DE19602464A1 - Vorrichtung zur multiplen, gleichzeitigen und parallelen Synthese chemischer Verbindungen und zur diskreten Weiterbehandlung von Aliquoten - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur multiplen, gleichzeitigen und parallelen Synthese chemischer Verbindungen, insbesondere zur multiplen, gleichzeitigen und parallelen Synthese chemischer Verbindungen an festen Trägermaterialien, sowie eine Vorrichtung zur Weiterverarbeitung von Aliquoten der synthetisierten Verbindungen.

Multiple Synthesemethoden wurden in den vergangenen zehn Jahren vor allem in der Peptidchemie entwickelt. Nachdem sich die Erkenntnis durchgesetzt hat, daß eine Vielzahl von Peptiden biologische Aktivität in menschlichem Körper entfalten, ist vor allem in der Pharmaindustrie ein großer Bedarf an synthetischen Peptiden entstanden. Derartige neue Peptide, die meist eine Kettenlänge bis etwa 20 Aminosäuren aufweisen, werden besonders effektiv durch kombinatorische Methoden in fester Phase synthetisiert. Dabei werden Aminosäuren an funktionale Träger gekuppelt und die aus der herkömmlichen Festphasensynthese bekannten Deblockierungs-, Wasch- und Kupplungsschritte für jeden Synthesezyklus, das heißt das Anfügen einer weiteren Aminosäure, sequentiell wiederholt. Im Gegensatz zur klassischen Synthese werden in einem Prozeßschritt nicht nur zwei, sondern viele verschiedene Aminosäuren miteinander gekuppelt. Inzwischen sind Syntheseautomaten, sogenannte Peptid-Synthesizer, auf dem Markt, die mit Hilfe von Pipetierrobotern diese Schritte computergesteuert durchführen und so eine vollautomatische Synthese von über 100 unterschiedlichen Peptiden gleichzeitig ermöglichen. So lassen sich auch sogenannte Peptidbibliotheken aufbauen, die hunderttausende unterschiedliche Peptide umfassen können und bei der Suche nach neuen Leitstrukturen für die Entwicklung neuer, hochwirksamer Therapeutika oder bei der Epitopkartierung von immunologisch wichtigen Proteinen von großem Nutzen sind.

In jüngster Zeit gewinnen jedoch auch nicht-peptidische Verbindungen in der pharmazeutischen Industrie eine immer größer werdende Bedeutung bei der Suche nach derartigen Leitstrukturen.

Nahezu alle Standardreaktionen der organischen Chemie lassen sich mit Hilfe geeigneter Träger-, Anker- und Schutzgruppen mit Hilfe der Festphasensynthese durchführen und sind damit prinzipiell auch den kombinatorischen Syntheseverfahren zugänglich.

Eine Übersicht über die Entwicklung der kombinatorischen Synthese bei Suche nach Leitstrukturen für neue Therapeutika finden sich in dem Artikel von N.K. Terret et al. aus Tetrahedron 51, 8135-8173 (1995) und den Artikeln von M.A. Gallop et al. aus J.Med.Chem. 37, 1233-1251 (1994) und J.Med.Chem. 37, 1386-1401 (1994). Die in der kombinatorischen organischen Synthese heute gebräuchlichen Gruppen und die damit durchführbaren Reaktionen wurden kürzlich von J.S. Früchtel und G. Jung in Angew.Chem. 108, 19-46 (1996) beschrieben.

Ähnlich wie bei der automatisierten Herstellung synthetischer Peptide lassen sich mit allgemeinen, kombinatorischen Methoden in der organischen Chemie eine Vielzahl neuer oligomerer und nicht oligomerer Verbindungen herstellen. Von besonderem Vorteil ist dabei die Festphasensynthese, da aufgrund der meist kovalenten Bindung der Reaktionsedukte und -produkte an einen festen Träger die ansonsten sehr zeitaufwendigen Reinigungs- und Isolierungsschritte wesentlich verkürzt werden und somit eine vereinfachte Reaktionsdurchführung möglich wird. Durch einfaches Auswaschen des polymergebundenen Produktes lassen sich die Reaktionen mit einem sehr hohen Überschuß an Reagenz durchführen, so daß der Reaktionsablauf in Richtung eines höheren Umsatzes positiv beeinflußt werden kann. Durch eine geringe Belegung der polymeren Träger lassen sich unerwünschte Nebenreaktionen, wie Quervernetzungen und Mehrfachkupplungen stark verringern. Vor allem ist aber hervorzuheben, daß die Festphasensynthese prinzipiell automatisierbar ist, was eine Grundvoraussetzung zur multiplen, gleichzeitigen Synthese von Einzelverbindungen und Verbindungsbibliotheken mit kombinatorischen Methoden darstellt. Sogenannte Verbindungsbibliotheken können prinzipiell nach zwei unterschiedlichen Verfahren hergestellt werden:

A) "Split- und Recombinemethode"

Die herkömmliche organische Festphasensynthese wird dabei so abgewandelt, daß nicht auf einer bestimmten Menge Harz eine Substanz synthetisiert wird, sondern daß das einzelne Harzpartikel den kleinsten Reaktionsraum für die individuelle Synthese einer einzelnen Substanz darstellt. Betrachtet man beispielsweise ein geeignetes Harz mit Kügelchen von 88 µm Durchmesser, so besteht 1 g dieses Harzes aus ca. 2,86 Millionen Harzkügelchen. Zunächst wird die gesamte Harzmenge auf einzelne Reaktionsgefäße verteilt und dann mit für jedes Reaktionsgefäß individuellen Synthesebausteinen gekuppelt. Nach der Reaktion werden die Harze gut vermischt und wieder in gleichen Portionen auf die einzelnen Reaktionsgefäße verteilt. Dann wird die Reaktion mit den Synthesebausteinen der zweiten Reaktionsstufe durchgeführt. Dabei kann es sich natürlich um die gleichen Synthesebausteine wie bei der ersten Reaktion handeln. Betrachtet man als Beispiel eine Peptidbibliothek aus Peptiden mit einer Kettenlänge von 5 Aminosäuren, so lassen sich aus den 20 natürlichen Aminosäuren mit dem geschilderten Verfahren 20⁵ = 3,2 Millionen unterschiedliche Peptide herstellen.

B) Parallele und individuelle Synthese von chemischen Verbindungen

Dabei werden Substanzen individuell in getrennten Reaktionsräumen synthetisiert. Um die Synthese nach den Anforderungen der kombinatorischen Chemie durchzuführen, werden ganze Substanzklassen, wie zum Beispiel Hydantoine, Benzodiazepine, Silbene, Benzyl- und Arylpiperazine usw. parallel und individuell synthetisiert. Werden beispielsweise in einem ersten Schritt na verschiedene Substanzen A mit dem polymeren Träger gekuppelt, dann in einem zweiten Schritt nb verschiedene Substanzen B gekuppelt und schließlich in einem dritten Schritt nc verschiedene Substanzen C angekuppelt, so benötigt man insgesamt na × nb × nc verschiedene Reaktionsgefäße, wenn man alle möglichen Paarungen der Matrix A_iB_jC_k (i = 1 . . . na, j = 1 . . . nb, k = 1 . . . nc) synthetisieren will.

Die Verbreitung derartiger kombinatorischer Methoden in der organischen Chemie wird bisher vor allem dadurch behindert, daß diese Verfahren mit den üblichen Laborgeräten wie sie in der organischen Synthese eingesetzt werden, nicht durchgeführt werden können. Es besteht vielmehr ein Bedarf an neuartigen, rechnergesteuerten Syntheseautomaten, die eine vollständige oder zumindest weitgehende Automatisierung aller bei der kombinatorischen Festphasensynthese auftretenden Arbeitsschritte ermöglichen.

Die bei der Peptidsynthese bereits eingesetzten Syntheseautomaten sind für einen breiteren Einsatz bei der Synthese organischer Verbindungen nicht geeignet, da in der allgemeinen organischen Synthese Probleme auftauchen, die bei der Synthese von Peptiden nicht bekannt sind. Dazu gehören insbesondere die bei der allgemeinen Synthese häufig auftretende Notwendigkeit unterschiedlichste Reaktionsbedingungen zu verwirklichen, die beispielsweise Aufheizen, Kühlen, Rühren des Reaktionsgemisches und die Durchführung der Reaktion unter einer inerten Atmosphäre oder unter Rückfluß erfordern können. Außerdem müssen die Materialien der entsprechenden Vorrichtung, die mit den Reaktanten in Kontakt kommen, resistent gegen die unterschiedlichsten bei der organischen Synthese eingesetzten Reagenzien, Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen sein.

Eine Vorrichtung zur multiplen, gleichzeitigen und parallelen Synthese chemischer Verbindungen gemäß Oberbegriff des vorliegenden Anspruchs 1 ist aus dem amerikanischen Patent US 5,324,483 bekannt. Die dort beschriebene Vorrichtung erlaubt gegenüber den aus der Peptidsynthese bekannten Vorrichtungen größere Anwendungsmöglichkeiten in der allgemeinen Festphasensynthese, insbesondere das Arbeiten unter Schutzgas, das Heizen und Kühlen des Reaktionsraums, Rückflußkühlung sowie das Durchmischen des Reaktionsgemisches.

Die aus US 5,324,483 bekannte Vorrichtung besitzt jedoch gewisse Nachteile, die mit Einschränkungen des Einsatzspektrums bei der multiplen, parallelen Synthese chemischer Verbindungen verbunden sind. So sind insbesondere die Möglichkeiten der Reaktionsführung stark eingeschränkt. Die als U-förmige Töpfchen ausgebildeten einzelnen Reaktionsräume, in die Harz enthaltende Reaktionsröhrchen eintauchen, an deren unterem Ende ein Filter vorgesehen ist, lassen praktisch keine Manipulation der Reaktanten zu. Sämtliche für einen Prozeßschritt erforderlichen Reaktanten müssen bereits vor Beginn der Reaktion im Rektionsansatz vorliegen. Die einzelnen Reaktionsgefäße werden durch eine Haube verschlossen und können, gegebenenfalls von einem gekühlten Schutzgas umströmt werden, jedoch ist kein Reaktionsablauf unter Gegenstrom des Schutzgases möglich. Das geschlossene Reaktionssystem führt auch zu Einschränkungen hinsichtlich Volumen-, Konzentrations- und Reaktantenänderungen während eines Prozeßschrittes. Das Durchmischen der Reaktanten ist bei der bekannten Vorrichtung nur durch Schütteln der gesamten Anordnung möglich. Dies bedeutet aber, daß während der Durchmischung keinerlei Manipulationen am System durchführbar sind, also insbesondere keine Probenentnahme oder Reagenzzugabe. Ferner erfolgt die Temperierung der Reaktionsräume der bekannten Vorrichtung durch Eintauchen in ein flüssiges Temperiermedium. Damit sind aber Einschränkungen beim Transport der Reaktionseinheit verbunden, so daß sich das System nur unzureichend für einen Einsatz in vollautomatisierten Syntheseanlagen eignet.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung einer Vorrichtung zur multiplen, gleichzeitigen und parallelen Synthese chemischer Verbindungen der oben bezeichneten Art, die eine kompakte, vollständig modular aufgebaute und im Betrieb transportable Reaktoreinheit aufweist, mit der praktisch alle gängigen Verfahren der kombinatorischen Festphasenchemie durchführbar sind und die für den Einsatz in vollautomatischen Syntheseanlagen geeignet ist.

Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Vorrichtung zur multiplen, gleichzeitigen und parallelen Synthese chemischer Verbindungen mit einem Halter mit mehreren Reaktionsgefäßen, die eine obere Öffnung, einen unteren Auslaß, sowie einen in der Nähe des Auslasses befindliche Reaktionsbereich und einen in der Nähe der Öffnung befindlichen Kühlbereich aufweisen, wobei zwischen dem Reaktionsbereich und dem Auslaß ein Filter vorgesehen ist, und mit einem Fußteil, das lösbar mit dem Halter der Reaktionsgefäße verbunden ist, wobei das Fußteil Ausnehmungen aufweist, in welche die unteren Enden der Reaktionsgefäße einsetzbar sind, die dadurch gekennzeichnet ist, daß die oberen Öffnungen der Reaktionsgefäße mit der Atmosphäre kommunizieren, und daß in die Ausnehmungen des Fußteils jeweils einen Boden mit einer Bohrung aufweisen, die mit mindestens einem in dem Fußteil vorgesehenen Beschickungs- und/oder Absaugkanal in Verbindung steht, wobei die unteren Auslaßenden der Reaktionsgefäße gas- und flüssigkeitsdicht in die Ausnehmungen einsetzbar sind, so daß eine kommunizierende Verbindung zwischen dem Inneren der Reaktionsgefäße und dem Kanal besteht.

Die erfindungsgemäßen Reaktionsmodule sind demnach als offene Systeme konzipiert, die vielfältigste Reaktionsführungen zulassen. Beispielsweise kann von unten Schutzgas in die Reaktionsgefäße eingeperlt werden. Das eingeperlte Schutzgas sorgt für eine Durchmischung der oberhalb des Filters im Reaktionsgefäß befindlichen Reaktanten, was sich für die bei der Festphasensynthese verwendeten Harze als ein besonders schonendes Durchmischungsverfahren herausgestellt hat. Aufgrund des offenen Systems können mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung Reaktionen durchgeführt werden, die mit starken Volumenänderungen oder Gasentwicklung verbunden sind. Ebenso lassen sich von unten beispielsweise gasförmige Reaktanten einperlen oder Flüssigkeiten aus dem Reaktionsgefäß absaugen.

Der einfache Zugang durch die obere Öffnung der Reaktionsgefäße ermöglicht erlaubt jederzeit Probenentnahmen und/oder Zugabe von Reaktanten. Als besonderer Vorteil erweist sich dabei, daß die Reaktionsgefäße nicht geschüttelt werden müssen, da die Durchmischung durch das einperlende Gas erfolgt.

Dimension und Anzahl der eine Reaktionsmodul bildenden Reaktionsgefäße können nahezu beliebig variiert werden.

Obwohl die erfindungsgemäße Vorrichtung insbesondere für die multiple, parallele Synthese geeignet ist, können auch Split & Recombine Verfahren durchgeführt werden.

Bevorzugt weist das Fußteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung separate, wahlweise mit den Reaktionsgefäßen verbindbare Bauelemente auf. Dabei handelt es zum einen um eine Gasbeschickungseinheit, bei welcher der Beschickungskanal über einen Gaseinlaß mit Gas beschickbar ist, das über die Bohrungen der Ausnehmungen in die Reaktionsgefäße eingeperlt werden kann, und zum anderen um eine Absaugeinheit, in deren Absaugkanal ein Unterdruck erzeugbar ist, um Flüssigkeit aus den Reaktionsgefäßen über die Filter und die Bohrungen in die Absaugeinheit zu saugen.

Innerhalb eines Syntheseautomaten können die Fußteile im Laufe des Reaktionsprozesses nach Bedarf mit geeigneten Greifern oder Schiebern ausgetauscht werden.

In den Bohrungen der Gasbeschickungseinheit sind vorteilhaft Durchflußsteuerungen zur individuellen Flußsteuerung für jedes Reaktionsgefäß vorgesehen.

Die Absaugeinheit kann in einer anderen Ausführungsform auch separate Sammelbehälter aufweisen, die jeweils einem Reaktionsgefäß zugeordnet sind.

Vorteilhaft ist der Halter für die Reaktionsgefäße temperierbar und umgibt wenigstens einen Teilabschnitt jedes Reaktionsgefäßes. Die Temperierung kann beispielsweise durch außen an den Halter lösbar anflanschbare Temperierbacken erfolgen, etwa Peltierelemente, die eine Aufheizen und Abkühlen in einem weiten Temperaturbereich ermöglichen.

Die Reaktionsgefäße weisen bevorzugt in der Nähe ihrer oberen Öffnungen seitliche Ausgänge auf, durch die Reaktionsgase abgesaugt und/oder Schutzgas in die Reaktionsgefäße eingeblasen werden kann. Dazu ist ein Deckelteil vorgesehen, das die Ausgänge umgibt und einen Anschluß für Schutzgas bzw. eine Verbindung zur einer Saugpumpe besitzt. Die Reaktionsgefäße selbst, oder auf ihnen befindliche stutzen, führen durch das Deckteil hindurch und münden in die Atmosphäre.

Der Kühlbereich der Reaktionsgefäße ist vorteilhaft wenigstens teilweise von einem temperierbaren Kühlmantel umgeben. Auch hier ist eine Kühlung von außen über an den Mantel anflanschbare Kühlbacken denkbar.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung bestehen die Reaktionsgefäße jeweils aus einer separaten Reaktionskammer und einem separaten Kondensationsaufsatz, die lösbar in einem Verbindungsbereich flüssigkeits- und gasdicht miteinander verbunden sind, wobei der Kühlmantel vorteilhaft gleichzeitig als Halter für die Kondensationsaufsätze dient.

Die Einzelkomponenten der erfindungsgemäßen Vorrichtung, insbesondere die Teile, die mit den Reaktanten und den Lösungsmitteln in Kontakt kommen, bestehen vorteilhaft aus chemisch weitgehend inerten Materialien wie Glas, Quarzglas, Edelstahl, Polytetrafluorethylen oder perfluoriertem Elastomer.

Der Filter kann eine poröse Platte aus einem chemisch inerten Material wie Sinterglas, Keramik, Edelstahl, perfluoriertem Polymer oder Polytetrafluorethylen sein.

Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung zur Weiterbehandlung von Aliqoten der mit kombinatorischen Methoden an einen polymeren Träger gebundenen chemischen Verbindungen, insbesondere Verbindungen, die der oben beschriebenen erfindungsgemäßen Vorrichtung synthetisiert wurden. Bei der erfindungsgemäßen Weiterbehandlungsvorrichtung handelt es sich um eine Filtrier- und Reaktionseinheit mit separaten in einem Halter angeordneten, oben und unten offenen Gefäßen aus einem chemisch inerten Material und einer mit dem Halter dicht verbindbaren, evakuierbaren Sammeleinheit, in welche die Gefäße mit ihrer unteren Öffnung hineinragen, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß die Gefäße als Mikrofiltrationsgefäße ausgebildet sind, die in ihrem Inneren jeweils einen Filter aufweisen, der die Mirkrofiltrationsgefäße in einen oberen Reaktionsraum und einen unteren Auslaß unterteilt, wobei die Mikrofiltrationsgefäße im Mikrotiterplattenformat in dem Halter angeordnet sind.

Das Mikrotiterplattenformat erlaubt die Verwendung standardisierter automatischer Pipetier- und Analysegeräte.

In einer ersten Ausführungsform weist die Sammeleinheit eine Auffangschale auf, in welcher die aus den Mikrofiltrationsgefäßen abgesaugten Flüssigkeiten gesammelt werden.

In einer anderen Ausführungsform weist die Sammeleinheit eine Kollektoreinheit auf, die separate, den einzelnen Mikrofiltrationsgefäßen zugeordneten Sammelgefäße umfaßt, in denen die aus den Mikrofiltrationsgefäßen abgesaugten Flüssigkeiten gesammelt werden. In diesem Fall ragen die Mikrofiltrationsgefäße vorteilhaft in die Sammelgefäße hinein.

Bevorzugt bestehen die Mikrofiltrationsgefäße, die Auffangschale und die Kollektoreinheit aus Glas, Quarzglas, Edelstahl, perfluoriertem Elastomer oder Polytetrafluorethylen.

Ebenso bestehen die Filter bevorzugt aus einem chemisch inerten Material wie Sinterglas, Keramik oder Polymermembran.

Vorteilhaft ist die Anzahl der Reaktionsgefäße im Mikrotiterplattenformat ein ganzzahliges Vielfache oder ein ganzzahliger Teil von 96.

Bevorzugt wird die erfindungsgemäßen Reaktions- und Filtriereinheit zur Abspaltung von an fester Phase synthetisierten chemischen Verbindungen von den polymeren Trägermaterialien eingesetzt. Die abgespaltenen Verbindungen können direkt in den Sammelgefäßen auf ihre biologische Aktivität untersucht werden.

Es ist aber auch denkbar, die Reaktions- und Filtriereinheit zur kombinatorischen Festphasensynthese chemischer Verbindungen zu nutzen.

Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur multiplen, gleichzeitigen und parallen Synthese chemischer Verbindungen lassen sich durch kombinatorische Synthesemethoden in jeder Reaktionskammer individuell unterschiedliche Substanzen synthetisieren. Die neu synthetisierten Verbindungen müssen dann mit Hilfe eines biologischen Assays auf eventuell biologisch aktive Substanzen untersucht werden. Für den Assay benötigt man nur kleinste Mengen an Substanz. Typischerweise werden zur Durchführung der Assays Mikrotiterplatten verwendet, die 96 Löcher oder ein Vielfaches davon besitzen. Da die herkömmlichen Mikrotiterplatten zur Analyse von biologischen Proben eingesetzt werden, kommen sie in der Regel nur mit wäßrigen Lösungsmitteln in Berührung. Der Assay kann mit der noch am polymeren Träger gebundenen Substanz oder mit der vom Träger abgespaltenen löslichen Substanz durchgeführt werden.

Werden die Substanzen in Lösung dem Assaysystem zugeführt, so müssen die Verbindungen zunächst an einer Sollbruchstelle vom polymeren Träger gespalten und anschließend vom Träger extrahiert werden. Die Kinetik bestimmter Abspaltprozesse verläuft jedoch sehr langsam und kann im Bereich von mehreren Minuten bis zu mehreren Stunden liegen. Hierzu muß das Harz für die gesamte Zeit im Lösungsmittel/Abspaltreagenz suspendiert werden. Da es sich bei organischen Bibliotheken um sehr komplexe und unterschiedliche chemische Strukturen handelt, die sich stark in ihrer Löslichkeit unterscheiden können, muß mit unterschiedlichen organischen Lösungsmitteln extrahiert werden. Eine wesentliche Vereinfachung der Abspaltung und anschließenden Analyse im Assaysystem besteht darin, daß die Substanzen direkt in die Mikrotiterplatte überführt werden können und die Abspaltung ebenfalls in einer Einheit, die Mikrotiterplattenformat hat, durchgeführt wird.

Mikrotiterplatten sowie die dazugehörigen Filtereinheiten bestehen heute im allgemeinen aus Polymermaterialien, wie Polystyrol oder Polycarbonat, die chemisch gegen organische Lösungsmittel nicht inert sind. Da häufig die biologische Aktivität von Substanzen mit Hilfe optischer Methoden untersucht wird, müssen die Mikrotiterplatten darüber hinaus bestimmte Anforderungen an ihre optische Transparenz in bestimmten Wellenbereichen erfüllen. Werden Materialien, wie Polystyrol oder Polycarbonat, die geeignete optische Eigenschaften besitzen, verwendet, so muß die Substanz nochmals aliquotiert und verteilt werden. Da es sich häufig um geringste Substanzmengen handelt, müssen Interaktionen mit den Oberflächen der Sammel- und Meßgefäße verhindert werden. Chemisch inerte Polymermaterialien wie Polytetrafluorethylen und Polyethylen neigen jedoch zu hydrophoben Wechselwirkungen mit hydrophoben Probemolekülen. Die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Weiterbehandlung ist modular aufgebaut und alle Kontaktflächen bestehen aus Gas.

Ein besonders bemerkenswerter Vorteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung ist darin zu sehen, daß bereits während der Reaktion im Reaktormodul kleinste Mengen Harz mit daran kovalent gebundenen Reaktionsprodukten entnommen werden können und mit Hilfe der erfindungsgemäßen Mikrotiterplatte auf ihre biologische Wirksamkeit untersucht werden können, und so beispielsweise entschieden werden kann, ob die Reaktion bereits abgebrochen werden kann oder ob weitere Reaktionsschritte erforderlich sind.

Bei einfacheren Reaktionen, die beispielsweise keine Kühleinheit und keine Synthese unter Schutzgas erfordern, kann die erfindungsgemäße Mikrotiterplatte selbst zur multiplen Durchführung von chemischen Reaktionen verwendet werden. Darüber hinaus ist sie zur Extraktion chemischer Verbindungen ohne Einschränkungen an den verwendeten Lösungsmitteln geeignet.

Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen sind modulare, transportable Einheiten, die insbesondere für den Einsatz in vollautomatischen Syntheseanlagen geeignet sind, die beispielsweise verteilte Heiz-, Kühl-, Reaktions- und Waschstationen aufweisen können, zu denen die erfindungsgemäßen Module rechnergesteuert transportiert werden können.

Im folgenden wird eine bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen ausführlicher beschrieben.

In den Zeichnungen zeigt:

Fig. 1 einen Längsschnitt durch ein erfindungsgemäßes Reaktormodul, das 12 separaten Reaktionsgefäße umfaßt, wobei das Fußteil eine Gasbeschickungseinheit ist;

Fig. 2 einen Querschnitt durch das Reaktormodul der Fig. 1 entlang der Linie II-II;

Fig. 3 einen Querschnitt durch das Haltegestell des Reaktormoduls der Fig. 1 entlang der Linie III-III;

Fig. 4 zwei Klammern zum Verbinden der Systemkomponenten der Reaktoreinheit aus Fig. 1 im Schnitt entlang der Linie IVa-IVa bzw. IVb-IVb in Fig. 3;

Fig. 5 einen Längsausschnitt des Reaktormoduls der Fig. 1, wobei das Fußteil eine Absaugeinheit ist;

Fig. 6 einen Längsausschnitt des Reaktormoduls der Fig. 1, wobei das Fußteil eine Absaugeinheit mit separaten Sammelbehältern ist;

Fig. 7 eine Aufsicht auf die erfindungsgemäße Vorrichtung zur Weiterbehandlung von Aliquoten;

Fig. 8 einen Längsschnitt der Vorrichtung der Fig. 7 entlang der Linie VIII-VIII;

Fig. 9 einen Ansicht gemäß Fig. 8 des Halters der Vorrichtung der Fig. 7 mit geöffneter Bügelklemme.

In Fig. 1 ist ein Reaktormodul 10 dargestellt, das aus einer Anzahl separater Reaktionsgefäße 12 besteht. In dem dargestellten Ausführungsbeispiel weist das Reaktormodul 10 insgesamt zwölf Reaktionsgefäße 12 auf, wobei in dem in Fig. 1 dargestellten Schnittbild sechs Reaktionsgefäße sichtbar sind. Jedes Reaktionsgefäß besteht aus einer Reaktionskammer 13 und einem auf die Reaktionskammer aufgesetzten Kondensationsröhrchen 14. Im dargestellten Ausführungsbeispiel sind Reaktionskammer 12 und Kühleinheit 14 als Einzelkomponenten ausgeführt und durch einen lösbaren Verbindungsbereich 16 flüssigkeits- und gasdicht miteinander verbunden. Der Verbindungsbereich 16 kann, wie dargestellt, als Kegelschliffe ausgeführt sein, als besonders vorteilhaft hat sich jedoch insbesondere im Hinblick auf einen automatisierten Betrieb der Einsatz von Kugelschliffen erwiesen, die beim Zusammensetzen der Komponenten zu einer gewissen Selbstausrichtung von Reaktionskammer 12 und Kühleinheit 14 führen. Das Reaktormodul 10 und die einzelnen Reaktionsgefäße bestehen aus chemisch weitgehend inertem Material, wie zum Beispiel Glas, Quarzglas, Edelstahl, Polytetrafluorethylen (PTFE), Kalrez® (Marke der Fa. DuPont für perfluoriertes Elastomer), usw. Anzahl und Abmessungen der einzelnen Reaktionsgefäße innerhalb eines Reaktormoduls sind in weiten Grenzen variierbar. Insbesondere besteht, wie weiter unten deutlich werden wird, die Möglichkeit, einzelne Reaktormodule 10, je nach spezifischen Anforderungen, zu größeren Einheiten zusammenzusetzen. Das Reaktormodul 10 ist auch im betriebsfähigen Zustand transportabel.

Die Reaktionskammer 12, in die ein polymerer Träger, Lösungsmittel und Reaktanten eingefüllt werden, wird nach unten durch eine Filterplatte 18 oder eine Fritte abgeschlossen. Das einzelne Reaktionsgefäß 12 ist als offenes System konzipiert. Am unteren Ende der Reaktionskammer 12 ist ein Auslaß 26 vorgesehen, während sich am oberen Ende der Kühleinheit 14 eine Öffnung 22 zur Atmosphäre befindet. Im oberen Bereich der Kühleinheit ist außerdem ein seitlicher Ausgang 20 vorgesehen, der zum Absaugen von gasförmigen Reaktionsprodukten oder zum Einblasen von Schutzgas dient.

Die Reaktionsräume 12 des Reaktormoduls sind temperierbar. Im in Fig. 1 und 2 dargestellten Ausführungsbeispiel sind die einzelnen Reaktionskammern 13 zu diesem Zweck in einen Reaktorhalter 46 eingesetzt. Bei dem Reaktorhalter 46 kann es sich um einen Metallblock handeln, der Kanäle für ein erwärmtes oder gekühltes Temperiermittel aufweist, besonders bevorzugt ist jedoch ein massiver Block aus einem wärmeleitfähigem Material mit Bohrungen für die einzelnen Reaktionsgefäße, an dessen Seitenflächen Temperierelemente, beispielsweise elektrisch betriebene Peltierelemente, zum Aufheizen oder Kühlen des Reaktorblocks angeflanscht werden. Aus diesem Grund ist insbesondere die in Fig. 2 dargestellte Ausführungsform mit zwei Reihen von Reaktionselementen im Hinblick auf eine schnelle und effiziente Temperierung günstig. Entsprechend sind die Kondensationseinheiten 14 von einem kühlbaren Kühlmantel 48 umgeben. Auch hier erweist sich im Hinblick auf einen modularen Aufbau und eine automatisierte Handhabung der einzelnen Reaktormodule 10 eine Kühlung durch seitliches Anflanschen eines Kühlelementes als besonders günstig. Falls Reaktionskammer 12 und Kondensationseinheiten 14 aus einem relativ wärmeleitfähigen Material bestehen, kann im Verbindungsbereich 16 eine Trennschicht aus einem Material mit geringer Wärmeleitfähigkeit vorgesehen sein. Der Temperaturbereich, in dem die Reaktoren gekühlt oder beheizt werden können, liegt vorteilhaft zwischen -70°C und +200°C. Der Temperaturbereich der Kühleinheit 14 reicht bis -100°C.

Das Reaktormodul wird nach unten durch ein Fußteil 30 abgeschlossen, bei dem es sich je nach Prozeßführung um eine Verschlußeinheit mit Gasdurchführung oder eine Absaugeinheit handeln kann. Bei der in den Fig. 1 und 3 dargestellten Ausführungsform ist das Fußteil 30 eine Verschlußeinheit mit Gasdurchführung. Über einen Gaseinlaß 32 mit Rückschlagklappe können beispielsweise Schutzgas oder gasförmige Reaktanten in das Gasreservoir 38 einströmen. Das Gasreservoir wird im stationären Zustand kontinuierlich mit Gas versorgt, wodurch die Reaktionslösung durchmischt und gleichzeitig eine Inertgasatmosphäre aufgebaut wird. Für jedes Reaktionsgefäß ist eine Gasaustrittsöffnung dienende Bohrung 35 in den Ausnehmungen 33 vorgesehen, die so geformt ist, daß der Auslaß 26 der Reaktionskammer 13 dicht in die Ausnehmung einsetzbar ist. In der Bohrung 35 befindet sich eine, beispielsweise als Kapillare ausgeführte Durchflußsteuerung 36, die eine flußgesteuerte Begasung jedes einzelnen Reaktors ermöglicht. Durch die am Gaseinlaß 32 vorgesehene Rückschlagklappe kann das Gasreservoir 38 unter einen erhöhten Druck gesetzt werden, so daß die Begasung der Reaktionskammer 13 sogar dann möglich ist, wenn das komplette Reaktionsmodul, beispielsweise beim Transport von einem Arbeitsplatz zu einem anderen innerhalb eines komplexen, automatisierten Syntheseautomaten, von der Gasversorgung abgekoppelt ist.

Das Fußteil 30, die Reaktionsräume 12 und die Kühleinheiten 14 bilden drei Einzelkomponenten eines Reaktormoduls 10, die durch geeignete, in Fig. 2 dargestellte, Verbindungselemente 40, 42 zusammengehalten werden. Während das Verschlußelement 40, das die Verbindung von Kühleinheit 14 und Reaktionskammer 12 gewährleistet, im allgemeinen nur zu Reinigungsarbeiten gelöst werden muß, ist vor allem für die Verbindungsklemme 42, welche die Reaktionsräume 12 mit dem Fußteil 30 verbindet, ein Verschlußelement erforderlich, das durch geeignete Greifer oder Manipulatoren automatisch geöffnet werden kann, da je nach Prozeßführung ein mehrmaliger Austausch von Verschlußeinheit mit Gasführung und Absaugeinheit erforderlich sein kann.

Eine mögliche Ausführung der des das Reaktormodul 10 umgebenden Haltegestells 44 und der Verbindungselemente 40, 42 ist in den Fig. 3 und 4 dargestellt.

Die in Fig. 5 dargestellte Absaugeinheit 30b besitzt im wesentlichen den gleichen Aufbau wie die in Fig. 1 und 2 dargestellte Beschickungseinheit 30a, außer daß die Bohrungen 35 keine Durchflußsteuerung 36 aufweisen. Fig. 6 zeigt eine Abwandlung des Fußteils der Fig. 5, wobei für jedes Reaktionsgefäß 12 individuelle Sammelbehälter 37 vorgesehen sind.

Die Absaug- und Entsorgungseinheit 30b besitzt Bohrungen, über die flüssige Medien aus den Reaktoren entsorgt werden können oder sie kann in einer anderen Ausführungsform mit Behältern ausgerüstet sein, in denen die flüssigen Phasen jedes einzelnen Reaktorraums diskret gesammelt werden können. Das Entleeren der Reaktoren erfolgt durch Anlegen eines Unterdrucks an die Entsorgungseinheit oder Sammeleinheit.

Nicht dargestellt in Fig. 1 und 2 ist die Kopfabsaugeinheit am Kopf der Reaktionsräume. Die Kondensationsaufsätze 14 bzw. die sie verlängernden Stutzen 28 ragen dabei in die Kopfabsaugeinheit. In diesem Bereich sind sie mit einem seitlichen Ausgang 20 versehen. Durch das Absaugen wird gewährleistet, daß gegen die aus den Reaktionskammern 13 strömenden Gase immer ein entgegengerichteter Strom entsteht und somit ein Austritt von Reaktionsgasen in die Atmosphäre sicher verhindert wird. Über eine Ventilschaltung kann Schutzgas auf die Absaugeinheit gegeben werden und so während des Entleerungsvorgangs der Reaktoren die Reaktionskammern 13 weiter mit Schutzgas geflutet werden. Für die nötige Abdichtung zwischen Reaktionskammer 12 und Kühleinheit 14 sorgen Federn 24, die den nötigen Druck für die Herstellung einer gasdichten Verbindung im Bereich 16 aufbringen. Auch der Anpreßdruck der Reaktionsräume auf die Verschluß- und Entsorgungseinheit 30a bzw. die Absaugeinheit 30b des Fußteils 30 ist variabel und kann über Federkraft geregelt sein.

Der Betrieb des dargestellten Reaktormoduls ergibt sich wie folgt:

a) Beschicken der Reaktoren

Hierzu wird der Halter mit den Reaktionsgefäße mit der Verschlußeinheit verbunden. Gas wird über die Verschlußeinheit durch die Filterplatte in die Reaktionskammer geleitet und der Reaktor von oben mit Reaktionsmedium beschickt. Der Reaktor kann dabei temperiert werden.

b) Reaktion

Der Reaktor wird temperiert und die Reaktionslösung durch das sie durchströmende Schutzgas durchmischt. Die Kondensationseinheit wird gekühlt.

c) Stofftrennung feste Phase/flüssige Phase

Hierzu wird der Halter mit den Reaktionsgefäßen automatisch auf die Absaugeinheit umgesetzt und durch Anlegen eines Unterdrucks entleert. Über den Reaktorkopf kann dabei gleichzeitig Schutzgas in das Reaktorgefäß strömen. Damit wird insbesondere auch verhindert, daß Sauerstoff aus der Atmosphäre beim Absaugen in die Reaktionskammern gelangt.

d) Diskretes Sammeln der Reaktorinhalt

Hierzu wird wird der Halter mit den Reaktionsgefäßen automatisch auf die Absaugeinheit umgesetzt und durch Anlegen eines Unterdrucks wird in getrennten Gefäßen gesammelt. Über den Reaktorkopf kann Schutzgas in die Reaktionskammern einströmen.

In den Fig. 7 bis 9 ist die erfindungsgemäße Reaktions- und Filtriervorrichtung 50 dargestellt. In der in Fig. 4 dargestellten Aufsicht sind alle 96 Positionen der Standardmikrotiterplatte dargestellt. Es können jedoch auch Mikrotiterplatten verwendet werden, die ganzzahlige Vielfache oder Teile dieses üblichen Mikrotiterplattenformats umfassen. Diese standardisierten Systeme eignen sich besonders für den Einsatz mit ebenfalls bekannten, standardisierten Pipettierrobotern. Es können jedoch auch individuelle Lösungen ohne Einschränkungen hinsichtlich der Zahl und Anordnung der verwendeten Einheiten gewählt werden.

Die Reaktions- und Filtriervorrichtung 50 besteht aus einer gewissen Anzahl von Mikrofiltrationsgefäßen 52, die aus einem chemisch inerten Material wie Glas, Edelstahl, Kalrez® oder PTFE bestehen. In den Mikrofiltrationsgefäßen sind Fitler 54 angeordnet, die beispielsweise aus Sinterglas oder einer Polymermembran bestehen können und deren Porosität in weiten Grenzen wählbar ist. Die einzelnen Mikrofiltrationsgefäße 52 sitzen in einem Halteblock aus inertem Material wie Glas, Edelstahl, Teflon, Kalrez oder PTFE. Die Reaktions- und Filtriervorrichtung 50 besitzt einen seitlichen Abschluß 64, an welchen wahlweise Über- oder Unterdruck angelegt werden kann.

Die Mikrofiltrationsgefäße 52 mit ihrem zugehörigen Halter 56 sitzen dicht auf einer Auffangschale 60. Zwischen Auffangschale 60 und Halter 56 kann eine Dichtung 58 angeordnet sein. Die Auffangschale 60 dient zum Auffangen der Waschflüssigkeiten und besitzt einen seitlichen Anschluß, durch welchen die Lösungsmittel kontinuierlich entsorgt werden können. Die Kollektoreinheit 60b weist einzelne Sammelgefäße 62 auf, die jeweils unter den zugehörigen Mikrofiltrationsgefäßen 52 angeordnet sind. Auch die Sammelgefäße 64 der Kollektoreinheit 62 bestehen bevorzugt aus einem inerten Material. Der Halter 56 für die Mikrofiltrationsgefäße 52 ist mit der Auffangschale 60 bzw. der Kollektoreinheit 60b über mindestens eine Klemme 68 verbunden. Es kann außerdem ein geeigneter äußerer, stapelbarer Halter 70 vorgesehen sein, der mit einem Klemmbügel 66 den Halteblock 56 mit den Mikrofiltrationsgefäße 52 und die Sammeleinheit 60 verbindet und gleichzeitig ein sicheres Aufeinanderstapeln mehrerer Reaktions- und Filtriervorrichtungen 50 erlauben.

Die Funktionsweise der erfindungsgemäßen Reaktions- und Filtriervorrichtung ergibt sich wie folgt:
Eine bestimmte Menge einer harzgebundenen Harzbibliothek wird in die Mikrofiltrationsgefäße gebracht. Es kann sich dabei um eine Kugel pro Gefäß bis zu mehreren tausend Kugeln pro Gefäß handeln.

• a) Die Filter/Reaktionseinheit wird dann dicht auf die Auffangschale 60a gesetzt, die in Fig. 8 gestrichelt dargestellt ist, also keine einzelnen Sammelgefäße besitzt, sondern im wesentliche eben ist. Eine Dichtung zwischen der Filter/Reaktionseinheit und der Auffangschale garantiert dabei die notwendige Abdichtung. Durch Zugabe eines Lösungsmittels in die Mikrofiltrationsgefäße wird das Harz suspendiert. Durch Anlegen eines Unterdrucks an die Filter/Reaktionseinheit über den Unterdruckanschluß 64 wird das Lösungsmittel vom Polymer getrennt und über die Auffangschale 60 abgesaugt. Dieser Vorgang kann beliebig oft wiederholt werden um so einen Reinigungseffekt am Polymer zu erzielen.
• b) Alternativ kann eine Anordnung mit Kollektoreinheit 60b gewählt werden, bei der die Mikrofiltrationsgefäße in die einzelnen Sammelgefäße 62 hineinragen. Dadurch wird eine Kreuzkontamination vermieden. Durch Anlegen eines Unterdrucks an die Filtrier/Reaktionseinheit wird das Lösungsmittel wieder vom Polymer getrennt und diesmal in diskreten Sammelgefäßen 62 gesammelt. Auch hier kann dieser Vorgang beliebig oft wiederholt werden um einen gesteigerten Reinigungseffekt am Polymer zu erzielen.
• c) Die Filtrier- und Reaktionseinheit wird dicht auf die Sammeleinheit gesetzt. Eine Dichtung zwischen der Filtrier- und Reaktionseinheit und der Sammeleinheit garantiert wieder die Abdichtung. Durch Zugabe eines Lösungsmittels bzw. eines Reagenzes wie Mikrofiltrationsgefäße wird das Harz suspendiert. Durch Anlegen eines Überdrucks, wobei hier wieder der Unterdruckanschluß 64 verwendet werden kann, ist es möglich, das Lösungsmittel oberhalb des Filters 54 in den Mikrofiltrationsgefäßen 52 zu halten. Damit wird es möglich, auch chemische Reaktionen in den Mikrofiltrationsgefäßen durchzuführen. Aufgrund der Tatsache, daß die Mikrofiltrationsgefäße in die Sammelgefäße 62 der Kollektoreinheit 60b ragen wird auch bei der Durchführung von chemischen Reaktionen eine Kreuzkontamination zwischen den einzelnen Mikrofiltrationsgefäßen 52 vermieden. Schließlich wird wieder Unterdruck an die Reaktions- und Filtriereinheit gelegt und das Reagens und/oder Lösungsmittel vom Harz abgetrennt. Es folgt ein erneutes Resuspendieren des Polymers und das Absaugen der extrahierten Verbindungen vom Polymer.

Claims (19)

1. Vorrichtung zur multiplen, gleichzeitigen und parallelen Synthese chemischer Verbindungen,
mit einem Halter mit mehreren Reaktionsgefäßen, die eine obere Öffnung, einen unteren Auslaß, sowie einen in der Nähe des Auslasses befindliche Reaktionsbereich und einen in der Nähe der Öffnung befindlichen Kühlbereich aufweisen, wobei zwischen dem Reaktionsbereich und dem Auslaß ein Filter vorgesehen ist, und
mit einem Fußteil, das lösbar mit dem Halter der Reaktionsgefäße verbunden ist, wobei das Fußteil Ausnehmungen aufweist, in welche die unteren Enden der Reaktionsgefäße einsetzbar sind, dadurch gekennzeichnet,
daß die oberen Öffnungen (22) der Reaktionsgefäße (12) mit der Atmosphäre kommunizieren, und
daß in die Ausnehmungen (33) des Fußteils (30) jeweils einen Boden (34) mit einer Bohrung (35) aufweisen, die mit mindestens einem in dem Fußteil (30) vorgesehenen Beschickungs- und/oder Absaugkanal (38) in Verbindung steht, wobei die unteren Auslaßenden (26) der Reaktionsgefäße (12) gas- und flüssigkeitsdicht in die Ausnehmungen (33) einsetzbar sind, so daß eine kommunizierende Verbindung zwischen dem Inneren der Reaktionsgefäße (12) und dem Kanal (38) besteht.

2. Vorrichtung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Fußteil (30) separate, wahlweise mit den Reaktionsgefäßen (12) verbindbare Bauelemente umfaßt, wobei die Bauelemente ausgewählt sind aus:

• - einer Gasbeschickungseinheit (30a), bei welcher der Beschickungskanal (38) über einen Gaseinlaß (32) mit Gas beschickbar ist, das über die Bohrungen (35) der Ausnehmungen (33) in die Reaktionsgefäße (12) eingeperlt werden kann; oder
• - einer Absaugeinheit (30b), in deren Kanal (38) ein Unterdruck erzeugbar ist, um Flüssigkeit aus den Reaktionsgefäßen (12) über die Filter (18) und die Bohrungen (35) in die Absaugeinheit zu saugen.

3. Vorrichtung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß in den Bohrungen (35) der Gasbeschickungseinheit (30a) Durchflußsteuerungen (36) zur individuellen Flußsteuerung für jedes Reaktionsgefäß (12) vorgesehen sind.

4. Vorrichtung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Absaugeinheit (30b) separate Sammelbehälter (37) aufweist, die jeweils einem Reaktionsgefäß (12) zugeordnet sind.

5. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Halter (46) für die Reaktionsgefäße (12) temperierbar ist und wenigstens einen Teilabschnitt jedes Reaktionsgefäßes (12) umgibt.

6. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsgefäße (12) der Nähe ihrer oberen Öffnungen (22) seitliche Ausgänge (20) aufweisen, durch die Reaktionsgase abgesaugt und/oder Schutzgas in die Reaktionsgefäße eingeblasen werden kann.

7. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Kühlbereich (14) der Reaktionsgefäße wenigstens teilweise von einem temperierbaren Kühlmantel (48) umgeben ist.

8. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsgefäße (12) jeweils aus einer separaten Reaktionskammer (13) und einem separaten Kondensationsaufsatz (14) bestehen, die lösbar in einem Verbindungsbereich (16) flüssigkeits- und gasdicht miteinander verbunden sind, wobei der Kühlmantel (48) als Halter für die Kondensationsaufsätze (14) dient.

9. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus chemisch inerten Materialien wie Glas, Quarzglas, Edelstahl, Polytetrafluorethylen oder perfluoriertem Elastomer besteht.

10. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Filter (18) eine poröse Platte aus einem chemisch inerten Material wie Sinterglas, Keramik, Edelstahl, perfluoriertem Polymer oder Polytetrafluorethylen ist.

11. Vorrichtung zur Weiterbehandlung von Aliqoten an einen polymeren Träger gebundener chemischer Verbindungen, insbesondere Verbindungen, die mit einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 synthetisiert wurden, mit separaten in einem Halter angeordneten, oben und unten offenen Gefäßen aus einem chemisch inerten Material und einer mit dem Halter dicht verbindbaren, evakuierbaren Sammeleinheit, in welche die Gefäße mit ihrer unteren Öffnung hineinragen, dadurch gekennzeichnet, daß die Gefäße als Mikrofiltrationsgefäße (52) ausgebildet sind, die in ihrem Inneren jeweils einen Filter aufweisen, der die Mikrofiltrationsgefäße (52) in einen oberen Reaktionsraum und einen unteren Auslaß unterteilt, wobei die Mikrofiltrationsgefäße (52) im Mikrotiterplattenformat in dem Halter (56) angeordnet sind.

12. Vorrichtung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Sammeleinheit (60) eine Auffangschale (60a) aufweist, in welcher die aus den Mikrofiltrationsgefäßen (52) abgesaugten Flüssigkeiten gesammelt werden.

13. Vorrichtung gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Sammeleinheit (60) eine Kollektoreinheit (60b), bestehend aus separaten, den einzelnen Mikrofiltrations­ gefäßen (52) zugeordneten Sammelgefäßen (62) aufweist, in denen die aus den Mikrofiltrationsgefäßen (52) abgesaugten Flüssigkeiten gesammelt werden.

14. Vorrichtung gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikrofiltrationsgefäße (52) in die Sammelgefäße (62) hineinragen.

15. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Mikrofiltrationsgefäße (52), die Auffangschale (60a) und die Kollektoreinheit (60b) aus Glas, Quarzglas, Edelstahl, perfluoriertem Elastomer oder Polytetrafluorethylen bestehen.

16. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Filter (54) aus einem chemisch inerten Material wie Sinterglas, Keramik oder Polymermembran bestehen.

17. Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Anzahl der Reaktionsgefäße im Mikrotiterplattenformat ein ganzzahliges Vielfache oder ein ganzzahliger Teil von 96 ist.

18. Verwendung der Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 17 zur Abspaltung von an fester Phase synthetisierter chemischer Verbindungen von den polymeren Trägermaterialien.

19. Verwendung der Vorrichtung nach einem der Ansprüche 11 bis 17 zur kombinatorischen Festphasensynthese chemischer Verbindungen.