]F = 0,55 und 0,60 (9:1 (V/V) Toluol/Äthylacetat, doppelte Elution). 70 mg des Enons wurden bei Raumtemperatur unter Argon mit 2 ml einer 0,36 m Lösung von Diisobornyloxy-aluminium-isopropoxid in Toluol gerührt. 2 st nachdem das Ausgangsmaterial vollständig aufgelöst war, wurde das Gemisch zwischen 5 ml Wasser und 5 ml Äthylacetat verteilt und durch "Hyflo" filtriert. Der Filterkuchen wurde 2mal mit je 5 ml Äthylacetat gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein rohes öliges Produkt zurückblieb, das auf 4 g "Florisil" chromatografiert wurde. Eluiert wurde zunächst mit Toluol, wobei Isoborneol erhalten wurde, und dann mit Äthylacetat, wobei das gewünschte Enolausgangsmaterial erhalten wurde, nämlich 15-[trans-3-(4-Biphenylyl)cyclobutyl]-15-hydroxy-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, R[tief]F = 0,16 (9:1 (V/V) Toluol/Äthylacetat).
Beispiel 11
Das im ersten Teil von Beispiel 10 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei anstelle der entsprechenden 4-Biphenylylverbindung 15-Hydroxy-[3-(4-nitrophenyl)cyclobutyl]-9kleines Alpha,11kleinesAlpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester verwendet wurde. Es wurde ein Gemisch der cis- und trans-Cyclobutylisomeren von 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Tri- hydroxy-15-[3-(4-nitrophenyl)cyclobutyl]-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester erhalten, welches durch präparative Dünnschichtchromatografie auf Silicagel in C-15-Epimere getrennt wurde, R[tief]F = 0,22 und 0,35 (1% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,3-8,1, 4H, Multiplet, aromatische Protonen
5,2-5,7, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
3,8-4,3, 3H, Multiplet, 3 x
3,63, 3H, Singlet,
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 689 (berechnet für C[tief]35 H[tief]59 O[tief]7 NSi[tief]3 = 689) und (M-Methyl)
= 674,3366 (berechnet für C[tief]34 H[tief]56 O[tief]7 NSi[tief]3 = 674,3365).
Das im obigen Verfahren verwendete Ausgangsmaterial wurde durch die im letzten Teil von Beispiel 10 beschriebene Reaktionsabfolge erhalten, wobei 3-(4-Nitrophenyl)cyclobutancarbonsäure-methylester anstelle von 3-(4-Biphenylyl)cyclobutancarbonsäure-methylester verwendet wurde.
Beispiel 12
Das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 15-Hydroxy-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(3-phenylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester anstelle des entsprechenden 3-(4-Biphenylyl)cyclobutyl-Ausgangsmaterials verwendet wurde. Dabei wurde ein Gemisch der cis- und trans-Cyclopentylisomeren von 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Trihydroxy-15-(3-phenylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester erhalten. Die C-15-Epimeren wurden durch präparative Dünnschichtchromatografie auf Silicagel getrennt, R[tief]F = 0,20 und 0,39 (1% (V/V) Essig- säure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum eines jeden Epimers in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,20, 5H, Singlet, aromatische Protonen
5,5-5,7, 2H, Multiplet, trans-olefinische Protonen
5,3-5,5, 2H, Multiplet, cis-olefinische Protonen
3,8-4,3, 3H, Multiplet, 3 x
3,65, 3H, Singlet,
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 658,3894 (berechnet für C[tief]36 H[tief]62 O[tief]5 Si[tief]3 = 658,3906).
Das epimere Gemisch von cis- und trans-Cyclopentylisomeren von 15-Hydroxy-15-(3-phenylcyclopentyl)-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, welches als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde durch die im zweiten Teil von Beispiel 2 beschriebene Reaktionsabfolge erhalten, wobei ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren von 3-Phenylcyclopentancarbonsäure-methylester (erhalten durch Veresterung der bekannten 3-Phenylcyclopentancarbonsäure) anstelle von cis-3-Phenylcyclobutancarbonsäure-äthylester verwendet wurde.
Beispiel 13
5 mg pulverisiertes Lithium-aluminium-hydrid wurden zu einer gerührten Lösung von 14 mg des polareren C-15-Epimers von 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Trihydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester in 2 ml wasserfreiem Diäthyläther bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre zugegeben. Nach 1 st wurden 0,02 ml Wasser zugegeben, worauf das Reaktionsgemisch mit 5 ml Äthylacetat verdünnt, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie auf Silicagel gereinigt. Es wurde das entsprechende C-15-Epimer von 15-(trans-3-Phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadien-1,9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-tetraol, R[tief]F = 0,10 (3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat), erhalten.
Das NMR-Spektrum in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,25, 5H, Singlet, aromatische Protonen
5,1-5,65, 4H, Multiplet, olefinische Protonen
3,1-4,25, 9H, Multiplet, 4 x
Das Massenspektrum des Tetra(trimethylsilyl)-Derivats hatte M
= 688,4256 (berechnet für C[tief]37 H[tief]68 O[tief]4 Si[tief]4 = 688,4191).
Das polarere C-15-Epimer von 15-(trans-3-Phenylcyclobutyl)-9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-trihydroxy-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, das als Ausgangsmaterial verwendet wurde, wurde wie
folgt hergestellt:
Ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren von 3-Phenylcyclobutancarbonsäure-methylester wurde durch das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren in das Enon, nämlich 15-Oxo-9kleines Alpha,11kleines Alpha-di-(4-phenylbenzoyloxy)-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester, R[tief]F = 0,36 (9:1 (V/V) Toluol/Äthylacetat), überführt, worauf dann dieses Produkt durch das am Ende von Beispiel 10 beschriebene Verfahren in die getrennten C-15-Epimeren von 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Trihydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure-methylester umgewandelt wurde, R[tief]F = 0,22 und 0,31 (Äthylacetat).
Beispiel 14
Eine Lösung von 50 mg eines Gemischs der cis- und trans-Isome- ren von 9-Oxo-15-(3-phenylcyclobutyl)-11kleines Alpha,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure in einer Mischung aus 1 ml Eisessig, 0,5 ml Wasser und 1 ml Tetrahydrofuran wurde 5 st in einer Argonatmosphäre auf 50°C gehalten. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck mit Hilfe von zugesetztem Toluol entfernt. Präparative Dünnschichtchromatografie des Rückstands auf Silicagel ergab die getrennten C-15-Epimeren der gemischten cis- und trans-Isomeren von 11kleines Alpha,15-Dihydroxy-9-oxo-15-(3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure, R[tief]F = 0,33 und 0,47 (3% (V/V) Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum des polareren Epimers in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,20, 5H, Singlet, aromatische Protonen
5,5-5,75, 2H, Multiplet, trans-olefinische Protonen
5,3-5,5, 2H, Multiplet, cis-olefinische Protonen
3,8-4,2, 2H, Multiplet, 2 x
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-9-methoxim-Derivats des polareren Epimers hatte M
= 657 (berechnet für C[tief]35 H[tief]59 O[tief]5 NSi[tief]3 = 657) und (M-Methyl)
= 642,3457 (berechnet für C[tief]34 H[tief]56 O[tief]5 NSi[tief]3 = 642,3463).
Der als Ausgangsmaterial im obigen Verfahren verwendete Bis-(tetrahydropyranyläther) wurde wie folgt hergestellt:
Eine Lösung von 150 mg eines Gemischs der cis- und trans-Isomeren von 9kleines Alpha-Hydroxy-15-(3-phenylcyclobutyl)-11kleines Alpha,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure (hergestellt wie im zweiten Teil von Beispiel 1) in 10 ml wasserfreiem Methylenchlorid wurde 1 ½ st bei Raumtemperatur in einer Argonatmosphäre mit 83 mg Pyridinium-chlorochromat und 7 mg pulverisiertem wasserfreiem Natriumacatet gerührt. 0,5 ml Methanol wurden zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft.
Trockenkolonnenchromatografie des Rückstands auf "Kieselgel 60", wobei mit Äthylacetat eluiert wurde, ergab 9-Oxo-15-(3-phenylcyclobutyl)-11kleines Alpha,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure.
Beispiel 15
Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei 15-(3-benzylcyclobutyl)-9-oxo-11kleines Alpha,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure als Ausgangsmaterial verwendet wurde. Es wurde ein Gemisch von C-15-Epimeren der gemischten cis- und trans-Isomeren von 15-(3-Benzylcyclobutyl)-11kleines Alpha,15-dihydroxy-9-oxo-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure erhalten, R[tief]F = 0,51 und 0,61 (3% Essigsäure in Äthylacetat). Das NMR-Spektrum in Hexadeuterioaceton zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,15, 5H, Singlet, aromatische Protonen
5,5-6,6, 3H, Multiplet, 3 x
5,5-5,7, 2H, Multiplet, trans-olefinische Protonen
5,25-5,4, 2H, Multiplet, cis-olefinische Protonen
3,8-4,2, 2H, Multiplet, 2 x
Das Massenspektrum des Tris(trimethylsilyl)-9-methoxim-Derivats hatte M
= 671 (berechnet für C[tief]36 H[tief]61 O[tief]5 NSi[tief]3 = 671) und (M-Methyl)
= 656,3610 (berechnet für C[tief]35 H[tief]58 O[tief]5 NSi[tief]3 = 656,3619).
Der als Ausgangsmaterial verwendete 9-Oxo-bis(tetrahydropyranyl)-äther wurde wie folgt erhalten:
100 g Benzylmalonsäure-diäthylester wurden tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 12 g Lithium-aluminium-hydrid in 300 ml wasserfreiem Diäthyläther bei 0°C unter Argon zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur ge- rührt und durch das herkömmliche Verfahren aufgearbeitet, das in J. Org. Chem. 1953, 18, 1190, beschrieben ist. Eindampfen der Ätherlösung ergab 2-benzylpropan-1,3-diol. 26 ml Phosphortribromid wurden tropfenweise zu 44 g dieses Diols zugegeben, währenddessen bei 75°C gerührt wurde. Nachdem die heftige Reaktion aufgehört hatte, wurde die Temperatur auf 100°C angehoben und über Nacht bei diesem Wert gehalten. Das abgekühlte Gemisch wurde in 500 ml Eiswasser geschüttet und 2mal mit je 500 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde dann abgedampft. Destillation des rohen Produkts in Vakuum ergab 2-Benzyl-1,3-dibromopropan, Kp 116-121°C/1,0 mm Hg.
Eine Lösung von 58,5 g des Dibromids und 32 g Malonsäure-diäthylester in 200 ml absolutem Äthanol wurde unter Rückfluß gerührt, währenddessen tropfenweise eine Lösung von Natriumäthoxid zugesetzt wurde, die aus 9,2 g Natriummetall und 200 ml absolutem Äthan hergestellt worden war. Das Rühren wurde über Nacht unter Rückfluß fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und filtriert, und das Äthanol wurde dann unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Diäthyläther und gesättigter Kochsalzlösung verteilt. Der Äther wurde abgedampft, und das rohe Produkt wurde in Vakuum destilliert. Dabei wurde der Diester, 3-Benzylcyclobutan-1,1-dicarbonsäure-diäthylester, Kp 140-148°C/0,5 mm Hg, erhalten.
Ein Gemisch aus 40 g dieses Diesters und 23 g Kaliumhydroxid in 100 ml eines Wasser/Äthanol-Gemischs im Vol.-Verhältnis 1:1 wurde über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und dann wurden 100 ml Wasser zum Rückstand zugesetzt. Die resultierende wässrige Lösung wurde 2mal mit je 30 ml Diäthyläther gewaschen und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert. Das ölige Pro- dukt wurde in Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Pyrolyse des Rückstands während 30 min bei 10 mm Hg Druck und bei 180°C ergab 3-Benzylcyclobutancarbonsäure. Diese Säure wurde mit Äthanol verestert, wobei das im zweiten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren verwendet wurde. Es wurde ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren von 3-Benzylcyclobutancarbonsäure-äthylester, Kp 120-122°C/1 mm Hg, erhalten. Das NMR-Spektrum in Deuteriochloroform zeigte die folgenden charakteristischen Merkmale (kleines Delta-Werte):
7,10 und 7,16, 3H, Singlets, aromatische Protonen
4,10, 2H, Quartet,
2,95, 2H, Doublet,
1,20, 3H, Triplet,
Dieser Ester wurde durch das im letzten Teil von Beispiel 1 beschriebene Verfahren in ein Gemisch der cis- und trans-Isomeren des Bis(tetrahydropyranyläthers) 15-(3-benzylcyclobutyl)-9kleines Alpha-benzyl-11kleines Alpha,15-bis(tetrahydropyran-2-yloxy)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure überführt.
Eine Lösung von 291 mg des Bis(tetrahydropyranyläthers) in 10 ml Aceton wurde bei 0°C mit 0,30 ml 8 n wässriger Chromsäure 10 min in einer Argonatmosphäre gerührt. 0,10 ml Isopropanol wurden dann zugegeben, worauf das Rühren 5 min fortgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen 3mal je 15 ml Äthylacetat und 10 ml gesättigter wässriger Kochsalzlösung verteilt. Die Äthylacetatlösung wurde mit Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie auf Silicagel gereinigt. Es wurde das gewünschte 9-Oxo-bis(tetrahydropyranyl)äther-Ausgangsmaterial erhalten.
Beispiel 16
9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Trihydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure 0,003% G/V
Natriumphosphat B.P. 2,90% G/V
Saures Natriumphosphat B.P. 0,30% G/V
Für Injektionen geeignetes Wasser auf 100% G/V
Das Natriumphosphat B.P. wurde in ungefähr 80% des Wassers aufgelöst, worauf dann das Prostadiensäurederivat aufgelöst wurde. Nach dessen Lösung wurde das saure Natriumphosphat B.P. zugesetzt. Die Lösung wurde mit dem für Injektionen geeigneten Wasser auf Volumen gebracht, worauf der pH zwischen 6,7 und 7,7 eingestellt wurde. Die Lösung wurde filtriert, um teilchenförmige Stoffe zu entfernen, durch Filtration sterilisiert und in vorsterilisierte neutrale Glasampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Unmittelbar vor der Verwendung ist der Inhalt einer Ampulle in Natriumchlorid B.P. zu verdünnen, wenn eine intravenöse Infusion erfolgen soll.
Das Prostadiensäurederivat kann natürlich durch eine äquivalente Menge eines anderen erfindungsgemäßen Prostansäurederivats ersetzt werden.
Beispiel 17
Das in Beispiel 16 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei das Natriumphosphat B.P. und das saure Natriumphosphat B.P. weggelassen wurden. Es wurden Ampullen erhalten, die eine sterile wässrige Lösung von 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15-Trihydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure enthielten, die in der in Beispiel 16 beschriebenen Weise verwendet werden konnten.
Das Prostadiensäurederivat kann durch eine äquivalente Menge einer anderen erfindungsgemäßen Prostadiensäure ersetzt werden. Dabei werden andere sterile wässrige Lösungen erhalten.

Claims (15)

1. Prostanderivate der Formel: worin R[hoch]1 für ein Carboxy- oder Hydroxymethylradikal, ein C[tief]2-5 -Alkoxycarbonylradikal oder ein C[tief]2-5 -Alkoxymethylradikal steht, R[hoch]2, R[hoch]5, R[hoch]6 und R[hoch]7 jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein C[tief]1-4 -Alkylradikal stehen, entweder R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal und R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom steht oder R[hoch]3 und R[hoch]4 gemeinsam ein Oxoradikal bilden, R[hoch]8 für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das ggf. ein oder mehrere Substituenten trägt, die aus Halogenatomen, Nitro- und Phenylradikalen und C[tief]1-4 -Alkyl-, -Halogenalkyl- und -Alkoxyradikalen ausgewählt sind, X für ein Äthylen- oder Vinylenradikal steht, Y für ein Äthylen- oder trans-Vinylenradikal steht, m und n, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils für 1 oder 2 stehen und kleines Chi für 0 oder 1 steht, wobei für den Fall, dass R[hoch]1 für ein Carboxyradikal steht, auch die pharmazeutisch oder veterinär zulässigen Basenadditionssalze davon eingeschlossen sind.
2. Prostanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 für ein Carboxy-, Hydroxymethyl-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl- oder Butoxymethylradikal steht, R[hoch]2, R[hoch]5, R[hoch]6 und R[hoch]7 jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Methyl-, Äthyl-,
Propyl- oder Butylradikal stehen, R[hoch]8 für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das ggf. ein oder mehrere Substituenten trägt, die aus Chlor-, Fluor- und Bromatomen und Nitro-, Phenyl-, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Trifluoromethyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Butoxyradikalen ausgewählt sind, und X, Y, R[hoch]3, R[hoch]4, n, m und kleines Chi die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei für den Fall, dass R[hoch]1 für ein Carboxyradikal steht, auch die Ammonium-, Alkylammonium- (mit 1 bis 4 C[tief]1-6 -Alkylradikalen), Alkanolammonium- (mit 1 bis 3 2-Hydroxyäthylradikalen) und Alkalimetallsalze davon eingeschlossen sind.
3. Prostanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 für ein Carboxy-, Hydroxymethyl- oder Methoxycarbonylradikal steht, R[hoch]2, R[hoch]5, R[hoch]6 und R[hoch]7 jeweils für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal stehen, R[hoch]8 für ein Phenyl- oder Naphthylradikal steht, das ggf. einen Substituenten trägt, der aus Chlor- und Fluoratomen und Nitro-, Phenyl-, Methyl-, Trifluoromethyl- und Methoxyradikalen ausgewählt ist, X für ein Äthylen- oder cis-Vinylenradikal steht, und Y, R[hoch]3, R[hoch]4, m, n und kleines Chi die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei für den Fall, dass R[hoch]1 für ein Carboxyradikal steht, auch die Ammonium-, Triäthylammonium-, Äthanolammonium-, Diäthanolammonium-, Natrium- und Kaliumsalze davon eingeschlossen sind.
4. Prostanderivate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]1 für ein Carboxy-, Hydroxymethyl- oder Methoxycarbonylradikal steht, R[hoch]2, R[hoch]4, R[hoch]5 und R[hoch]6 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal steht, X für ein cis-Vinylenradikal steht, Y für ein trans-Vinylenradikal steht, R[hoch]7 für ein Wasserstoffatom oder ein Methylradikal steht und m und n jeweils für 1 stehen, kleines Chi für 0 steht und R[hoch]8 für ein Phenylradikal, das ggf. durch ein Chlor- oder Fluoratom oder ein Methyl- oder Trifluoromethyl- radikal substituiert ist, oder ein unsubstituiertes Naphthylradikal steht.
5. Prostanderivate nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R[hoch]8 für ein Phenyl-, 3-Trifluoromethylphenyl-, 3-Tolyl-, 4-Fluorophenyl-, 4-Chlorophenyl- oder 1-Naphthylradikal steht.
6. 9kleines Alpha,11kleines Alpha,15kleines Alpha-Trihydroxy-15-(trans-3-phenylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor-5-cis,13-trans-prostadiensäure.
7. Verfahren zur Herstellung der Prostanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man:
(a) für diejenigen Verbindungen, worin R[hoch]1 für ein Carboxy- oder Alkoxycarbonylradikal steht, eine Verbindung der Formel: worin R[hoch]9 für ein Wasserstoffatom oder ein C[tief]1-4 -Alkylradikal steht, R[hoch]10 für ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal steht und R[hoch]11 für ein C[tief]1-4 -Alkylradikal oder ein Tetrahydropyran-2-yl-Radikal steht, unter sauren Bedingungen der Hydrolyse unterwirft; oder
(b) für diejenigen Verbindungen, worin R[hoch]1 für ein Alkoxycarbonylradikal steht, eine Carbonsäure der Formel I, worin R[hoch]1 für ein Carboxyradikal steht, mit einem C[tief]1-4 -Diazoalkan, oder ein Salz davon mit einem C[tief]1-4 -Alkylhalogenid umsetzt; oder
(c) für diejenigen Verbindungen, worin R[hoch]1 für ein Hydroxymethylradikal steht, R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal steht und R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom steht, eine Verbindung der Formel I, worin R[hoch]1 für ein Alkoxycarbonylradikal steht, reduziert; oder
(d) für diejenigen Verbindungen, worin R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal steht und R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom steht, eine Verbindung der Formel: worin R[hoch]12 für ein Wasserstoffatom oder ein Aroylradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen steht und R[hoch]13 für ein Aroylradikal mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen steht, einer basischen Hydrolyse unterwirft; oder
(e) für diejenigen Verbindungen, worin R[hoch]1 für ein Alkoxycarbonyl- oder Alkoxymethylradikal steht und R[hoch]6 für ein Alkylradikal steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R[hoch]6 für ein Wasserstoffatom steht, in Gegenwart von annähernd 1 Äquivalent einer starken Base mit einem Alkylhalogenid umsetzt; oder
(f) für diejenigen Verbindungen, worin R[hoch]3 für ein Hydroxyradikal steht und R[hoch]4 für ein Wasserstoffatom steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin R[hoch]3 und R[hoch]4 gemeinsam ein Oxoradikal bilden, reduziert.
8. Verfahren nach Anspruch 7 (a), dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit Essigsäure ausgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 7 (a), dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse mit Toluol-p-sulfonsäure in einem C[tief]1-4 -Alkanol ausgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 7 (c), dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion mit Lithium-aluminium-hydrid ausgeführt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 7 (d), dadurch gekennzeichnet, dass im Ausgangsmaterial der Formel III R[hoch]12 für ein Wasserstoffatom oder ein 4-Phenylbenzoylradikal steht und R[hoch]13 für ein 4-Phenylbenzoylradikal steht.
12. Verfahren nach Anspruch 7 (d), dadurch gekennzeichnet, dass die basische Hydrolyse mit einem Alkalimetallhydroxid oder einem Alkalimetallcarbonat ausgeführt wird.
13. Pharmazeutische oder veterinäre Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Prostanderivat nach Anspruch 1 gemeinsam mit einem pharmazeutisch oder veterinär zulässigen Verdünnungsmittel oder Trägermittel enthalten.
14. Zusammensetzungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form von Tabletten, Kapseln, Aerosolen oder Lösungen, die sich zum Spritzen eignen, sterilen injizierbaren wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Pessaren aufweisen.
15. Zusammensetzungen nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form einer im wesentlichen wässrigen Lösung aufweisen, die 10 bis 250 µg/ml des Prostanderivats enthält.
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