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DE1695656B2 - l-Alkyl-4-aryl-2(lH)-chinazoIinone - Google Patents

l-Alkyl-4-aryl-2(lH)-chinazoIinone

Info

Publication number
DE1695656B2
DE1695656B2 DE1967R0047487 DER0047487A DE1695656B2 DE 1695656 B2 DE1695656 B2 DE 1695656B2 DE 1967R0047487 DE1967R0047487 DE 1967R0047487 DE R0047487 A DER0047487 A DE R0047487A DE 1695656 B2 DE1695656 B2 DE 1695656B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
chloro
quinazolinone
methyl
phenyl
ecm
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE1967R0047487
Other languages
English (en)
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DE1695656A1 (de
DE1695656C3 (de
Inventor
Andre Dr.-Ing. Les Lilas Allais
Jean Coeuilly-Champigny Meier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of DE1695656A1 publication Critical patent/DE1695656A1/de
Publication of DE1695656B2 publication Critical patent/DE1695656B2/de
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Publication of DE1695656C3 publication Critical patent/DE1695656C3/de
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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Description

(I)
Die Erfindung betrifft l-Alkyl-4-aryl-2(lH)-chinazolinone der allgemeinen Formel I
in der R ein Chloratom oder eine Methoxygruppe in Stellung 6 oder 7, X einen Methyl- oder Äthylrest und Y einen gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe substituierten Phenylrest bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen so gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein o-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel II ,0
R-
/NH2
} O
(H)
in der R und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Ki>hlensäurederivaf. das die Struktureinheit N — C — O enthält, konin der R ein Chloratom oder eine Methoxygruppe in Stellung 6 oder 7, X einen Methyl- oder Äthylrest und Y einen gegebenenfalls durch ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Methylgruppe substituierten Phenylre:>t bedeuten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen bemerkenswerte physiologische Eigenschaften, insbesondere als antünflammatorische Mittel und/oder Analgeiika. Man verwendet sie bei der Behandlung von inflammatorischem Rheumatismus, bei Wirbel-
densiert und das so erhaltene Chinazolinon der 35 Säulenversteifung, bei Arthrosen und Gelenkkrankallgemeinen Formel ΠΙ heiten. Sie sind nichtsteroidische, sehr wirksame anti-
inflammatorische Mittel, die bemerkenswert gut verträglich und frei von mit Cortisonmitteln verbundenen Effekten sind.
40 Sie ziehen keinen der Sekundäreffekte nach sich, die antünflammatorische nichtsteroide Mittel aufweisen. Sie bringen weder KopFschmerzen, Verdauungsstörungen, Magenerkrankungen noch Darnwhleimhautreizungen mit sich. Sie ruien keine Bluibild-45 veränderung mehr hervor. Sie können an Kranke verabreicht werden, bei denen sich bereits Nieren- oder Herzerkrankungen oder Sensibilisierungserscheinungon gegenüber Pyrazolabkömmlingen gezeigt haben. Sie bringen keine Sedations- oder Hypnosewirkungen die vorstehende Bedeutung hat und Q ein Halogen- 50 mehr mit sich,
atom, eine Sulfatgruppe oder eine substituierte Schließlich sind sie bei der Humantherapie be-
(III)
in der R und Y die obige Bedeutung haben, erst mit einem basischen Mittel und dann mit einem Derivat der allgemeinen Formel X — Q, in der X
oder nichtsubstituierte Arylsulfonatgruppe bedeutet, umsetzt oder ein am Stickstoff durch die Gruppe X substituiertes o-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel IV
55
merkenswert aktiv im Gegensatz zu anderen Derivaten, die bei pharmakologischen Tests aktiv und in der Humanmedizin ohne Aktivität sind.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus den folgenden Vergleichsversuchen hervor:
(IV)
in der R und Y die obige Bedeutung haben, mit dem die Struktureinheit N — C — O enthaltenden Kohlensäurederivat kondensiert.
Antünflammatorische Wirkung: Test mit Naphthoylheparamin
Das Prinzip des angewandten Tests ist durch R. J έ q u i e r et coil, in »Arch. Int. Pharmacodyn.«, 152, 15 (1954), beschrieben.
Es besteht in der Verabreichung von 0,5 mg Naphthoylheparamin durch einmalige Injektion in eine der Hinterpfoten von Ratten von etwa 150 g Gewicht unter Bildung eines Entzündungsödems.
Die untersuchten Produkte werden in wäßriger Suspension 1 Stunde vor der die Reizung hervorrufenden Injektion buccal verabreicht.
Das Volumen der Pfote wird unmittelbar vor und 2 Stunden nach der Reiz-Injektion gemessen. Die Zunahme des Volumens der Pfote stellt ein Maß für das Ausmaß der Entzündung dar.
Man bestimmt anschließend die Dosis DA40, d. h. die Dosis, die das Ausmaß der Entzündung um 40 °/oi bezogen auf Vergleichstiere, verringert.
Die Testergebnisse sowie die Ergebnisse der akuten Toxizität (ausgedrückt als DL50) sind in der folgenden Tabelle in Gegenüberstellung mit den für Phenylbutazon erhaltenen Ergebnissen zusammengefaßt.
R X Y DA40 DL50 Therapeutischer Beispiel 1
mg/kg mg/kg Index Tabelle, 4. Verbindung
6-Cl CH3 -C6H5 10 1500 150 Tabelle, 1. Verbindung
6-Cl CH3 -C6H4-CH3 10 1700 170 Beispiel 4
6-OCH3 CH3 -C6H5 10 1850 185 Beispiel 4,2. Verbindung
7-Cl CH3 -C6H5 15 2400 160 Tabelle, 3. Verbindung
6-Cl C2H5 -C6H5 10 1700 170 Beispiel 5
6Cl CH3 -C6H4Cl 10 1600 160 Beispiel 3
6-Cl C2H5 — C6H4-CH3 15 >2500 167 Tabelle, 5. Verbindung
6-OMe CH3 — C6H4Cl 12 2000 166
6-Cl CH3 -C6H4F 13 2100 160
Phenylbutazon 5 700 140
Die erfindungsgemäßen Chinazolinone werden auf buccalem, transkutanem oder auf lokalem Weg durch topische Applikation auf die Haut und die Schleimhäute oder auf rektalem Weg verwendet.
Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, die in Ampullen oder Fläschchen zur mehrmaligen Einnahme verpackt sind, Tabletten, Dragoes, Kapseln, Suppositorien, Salben, Cremes, Sprühformulierungen oder topischen Pulverformulierungen angeboten werden.
Die pharmazeutischen Formulierungen, wie injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Drag£es, Kapseln, Suppositorien, Salben, Crämes, Sprühformulierungen und topische Pulverformulierungen, werden nach den üblichen Verfahren hergestellt.
Bis jetzt waren solche am Stickstoff in 1-Stellung substituierte Chinazolinone nicht bekannt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein o-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel II
in der R und Y die obige Bedeutung haben, erst mit einem basischen Mittel und dann mit einem Derivat der allgemeinen Formel X — Q, in der X die vorstehende Bedeutung hat und Q ein Halogenatom, eine Sulfatgruppe oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Arylsulfonatgruppe bedeutet, umsetzt oder ein am Stickstoff durch die Gruppe X substituiertes o-Aminobenzophenon der allgemeinen Formel IV
NH
(IV)
R —
NH,
vc
j Y
(Π)
in der R und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Kohlensäurederivat, das die Struktureinheit N — C — O enthält, kondensiert und das so erhaltene Chinazolinon der allgemeinen Formel III
(III)
in der R und Y die obige Bedeutung haben, mit dem die Struktureinheit N — C — O enthaltenden Kohlensäurederivat kondensiert.
Die Durchführungsweise des erfindungsgep,äßen Verfahrens kann noch durch folgende Punkte charakterisiert werden:
Zu den Reaktionspartnern, die man mit dem o-Aminobenzophenon II kondensiert, gehören vorzugsweise Harnstoff oder in situ gebildete Cyansäure, wobei man ein Alkalimetallcyanat, vorzugsweise Kaliumcyanat, einsetzt und in saurem Milieu bei gemäßigten Temperaturen im Bereich von 50 bis 60° C arbeitet. Als Reaktionspartner kommen ferner z. B. ein Carbamidsäureester oder Carbamylchlorid in Frage.
Die Kondensation des o-Aminobenzophenons der allgemeinen Formel II mit Harnstoff wird vorzugsweise durch Mischen dieser Verbindung mit dem Harnstoff durchgeführt. Sodann erhitzt man. Eine Temperatur im Bereich von 2000C und eine Erhitzungszeit von 15 bis 30 Minuten ergeben im allgemeinen befriedigende Ergebnisse. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, und das rohe Chinazolinon der allgemeinen Formel III wird gereinigt.
Das basische Agens, das man mit dem Chinazolinon der allgemeinen Formel III reagieren läßt, ist vorzugsweise ein Alkalimetallhydrid und insbesondere Natriumhydrid. Man kann auch andere basische Agentien,
wie Natrium, Natriumamid, Natriumäthylat oder selbst Natriumhydroxyd, verwenden. Bei Verwendung eines Alkalimetalihydrids arbeitet man vorteilhaft in Dimethylformamid. Diese Arbeitsweise erfolgt bequem bei Raumtemperatur.
Der Reaktionspartner X — Q, der mit dem Alkalisalz des Cbinazolinons der allgemeinen Formel III kondensiert wird, ist vorzugsweise ein Halogenderivat (Q = Halogen). Diese ReaktiuQ erfolgt vorteilhaft bei Raumtemperatur.
Die Mehrzahl der o-Aminobenzophenone der allgemeinen Formel II sind bekannte Verbindungen. Nachstehend ist im Detail die Herstellung des noch nicht in der Literatur beschriebenen 2-Amino-5-methoxy-3'-chlorbenzophenons angegeben:
Stufe A:
2-Acetamido-5-methoxy-3'-chlorbenzophenon
Man stellt eine ätherische Lösung von m-Chlorphenylnidgnesiumbromid auf folgende Weise her. Zu 1,45 g blankgemachtem Magnesium, das von 10 ecm Äthyläther bedeckt ist, fügt man unter inerter Atmosphäre eine Lösung von 6,95 ecm m-Chlorbenzol in 10 ecm Äthyläther. Nach 30 Minuten Rückfluß ist der Angriff des Magnesiums vollständig.
Sodann löst man unter inerter Atmosphäre 9,05 g 2-MethyI-6-methoxy-3,l-benzoxazin-4-on (unter Anwendung des Verfahrens von Morrisson und Mulholland, »Soc.«, 2702 [1958] hergestelltes Produkt) in einer Mischung von 100 ecm Beuzol und 40 ecm wasserfreiem Äther. Man führt dann bei O0C die vorstehend hergestellte ätherische Lösung von m-Chlorphenylmagnesiumbromid ein und läßt die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen, fügt dann Eis und verdünnte Salzsäure zu, trennt die organische Phase durch Dekantieren, wäscht sie erst mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser und konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne. Man erhält so 16,3 g rohes 2-Acetamido-5-methoxy-3'-chlorbenzophenon, das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.
Stufe B:
2-Amino-5-methoxy-3'-chlorbenzophenon
In eine Mischung von 100 ecm Methanol und 35 ecm Salzsäure (22°Βέ) führt man die vorstehend erhaltenen 16,3 g rohes 2- Acetamido -5 -methoxy-3'-chIorbenzophenon ein, bringt die Reaktionsmischung zum Sieden und behält das Sieden 3 Stunden bei. Man kühlt, entfernt das Methanol durch Konzentrieren unter reduziertem Druck, fügt Wasser zu, extrahiert mit Äthyläther, vereinigt die ätherischen Extrakte, die man erst mit Wasser, dan', mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung urj schließlich mit Wasser wäscht. Die ätherische Lö'.ung wird unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert. Das erhaltene Rohprodukt wird über das Pikrat gereinigt. Hierzu wird es in siedendem Äthanol gelöst. Man fügt zu dieser Lösung 10,8 g Pikrinsäure, kühlt, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn, trocknet ihn und erhält 12 g Pikrat des 2-Amino-5-methoxy-3'-chlorbenzophenons, F = 164°C.
Analyse: C20H16ClN4O9 = 490,81.
Berechnet ... C 48,9«. H 3,1, Cl 7,2, N 11,4%; gefunden ... C 49,5, H 3,2, Cl 7,2, N 11,3%.
Die Gesamtmenge des erhaltenen Pikrats wird mit einer wäßrigen Lithiumhydroxydlösung in Anwesenheit von Äthyläther versetzt. Man rührt, trennt die ätherische Phase durch Dekantieren ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie, entfärbt sie mit Tierkohle, konzentriert sie dann unter reduziertem Druck zur Trockne. Man erhält so 6,2 g 2-Amino-5-methoxy-3'-chlorbenzophenon.
Eine Probe dieses Produkts wird aus Methanol kristallisiert, F = 860C.
Analyse: C14H12ClNO2 = 261,71.
Berechnet ... C 64.25, H 4,62, Cl 13,55, N 5,35%; gefunden ... C64,2, H4,7, Cl 13,5, N5,3%.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen:
Beispiel 1
l-Methyl^phenyl-o-chlor^flHJchinazolinon
(Verbindung der allgemeinen Formel I mit X = Methyl, Y = Phenyl, R = 6-Chlor)
Stufe A:
4-Phenyl-6-chlor-2[l H]chinazolinon
a) Durch Kondensation mit Kaliumcyanat in Essigsäuremilieu
Zu 58 ecm Essigsäure gibt man 11,6 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon (erhalten gemäß dem von Dippy und Moss, »J. Chein. Soc«, S. 2205 bis 2210 [1952] beschriebenen Verfahren) und 4,4 g Kaliumcyanat, erhitzt 15 Stunden auf 550C und gießt in Wasser, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn erst mit Wasser, dann mit Äther und trocknet ihn. Man erhält so 7,5 g Rohprodukt. Durch Extrahieren der Mutterlaugen mit Methylenchlorid und anschließendes Konzentrieren zur Trockne erhält man darüber hinaus 1,5 g Rohverbindung, das sind insgesamt 9 g, die man aus Butanol kristallisiert. Man erhält 7,2 g 4-Phenyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon, F = 318°C; dieses Produkt fällt in Form von Prismen an, die in Aceton ziemlich löslich, in Alkohol, Benzol und Chloroform wenig löslich, in Wasser und Äther unlöslich sind.
UV-Spektrum (Äthanol):
Maximum bei 233 πιμ (e = 40 700)
Inflexion bei 265 ηιμ(ε= 9 250)
Maximum bei 365 ηιμ (ε = 4 650)
Dieses Produkt ist identisch mit dem auf anderem Weg von Sulkowski und Childress, »J. Org.«, 27, S. 4424 (1962) erhaltenen Produkt, F = 312°C.
b) Durch Kondensation mit Harnstoff
Man mischt 80 g 2-Amino-5-chlorbenzophenon und 20 g Harnstoff. Man bringt die Mischung auf 1950C und behält diese Temperatur 25 Minuten bei. Man kühlt die Reaktionsmischung, teigt mit Petroläther (Kp = 60 bis 8O0C) an und kristallisiert dann das erhaltene Produkt aus Butanol. Man erhält so 44 g 4-Phenyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon, F = 318°C, identisch mit dem im Absatz a) der Stufe A des Beispiels 1 erhaltenen Produkt.
Stufe B:
l-MethyM-phenyl-o-chlor^tlHJchinazolinon
Man mischt 7,50 g einer 50%igen Natriumhydridsuspension in Vaselinöl mit 570 ecm Dimethylformamid, fügt langsam unter Beibehaltung einer Temperatur von 20 bis 25 0C eine Suspension von 40 g 4-Phenyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon in 915 ecm Dimethylformamid zu und rührt 30 Minuten, fügt dann eine Lösung von 20 ecm Methyljodid in 100 ecm ίο Dimethylformamid zu und läßt 60 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man destilliert in Vakuum zur Trockne, fügt Wasser zu, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn erst mit Wasser, dann mit Äther und kristallisiert ihn aus Äthanol; man erhält 27 g 1-Methyl^phenyl-o-chlor^tlHlchinazolinon, F = 220°C.
Analyse: C15H11ClN2O = 270,72. Berechnet ... C 66,54, H 4,09, Cl 13,10, N 10,35%; gefunden ... C66,6, H4,1, Cl 13,4, N 10,1% . ao UV-Spektrum (Äthanol):
Maximum bei 234 ΐημ (ε = 46 100) Inflexion bei 267 πιμ (ε = 8 600) Maximum bei 368 ιημ (e = 5 120)
B e i s ρ i e 1 2 *5
l-Methyl-4-phenyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon
Man kann das l-Methyl-4-phenyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon gemäß folgender Variante erhalten:
In 100 ecm Essigsäure erhitzt man 10 g 2-Methylamiuo-5-chlorbenzophenon (erhalten gemäß dem von Bell, Sulkowski et coll., »J. Org. Chem.«, 27, S. 566 [1962] beschriebenen Verfahren) und 3,6 g Kaliumcvanat 16 Stunden auf 55°C, kühlt, gießt in
Eiswasser, saugt den Niederschlag ab, den man mit 35 verwendet wird. Ä.ther wäscht, und kristallisiert aus Äthanol. Man erhält 5 g l-Methyl-4-phenyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon, identisch mit dem in Stufe B des Beispiels 1 erhaltenen Produkt.
Suspension in Vaselinöl. Man rührt 3 Stunden und erhält 305 ecm Wasserstoff. Man fügt diesem Reaktionsgemisch eine Lösung von 1,15 ecm Methyljodid in 5 ecm Dimethylformamid zu, rührt 2 Stunden, entfernt das Dimethylformamid unter reduziertem Druck, fügt Wasser zu, rührt, extrahiert die wäßrige Phase mehrmals mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylenchloridextrakte, wäscht die erhaltene organische Lösung mit Wasser, trocknet sie und konzentriert sie unter reduziertem Dnick zur Trockne. Der Rückstand wird aus Toluol kristallisiert, und man erhält so 1,89 g l-MethyM-m-chlor-phenyl-ö-methoxy-2[lH]chinazolinon, F = 199°C.
Analyse: C18H18ClN2Oa = 300,5.
Berechnet ... C 63,90, H 4,36, Cl 11,79, N 9,32%; gefunden ... C 64,2, H 4,4. Cl 11,8, N 9,0%.
Beispiel 4
l-Methyl-4-phenyl-7-chlor-2[lH]chinazolinon
ao (Verbindung der allgemeinen Formel I mit X = Methyl, Y = Phenyl, R = 7-Chlor)
Stufe A:
4-Phenyl-7-chlor-2[lH]chinazolinon
as Man mischt 15 g 2-Amino-4-chlor-benzophenon (unter Anwendung des Verfahrens von L. H. S t e r nb a c h, »J. Org.«, 27,3781 [1962] hergestelltes Produkt) mit 3,9 g Harnstoff und taucht den diese Mischung enthaltenden Behälter in ein Metallbad von 2200C.
Nach 40minutigem Erhitzen bringt man das Reaktionsniilieu auf Raumtemperatur, teigt den gebildeten Fesistoff in der Wärme mit Äthanol an und erhält 8 g rohes 4-Phenyl-7-chlor-2[lH]chinazolinon, F = 286 bis 287^C, das als solches in der folgenden Stufe
Beispiel 3
l-Methyl^m-chlor-phenyi-o-meihoxy-
2[lH]chinazoUnon
(Verbindung der allgemeinen Formel I mit X = Methyl, Y = m-Chlorphenyl, R = 6-Methoxy)
Stufe A:
4-m-Chlor-phenyl-6-methoxy-2[lH]chinazolinon
Zu 40 ecm Essigsäure gibt man nacheinander 4 g auf die oben beschriebene Weise erhaltenes 2-Amino-5-methoxy-3'-chlorbenzophenon und 1,55 g Kaliumcyanat, rührt 15 Stunden bei 58 0C, fügt weitere 1,55 g Kaliumcyanat zu und rührt nochmals 3 Stunden bei 58 0C. Man fügt Wasser zu, saugt den gebildeten Niederschlag ab, trocknet ihn und erhält 4,32 g 4-Chlor-phenyl-6-methoxy-2[lH]chinazolinon, F = 228"C.
Analyse: C15H11ClN2O2 = 286,5. Berechnet ... C 62,83, H 3,87, N 9,77, Cl 12,37%; gefunden ... C 62,9, H 3,9, N 9,5, Cl 12,2%.
Stufe B:
l-Methyl^m-chior-phenyl-o-methoxy-2[lH]chinazolinon
Zu 100 ecm Dimethylformamid gibt man 4 g 4-m-Chlor-pr-enyI-6-methoxy-2[lH]chinazolinon und anschließend 0,74 g einer 50%igen Natriumhydrid-
40
45 Analyse: C14H9N2OCl = 256,69.
Berechnet ... C 65,50, H 3,53, N 10,92, Cl 13,81 %; gefunden ... C 65,8, H 3,6, N 10,9, Cl 13,5%.
Stufe B:
l-Methyl-4-phenyl-7-chlor-2[lH]chinazolinon
Zu 26 ecm Dimethylformamid gibt man 1,31 g einer 50%igen Natriumhydridsuspension in Vaselinöl, fügt dann innerhalb 1 Stunde bei Raumtemperatur eine Lösung von 7 g 4-Phenyl-7-chlor-2[lH]-chinazolinon in 100 ecm Dimethylformamid zu, rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann 2 Stunden und 30 Minuten bei 500C und erhält 720 ecm Wasserstoff. Man kühlt auf Raumtemperatur und tropft innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 4,65 g Methyljodiu in 8 ecm Dimethylformamid zu. Man läßt die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen, konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne, löst den Rückstand in Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridlösung mit Wasser, trocknet sie und konzentriert sie unter reduziertem Druck zur Trockne. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert, und man erhält 4,8 g l-Methyl-4-phenyl-7-chlor-2[lH]chinazolinon, F = 19O0C.
65 Analyse: C15HnN2OCl = 270,72.
Berechnet ... C 66,54, H4,09, N 10,35, Cl 13,10%; gefunden ... C 66,5, H4?4, N 10,2, Cl 13,0%.
Auf analoge Weise erhält man, ausgehend von 4-Pbenyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon, mit Äthyljodid das l-Äthyl-4-phenyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon, F = 168° C.
409523/442
4101
Analyse:
Berechnet
gefunden
C 67,49, H 4,60, N 9,84, Cl 12,45%; C 67,6, H 4,8, N 9,5, Cl 12,5%.
Beispiel 5
l-Äthyl-4-o-tolyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon
(Verbindung der allgemeinen Formel 1 mit X = CH2CH3, Y = o-Tolyl, R = Cl in Stellung 6)
Stufe A:
4-o-Tolyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon
Man mischt 9,4 g 2-Amino-5-chlor-2'-methyl-benzophenon und 3,84 g Kaliumcyanat mit 95 ecm Essigsäure, rührt und erhitzt 16 Stunden auf 56° C, gießt die erhaltene Lösung in eine Eis/Wasser-Mischung, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet bei 75° C im Vakuum, löst den Rückstand in 300 ecm Methanol unter Rückfluß, behandelt mit Kohle, filtriert in der Wärme und destilliert 230 ecm des Lösungsmittels ab, kühlt 1 Stunde, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Methanol und trocknet bei 750C im Vakuum. Man erhält so 4,87 g Rohprodukt, F = 263°C. Durch Konzentrieren der methanolischen Mutterlaugen erhält man eine zweite Fraktion von 0,735 g, das ist eine Gesamtausbeute von 54%. Zur Analyse reinigt man das 4-o-Tolyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon durch Umkristallisieren aus Toluol unter Erwärmen und Abkühlen.
Das Produkt fällt in Form farbloser Primen an, die in Alkohol, Aceton und Chloroform löslich, in Äther und Benzol wenig löslich und in Wasser unlöslich sind. F = 267 bis 268 0C.
Analyse: C15HnClN2O = 270,6.
Berechnet ... .C 66,54, H 4,10, N 10,35, Cl 13,10%; gefunden ... C 66,3, H 4,3, N 10,5, Cl 12,9%.
Das Ausgangsprodukt, 2-Amino-5-chlor-2'-methylbenzophenon, kann gemäß dem von Sternbach, »J. Org.«, 27, 3781 (1962) beschriebenen Verfahren erhalten werden.
Stufe B:
l-Äthyl-4-o-tolyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon
Man löst 3,63 g4-o-Tolyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon in 80 ecm Dimethylformamid, fügt 680 mg einer 50%igen öligen Natriunihydridsüspension zu, rührt 20 Minuten und erhalt 31.0 ecm Wasserstoff; man fügt 2,73 g Äthyljodid zu, rührt 3 Stunden, führt erneut 1,9 g Äthyljodid ein und rührt 19 Stunden und 30 Minuten, dann destilliert man im Vakuum zur Trockne, fügt zu dem Rückstand Eis zu, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man teigt den Rückstand mit Petroläther an und trocknet ihn, löst den Rückstand in 25 ecm Essigsäureäthylester untei Rückfluß, behandelt mit Kohle, filtriert in der Wärme, kühlt während 1 Stunde mit Eis, wäscht mit eisgekühltem Essigsäureäthylester und trocknet im Vakuum. Man erhält so 1,83 g rohes 1-äthyliertes Produkt, das man durch erneutes Umkristallisieren
ao aus^ Essigsäureäthylester reinigt; man erhält 1,44 g l-Äthyl-4-o-tolyl-6-chIor-2[lH]chinazolinon (Ausbeute 36%), F = 174 bis 175°C.
Das l-Äthyl-4-o-tolyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon fällt in Form klarer gelber Nadeln an, die in dem
»5 größten Teil der gewöhnlichen organischen Lösungsmittel löslich, in Äther wenig löslich und in Wassei unlöslich sind.
Analyse: C17H16ClN2O = 298,77.
Berechnet ... C 68,34, H 5,06, Cl 11,87, N 9,38",: gefunden ... C 68,3, H 5,1, Cl 12,0, N 9.2%.
Ausgehend von verschiedenen o-Aminobenzophenonen erhält man auf zu der vorstehend be schriebenen analogen Weise ebenfalls die entsprechenden Nj-H-Chinazolinon-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III, anschließend die Verbindungen der allgemeinen Formell, deren Herstellungsvveisei und Eigenschaften in der folgenden Tabelle zusammengefaßt sind. Der Reaktionspartner zur Ein-
führung des Substituenten X in den erhaltenen 1-Methyl-chinazolinonen ist in allen Fällen Methyljocüd
Ausgangsmaterial und
Verfahren, nach dem es
hergestellt wurde
Erhaltene
Ν,Η-Chinazolinone:
Substituenten und Namen
Y I R
Erhaltene Ν,Χ-Chinazolinone:
Substituenten und Namen
XIYlR
(0C)
2-Amino-5-methoxybenzophenon (Stern
bach, »J. Org.«, 27,
3781 [1962])
2-Amino-2',5-dichIorbenzophenon (Stern
bach, »J. Org.«, 26,
S. 4488)
2-Amino-4',5-dichlorbenzophenon (Sternb ach, »J. Org.«, 26,
S. 4488)
2-Amino-5-chlor-2'-methylbenzophenon
(S t e r π b a c h et coll.,
»J. Ore.«, 27, 3781
[1962];
Phenyl 6-Methoxy
4-Phenyl-6-methoxy-
2[lH]-chinazolinon
o-Chlor- 6-Chlor
phenyl
4-o-Chlorphenyl-6-chlor-2[lH]chinazoli-
non
6-Chlor
p-Chlor-
phenyl
4-p-Chlorphenyl-
6-chlor-2[lH]chinazo-
linon
o-Tolyl |6-Chlor
4-o-Tolyl-o-chlor-
2[lH]chinazolinon
Methyl
Phenyl
6-Methoxy
1 -MethyM-phenyl-o-methoxy-2[lH]chinazolinon
Methyl
o-Chlorphenyl
l-Methyl-4-o-chlorphenyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon
6-Chlor
166
198
Methyl
p-Chlor-
6-Chlor
phenyl
l-Methyl-4-p-chlorphenyl-6-chlor-2[lH]chinazolinon
Methyl |o-Tolyl |6-Chlor
l-MethyM-o-tolyl-ö-chlor-2[lH]chinazolinon
222
212
bis
213
4
11
Auf die vorstehend beschriebene analoge Weise «rhält man ebenfalls das folgende Chinazolinon der »Ugemeinen Formel I:
l-Methyl-^p-fluor-phenyl-o-chlor-ZtlHlchinazolinon, F = 236° C. S
101

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    1. l-Alkyl-4-aryl-2(lH)-chinazolinone der allgemeinen Formel I
    3. Therapeutische Zusammensetzung, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen pharmazeutischen Trägermitteln.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3923803A (en) * 1968-07-18 1975-12-02 Sumitomo Chemical Co 2(1H)-Quinozalinones and process therefor
DE1932402C3 (de) * 1969-06-26 1981-09-03 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 1-Isopropyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2(1H)chinazolinonderivate und deren Weiterverarbeitung zu 1-Isopropyl-4-phenyl-2(1H)chinazolinonen
US3950526A (en) 1970-04-20 1976-04-13 Sumitomo Chemical Company, Limited Quinazoline derivatives in pharmaceutical compositions for treating pain and inflammation
DE2118315C3 (de) * 1970-04-20 1975-04-03 Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) 2-(1H)-Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US3764600A (en) * 1970-10-06 1973-10-09 Sandoz Ag 1-substituted-quinazoline-2(1h)-thiones
US3925549A (en) * 1970-10-06 1975-12-09 Sandoz Ag 1-Substituted-quinazoline-2(1H)-thiones in the treatment of inflammation
US4202895A (en) 1971-06-04 1980-05-13 Sumitomo Chemical Company, Limited 1-Polyhaloalkyl-2(1H)-quinazolinone derivatives
US4071516A (en) 1976-08-20 1978-01-31 Sandoz, Inc. 4-(Acyloxyphenyl)-quinazolin-2(1H)-ones
AR038658A1 (es) * 2001-06-15 2005-01-26 Novartis Ag Derivados de 4-aril-2(1h) quinazolinona y 4-aril-quinazolina 2-sustituidas, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento
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