DE19504832A1 - Feste Wirkstoff-Zubereitungen - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft feste Zubereitungen, erhält­ lich durch gemeinsame Schmelzextrusion von

• A) einem oder mehreren Wirkstoffen,
• B) einer Mischung aus
  • B1) 10 bis 90 Gew.-% mindestens eines thermoplastisch verarbeitbaren, wasserlöslichen Polymers, und
  • B2) 10 bis 90 Gew.-% einer niedrig substituierten wasserun­ löslichen Hydroxypropylcellulose, und
• C) 0 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Zubereitung, eines oder mehrerer pharmazeutischer Hilfsstoffe.

Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung solcher Zubereitungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Wirkstoffhaltige Zubereitungen, die durch Schmelzextrusion herge­ stellt werden, sind allgemein bekannt.

Das Extrudieren von wirkstoffhaltigen Schmelzen wasserlöslicher Polymeren, vorzugsweise von Copolymeren des Vinylpyrrolidons, ist in der EP-A 240 904 und der EP-A 240 906 beschrieben.

Aus der JP-A 58-192817 und der JP-A 58-79915 ist die Schmelz­ extrusion von wirkstoffhaltigen Zubereitungen auf Basis von thermoplastischen Polymeren wie beispielsweise Hydroxypropyl­ cellulose als Bindemittel bekannt.

Niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC), die durch partielle Veretherung der Cellulose mit Propylenoxid hergestellt wird, ist in Wasser unlöslich, quillt aber bei Kontakt mit Was­ ser. Aufgrund dieses Quellverhaltens wird L-HPC als Sprengmittel zur Zerfallsbeschleunigung von Tabletten eingesetzt. L-HPC kann auch als Bindemittel für Tabletten zur Erhöhung der Tabletten­ härte eingesetzt werden.

Kawashima et al., Chem. Pharm. Bull. 41 (1933), 1827-31, be­ schreiben, daß bei Einsatz von L-HPC in Granulaten für die Tablettierung zum einen stark von der Partikelgröße der L-HPC be­ einflußt werden, zum anderen das Wirkstofffreisetzungsprofil ent­ scheidend durch die Preßkraft bei der Kompaktierung beeinflußt wird.

Im Gegensatz zu Hydroxypropylcellulosen mit höheren Substituti­ onsgraden zeigt die L-HPC jedoch keine thermoplastische Ver­ arbeitbarkeit.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Wirkstoff-Zubereitun­ gen zu finden, welche durch Polymer-Wirkstoff-Schmelzextrusion hergestellt werden können und eine gezielte Einstellung der Wirk­ stofffreisetzung erlauben.

Demgemäß wurden die eingangs definierten Zubereitungen, ein Ver­ fahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimit­ tel gefunden.

Als Komponente A) kommen solche Wirkstoffe in Betracht, die sich unter den Verarbeitungsbedingungen bei der Schmelzextrusion nicht zersetzen.

Geeignete Wirkstoffe sind beispielsweise:
Acebutolol, Acetylcysteine, Acetylsalicylsäure, Aciclovir, Albra­ zolam, Albumin, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amikacin, Amiloride, Aminoacetic Acid, Amiodarone, Amitriptyline, Amlodipine, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbic Acid, Aspartam, Astemizole, Atenolol, Beclometasone, Benscerazide, Benzalconium Hydroxide, Benzocaine, Benzoesäure, Betametasone, Bezafibrate, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Brazosin, Bromacepam, Bromhexine, Bromocriptine, Budesonide, Bufexamac, Buflomedil, Buspyrone, Caf­ feine, Camphor, Captopril, Carbamazepine, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefalexin, Cefatroxil, Cefazolin, Cefixime, Cefota­ xime, Ceftazidine, Ceftriaxone, Cefuroxime Axetil, Celediline, Chloramphenicol, Chlorhexidine, Chlorpheniramine, Chlortalidone, Choline, Ciclusporin, Cilastatin, Cimetidine, Ciprofloxacin, Ci­ sapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clavulanic Acid, Clomibra­ mine, Clonazepam, Clonidine, Clotrimazole, Codeine, Colestyr­ amine, Cromoglicinsäure, Cyanocobalamin, Cyproterone, Desoges­ trel, Dexamethasone, Dexpanthenol, Dexthromethorphan, Dextropro­ poxiphene, Diazepam, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodeine, Dihy­ droergotamine, Dilthiazem, Diphenhydramine, Dipyridamole, Dipy­ rone, Disopyramide, Domperidone, Dopamine, Enalapril, Ephedrine, Epinephrine, Ergocalciferol, Ergotamine, Erythromycin, Estradiol, Ethinylestradinol, Etoposide, Eucalyptus Globulus, Famotidine, Felodipine, Fenofibrate, Fenoterol, Fentanyl, Flavin Mononucleo­ tide, Fluconazole, Flunarizine, Fluorouracil, Fluoxetine, Flur­ biprofen, Furosemide, Genfibrozil, Gentamincin, Ginkgo Biloba, Glibenclamide, Glipizide, Glozapine, Glycyrrhiza Glabra, Guaife­ nesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorothiazide, Hydrocodone, Hydrocortisone, Hydromorphon, Ibratropium Hydroxide, Ibuprofen, Imipenem, Indomethacin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbide Dinitrate, Isosorbide Mononitrate, Isotredinoin, Kethotifen, Ke­ toconazole, Ketoprofen, Ketorolac, Labatalon, Lactulose, Lecit­ hin, Levocarnitine, Levodopa, Levoglutamide, Levonorgestrel, Le­ vothyroxine, Lidocaine, Lipase, Lisinopril, Loperamide, Loraz­ epam, Lovastatin, Medroxyprogesterone, Menthol, Methotrexate, Me­ thyldopa, Methylprednisolone, Metoclopramide, Metoprolol, Micona­ zole, Midazolam, Minocycline, Minoxidil, Misobrostol, Morphine, Multivitamin and Minerals, Mystatin, N-Methylephedrine, Naftidro­ furil, Naproxen, Neomycin, Nicardipine, Nicergoline, Nicotina­ mide, Nicotine, Nicotinic Acid, Nifedipine, Nimodipine, Nitrendi­ pine, Nizatidine, Norethisterone, Norfloxacin, Norgestrel, Nor­ triphthyline, Ofloxacin, Omeprazole, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol, Pantothenic Acid, Paracetamol, Penicillin G, Penicil­ lin V, Phenobarbital, Phenoxifylline, Phenylephrine, Phenylpropa­ nolamin, Phenytoim, Piroxicam, Polymyxin B, Povidone-Iod, Prava­ statin, Prednisolone, Promocriptine, Propafenone, Propranolol, Pseudoephedrine, Pyridoxine, Quinidine, Ramipril, Ranitidine, Re­ serpine, Retinol, Riboflavin, Rifampicin, Rutoside, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicyl Acid, Simvastatin, Somatropin, Sotalol, Spironolactone, Sucralfate, Sulbactam, Sulfamethoxazole, Sulpiride, Tamoxifen, Tegafur, Teprenone, Terazosin, Terbutaline, Terfenadine, Theophylline, Thiamine, Ticlopidine, Timolol, Trane­ xamsäure, Tretinoin, Triamcinolone Acetonide, Triamterene, Trime­ thoprin, Troxerutin, Uracil, Valproic Acid, Vancornycin, Verapamil, Vitamine E, Volinic Acid, Zidovudine.

Weiterhin kommen als Wirkstoffe auch Vitamine wie beispielsweise Vitamin C, β-Carotin und andere Carotinoide oder Pflanzenschutz­ mittel in Betracht.

Bevorzugt liegen die Wirkstoffe in Form sogenannter "fester Lö­ sungen", d. h. molekulardispers in der Matrix verteilt, oder in Form einer festen Dispersion vor.

Die Menge der Wirkstoffkomponente A) in der Gesamtzubereitung kann je nach Wirksamkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit in wei­ ten Grenzen variieren. So kann der Wirkstoffgehalt im Bereich von 0,1 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise von 0,5 bis 60 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zubereitung, liegen. Die einzige Bedingung ist, daß die Zubereitung noch thermoplastisch verarbeitbar ist.

Als polymere Komponenten B) enthalten die erfindungsgemäßen Zu­ bereitungen eine Mischung aus

• B1) 10 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 80 Gew.-% eines wasser­ löslichen, thermoplastischen Polymeren, und
• B2) 10 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 80 Gew.-% einer wasser­ unlöslichen niedrig substituierten Hydroxypropylcellulose,

wobei sich die Mengenangaben auf die Summe der Mengen an B1) und B2) beziehen.

Als wasserlösliche Polymere B1) seien genannt:

• - Alkylcellulosen wie Methylcellulose,
• - Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxymethyl-, Hydroxyethyl-, Hydroxypropyl- und Hydroxybutylcellulose,
• - Hydroxyalkylalkylcellulosen wie Hydroxyethylmethyl- und Hy­ droxypropylmethylcellulose,
• - Polyvinylpyrrolidon,
• - Copolymere aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat mit bis zu 50 Gew.-% Vinylacetat,
• - Carboxyalkylcellulosen wie Carboxymethylcellulosen,
• - Polysaccharide wie Alginsäure und deren Alkali- und Ammonium­ salze,

sowie Gemische solcher wasserlöslichen Polymeren.

Die Komponente B1) soll in der Gesamtmischung aller Komponenten im Bereich von 50 bis 180°C, vorzugsweise 60 bis 150°C erweichen oder schmelzen, so daß die Masse extrudierbar ist. Die Glas­ übergangstemperatur der Polymeren soll demgemäß unter 180°C lie­ gen.

"Wasserlöslich" bedeutet, daß sich in 100 g Wasser von 20°C minde­ stens 0,5 g, vorzugsweise mindestens 2 g des Polymeren lösen, ge­ gebenenfalls auch kolloidal.

Bevorzugt wird als Polymerkomponente A) Hydroxypropylcellulose mit einem molaren Substitutionsgrad von 3,0 bis 4,4 verwendet.

Komponente B2) ist erfindungsgemäß eine niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose mit einem molaren Substitutionsgrad von 0,5 bis 2, bevorzugt 1,5 bis 1,8, die sogenannte low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC) wie sie in der US-Pharmakopöe/NF XVII und der japanischen Pharmakopöe JP XI beschrieben ist. Sol­ che L-HPC ist wasserunlöslich, aber wasserquellbar und verhält sich nicht thermoplastisch.

Innerhalb der angegebenen Grenzen richtet sich die Menge an ein­ gesetzter Komponente B2) vorzugsweise danach, welche Wirkstoff­ freisetzungsgeschwindigkeit gewünscht wird. Für den Fall schnel­ ler Freisetzung empfiehlt sich der Einsatz geringerer Mengen, beispielsweise 5 bis 30 Gew.-%. Für den Fall, daß eine verzögerte Wirkstofffreisetzung gewünscht ist, empfiehlt sich der Einsatz von 30 bis 90 Gew.-% an B2).

Der Korngröße der eingesetzten L-HPC ist erfindungsgemäß nicht kritisch.

Als Komponenten C) können die erfindungsgemäßen Zubereitungen die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe wie Füllstoffe, Schmiermit­ tel, Formentrennmittel, Fließregulierungsmittel, Weichmacher, Farbstoffe und Stabilisatoren in Mengen bis zu ca. 50 Gew.-% ent­ halten. Diese und die im folgenden angegebenen Mengen sind je­ weils bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung (= 100%).

Als Füllstoffe seien z. B. die Oxide von Magnesium, Aluminium, Si­ licium und Titan sowie Lactose, Mannit, Sorbit, Xylit, Penta­ erythrit und seine Derivate genannt, wobei die Menge an Füllstoff bei ca. 0,02 bis 50, vorzugsweise 0,2 bis 20 Gew.-% liegt.

Als Fließregulierungsmittel seien z. B. die Mono-, Di- und Tri­ glyceride der langkettigen Fettsäuren wie C₁₂-, C₁₄-, C₁₆- und C₁₈-Fettsäure, Wachse wie Carnaubawachs sowie die Lecithine ge­ nannt, wobei die Menge bei ca. 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-% liegt.

Als Weichmacher seien z. B. neben niedermolekularen Polyalkylen­ oxiden wie Polyethylenglykol, Polypropylenglykol und Polyethylen­ propylenglykol auch mehrwertige Alkohole wie Propylenglykol, Gly­ cerin, Pentaerythrit und Sorbit sowie Natriumdiethylsulfosucci­ nat, Mono-, Di- und Triacetat des Glycerin und Polyethylenglykol­ stearinsäureester genannt. Dabei liegt die Menge an Weichmacher bei ca. 0,5 bis 15, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%.

Als Schmiermittel seien z. B. Stearate von Aluminium oder Calcium sowie Talkum und Silikone genannt, wobei ihre Menge bei ca. 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-% liegt.

Als Stabilisatoren seien beispielsweise Lichtstabilisatoren, Antioxidantien, Radikalfänger und Stabilisatoren gegen mikrobiel­ len Befall genannt, wobei ihre Menge vorzugsweise bei ca. 0,01 bis 0,05 Gew.-% liegt.

Um die erfindungsgemäßen Zubereitungen herzustellen, kann die Wirkstoffkomponente entweder direkt in Form einer physikalischen Mischung mit den Polymeren B verschmolzen werden oder mit der be­ reits vorliegenden Polymerschmelze gemischt werden.

Im übrigen erfolgt die Vermischung der Komponente A) mit der Schmelze in an sich bekannter Weise in Extrudern, vorzugsweise in Ein- oder Doppelschneckenextrudern in einem Temperaturbereich zwischen 50 und 200°C. Die Formgebung der wirkstoffhaltigen Polymerschmelze zu den erfindungsgemäßen Zubereitungen kann bei­ spielsweise durch Kalandrierung des Extrudates nach der in der EP-A 240 906 beschriebenen Methode sowie nach dem aus der DE-A 38 30 355 bekannten Verarbeitungsverfahren durch Zerkleine­ rung des Extrudates mit rotierenden Messern in volumengleiche - noch verformbare - Stücke mit erstarrter Oberfläche und anschlie­ ßendes Verpressen zu Tabletten in den üblichen Tablettiermaschi­ nen erfolgen.

Es ist möglich, die Hilfsstoffe in die Schmelze oder Lösung aus Wirkstoffen und Polymeren B zu mischen. Ferner können die Hilfs­ stoffe zusammen mit dem Wirkstoff in die Polymerschmelze eingear­ beitet werden. Außerdem können Gemische aus Hilfsstoffen, dem Wirkstoff und den Polymeren B direkt verschmolzen werden. Im all­ gemeinen ist es üblich, eine physikalische Mischung aus Hilfs­ stoffen, Wirkstoffen und den Polymeren B gemeinsam zu verschmel­ zen.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden als Arzneimittel verwendet und in Form von Tabletten, Pellets, Granulaten oder Kapseln eingesetzt. Vorzugsweise werden mit dem erfindungsgemäßen Zubereitungen Arzneiformen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung hergestellt.

Falls gewünscht, kann die feste pharmazeutische Form auch mit einem üblichen Überzug zur Verbesserung des Aussehens und/oder des Geschmacks (Dragee) oder zwecks zusätzlicher Verzögerung der Wirkstofffreigabe versehen werden. Für oral einzunehmende Tablet­ ten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung kann es günstig sein, wenn man die Tablette nach einer der bekannten Techniken in geschlossenzellig poröser Form herstellt, damit sie im Magen auf­ schwimmt und dadurch länger dort verweilt.

Die vorliegende Erfindung ermöglicht auf einfache Weise eine ge­ zielte Einstellung des Wirkstofffreisetzungsprofils der erfindungsgemäßen festen Arzneiformen, vor allem bei der Herstel­ lung von festen Arzneiformen mit verzögerter Wirkstofffrei­ setzung. Überraschenderweise gelingt dies unabhängig von der Partikelgröße der L-HPC und Verfahrensparametern bei der Formge­ bung.

Beispiele 1 bis 3

Die in der Tabelle angegebenen Mengen an Wirkstoff und den Poly­ meren B1) und B2) wurden gemischt, in einen Doppelschnecken­ extruder (ZSK 30, Firma Werner & Pfleiderer) eingebracht und über 5 Temperaturzonen extrudiert. Die Temperaturen der einzelnen Tem­ peraturzonen ("Schüsse" 1-5) sind jeweils in der Tabelle I ange­ geben. Die über die Extruderdüsenleiste austretenden Schmelz­ stränge wurden durch luftgekühlten Heißabschlag mit einem Messer­ walzengranulator pelletiert.

Die Wirkstofffreisetzung wurde mittels der Rührflügelmethode (paddle-Methode nach USP XXI, US-Arzneibuch) gemessen. Diese in-vitro-Methode dient zur Bestimmung der Lösungsrate von wirkstoff­ haltigen Formlingen (z. B. Tabletten, Pellets etc.).

Hierzu wurden 900 ml eines Phosphatpuffers mit einem pH-Wert von 6,8 mit 0,1 Gew.-% Natriumlaurylsulfat in einem 1 l-Gefäß mit Rundboden auf 37°C temperiert und 300 g Pellets der Korngröße 1,25 bis 1,60 mm hinzugegeben. Die Wirkstofffreisetzung der Pellets wurde bei einer paddle-Drehzahl von 100 Upm nach jeweils 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 und 8 Stunden UV-spektroskopisch bestimmt.

Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle II aufgeführt.

Tabelle I

Tabelle II

Claims (6)

1. Feste Zubereitungen, erhältlich durch gemeinsame Schmelz­ extrusion von

• A) einem oder mehreren Wirkstoffen,
• B) einer Mischung aus
  • B1) 10 bis 90 Gew.-% mindestens eines thermoplastisch verarbeitbaren, wasserlöslichen Polymers, und
  • B2) 10 bis 90 Gew.-% einer niedrig substituierten wasser­ unlöslichen Hydroxypropylcellulose, und
• C) 0 bis 50 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Zuberei­ tung, eines oder mehrerer pharmazeutischer Hilfsstoffe.

2. Zubereitungen nach Anspruch 1, enthaltend als Komponente B2) eine Hydroxypropylcellulose mit einem molaren Substitutions­ grad von 1,5 bis 1,8.

3. Zubereitungen nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend als Kompo­ nente B1) eine wasserlösliche Hydroxypropylcellulose.

4. Verfahren zur Herstellung der Zubereitungen gemäß den Ansprü­ chen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Wirkstoff­ komponente A) mit der polymeren Komponente B) und gegebenen­ falls die Hilfsstoffe C) zu einer Schmelze verarbeitet, die Schmelze extrudiert und unter Formgebung weiterverarbeitet.

5. Verwendung der Zubereitungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 als Arzneimittel.

6. Feste Arzneiformen aus den Zubereitungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3.