DE1518042C3

DE1518042C3 - 1,4-Benzodioxanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1518042C3
Application number: DE1518042A
Authority: DE
Inventors: Karl-Otto Dr. 6720 Speyer Freisberg; Herbert Dr. 6104 Jugenheim Halpaap; Josef Dr. 6100 Darmstadt Kraemer
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1965-11-11
Filing date: 1965-11-11
Publication date: 1975-04-10
Also published as: SE355363B; DE1518042B2; BE689496A; US3484448A; CH503015A; NL6615198A; ES333241A1; GB1102880A; DK114839B; BR6684443D0; IL26708A; DE1518042A1; FR5928M

Description

in der R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, CH₂OH- oder CHO-Gruppe, R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe oder R² und R⁴ zusammen eine Methylendioxygruppe bedeutet, sowie die Schwefelsäureester solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen mindestens einer der Reste R¹, R² und R⁴ eine Hydroxylgruppe oder der Rest R¹ die —CH₂OH-Gruppe bedeutet und deren physiologisch verträgliche Metall- und Ammoniumsalze und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel.

Diese 1,4-Benzodioxanderivate besitzen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Vor allem zeigen sie eine cholesterinspiegelsenkende Wirkung.

Die cholesterinspiegelsenkende Wirkung wurde an Ratten nach der Methodik von C ο u η s e 11 und Mitarbeitern, J. med. pharm. Chem., Bd. 5, S. 724 ff. und 1224 ff. (1962), ermittelt. So ergab eine orale Gabe von 25 mg/kg folgende Senkungen des Cholesterinspiegels im Serum:

3-Methyl-2-2-(4-methoxyphenyl-1,4-

benzodioxan 38,0%

6-Hydroxy-3-methyl-2-(4-methoxy-

phenyl)-l,4-benzodioxan 36,0%

6-Hydroxy-3-methyl-2-(4-methoxy-

phenyl)-1,4-benzodioxan-schwefel-

säureesternatriumsalz 34,4%

3-Isopropyl-2-(4-methoxyphenyl-1,4-

benzodioxan 31,0%

3-Methyl-2-(4-isoamyloxyphenyl)-1,4-

■ benzodioxan 24,0%

3-Äthyl-2-(4-äthoxyphenyl)-1,4-

benzodioxan 22,0%

6-Formyl-3-methyl-2-(4-methoxy-

phenyl)-l,4-benzodioxan 20,0%

3-Methyl-2-(3,4-methylendioxy-

phenyl)-1,4-benzodioxan 7,9%

3-Äthyl-2-(4-methoxyphenyl)-1,4-

benzodioxan 6,0%

6-Hydroxymethyl-3-methyl-2-(4-meth-

oxyphenyl)-1,4-benzodioxan 6,0%

Demgegenüber zeigte die bekannte Verbindung Clofibrat ^-p-Chlorphenoxy^-methyl-propionsäureäthylester) in der höheren Dosierung von 50 mg/kg unter sonst gleichen Bedingungen nur eine Cholesterinspiegelsenkung von 8%.

Die erfindungsgemäßen 1,4-Benzodioxanderivate der allgemeinen Formel I werden dadurch herge-

(IH)

X Y ^XR³

in der einer der Reste X und Y eine freie Hydroxylgruppe und der andere ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine gegebenenfalls geschützte OH-Gruppe bedeutet, und wobei in den Resten R¹, R² und/oder R⁴ die OH-Gruppe auch in. geschützter Form vorliegen kann, in an sich bekannter Weise mit cyclisierenden Mitteln behandelt, wobei man die Äther der allgemeinen Formeln II oder III gegebenenfalls in situ durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

R¹

■<X

(IV)

worin X die angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise aber eine Hydroxylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

(V)

worin Y die angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise aber ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, in Gegenwart einer Base und eines inerten Lösungsmittels herstellt und die gebildeten Äther II und/oder III nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert, und falls das erhaltene Produkt eine geschützte OH-Gruppe enthält, man diese in üblicher Weise durch Behandlung mit hydrolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹ die Formylgruppe darstellt, diese in üblicher Weise zur CH₂OH-Gruppe reduziert oder mit Wasserstoffperoxid bzw. einem Derivat desselben in eine Hydroxylgruppe überführt oder eine freie Hydroxylgruppe in üblicher Weise mit einem Sulfatierungsmittel verestert und gegebenenfalls den Schwefelsäureester in ein physiologisch verträgliches Metalloder Ammoniumsalz überführt oder daß man gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R² und R⁴ eine Hydroxylgruppe darstellen,

\J.-T

diese in üblicher Weise mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel veräthert.

Der Rest R¹ steht vorzugsweise in 6- oder 7-Stellung des Benzodioxanrings; er kann aber auch in 5- oder 8-Stellung stehen. In manchen Fällen werden Produkte erhalten, in denen die Stellung des Restes R¹ noch nicht exakt festgelegt werden konnte.

In den zu verwendenden Äthern der allgemeinen Formel II bzw. III können OH-Gruppen auch in funktionell abgewandelter Form vorliegen, insbesondere in Form von Estern oder Äthern. Bevorzugte funktionell abgewandelte OH-Gruppen sind folgende: niederes Alkanoyloxy wie Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy; Benzyloxy, Diphenylmethoxy, Triphenylmethoxy, Tetrahydropyranyl-(2)-oxy, tert.-Butoxy, ferner Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonyloxy.

Bevorzugte Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II und III sind solche der nachstehenden allgemeinen Formeln

R¹

worin Ar den Rest

(Ha)

(III a)

R²

und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet sowie

OR⁵ HO /^Ar

(Hb)

(III b)

in denen R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe bedeutet.

Die Cyclisierung der Verbindungen'der allgemeinen Formel II und III kann vor allem durch Einwirkung von basischen oder sauren Katalysatoren bewirkt werden. Vorzugsweise verwendet man als Katalysatoren Alkalien wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid, basisch reagierende Salze wie Natrium- oder Kaliumacetat, Natriumoder Kaliumcarbonat, organische Basen wie Tetramethylguanidin, Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Mineralsäuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,

Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure; organische Sulfonsäuren wie Toluolsulfonsäure oder Camphersulfonsäure, Lewis-Säuren wie Aluminiumchlorid, Zinkchlorid oder Zinntetrachlorid; saure Salze wie Kaliumhydrogensulfat.

Die Cyclisierung kann in Gegenwart eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels wie Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Aceton, Butanon, Diäthylketon, Essigsäure, Tetralin, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, vorgenommen werden, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander. Es ist auch möglich, einen Überschuß des Cyclisierungsmittels als Lösungsmittel zu verwenden.

Die Cyclisierung erfolgt bereits bei Raumtemperatur und kann durch Erwärmen, gegebenenfalls bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, beschleunigt werden. Die Reaktionszeit beträgt einige Minuten bis mehrere Tage.

Die zu verwendenden Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II und III können nach üblichen Methoden erhalten werden, vorzugsweise durch Kondensation einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

worin die Reste X auch voneinander verschieden sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

Ar

CH
CH

R³

worin die Reste Y auch voneinander verschieden sein oder zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten können.

Es ist nicht notwendig, den als Ausgangsprodukt zu verwendenden Äther als solchen für die Umsetzung zu verwenden, sondern man kann das in situ, beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Brenzcatechinderivats mit einem entsprechenden l-Aryl-l,2-dihalogenäthan-derivat gebildete Produkte direkt mit dem Cyclisierungsmittel behandeln.

Als Brenzcatechinderivate sind besonders geeignet: Brenzcatechin, 3- oder 4-Methyl, 3- oder 4-Äthyl-, 3- oder 4-Hydroxymethyl-, 3- oder 4-(l-Hydroxyäthyl)-, 3- oder 4-Benzyloxy-, 3- oder 4-Methoxy-, 3- oder 4-Äthoxy-, 3- oder 4-Propoxy-, 3- oder 4-Isopropoxy-, 3- oder 4-n-Butoxy-, 3- oder 4-Isobutoxy-, 3- oder 4-n-Amyloxy-, 3- oder 4-Isoamyloxybrenzcatechin, 2,3- oder 3,4-Dihydroxybenzaldehyd.

Als l-Aryl-l,2-dihalogenäthan-derivate sind in erster Linie zu nennen: 1-Phenyl-, l-(p-Methoxyphenyl)-, 1 -(3,4-Methylendioxyphenyl)-, 1 -(3,4-Dimethoxyphenyl)-, . l-(p-Äthoxyphenyl)-, l-(p-Isopropoxyphenyl)-i-(p-Isobutoxyphenyl)-, l-(p-Isoamyloxyphenyl)-, 1-(m-Benzyloxyphenyl)-, l-(p-Benzyloxyphenyl)-, l-(3-Methoxy - 4 - benzyloxyphenyl) - 1,2 - dibrom- bzw. 1,2-dichloräthan, -propan, -butan, -pentan, -3-methyl-

butan, -hexan, -3-methylpentan, -4-methylpentan, -heptan, -3-methylhexan, -4-methylhexan oder -5-methylhexan.

Die Äther der allgemeinen Formel Hb sind erhältlich durch Umsetzung von Phenolen der allgemeinen Formel IVa

OR⁵

(IVa)

IO

OH

mit Halohydrinen der allgemeinen Formel Va

HO

Ar

CH

(Va)

20

Hai

R³

oder Epoxiden der allgemeinen Formel VI

CH-Ar O

CH-R³

(VI)

30

in denen die Reste R₁, R₃, R₅ und Ar die oben angegebene Bedeutung besitzen.

Die Äther der allgemeinen Formel III b werden hergestellt durch Reaktion der Phenole der allgemeinen Formel IVa mit Halohydrinen der allgemeinen Formel Vb

Hai

Ar

CH
CH

(Vb)

HO

R³

40

45

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln IV, IVa, V, Va, Vb und Vl sind zum Teil bekannt oder nach aus der Literatur bekannten Methoden erhältlich.

Die Ausgangsstoffe können Hydroxygruppen in geschlitzter Form enthalten, wobei man die Cyclisierung unter solchen Bedingungen durchführen kann, daß die Schutzgruppe abgespalten wird. Beispielsweise kann man solche Verbindungen, in denen Hydroxygruppen als Tetrahydropyranyläther geschützt vorliegen, in saurem oder alkalischem Medium cyclisieren; im Falle einer alkalischen Cyclisierung kann die Hydroxygruppe durch nachfolgendes kurzes Kochen mit Säure in Freiheit gesetzt werden. Verbindungen mit als Ester geschlitzter Hydroxygruppe können ebenfalls in saurem oder alkalischem Medium kondensiert werden, wobei dann die Estergruppe verseift wird. Ferner sind Äthergruppen, wie Benzyläther oder Methyläther, als Schutzgruppen geeignet. Die Spaltung solcher Äther kann beispielsweise erfolgen, wenn man als Cyclisierungsmittel

Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure verwendet.

Die gegebenenfalls durchzuführende Verätherung der betreffenden Verbindungen der allgemeinen Formel I kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid, -sulfat oder niederen Alkylester in Gegenwart von Alkali wie Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat erfolgen, wobei auch eines der üblichen inerten Lösungsmittel zugegen sein kann. Geeignet sind hierfür z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, Amyl- oder Isoamylhalogenide, -p-toluolsulfonate oder -sulfate. Als Halogenide sind die Chloride, Bromide und Jcdide geeignet. Die Verätherungen erfolgen beispielsweise nach den Methoden der Williamson-Synthese, wobei man von den entsprechenden Alkaliphenolaten ausgeht. Es ist aber auch möglich, die freien Phenole mit den entsprechenden Alkoholen in Gegenwart saurer Katalysatoren wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure umzusetzen.

Die gegebenenfalls herzustellenden Schwefelsäureester der betreffenden Verbindungen der allgemeinen Formel I werden dadurch erhalten, daß man diese mit Schwefelsäure oder einem zur Veresterung geeigneten Derivat dieser Säure umsetzt, wobei man nach an sich bekannten, z.B. in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. VI/2, S. 452 bis 464 (1963), und Bd. VII/2, S. 143 bis 210 (1964), beschriebenen Methoden arbeitet.

Es ist auch möglich, die Reaktion mit einem Schwefelsäurederivat, in welchem eine Hydroxygruppe blockiert ist, durchzuführen und in den so erhaltenen Estern die vorhandenen Schutzgruppen anschließend hydrolytisch oder hydrogenolytisch zu entfernen. Schließlich kann man die erhaltenen Schwefelsäureester durch Behandeln mit Basen in ihre physiologisch verträglichen Metall- bzw. Ammoniumsalze überführen.

Enthält das Verfahrensprodukt als SubstituentenR¹ eine Formylgruppe, so kann diese in an sich bekannter Weise zu einer CH₂OH-Gruppe reduziert werden, z. B. mittels Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, bzw. Natrium in Alkohol oder auch durch katalytische Hydrierung unter milden Bedingungen.

Oxydativ kann die Formylgruppe z. B. mit Wasserstoffperoxid in alkalischer Lösung oder mit Persäuren (Dakin-Reaktion) in die Hydroxygruppe übergeführt werden.

Die Schlangenlinie in der allgemeinen Formel I bedeutet, daß der Rest R³ sowohl in eis- als auch in trans-Stellung zur substituierten Phenylgruppe stehen kann. Sofern R³ kein Wasserstoffatom bedeutet, sind demnach 2 Isomere möglich. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird in der Regel nur das eine der beiden Isomeren isoliert, da es in weitaus überwiegender Menge entsteht. In den Fällen, in denen beide Isomere erhalten werden, können sie nach an sich bekannten Methoden, vorzugsweise chromatographischen Methoden getrennt werden.

Die neuen 1,4-Benzodioxane können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Humanoder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenteral, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, PoIyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magne-

509 615/21

siumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder '■ Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Die Dosierung der erfindungsgemäßen 1,4-Benzodioxanderivate beträgt vorzugsweise 1 bis 500 mg.

Bei spie 1 1

Zu einer Suspension von 12 g wasserfreiem Kaliumcarbonat in 95 ml absolutem Aceton werden 6,5 g Brenzcatechin und 22 g l-(4-Methoxyphenyl)-l,2-dibrompropan gegeben, und die Mischung wird 22 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch abgekühlt, filtriert, das Filtrat eingeengt und mit Äther verdünnt. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird dann über Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit Benzol das 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-l,4-benzodioxan eluiert wird. Nach der Umkristallisation aus Petroläther (Kp. = 50 bis 70° C) schmilzt die Verbindung bei 89 bis 90° C. Die Ausbeute beträgt 0,9 g.

In analoger Weise erhält man

aus 1 - (4 - Äthoxyphenyl) - 1,2 - dibrompropan (F. 50bis 52⁰C) das 2-(4-Äthoxyphenyl)-3-methyl-1,4-benzodioxan vom F.90 bis 92°C (Petroläther);

aus l-(4-Äthoxyphenyl)-l,2-dibrombutan (F. 72 bis 73°C) das 2-(4-Äthoxyphenyl)-3-äthyl-l,4-benzodioxan vom F. 91 bis 92° C (Petroläther/ Chloroform); — aus l-(4-Methoxyphenyl)-l,2-dibrombutan das 2 - (4 - Methoxyphenyl) - 3 - äthyl -1,4 - benzodioxan vom F. 95 bis 96⁰C (Petroläther);
aus 1-(4-Methoxyphenyl)-l,2-dibrom-3-methylbutan (F. 93 bis 95⁰C) das 2 - (4 - Methoxyphenyl) - 3 - isopropyl - 1,4 - benzodioxan vom F. 109 bis 110°C (Petroläther);
aus 1 -(4-Isoamyloxyphenyl)-1,2-dibrompropan (F. 50 bis 51°C) das 2 - (4 - Isoamyloxyphenyl)-., 3-methyl-1,4-benzodioxan vom F. 85 bis 86⁰C (Petroläther);

aus 3,4-Dihydroxybenzaldehyd und 1-(4-Methoxyphenyl)-1,2-dibrompropan das 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-6-formyl-l,4-benzodioxan vom F. 105 bis 107°C (Äther).

Beispiel 2

a) Analog Beispiel 1 wird durch Umsetzung von 12,4g 4-Benzyloxy-brenzcatechin (F. 10< bis 110° C)mit 22 g l-(p-Methoxyphenyl)-l,2-dibrompropan das 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyI-6-benzyloxy-l,4-benzodioxan vom F. 120 bis 12ΓC (aus einem Petroläther-Äther-Gemisch 10: 1) in einer Ausbeute von 1,4 g erhalten.

b) 0,36 g der nach a) erhaltenen Benzyloxyverbindung werden mit 0,15 g 5%iger Palladiumkohle in 140 ml Methanol bei Raumtemperatur und Normaldruck mit Wasserstoff hydriert, wobei das 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-6-hydroxy-1,4-benzodioxan vom F. 110 bis Hl⁰C (aus einem Petroläther-Äther-Gemisch 10: 1) erhalten wird. Ausbeute 0,15 g.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete 4-Benzyloxybrenzcatechin ist aus 1,2,4-Trihydroxybenzol über dessen 1,2-Carbonat oder 1,2-Acetonid oder auch durch partielle Benzylierung von 2,4-Dihydroxybenzaldehyd zu 2-Hydroxy-4-benzyloxybenzaldehyd und nachfolgende Umsetzung mit Wasserstoffperoxid hergestellt worden.

Beispiel 3

Ein Gemisch von I g l-(4-Methoxyphenyl-2-(o-hydroxy-phenoxy)-propanol-(l) und 1 g p-Toluolsulfonsäure wird 4 Stunden auf 120 bis 140° C erhitzt. Dann wird das Gemisch abgekühlt, in Wasser ein-· gerührt, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers wird das 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-1,4-benzodioxan vom F. 89 bis 90⁰C erhalten. Die Verbindung ist mit der des Beispiels 1 identisch. Ausbeute 0,17g.

Das oben als Ausgangsmaterial verwendete l-(4-Methoxyphenyl)-2-(2-hydroxyphenoxy)-propanol-(l) ist durch Umsetzung von l-(4-Methoxyphenyl)-propen-(l) mit Quecksilber(II)oxid/Jod in feuchtem Äther zu l-(4-Methoxyphenyl)-2-jodpropanoI-(l) und nachfolgende Reaktion desselben mit 1 Mol Brenzcatechin in Gegenwart von wasserfreiem Kaliumcarbonat in absolutem Aceton erhalten worden.

Beispiel 4

Eine Lösung von 2 g gemäß Beispiel 1 erhaltenem 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-6-formyl-l,4-benzodioxan in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird zu einer Suspension von 0,29 g Lithiumaluminiumhydrid in 80 ml absolutem Äther in 15 Minuten zugetropft· und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch abgekühlt, der Lithiumaluminiumhydrid-Uberschuß mit Äthylacetat zersetzt und Wasser und verdünnte Salzsäure zugesetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillation des Äthers wird das rohe 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-6-hydroxymethyl-1,4-benzodioxan aus Petroläther umkristallisiert, F. 105 bis 106°C. Die Ausbeute beträgt 1,2 g.

Be isp ie I 5

Zu einer Lösung von 2,8 g gemäß Beispiel 1 erhaltenem 2-(4- Methoxyphenyl) - 3 - methyl - 6 - formy 1-1,4-benzodioxan in 10 ml Dimethylformamid werden 30 ml in Natronlauge und 17,6 ml 3%iges Wasserstoffperoxid gegeben. Nach kurzem Stehen wird die Mischung mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, mit Natriumbicarbonatlösung auf pH 8 eingestellt und mit Wasser verdünnt. Die Reaktionsmischung wird dann ausgeäthert und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Man erhält 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-6-hydroxy-l,4-benzodioxan vomF. llObis 111°C. Die Ausbeute beträgt 0,8 g.

i O

Beispiel 6

In 15 ml auf 90°C erwärmtes trockenes Pyridin werden 3,5 g gemäß Beispiel 5 erhaltenes 2-(4-Methoxyphenyl) - 3 - methyl - 6 - hydroxy -1,4 - benzodioxan und 4 g Amidosulfonsäure unter Rühren eingetragen, und das Gemisch wird 3 Stunden bei 90⁰C gehalten: Nach dem Abkühlen werden 50 ml absoluter Äther zugegeben. Die Ätherschicht wird abdekantiert und der zurückgebliebene Niederschlag mit einem Ge-

misch von 45 ml 12%iger Natronlauge und 30 ml trockenem Pyridin versetzt, wobei sich 2 Schichten bilden. Die Pyridinphase wird abgetrennt, zweimal mit wenig Äther gewaschen, in Methanol aufgenommen, im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Äthanol behandelt. Unlösliche Anteile werden abgesaugt und die Lösung über basisches Aluminiumoxid filtriert. Aus dem eingeengten Filtrat kristallisiert das Natriumsalz des 2-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-6 - hydroxy -1,4 - benzodioxan - 6 - Schwefelsäureesters, F. 230 bis 232° C. Die Ausbeute beträgt 1,75 g.

Claims

Patentansprüche:

1. 1,4 - Benzodioxanderivate der allgemeinen Formel I

(D

IO

in der R¹ ein Wassörstoffatom, eine Hydroxyl-, CH₂OH- oder CHO-Gruppe, R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe oder R² und R⁴ zusammen eine Methylendioxygruppe bedeutet, sowie die Schwefelsäureester solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen mindestens einer der Reste R¹, R² und R⁴ eine .Hydroxylgruppe oder der Rest R¹ die — CH₂ OH-Gruppe bedeutet und deren physiologisch verträgliche Metall- und Ammoniumsalze.

2. 3 - Methyl - 2 - (4 - methoxyphenyl) -1,4 - benzodioxan.

3. 6-Hydroxy-3-methyl-2-(4-methoxyphenyl)-1,4-benzodioxan.

4. 6-Hydroxy-3-methyl-2-(4-methoxyphenyl)-1,4 - benzodioxanschwefelsäureesternatriumsalz.

5. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodioxanderivaten der allgemeinen Formel I

4° (I)

45

in der R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl-, CH₂OH- oder CHO-Gruppe, R² ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Alkoxygruppe. mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxyl- oder Methoxygruppe oder R² und R⁴ zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, sowie gegebenenfalls der Schwefelsäureester solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen mindestens einer der Reste R¹, R² und R⁴ eine Hydroxygruppe oder der Rest R¹ die — CH₂OH-Gruppe bedeutet, und deren physiologisch verträglichen Metall- und Ammoniumsalze, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Äther der allgemeinen Formel II oder III

65

(H)

(III)

iii der einer der Reste X und Y eine freie Hydroxylgruppe und der andere ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine gegebenenfalls geschützte OH-Gruppe bedeutet, und wobei in den Resten R¹, R² und/oder R⁴ die OH-Gruppe auch in geschützter Form vorliegen kann, in an sich bekannter Weise mit cyclisierenden Mitteln behandelt, wobei man die Äther der allgemeinen Formeln Il oder III gegebenenfalls in situ durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

(IV)

worin X die angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise eine Hydroxylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V

R⁴

CH
CH

R²

(V)

worin Y die angegebene Bedeutung hat, vorzugsweise aber ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, in Gegenwart, einer Base und eines inerten Lösungsmittels herstellt und die gebildeten Äther II und/oder III nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert, und falls das erhaltene Produkt eine geschützte OH-Gruppe enthält, man diese in üblicher Weise durch Behandlung mit hydrolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mitteln in Freiheit setzt und daß man gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹ die Formylgruppe darstellt, diese in üblicher Weise zur CH₂ OH-Gruppe reduziert oder mit Wasserstoffperoxid bzw. einem Derivat desselben in eine Hydroxylgruppe überführt oder eine freie Hydroxylgruppe in üblicher Weise mit einem Sulfatierungsmittel verestert und gegebenenfalls den Schwefelsäureester in ein physiologisch verträgliches Metall- oder Ammoniumsalz überführt oder daß man gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R² und R⁴ eine Hydroxylgruppe darstellen, diese in üblicher Weise mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel veräthert.

6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der im Anspruch I angegebenen allgemeinen Formel I oder eines entsprechenden Schwefelsäureesters bzw. pharmakologisch verträglichen Metall- oder Am-

moniumsalzes neben üblichen inerten Träger- und stellt, daß man einen Äther der allgemeinen Formel II Zusatzstoffen. oder III

R⁴

Die Erfindung betrifft 1,4-Benzodioxanderivate der allgemeinen Formel I

(I)

αϊ)