DE2065621C3

DE2065621C3 - 3-Thiadiazolylmercaptomethyl-und 3-Tetrazolylmercaptomethyl-cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2065621C3
Application number: DE19702065621
Authority: DE
Inventors: Charles Wilbur Indianapolis Ind. Ryan (V.St.A.)
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1969-04-18
Filing date: 1970-04-17
Publication date: 1977-04-07

Description

Gegenstand der Erfindung sind -^:I-Thiadiazo]ylmercaptomethyl- und 3-TetrazolyImercaptomethyIcephalosporine der allgemeinen Formel Ii

atomen ist, und X eine Gruppe der allgemeinen Formel

/-. Il

/ V-CH-C—NH

oder der Formel

(D

COOH
worin R¹ eine Gruppe der allgemeinen Formeln

N-N

'5 -NHR²
O

Il

—O—C—H

bedeutet, worin R² für einen Rtst der Formeln
O

—c

c—z

Ν—Ν

/ft \

— C ^N

N
Z

ist. in denen Z ein Alkylrest mit I bis 3 Kohlenstoff-

oder

2S steht.

Il

-C-O-CH₂-CC!.,
O

Il

-C = CH —C —Ο—CH₃
CH₃

Die erfindungsgemäßen Cephalosporine können hergestellt werden, indem man ein Cephalosporin der allgemeinen Formel Il

(II)

COOH

worin X obige Bedeutung hat, mit einem Thiol der allgemeinen Formeln lila oder HIb

Ν—Ν

y \

HS-C C-Z

la)

Patent 20 18 600geschützten Verbindungen verwendet werden können.

Aus BE-PS 6 17 687 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-C-Derivatcn bekannt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel

R²

HS-C

N-N

I ζ

-N

CH₂-O-R¹

(HIb)

in denen Z obige Bedeutung besitzt, unter Verdrängung der in Stellung 3 befindlichen Acetoxygruppc umsetzt.

Die erfindungsgcmülkn Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte, die beispielsweise zur Herstellung der im deutschen COOH

worin R¹ für einen Acylrest steht und R² sowie R³ jcvcils Wasserstoffatome bedeuten oder R² für ein Wasserstoffatom steht und R³ für eine Acylgruppe oder durch eine Triarylgruppe substituierte Alkanoylrest sieht oder worin R² und R³ zusammen einen von einer Dicarbonsäure abgeleiteten zweiwertigen Rest bilden oder Salze solcher Verbindungen in einem polaren Lösungsmittel mit einem starken nukleophilen Mittel, beispielsweise einem Thiol, unter Verdrängung der in Stellung 3 befindlichen Gruppe —O — R¹ umsetzt.

Dieses bekannte Verfahren ähnelt zwar der auch zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandten Arbeitsweise, es geht jedoch von davon verschiedenen Ausgangsprodukten aus und fuhrt daher auch zu anderen Produkten. Beide Verbindungsarten unterscheiden sich grundlegend in den Substituenten der Stellungen 3 und 7.

Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte führen ferner zu Cephalosporinantibiotica, die den bekannten Verbindungen Cephalothin, Cephalexin und Cephaloridin in ihrer Wirkung überlegen sind, wie aus dem später folgenden Versuchsbericht hervorgeht.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

a) Eine Mischung von 27,2 g (0,1 Mol) 7-Aminocephalosporansäure in 200 ml Wasser und 100 ml Aceton wird unter Rühren mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung bis zu einem pH-Wert von 7.9 versetzt. Diese Lösung wird in ein Bad von 80 C gestellt, und wenn die Innentemperatur 45 C erreicht hat. mit einer Lösung von 19.6 g (1.15MoI) 2-Methyl-1.3,4-thiadiazol-5-thiol in 200ml Aceton versetzt. Die Mischung wird in dem Bad von 80 C 3 Stunden lang erwärmt, dann auf 10 C abgekühlt und durch Zugabe von 6 η-Salzsäure auf pH 3.9 eingestellt. Die kalte Mischung wird 15 Minuten lang gerührt, und der Feststoff wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Es werden 24 g (70%) 7-Amino-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazolyl-5-thiomethyD-

l³-cephem-4-carbonsäure erhalten. Die erwartete Struktur wird durch Kernresonanz- und Ultraviolettspektroskopic bestätigt.

b) 15,2 g (0.1 Mol) »-Mandelsäure werden in 250 ml Ameisensäure eingerührt, und die Mischung wird 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Man engt die Lösung im Vakuum ein, löst den Rückstand in Benzol, wascht die Benzollösung mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt zur Trockne ein, wodurch 13,2 g n-Mandelsäurcformialester erhalten werden.

Eine Lösung von 3,6 g (0,02 MoI) des D-Mandelsäurcformiatestcrs in 25 ml trockenem Benzol mit Raumtemperatur wird mit 5 ml Oxalchlorid und 1 Tropfen Dimethylformamid versetzt. Nach 2 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum eingeengt, wodurch der Formiatester von D-Mandclylchlorid als öl erhalten wird.

c) Das obige öl wird in 40 ml Aceton gelöst, und die Säurechloridlösung wird ?u einer eiskalten Lösung von 3,44 g (0,01 Mol) das Produkts aus a) und 5 g Natriumbicarbonat in 100 ml Wasser und 100 ml Aceton gegeben. Diese Mischung wird 1 Stunde in der Kälte und dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wird unte. vermindertem Druck entfernt, und die erhaltene wäßrige Mischung wird unter Rühren zu einer kalten Mischung aus 100 ml ίο Wasser und 200 ml Äthylacetat gegeben. Der pH-Wert wird durch Zugabe von 6 n-Salzsäurc auf 2,0 eingestellt. Nach Filtrieren durch eine Filterhilfe wird die wäßrige Schicht verworfen und die Äthylacetatschicht mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat gctrocknet und im Vakuum zu einem öl eingeengt. Das öl wird mit Äther verrieben, wodurch es fest wird, und der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Es werden 4 g 7-(D-2-Formyloxy-2-phenyl-acetamido)-3-(2-methyl -1.3.4 - thiadiazolyl - 5 - thiomethyl) - I³ - ccphem-4-carbonsäure erhalten. NMR-Spektrum: 2.7 (Singlett). 3.4 (Quartett). 4.7 (Quartett), 4.93 (Doublen|. 5.64 (Doublen). 6.2 (Singlctt), 7,45 (Multiplen) und 8.3 (Singlett) ppm.

Aus der erhaltenen formiatgcschütztcn Thiadiazoles cephalosporansäure Hißt sich die Formylschutzgruppe durch Behandlung mit Natriumbicarbonat-Lösuiii: in üblicher Weise abspalten, wobei man 7-i>-Mandelamido-3-(2-methyl-1.3.4-thiadiazolyl-5-thiometInI)-l³-cephem-4-carbonsüiirc erhält.

Das Natrium - 7-D-mandelamido-3-(2-methyl-1.3.4-thiadia/olyl-5-thiomethyl)-l³-ccphcm-4-carboxylat hat einen pKa-Wert von 4,9.

Beispiel 2

a) Die Arbeitsweise von Beispiel la) wird unter Verwendung von 1-Methyl-l,2,3,4-tctrazol-5-thiol an Stelle des Thiadiazols wiederholt. F.s werden 25 g (76%) 7-Amino-3-( I -mi:thyl-l,2,3,4-tetrazo!yl-5-thkv mcthyl)- l³-ccphcm-4-carbonsäurc erhalten. NMR-Spektrum: 3.3 bis 4.0 (Quartett), 4,1 (Singlctt), 3.9 bis 4.5 (Quartett). 5.1 (Singlctt) und 5.5 (Singlett) ppm.

b) Die Arbeitsweise von Beispiel Ib) bis Ic) wird unter Verwendung des Produkts von Beispiel 2a) wiederholt. I:s werden 2 g 7-(i)-2-Formyioxy-2-phenyI-acetamido)-3-( I -methyl- l^^^-tctrazolyl-S-thiomethvl)-l³-cephcm-4-carbonsäurc erhalten. NMR-Spektrum: 3.3 bis 3.8 (Quartett). 4,0 (Singlctt), 3.9 bis 4.5 (Quartett). 5.1 (Singlett). 5,35 (Singlett), 5.7 (Singlett) und 7.55 (Singlctt) ppm.

Versuchsbericlit

Prüfung von verschiedenen Cephalosporinen gegen grampositive und gramnegative Organismen (Gradientenplattenprüfung)

Verbindung

Cephalothin

Cephalexin

Cephaloridin

Natrium-7-D-mandelamido-

3-( 1 -methyl-1.2.3.4-telrazolyl-

5-thiomethyl)- l'-cephcm-

Gram	+ . MK.	.0	VM	Gram	. MIC	N 26	X 26	X 528	X 61
\M2	X 400	.4	0.4	N9	NlO	10.4	0.75	>200	2.4
0.5	>2(l		3.8	8.S	6.4	9.3	6.6	>2(X)	6.4
4.8	>2M	0.8	10.4	9.7		3.3	>200	2.9
1.0	12	0.6	3.4	3.3	0.6	0.6	>50	0.5
0.8	13	0.5	1.3


I

Fortsetzung

Verbindung

Gram +. MIC V 32 X 4(X)

V

MIC

N 2(S

X?6

X52X

Natrium-7-D-mandelamido- 4,3 >20 4.2

3-(2-methyl-1.3,4-thiadiazolyl-

5-yl-thiomethyl)- l³-cephem-4-carboxylat

3-(2-MethyI-1.3.4-thiadiazolyl- 4,2 >20 6.9

5-yl-thiomethy!)-7-i>phenylglycylamidol³-cephem- 4-carbonsäure

MlC = Minimale inhibierende Konzentralion.

V 32	= Staphylococcus aurcus.
X 4(X)	= Staphylococcus aurcus.
V 84	= Staphylococcus aurcus.
N9	= Shigella sp.
NIO	= E. coli.
N 26	= E. coli.
X 26	= Klebsielia pneumoniae
X 528	= Pseudomonas sp.
X 68	= Enterobacter aerogencs

1,9

5,2

1,7

1,2

> KX) 3,4

> HX)

Vergleich

einiger Cephalosporine	Natrium-	Cephalo	0.5	C'cpha lo	0.25	30	Organismus	Natrium- 7-D-man-	Cephalo ridin	CephaU tin
	7-n-man-	ridin	0.5	tin	0.5			del-
für verschiedene Organismen	dcl-		4,0		1.0			amido-
	amido-		4,0		0,5			3h I -me
	3-( 1 -me							thyl-1.2.
Organisms	thyl-1.2.							3.4-tclra-
	3.4-tctra-		4,0		32	.,.		zolyl-
	zolyl-		ZO		8.0			5-thio-
	5-thio-		ZO		16			mcthyl)-
	melhyll-		ZO		4,0			^-eephem-
	l^J-ccphcm- 4-carb-							4-carb-
	oxylai							oxylat
			4,0		1.0
			ZO		0.5	40
	0.03	>128	> 128		Mima pohmorpha
	0.06				MP 1	0.25	1.0	0.5
	0,125	ZO	1.0	45	Proteus mirabilis
	0,125	4.0	ZO		PR 6 PR 10	1.0 10	8.0 8.0	4.(1 8.(1
Li — Clostridium perfringens					P. morganii
CP 23			50	PR 1	1.0	> 128	>12S
CP 24	1,0			PR 15	1,0	>128	> 128
Neisseria gonorrhoeae	1,0			G -
N. meningitidis OS	1,0		P. rettgeri
G -	0,5	55	PR 7	0,5	>128	> 128
Escherichia coli			PR 9	ZO	128	> 128
EC 9. Variante			P. vulgaris
EC 31	0,5		PR 27	32	> 128	> 128
EC 35	0,5	6o	PR 28	8.0	>128	> 128
EC 38	32		Salmonella sp.
Haemophilus			SA 4, typhimurium	1,0	4.0	4.1
influenzae	0,5		SA IZ typhosa	1,0	4,0	4j
Hl 1	1.0	6s	Shigella sp.
HI 2			SH 3, flexneri 2a	ZO	8.0	8.1
Herellea sp. HE 28			SH 10. sonnei I	ZO	8,0	8.1
Klebsieila pneumoniae			Ci -► - grampositiv.
KL 3		G = gramnegaliv.

Toxizilätsuntersiichung

Ermittlung der Toxizitätcn der aus den erlingemäüen Zwischenprodukten herstellbaren Λη-ca werden die entsprechenden Verbindungen enös an Mäuse verabreicht. Die ι D₅₁, für

Nauium-7-i)-mandelamido-3-( I-melh) 1-1.2.3.4-letra-/olyl-5-thiomethyl)-l'-cephem^-carboxylat beträgt demzufolge 4047 bis 5301 mg/kg. Dieser Wert bewegr sich in dem für Cephalosporine allgemein anerkannten niedrigen Toxitätsbcrcich.

Claims

Patentansprüche:

1. 3-Thiadiazolylmercaptomethyl- und 3-Tetra- btoITatomen ist, und X eine Gruppe der allgemeinen zolyliTiercaptomethylcephalosporine der allgemei- 5 Formel
nen Formel I NHR²

/~VcH-C-NH

-CH,-S—R

COOH (I)

worin R¹ eine Gruppe der allgemeinen Formeln

Ν—Ν

— C

C-Z

oder der Formel

IO

Il

—O—C—H bedeutet, worin R² für einen Rest der Formeln

Il

—C—O—C(CH,).,

!I

oder

Ν—Ν C N

-C-O-CH₂-CCl₃

Il

C = CH-C-O-CH., CH,

N I
Z

steht.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen

gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Cephalosporin ist. in denen Z eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlen- der allgemeinen Formel 11

O <-

Il ^

j~>^ Il / \

<f >- CH- C—NH-

-N

-CH₁-O-C-CH₃

Il ο

COOH

worin X die im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit einem Thiol der allgemeinen Formeln 111 a oder HIb

N-N

Ν — Ν

HS-C

C-Z (lila) oder HS-C

(1Mb)

I ζ

in denen Z die im Anspruch I genannte Bedeutung besil/t. tiniset/t.