DE2650013C3 - 1.4-Dihydro-2.6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3.5-pyridindicarbonsäureisopropyl-(2-propoxy-äthyl)-ester, Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft den neuen 1,4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-isopropyl-(2-propoxyäthyl)-ester, mehrere Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel.

Es ist bereits bekannt geworden, daß man 1,4-Dihydro^e-dimethyl^phenyl-S.S-pyridin-dicarbon- säurediäthylester erhält, wenn man Benzylidenacetessigsäureäthylester mit 0-Aminocrotonsäureäthylester oder Acetessigsäureäthylester und Ammoniak umsetzt (E. Knoevenagel, Ben dtsch. ehem.

Ges. 31, 743 [1898]). Weiterhin ist bekannt, daß bestimmte 1,4-Dihydropyridine interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen (F. Bossen, W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 [1971]).

Weiterhin ist durch die DE-OS 2117 571 und 21 17 573 bekannt geworden, daß ähnliche Dihydropyridine als Coronarmittel verwendet werden können. In der DE-AS 16 70 827 wird die Verbindung Nifedipin beschrieben, die eine ausgezeichnete Coronarwirkung besitzt und inzwischen als Therapeutikum zur Behandlung von Coronarerkrankungen große Bedeutung erlangt hat Ein Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindung mit Nifedipin zeigt, daß die erfindungsgemäße Verbindung überraschenderweise eine spezifische Steigerung der Durchblutung in den peripherer. Gefäßen bewirkt, ohne gleichzeitig den Blutdruck in unerwünschter Weise zu beeinflussen.

Diese sehr spezifische peripher-vasodilatierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung war nach dem Stand der Technik nicht zu erwarten.

Es wurde gefunden, daß der neue l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-iso- propyl-(2-propoxyäthyl)-ester der Formel I

HjC

HC-OOC

H,C

NO₂

COO—CH₂-CH₂-OCjH₇(n)

H,C H CH₁

sehr stark und langanhaltend peripher-vasodilatierend wirksam ist.

Weiterhin wurde gefunden, daß man den neuen Wirkstoff der Formel I erhält, wenn man

A) S'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester
(Formel II)

50

H₁C

(H)

55

60

65 (Formel III)

H COO—CH₂-CH₂-OCjH₇(n)

H₂N CH₃

(III)

mit /f-Aminocrotonsäure-(2-propoxyäthyl)-esier als solche oder in Gegenwart von Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder B) S'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester
(Formel II) mit Acctessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester (Formel IV)

//
H₃-C (IV)

CH₂-COO-CH₂-CH₂-OC₃H₇(n)
und Ammoniak als solche oder in Gegenwart von

Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder

C) 3'-NitrobenzyIidenacetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester (Formel V)

Wasser und/cder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder

E) ß-Aminocrotonsäureisopropylester (Formel Vl) mit 3-Nitrobenzaldehyd (Formel VIII)

NO₂

C COO—CH₂- CH₂- 0QH₇(n)

H C

I (V)

κ \

O CH₃

mit /J-Aminocrotonsäureisopropylester (Formel VI)

(H₃C)₂HC-OOC H

Il c

H₃C NH₂

(VI)

als solche oder in Gegenwart von Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder

D) 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester (Formel V) mit Acetessigsäureisopropylester (Formel VII)

H₃C-C (VII)

CH₂-COO-CH(CH₃)₂

und Ammoniak als solche oder in Gegenwart von

(VIII)

und mit Acetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester (Formel IV) als solche in Gegenwart von Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder

F) j3-Aminocrotonsäure-(2-propoxyäthyl)-esier (Formel III) mit 3-Nitrobenzaldehyd (Formel VIII) und Acetessigsäureisopropylester (Formel VII) als solche oder in Gegenwart von Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln miteinander umsetzt.

Überraschenderweise ist die erfindungsgemäße Substanz der Formel I besonders stark peripher vasodilatierend wirksam.

In der Reihe der aus dem Stand der Technik bekannten ähnlichen 1,4-Dihydropyridin-Derivate ist bisher eine derartig starke und langanhaltende periphere Vasodilation nicht gefunden worden, so daß die erfindungsgemäße Verbindung hinsichtlich dieser speziellen Eigenschaft eine Bereicherung der Pharmazie darstellt

Die erfindungsgemäße Verbindung ist chiral und kann in stereoisomeren Formen existieren, die sich wie Bild und Spiegelbild verhalten (Enantiomere, Antipoden). Diese können ihrerseits wieder in verschiedenen Konformationen auftreten. Sowohl die Racemform als auch die Antipoden sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Je nach der Art der verwendeten Ausgpngsstoffe kann die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindung durch folgende Formelschemata wiedergegeben werden:

NO₂

A) HC-OOC C-H H COO—CH₂- CH₂- OC₃H₇Oi)

H₃C C C.

/ \
H₁C O

H₂N CH₃

NO,

H₁C_x

B) HC-noc C-H

H₃C C

COOCH₂CH₂OC₃H₇(Ii)

H₂C

C C

H₃C O O CH₃

NH₃

H₃C

-2H₂O

H,C

HC-0OC I COOCH₂-CH₂-OC₃H₇

H₃C H CH₃

H₃C
C) HC-OOC H

NO₂

H-C COO—CH₂—CH₂ — OC₃H₇(n)

H₃C

Si C

i C

H,C NH, O CH₃

-H₂O

NO,

H₃C

D)

H

HC- /

-ooc

SCH2

H-C Λ

NH3

C I

coo- /

-CH2

-CH:

OC3

H7(n)

/

i C ' \ O

I C

/

/ H3C

S/ O

\ CH3

-2H2O

NO₂

10

E) HC-OOC HOH COOCH₂-CH₂-OC₃H₇

H₃C

Il

H,C NH₂

H₂C

O CH₃

-2H₂O NO,

0OC I COOCH₂-CH₂-OC₃H₇(n)

I Il (Π

^VN^A _S

H₃C H CH₃

^Η3\

F) HC-OOC O

H₃C CH₂

NO₂

H COOCH₂-CH₂-OC₃H₇(n)

H-C
C

H₃C O H₂N CH₃

-2H₂O

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Substanzen der Formeln Il bis VIII sind literaturbekannt oder können nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden (s. z. B. G. Jones »The Knoevenagel Condensation« in Org. Reactions, Vol. XV, 204 ff. [1967]; A. C. Cope, J. Amer. ehem. Soc. 67, 1017 [1945]; D. Borrmann, »Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaptanen« in Houben—Weyl, Methoden der Organischen Chemie Vol. VII/4,.23O ff. [1968J).

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren A-F werden die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt. Das verwendete Ammoniak wird zweckmäßig in Überschuß zugegeben.

Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Dazu ω gehören vorzugsweise Alkohole wie Äthanol, Methanol oder Propanol oder Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan oder Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. b5

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man etwa zwischen 20° und 200⁰C, vorzugsweise bei 50° bis 120⁰C oder insbesondere bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittels.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die erfindungsgemäße Verbindung ist eine als Arzneimittel verwendbare Substanz. Sie bewirkt bei enteraler und paranteraler Anwendung eine starke und lang anhaltende periphere Vasodiiation und kann daher zur Therapie und Prophylaxe peripherer Durchblutungsstörungen eingesetzt werden.

Bei der Behandlung von verschiedenen Kreislauferkrankungen besteht ein Bedürfnis nach möglichst spezifisch wirkenden Arzneimitteln. Wenn, wie im vorliegenden Fall, eine Steigerung der Durchblutung der peripheren Gefäße angestrebt wird, ist eine gleichzeitige Beeinflussung des Blutdrucks wie z. B. eine Blutdrucksteigerung oder eine allgemeine Steigerung der Durchblutung in den Hauptarterien, bedingt durch allgemeine Gefäßdilatation, unerwünscht

Überraschenderweise zeigt die erfindungsgemäße Verbindung eine sehr spezifische Wirkung auf die Kollateralen, was den Blutdurchfluß nach einem Gefäßverschluß wesentlich verbessert. Diese spezi-

fische Wirkung war nicht vorhersehbar und es ist ausgesprochen überraschend, daß die erfindungsgemäße Verbindung den Kollateralfluß um 30 bis 125% steigert, während die bekannte Verbindung Nifedipin nur eine Steigerung von 10 bis 35% verursacht. Die normale Durchblutung (gemessen als Femoralisdurchfluß an der Hinterextremität des Hundes) wird dagegen sowohl von Nifedipin (30 bis 80% Steigerung) als auch von der erfindungsgemäßen Verbindung (20 bis 120% Steigerung) dosisabhängig in gleicher Weise beeinflußt.

Neben der großen Wirkungsstärke besitzt die erfindungsgemäße Verbindung eine sehr gute Verträglichkeit, die über der Verträglichkeit von Nifedipin liegt. So ist die DL50 an der Maus bei oraler Applikation größer als 5000 mg/kg (Nifedipin ca. 500 mg/kg) und bei intravenöser Applikation 8,0 mg/kg (Nifedipin 4,2 mg/kg).

Die folgenden Tabellen 1 und 2 zeigen die vorteilhafte und selektive Wirkung auf die peripheren Gefäße und belegen somit, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine Bereicherung der Pharmazie darstellt. Aus Tabelle 2 wird die verstärkte und dosisabhängige Zunahme des Kollateralflusses nach Applikation der erfindungsgemäßen Verbindung ersichtlich, die deutlich über der Steigerung des Kollateralflusses durch Nifedipin liegt. Tabelle 1 zeigt die erwünschte geringere Senkung des Blutdrucks nach Applikation der erfindungsgemäßen Verbindung.

Tabelle 1

Wirkung auf systolischen Blutdruck und Femoralisfluß in der normal durchströmten Hinterextremität. Hund in Fentanylnarkose.

Dosis	1,0	Erfindungsgemäße Verbindung I	Normalfluß	A. fern.	Nifedipin	Δ °/o	NormalfiuE	A. fern.
	3,16	Blutdruck systol.	Ausg. Wert	Δ %		-3	Ausg. Wert	Δ %
i.v.	10	Ausg. Wert Δ %	43	+ 26	Blutdruck systol.	-8	59	+ 48
31,6	157 -0,3	62	+ 92	Ausg. Wert	-15	61	+ 65
100	165 -10	45	+ 97	148	-14	58	+ 36
168 +5	58	+ 162	152	-29	50	+ 77
167 -14	46	+ 129	152		59	+ 56
164 -10		156
153

Tabelle 2

Kollateralfluß bei i. v. Injektion

Dosis Erfindungsgemäße

Verbindung I

μg/kg i. v. Ausg. Wert Δ %
ml/min.

Nifedipin

1,0
3,16
10
31,6
100

49
49
48
53
63

+ 28
+ 80
+ 81
+ 125
+ 96

Ausg. Wert	Δ Vo
ml/min.
47	+ 10
49	+ 19
45	+ 26
43	+ 35
50	-10

Der neue Wirkstoff kann in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch gccigneier TfägerSiuffc üdci" Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.

Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z. B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden können.

Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:

Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z. B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z. B. Erdnuß-Sesamöl), Alkohole (z. B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z. B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z. B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehie (z. B. hochdisperse Kieselsäure. Silikate), Zucker (z. B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z. B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z. B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).

Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise enteral oder parenteral, insbesondere oral oder intravenös.

Im Falle der enteralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedener. Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, oder Gelatine enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbessern oder Farbstoffen versetzt werden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,0001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,0014 bis 0,10 mg/kg

Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei enteraler Applikation beträgt die Dosierung etwa O₁Cl bis mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.

So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte

5 obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.

in Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.

Herstellungsbeispiele l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäure-isopropyl-(2-propoxyälhyl)-cster

NO₂
H₁C

HC-OOC

H₃C

H,C

COO-CH₂-CH₂-OC₃H₇(Ii)

CH,

A) 27,7 g (0,1 Mol) S'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester wurden zusammen mit 18,7 g (0,1 Mol) /?-Aminocrotonsäure-(2-propoxyäthyI)-ester in 160 ml Äthanol 20 Stunden in einer Stick- m Stoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand in 50 ml eines Äther/Äthanol Gemisches (2:1) aufgenommen. Das Rohprodukt Ji kristallisierte nach einiger Zeit aus, es wurde abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 87-89°C, Ausbeute: 29 g (65%).

B) 27,7 g (0,1 Mol) S'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester wurden zusammen mit 18,8 g 4» (0,1 Mol) Acetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester und 12 g (0,18MoI) einer 25 proz. wäßrigen Ammoniaklösung in 160 ml Isopropanol 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand mit wenig Äthanol durchmischt. Nach Animpfen mit einer authentischen Probe wurde das Rohprodukt fest. Es wurde abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. >o Schmelzpunkt: 86-88°C, Ausbeute: 21 g (47%).

C) 32,1 g (0,1 Mol) S'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester wurden zusammen mit 14,3 g (0,1 Mol) ß-Aminocrotonsäureisopropylester

in 160 ml Äthanol 20 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand mit 50 ml eines Äther/ Äthanol Gemisches (2:1) versetzt. Das Rohprodukt kristallisierte nach einiger Zeit aus, wurde abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 86-88°C, Ausbeute: 27 g (60,5%).

D) 32,1 g (0,1 Mol) S'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-

(2-propoxyäthyl)-ester wurden zusammen mit 14,4 g (0,1 Mol) Acetessigsäureisopropylester und 12 g (0,18 Mol) einer 25 proz. wäßrigen Ammoniaklösung in 160 ml Isopropanol 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand mit wenig Äthanol durchmischt und mit einer kleinen authentischen Probe angeimpft. Das Produkt kristallisierte durch, wurde abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 86-88°C, Ausbeute: 18 g (40%).

E) 14,3 g (0.1 Mol) jS-Aminocrotonsäureisopropylester wurden zusammen mit 15.1 g (0,1 Mol) 3-Nitrobenzaldehyd und 18,8 g (0,1 Mol) Acetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester in 160 ml Dioxan 24 Stunden in einer Slickstoffatmospriäre unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der ölige Rückstand mit einer authentischen Probe angeimpft. Das Produkt kristallisierte durch, wurde in wenig Äther aufgenommen, abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.

Schmelzpunkt: 86-88°C, Ausbeute: 26 g (58%).

F) 18,7 g (0,1 Mol) /?-Aminocrotonsäure-(2-propoxyäthyl)-ester wurden zusammen mit 15,1 g (0,1 Mol) 3-Nitrobenzaldehyd und 14,4 g (0,1 Mol) Acetessigsäureisopropylester in 160 ml Isopropanol 24 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erhitzt. Nach Erkalten der Reaktionsmischung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand mit wenig Äthanol durchmischt und mit einer kleinen authentischen Probe angeimpft. Das Produkt kristallisierte durch, wurde abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 86-88°C, Ausbeute: 22 g (49%).

Claims (3)

Patentansprüche:

1. 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 3^-pyridindicarboiisäure-isopropyl-(2-propoxyäthyl)-ester der Formel I

H,C

HC-OOC

H₃C

NO₂

COO-CH₂-CH₂-OC₃H₇(D) (I)

H,C H CH₃

2. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbon-20 säure-isopropyl-(2-propoxyäthyl)-ester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) S'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester (Formel II)

H₃C

HC-OOC

H,C

NO₂

(H)

25

30

35

mit0-Aminocrotonsäure-{2-propxyäthyl)-ester (Formel III)

40

45

H COO-CH₂-CH₂-OC₃H₇(Ii)

Il

H₂N CH₃ ⁵⁰

(III)

als solche oder in Gegenwart von Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder 55

B) S'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester (Formel II) mit Acetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester (Formel IV)

bO

H₃C-C

(IV)

CH₂-COO-CH₂-CH₂-OC₃H₇(Ii) "5 und Ammoniak als solche oder in Gegenwart von Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder
C) 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester (Formel V)

NO₂

(H₃C)₂HC-OOC H

(VI)

H₁C

NH,

als solche oder in Gegenwart von Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder

D) 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester (Formel V) mit Acetessigsäureisopropylester (Formel VII)

H₁C-C

(VII)

CH₂—COO—CH(CH₃)₂

und Ammoniak als solche oder in Gegenwart von Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder

/Y O COO-CH₂-CH₂-OC₃H₇(H) £■?
;S Y C
/ \ /
H C
I I I
C
^ \ CH₃ ι mit /S-Aminocrotonsäureisopropylester
(Formel VI)

E) jS-Aminocrotonsäureisopropylester (Formel VI) mit 3-Nitrobenzaldehyd (Formel VIII)

NO₂

(VIII)

und mit Acetessigsäure-(2-propoxyäthyl)-ester (Formel IV) als solche in Gegenwart von Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt, oder

F) /3-Aminocrotonsäure-(2-propoxyäthyl)-ester
(Formel III) mit 3-Nitrobenzaldehyd (Formel VIII) und Acetessigsäureisopropylester (Formel VII) als solche oder in Gegenwart von Wasser und/oder inerten organischen Lösungsmitteln miteinander umsetzt

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung gemäß Anspruch 1.