DE2519480A1

DE2519480A1 - Aryl-oxo-heptensaeuren

Info

Publication number: DE2519480A1
Application number: DE19752519480
Authority: DE
Inventors: Jun Edward Jethro Cragoe; Wasyl Halczenko; Kenneth Leroy Shepard
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1974-05-03
Filing date: 1975-05-02
Publication date: 1975-11-13
Also published as: US3956374A; FR2269337A1; FR2269337B1; CH611592A5; GB1467110A; SE7504326L; JPS50149651A; DK163075A; NL7504412A

Description

Dr. Ing. V/ ibr Abitz

Dr. Diover F. Morf

Dr μ-.-₄--ώ p_r;_:,_ne ► 2. MAI 1975

8 München i-w, t-....^^.,-Liaistr. 28 ^t-r-cr,

I5507

MERCK & CO., INC. Rahway, New Jersey 07065, V. St. A.

Aryl-oxo-heptensäuren

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von Aryl-oxo-heptensäuren, das heisst ^l-Phenyl-5~oxo-6-heptensäuren, mit einem Jt-Aralkyl (oder 4-Aralkenyl)- und einem 7-Aryl-Substituenten. Eingeschlossen in die Erfindung sind auch die Salze, Ester
und Amide solcher Carbonsäuren.

Die Erfindung betrifft auch Syntheseverfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die neuen 4-Phenyl-oxo-heptensäuren gemäss der Erfindung haben die allgemeine Formel:

509846/1 1 09

O R¹ R²-CH=CH-C-C-CH₂CH₂COOH (I)

R in Formel I bedeutet Aralkyl oder Aralkenyl, vorzugsweise Benzyl oder Cinnamyl. Der aromatische Ring bei beiden dieser Gruppen kann am Kern substituiert sein mit einem oder zwei Substituenten, wie Halogen, beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor; Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy mit jeweils 1 bis k Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Äthoxy oder Isopropoxy und dergleichen. Besonders bevorzugte Substituenten sind Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy.

R in der Formel I ist Phenyl, das gewünsentenfalls substituiert ist mit einem oder zwei Substituenten am Kern, die Halogen sein können, beispielsweise Chlor, Brom, Jod oder Fluor; Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy oder dergleichen. Besonders bevorzugte Substituenten sind Chlor, Brom, Methyl oder Methoxy.

1 2

Sind entweder R oder R substituiert, so können die Substituenten gleich oder verschieden sein an jedem der Reste R¹ oder R².

Vorzugsweise ist R Benzyl oder Cinnamyl mit gewünschtenfalls 1 bis 2 Substituenten, wie Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder

Dichlor; R ist vorzugsweise Phenyl mit wenigstens einem Substituenten, der Chlor, Methyl, Methoxy sein kann oder es kann eine zweifache Substitution vorliegen in Form einer Dichlorsubstitution.

509846/1109 - 2 -

15567

Bevorzugte Salze sind die pharmakologisch annehmbaren Salze, wie solche, die mit pharmakologisch annehmbaren Alkali- und Erdalkalikatxonen, wie Natrium, Kalium, Lithium, Magnesium oder Calcium gebildet werden oder mit Schwermetallen, wie Eisen, Zink und Mangan sowie die Ammoniumsalze, Aminsalze und Salze mit quaternären Ammoniumkationen.

Als Ester sind eingeschlossen in die Erfindung die Niedrigalkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Aralkenyl- und Acyloxyalkylester; Beispiele hierfür sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl-, Hexyl-, Phenyl-, Benzyl-, Cinnamyl-, Acetoxymethyl-, Pivaloyloxymethy1-, Benzhydryl- und Methoxymethylester.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach zwei Syntheseverfahren hergestellt werden. Bei dem ersten wird eine 4-Phenyl-4-subst.-5-oxohexansäure mit einem Arylcarboxaldehyd

(R CHO) in Gegenwart einer starken Base, wie einem Alkalihydrid, Amid, Alkoxid oder Hydroxid, beispielsweise mit Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Natriumamid, Natriumäthylat, Kalium-tert.-butylat oder Kaliumhydroxid umgesetzt. Diese Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelsystem durchgeführt, wie Wasser, Äthanol, Dimethylformamid und dergleichen, bei einer Temperatur im Bereich von 40 bis 120°C. Die Reaktanten werden in annähernd äquimolaren Mengen eingesetzt. Schematisch kann die Reaktion wie folgt wiedergegeben werden:

5 0 9 8 4-6 /3I 1-0 9

15567

(ID

O R^J

(III)

Base

0 ir 2 Il I

R -CH=CH-C-C-Ch₂CH₂COOH

(I)

Die Ausgangsverbindung, die 4-Phenyl-4-subst.-5-oxohexansäure, wird nach den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahrensweisen hergestellt oder nach dem hier näher beschriebenen Verfahren.

Bei dem zweiten Syntheseverfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird zunächst ein Arylcarboxaldehyd

(R CHO) mit einem substituierten Aceton umgesetzt, beispielsweise

CH,-C—C-H

(IV)

wobei man ein ungesättigtes Keton, beispielsweise

509846/ 1109

O R¹

₂ -Il

R-CH=CH-C-C-H (V)

erhält.

Die Umsetzung findet in Gegenwart einer starken Base, wie sie vorher definiert worden ist, in einem inerten Lösungsmittel wie Wasser oder Äthanol bei einer Temperatur von 25 bis 120⁰C in einem Zeitraum von etwa ²I bis 36 Stunden statt.

Das Produkt V wird dann mit einem Niedrigalky1-(1 bis 4 Kohlenstoffatome)-acrylat, wie Methylacrylat oder Äthylacrylat umgesetzt.

Diese Reaktion findet in einem inerten Lösungsmittel wie Diäthylenglykoldimethylather oder Äthylenglykoldimethylather (Glyme oder Diglyme) statt. Die Niedrigalky!estergruppe wird dann von dem erhaltenen Ester von I durch eine Hydrolyse mit einer schwachen Base entfernt und das gewünschte Produkt I wird dann beim Ansäuern der Reaktionsmischung erhalten.

Die optisch aktiven Isomeren aller Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden unter Verwendung der optisch aktiven Ausgangsverbindungen oder Reaktanten oder durch optische Spaltung im Anschluss an die Synthese.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert :

- 5 509846/1109

Beispiel

4- (2,4-Dichlorbenzyl)-4-phenyl-5-oxo-7- (p-chlorphenyl)-6-heptensäure

p-Chlorbenzaldehyd (3,5 g, 0,025 Mol) in Äthanol (10 ml) wird zu einer Lösung von 4-(2,4-Dichlorbenzyl)-4-phenyl-5-oxyhexansäure (5,48 g, 0,015 Mol) und Natriumhydroxid (0,80 g, 0,03 Mol) in Wasser (50 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wird auf einem Dampfbad 24 Stunden erhitzt. Dann wird die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Äther extrahiert, um den überschüssigen p-Chlorbenzaldehyd zu entfernen. Die wässrige Phase wird dann mit verdünnnter Chlorwasserstoffsäure (10 ml) angesäuert und der klebrige Feststoff, der dabei ausfällt, wird dann filtriert und luftgetrocknet, wobei man 5,5 g mit dem Schmelzpunkt 215 bis 226°C erhält. Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhält man ein Produkt mit dem Schmelzpunkt 224,5 bis 227°C.

Beispiel

Andere 4-(subst.-Benzyl)-4-phenyl-5-oxo-7-(subst.-phenyl)-6-heptensäuren

Die vorgenannte Verfahrensweise wird wiederholt mit den gleichen Reaktanten und den stöchiometrisch äquivalenten Mengen der 4-(subst.-Benzyl)-4-phenyl-5-oxohexansäure und des substituierten Benzaldehyd-Ausgangsmaterials, das in der nachfolgenden Tabelle angegeben wurde. Man erhält dabei die aufgezählten 4-(subst.-Benzyl)-4-phenyl-5-oxo-7-(subst.-phenyD-6-heptensäuren.

Die in den Beispielen angegebenen Temperaturen sind jeweils in C ausgedrückt.

5 0 9 8~4 6 / 1~1 0 9

Tabelle

Ausgangsmaterial Produkt

VJl VJl

4-(subst.-Benzyl)-4-phenyl-5-oxo-hexansäure

A. 4-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-phenyl-5-oxohexansäure

B. 4-(o-Chlorbenzyl)-4-phenyl-5-oxohexansäure

C. Dextro-4-(o-chlorbenzyl)-4-phenyl-5-oxohexansäure

D. Lävo-4-(o-chlorbenzyl)-4-pheny1-5-oxohe xansäure

° E. Lävo-4-(o-chlorbenzyl)-H-phenyl-5-oxohexansäure

P. 4-(o-Brombenzyl)-4-phenyl 5-oxohexansäure

G. Lävo-^-io-chlorbenzyl)-^- phenyl-5-oxohexansäure

substituierter Benzaldehyd

p-Chlorbenzaldehyd

p-Methoxybenzaldehyd

p-Methy1-benzaldehyd

p-Chlorbenzaldehyd

m-Chlorbenzaldehyd

^t- (subst. -Benzyl )-i|-pheny 1-5-0X0-7-(subst.-phenyl)-6-heptensäure

^-(3,^-DichlorbenzyD-i}-phenyl-5-oxo-7-(p-chlorphenyl)-6-heptensäure

^-(o-ChlorbenzylJ-^-phenyl-5-0X0-7-(p-chlorphenyl)-5-heptensäure

Dextro-4- (o-chlorbenzyl)-¹!- pheny1-5-0x0-7-(p-chlorphenyl )-6-heptensäure

Lävo-4-(o-chlorbenzyl)-4-pheny1-5-0x0-7-(p-methoxyphenyl)-6-heptensäure

Lävo-4- (o- chlorbenzy I)-¹I-pheny1-5-0x0-7-(p-methylphenyl)-6-heptensäure

4-(o-Brombenzyl)-4-phenyl-5-0x0-7-(p-chlorphenyl)-6-heptensäure

Lävo- 4- (o- ch lorbenzy 1) - ¹I-pheny1-5-0x0-7-(m-chlorphenyl)-6-heptensäure

Schmelzpunkt und andere physikalische Eigenschaften

155-156,5	⁰C	-♦4	cn
223-227⁰C			19480
184,5-187	⁰C
159-160,5	⁰C
166-168,5	⁰C
210-213,5	⁰C
170-172⁰C

Tabelle

(Portsetzung)

Ausgangsmaterial

4-(subst.-Benzyl)-4-phenyl- substituierter 5-oxo-hexansäure Benzaldehyd

Produkt

H. 4-(p-Chlorbenzyl)-4-phenyl-5-oxohexansäure

I. 4-(m-Chlorbenzyl)-4-phenyl-5-oxohexansäure

J. Lävo-4-(o-chlorbenzyl)-4-phenyl-5-oxohexansäure

K. Lävo-4-(2-chlorbenzyl)-4-phenyl-5-oxohexansäure

L. 4-(o-Chlorcinnamyl)-4-phenyl-5-oxohexansäure

M. Lävo-4-(o-chlorbenzyl)-4-phenyl-5-oxohexansäure

p-Chlorbenzaldehyd

2,6-Dichlorbenzaldehyd

p-Chlorbenzaldehyd

o-Methoxybenzaldehyd

3,4-Dichlorbenzaldehyd Schmelzpunkt und andere physikalisehe Eigenschaften

4-(subst.-Benzyl)-4-phenyl-5-0x0-7-(subst.-phenyl)-6-

heptensäure

4-(p-Chlorbenzyl)-4-phenyl- 176-178,5°C 5-0x0-7-(p-chlorphenyl)-6-heptensäure

4-(m-Chlorbenzyl)-4-phenyl-5-0x0-7-(p-chlorphenyl)-6-heptensäure

Lävo-4-(o-chlorbenzyl)-4-pheny1-5-0x0-7-(2,6-dichlorphenyl)-6-heptensäure

Lävo-4-(o-chlorbenzyl)-4-pheny1-5-0x0-7-(p-chlorpheny 1 )-6-heptensäure

137-139 C

14O,5-143°C

l89-190^oC

4-(o-Chlorcinnamyl)-4-pheny1-5-0x0-7-(o-methoxyphenyl)-6-heptensäure

Lävo-4-(o-chlorbenzyl)-4-pheny1-5-0x0-7-(3,4-dichlorphenyl)-6-heptensäure

(in 1 % CHCl₃) 206,5-209,5⁰C

173,5-174,5°C

ro

cn

CD

co

Beispiel

4-(ο-ChlorcinnamyD-^-pheny1-5-0x0-7-(p~chlorphenyl)-6-heptensäure

Stufe A: 6-(o-Chlorphenyl)-3-phenyl-5-hexen-2-on

Natriumhydrid (6,30 g, 0,15 Mol, Öldispersion) wird in Glyme (200 ml) suspendiert und dazu wird tropfenweise unter Rühren Pheny!aceton (20,13 g, 0,15 Mol) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und eine Lösung von rohem o-Cinnamylbromid (39,05 g, 0,17 Mol) in Glyme (100 ml) wird tropfenweise unter Rühren zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung auf einem Dampfbad 24 Stunden erhitzt und dann abkühlen gelassen. Nach dem Filtrieren und der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum bleibt ein gelbes öl zurück. Dieses öl wird in Sther (400 ml) aufgenommen mit einer sehr verdünnten Chlorwasserstoffsäurelösung und anschliessend daran mit einer konzentrierten Kochsalzlösung gewaschen und schliesslich über Na_?S0^ getrocknet. Nach dem Filtrieren und der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man das Rohprodukt als dunkles öl. Durch Vakuumdestillation erhält man 24,9 g, Siedepunkt 153 bis 155°/O,l mm.

Stufe B: 4-(o-Chlorcinnamyl)-4-phenyl-5-oxohexannitril

Triton B (Tetramethylammoniumhydroxid) (1,75 ml, 40 % in HpO) wird zu einer Suspension von 6-(o-Chlorphenyl)-3-phenyl-5-hexen-2-on (24,21 g, 0,085 Mol) in tert.-Butanol (100 ml) gegeben und anschliessend daran gibt man langsam tropfenweise Acrylnitril (5»4l g, 0,102 Mol) zu. Nach dreistündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch angesäuert (mit verdünnter HpSO₂J)

- 9 - · 509846/1109

40

und man rührt weitere 0,5 Stunden bei Raumtemperatur. Der sich dabei bildende gelb-braune Feststoff wird gesammelt und an der Luft getrocknet, wobei man 22,0 g erhält. Beim Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man 21,1 g mit dem Schmelzpunkt 125 bis 127,5°C.

Stufe C: 4-(o-Chlorcinnamyl)-4-phenyl~5-oxohexansäure

M-(2-Chlorcinnamyl)-4-phenyl-5-oxohexanitril (21,1 g, 0,062 Mol) wird zu einer Mischung aus konzentrierter Schwefelsäure (35 ml), Eisessig (150 ml) und Wasser (H5 ml) gegeben und die erhaltene Mischung wird unter Rückfluss erhitzt. Nach 1,5-stündiger Rückflussbehandlung wird die gekühlte Reaktionsmischung langsam zu kaltem Wasser (1000 ml) gegossen. Die wässrige Lösung wird von einem gebildeten gummiartigen Rückstand abdekantiert und der Rückstand wird in Äther gelöst. Der Ätherextrakt wird mit konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet. Nach dem Filtrieren und Entfernen des Äthers im Vakuum erhält man einen gelben Rückstand, der beim Triturieren mit Hexan (200 ml) 20,0 g (luftgetrocknet) eines fast weissen Feststoffes mit dem Schmelzpunkt 95 bis 110⁰C ergibt. Beim ümkristallisxeren aus Cyclohexan erhält man ein Produkt mit dem Schmelzpunkt 117 bis 121,5°C.

Stufe D: 4-(o-Chlorcinnamyl)-4-pheny1-5-0x0-7-(p-chlorphenyl)-6-heptensäure

p-Chlorbenzaldehyd (2,81 g, 0,02 Mol) in Äthanol (10 ml) wird zu einer Lösung von 4-(o-Chlorcinnamyl)-4-phenyl-5-oxohexansäure (3,57 g, 0,01 Mol) und Natriumhydroxid (0,56 g, 0,014 Mol) in Wasser (50 ml) gegeben. Die erhaltene Mischung wird

- 10 _

509846/110 9

auf einem Dampfbad 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser (250 ml) verdünnt und zur Entfernung von überschüssigem p-Chlorbenzaldehyd mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure (10 ml) angesäuert und der gummiartige sich abscheidende Rückstand wird in Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit einer konzentrierten Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem NapSO^ getrocknet. Nach dem Filtrieren und Entfernen des Äthers im Vakuum erhält man einen viskosen gelben Rückstand, der beim Triturieren mit Petroläther (30. bis 60°C, 150 ml) 4,3 g eines Materials mit dem Schmelzpunkt 90 bis 125°C (trüb) ergibt. Beim Umkristallisieren aus n-Butylchlorid und anschliessend aus Äthanol erhält man ein Produkt mit dem Schmelzpunkt 143 bis 146°C.

Beispiel

4-(p-Chlorcinnamy 2)-4-pheny 1-5-0x0-7-(p-chlorphenyl)-6-heptensäure

Stufe A: 6-(p-Chlorpheny])-3-phenyl-5-hexen-2-on

Natriumhydrid (9,79 g» 0,233 Mol, öldispersion) wird in Glyme (500 ml) dispergiert und dazu v/ird tropfenweise unter Rühren Phenylaceton (31,26 g, 0,233 Mol) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung eine Stunde unter Rückfluss erhitzt. Man lässt das Gemisch bei Raumtemperatur abkühlen und gibt tropfenweise eine Lösung von p-Chlorcinnamylbromid (53,85 g, 0,233 Mol) in Glyme (100 ml) zu. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 24 Stunden unter Rückfluss gehalten und

·" 11 "· 509846/1109

15567

dann abgekühlt. Nach dem Abfiltrieren von anorganischen Salzen und der Entfernung des Lösungsmittels aus dem Filtrat erhält man bei der Vakuumdestillation 36,22_g, die bei 158 bis l6O°/O,l mm sieden.

Stufe B: l_>7-bis(p-Chlorphenyl)-ⁱ<-phenyl-l_>6-heptadien-3-on

Eine Natriumhydroxidlösung (7»5 ml» 20 55ig) wird unter Rühren zu einer Lösung aus p-Chlorbenzaldehyd (17»86 g, 0,127 Mol) und dem Zwischenprodukt aus Stufe A (36,22 g, 0,127 Mol) in Äthanol (360 ml) gegeben. Der fast weisse Feststoff, der sich bei weiterem Rühren abscheidet, wird filtriert und an der Luft getrocknet, wobei man ^5*0 g mit dem Schmelzpunkt 115 bis 118°C erhält. Beim Umkristallisieren aus Äthanol erhält man ein Produkt mit dem Schmelzpunkt .117 bis 119°C

Stufe C: A-(p-CinnamyD-^-pheny 1-5-0x0-7-(p-chlorphenyl)-6-heptensäure .

Tetramethylammoniumhydroxid (1 ml, ¹IOJi in Methanol) wird zu einer gerührten Lösung aus l,7-bis-(p-Chlorphenyl)-ⁱ<-phenyll,6-heptadien-3-on (16,10'g,'0,03? Mol) in Glyme (150 ml) gegeben und im Anschluss daran gibt man Methylacrylat (3,87 g, 0,0^5 Mol) in Glyme (25 ml) zu. Nach 2*lstÜndigem Rühren wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und zu dem Rückstand wird Wasser (600 ml) und verdünnte Chlorwasserstoffsäure (25 ml) gegeben. Das organische Material wird in Äther extrahiert und diese Extrakte werden mit Wasser und einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SOj. getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand 20 Stunden zusammen mit einer Lösung aus 20jSigem Natriumhydroxid (20 ml) in Methanol (300 ml) erhitzt. Das Methanol

- 12 -509846/1109

15567

wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Wasser (1200 ml) gelöst. Beim Extrahieren mit Äther wird nicht umgesetztes Keton entfernt.Die Lösung wird gekühlt auf einem Eisbad, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure"(25 ml) angesäuert und der Feststoff (gelblich), der ausfällt, wird filtriert und an der Luft getrocknet, wobei man 16,5 g mit dem Schmelzpunkt 75 bis 173°C erhält. Nach mehrfachem Umkristallisieren aus η-ButylChlorid erhält man ein Produkt mit dem Schmelzpunkt 178,5 bis 18O°C.

Die vorher beschriebene Verfahrensweise wird wiederholt unter Verwendung von stoehiometrisen äquivalenten Mengen an Reaktanten, wobei jedoch p-Chlorcinnamylbromid aus Stufe A durch eine stoehiometrisch äquivalente Menge von m-Chlorcinnamylbromid ersetzt wird und wobei man als Zwischenprodukt in Stufe A 6-(m-Chlorphenyl)-3-phenyl-5-hexen-2-on mit dem Siedepunkt 158,5 bis 163°C/O,1 mm erhält und als Zwischenprodukt in Stufe B l-(p-Chlorphenyl)-7-(m-chlorphenyl)-ⁱi-pheny 1-1,6-heptadien-3-on als viskoses öl. In Stufe C erhält man als Produkt H- (m-Chlor cinnamyl )-*J-pheny 1-5-0x0-7- (p-chlorpheny I)-6-heptensäure mit dem Schmelzpunkt 150 bis 151°C nach Umkristallisieren aus n-Butylchlorid.

Die vorher beschriebene Verfahrensweise wird wiederholt unter Verwendung stöchiometrisch äquivalenter Mengen an Reagentien und wobei der p-Chlorcinnamyl-Reaktant der Stufe A mit einer stöchiometrisch äquivalenten Menge o-Methylcinnamylbromid ersetzt wird und wobei man als Zwischenprodukt in Stufe A 3-Phenyl-6-(o-methylphenyl)-5-hexen-2-on erhält, ein gelbbrauner Peststoff, der bei 72 bis 75°C schmilzt. In Stufe B erhält man l-(p-Chlorphenyl)-¹l-phenyl-7-(o-methylphenyl)-l,6-heptadien-3-on und in Stufe C als Endprodukt 4-(o-Methylcinnamyl)-Jl-phenyl-5-oxo-7-(p-chlorphenyl)-6-heptensäure,

_ 13 509846/1 109

[Tmkristallisieren aus Äthanol bei 163. schmilzt.

die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 163,5 bis 165⁰C

Die vorher beschriebene Verfahrensweise wird wiederholt unter Verwendung stöchiometrisch äquivalenter Mengen an Reaktanten, wobei jedoch der p-Chlorcinnamylbromid-Reaktant aus Stufe A ersetzt wird durch eine stöchiometrisch äquivalente Menge CinnamylChlorid und wobei man als Zwischenprodukt in Stufe A 3,6-Diphenyl-5-hexen-2-on mit dem Siedepunkt 128 bis 134⁰C/ 0,07-0,1 mm erhält und in Stufe B l-(p-Chlorphenyl)-4,7-diphenyl-l,6-heptadien-3-on mit dem Schmelzpunkt 95 bis 96,5 C nach Umkristallisation aus Hexan. In Stufe C erhält man als Endprodukt 4-Cinnamy1-4-pheny1-5-0x0-7-(p-chlorphenyl)-6-heptensäure, die nach Umkristallisieren aus Benzol/Hexan bei 135 bis 14O°C schmilzt.

Die vorstehende Verfahrenweise wird wiederholt unter Verwendung stöchiometrisch äquivalenter Mengen an Reaktanten, wobei jedoch p-Cinnamylbromid in Stufe A durch eine stöchiometrisch äquivalente Menge p-Methylcinnamylbromid ersetzt wird und wobei man als Zwischenprodukt 3-Phenyl-6-(p-methylphenyl)-5-hexen-2-on als dunkles öl erhält und in Stufe B l-(p-Chlorphenyl)-4-phenyl-7-(p-methylphenyl)-l,6-heptadien-3-on, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 134 bis 136,5°C schmilzt. In Stufe C erhält man als Endprodukt 4-(p-Methylcinnamyl)-4-phenyl-5-oxo-7-(p-chlorphenyl)-6-heptensäure, die nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril bei 182 bis l82,5°C schmilzt.

Die vorher genannte Verfahrensweise wird wiederholt unter Verwendung stöchiometrisch äquivalenter Mengen an Reaktanten, wobei jedoch der p-Cinnamylbromid-Reaktant aus Stufe A durch eine stöchiometrisch äquivalente Menge m-Methylcinnamylbromid ersetzt wird und wobei man als Zwischenprodukt 3-Phenyl-6-(jnme thy !phenyl) -5-hexen-2-on erhält mit dem Siedepunkt I6l bis

- 14 509846/1109

164°C/O,1| mm und in Stufe B l-(p-Chlorphenyl)-4-phenyl-7-(m-methylphenyl)-l,6-heptadien-3-on, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol bei 95 bis 98⁰C schmilzt. In Stufe C erhält man als Endprodukt M-Cm-MethylcinnamyD-^-phenyl-S-oxo-7-(p-chlorphenyl)-6-heptensäure, die nach dem Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 15M bis 155°C schmilzt.

Die vorher beschriebene Verfahrensweise wird wiederholt unter Verwendung stöchiometrisch äquivalenter Mengen an Reaktanten und wobei p-Cinnamylbromid in Stufe A ersetzt wird durch eine stöchiometrisch äquivalente Menge Benzylchlorid und wobei man als Zwischenprodukt 3»M-Diphenyl-2-butanon mit dem Siedepunkt 1OM bis 107°C/0,l mm erhält und in Stufe B l-(p-Chlorphenyi)-M,5-diphenyl-l-penten-3-on, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 117 bis 118,5°C schmilzt. In Stufe C erhält man als Endprodukt M-Benzy 1-M-pheny 1-5-0x0-7-(p-chlorphenyl)-6-heptensäure, die nach Umkristallisieren aus Butylchlorid bei 173 bis 176°C schmilzt.

Beispiel

Lävo-4-(o-chlorbenzyl)-4-pheny1-5-0x0-7-(p-chlorphenyl)-6-heptensäuremethy!ester

Konzentrierte Schwefelsäure (M,5 ml) wird langsam zu einer Mischung von Lävo-M-(o-chlorbenzyl)-M-pheny1-5-0x0-7-(p-chlorphenyl)-6-heptensäure (9,07 g, 0,02 Mol) und Methanol (200 ml) gegeben. Die Mischung wird unter Rühren vier Stunden rückflussbehandelt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Der weisse auskristallisierende Feststoff wird filtriert und mit etwas

- 15 -

509846/1 109

frischem Methanol gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei man 8,8 g eines Stoffes mit dem Schmelzpunkt 116 bis 117,5°C erhält. Durch Umkristallisieren aus Hexan erhält man weisse Nadeln mit dem Schmelzpunkt 116,5 bis ll8°C.

Die vorher beschriebene Verfahrensweise wird wiederholt, wobei jedoch anstelle von 200 ml Methanol 200 ml Pentanol ver wendet werden und die Mischung auf 100 bis 120⁰C erhitzt wird anstelle der Rückflussbehandlung. Man erhält als Produkt Lävo-4-(o-chlorbenzyl)-4-phenyl-5-oxo-7~(p-chlorphenyl)-6-heptensäurepenty!ester mit dem Schmelzpunkt 82 bis 84°C.

Beispiel

Lävo-^-Co-chlorbenzyD-^-pheny 1-5-OXO-7-(p-chlorphenyl)-6-heptensäuredecy!ester

Eine Mischung aus Lävo-lJ-(o-chlorbenzyl)-4-pheny 1-5-0x0-7-(p-chlorphenyl)-6-heptensäure (9,07 g, 0,02 Mol), Decanol (3,17 g» 0,02 Mol), p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (200 mg) und Benzol (200 ml) wird in einer Dean-Stark-Palle 2k Stunden erhitzt. Die erhaltene Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt, zur Entfernung von nicht umgesetzter Säure mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und anschliessend mit Wasser und schliesslich mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen und dann über NapSOj. getrocknet. Nach der Entfernung des Benzols im Vakuum erhält man ein viskoses öl (gelblich), das nach dem Aufnehmen in Petroläther (30 bis 60⁰C, 50 ml) und Kühlen in einem Kühlschrank über Nacht nach schnellem Filtrieren einen weissen Peststoff mit dem Schmelzpunkt *J9 bis 53°C ergibt.

- 16 509846/ 1109

¹⁷ ²⁵¹⁹⁴⁸°

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind entzündungshemmende Mittelj die topisch angewendet werden. Bei ihrer Verwendung als topische entzündungsheiranende Mittel können sie formuliert werden in Form von Lotionen, Salben, Aerosolen oder als Cremes zusammen mit den üblichen pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmxtteln.

Im allgemeinen enthalten die Formulierungen 0,05 bis etwa 5 Gew.-? der substituierten Heptensäure.

Beispielsweise kann eine hydrophile Salbe hergestellt werden, die 4-(o-ChlorbenzyD-iJ-pheny 1-5-0x0-7-(p-chlorphenyl)-6-heptensäure (0,5 Gew.-5i), Dipropylenglykol und Polyäthylenglykol enthält, indem man die Säure als Aminsalz zu einer warmen Lösung aus Dipropylenglykol in Polyäthylenglykol gibt. Beim Verrühren erhält man eine trübe Suspension. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur erhält man eine Salbe guter Konsistenz. Salben können hergestellt werden, die 0,05 bis 1 Gew.-? der gewünschten Verbindung enthalten.

Eine cremeartige Zubereitung kann hergestellt werden,als Träger für die aktiven Bestandteile. Hierbei wird Polyäthylenglykol (Molekulargewicht 200 bis 300), welches 0,75 % 4-(2,¹I-DiChIOrbenzyl)-4-pheny1-5-oxo-7-(p-chlorphenyD-6-heptensäure enthält mit Benzylalkohol, Benzylbenzoat und Natriumstearat vermischt. Man erhält eine durchsichtige viskose Creme. Cremes dieser Art können 0,05 bis 1 Gew.-jS an der gewünschten Verbindung enthalten.

Die aktiven Verbindungen gemäss der Erfindung können auch zu pharmazeutischen Zusammensetzungen abgemischt werden in Form von Stiften, welche die festen Cremes enthalten. (Hierbei wird die gewünschte Verbindung in einem nicht-flüchtigen, nicht-

- 17 . 509846/1109

toxischen, viskosen organischen Lösungsmittel gelöst, beispielsweise in Isopropylenglykol und dann wird ein Härtungsmittel, wie ein Polyglycerin, ein Polyäthylenglykol oder Acetylalkohol zugegeben; sobald die Mischung homogen ist, kann sie zu der gewünschten Form verformt werden. Bei der Herstellung von Lotionen kann eine öl-in-Wasser oder eine Wasser-in-öl-Suspension vorliegen, wobei man Wachse und Ester, die nicht toxisch sind und wie sie allgemein für solche Zwecke verwendet werden, einsetzt.

Darüberhinaus können die Verbindungen auch in Form von flüssigen Aerosolen oder feinstpulverigen Pulversprays verabreicht werden.

Die topischen Zusammensetzungen werden auf die Haut täglich oder zwei- bis dreimal täglich aufgebracht. Die Dosierung kann unbeschränkt aufrechterhalten werden.

- 18 .

509846/1109

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

OR¹ ₂ Il I

R-CH=CH-C-C-CH₂Ch₂COOH ,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R²CHO

mit einer Ji-Phenyl-Jj-subst.-S-oxohexansäure der allgemeinen Formel

OR¹

Ii I

CH,-C-C-CH_oCH_C00H 3 2

umsetzt, wobei R Benzyl oder Cinnamyl, welches gewünschtenfalls mit Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy sub-

2
stituiert sein kann, bedeutet und R Phenyl bedeutet, das gewünschtenfalls mit 1 oder 2 Substituenten, nämlich Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy substituiert sein kann.

- 19 -

509846/1109

15567 ^

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Äquivalent einer starken Base anwesend ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die starke Base ein Alkalihydroxid, ein Alkalialkoholat, ein Alkalihydrid oder ein Amid ist.

Λ, Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die starke Base Natriumhydroxid ist.

5. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

O R¹

₂ il I
R-CH=CH-C-C-CH₂CH₂COOh

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R²-CH=CH-C-C-H

umsetzt mit einem Niedrigalkylacrylat, wobei R Benzyl oder Cinnamyl ist, das gewünschtenfalls durch 1 oder 2

- 20 509846/ 1109

Substituenten, die Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrig-

alkoxy sein können, substituiert ist und R Phenyl bedeutet, das gewünschtenfalls durch 1 oder 2 Substituenten, die Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy sein können, substituiert ist und dass man anschliessend zur Entfernung der Niedrigalkylestergruppe eine Hydrolyse mit einer schwachen Base vornimmt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Niedrigalkylacrylat Methylacrylat ist.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Niedrigalkylacrylat Äthylacrylat ist.

- 21 -

509846/1109

15567

( 8. /Verbindung der allgemeinen Formel

R¹

R²-CH=CH-C-C-CH_oCH_oC00H

worin bedeutet R Benzyl oder Cinnamyl, das gewünsehtenfalls substituiert ist durch 1 oder 2 Substituenten, wie

ρ Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy und R Phenyl bedeutet, das gewünschtenfalls substituiert ist durch 1 oder 2 Substituenten, wie Halogen, Niedrigalkyl oder

Niedrigalkoxy,

sowie die Salze, Ester und Amide der Verbindung.

9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,' dass

1 2

R o-Chlorbenzyl und R p-Chlorphenyl ist.

10. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass

1 2

R Cinnamyl und R p-Chlorphenyl ist.

11. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass

1 2

R o-Chlorbenzyl und R p-Methoxyphenyl ist.

12. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass

1

R ρ-Chlorcinnamyl und R p-Chlorphenyl ist.

13· Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass

1

R p-Methy!cinnamyl und R p-Chlorphenyl ist.

- 22 -

509846/1 1

I¹J. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass

1 2

R o-Chlorphenyl und R 3,¹J-Dichlorphenyl ist.

15· Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass

1

R o-Methylcinnamyl und R p-Chlorphenyl ist.

16. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass

Ί. 2

R o-Chlorbenzyl und R 3,^-Methylendioxyphenyl ist.

- 23 -

509846/ 1109

17. Topisches Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäss Ansprüchen 8 bis 16 neben üblichen pharmakologisch einwandfreien Trägerund Verdünnungsmitteln.

- 24 509846/1109