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DE10162121A1 - Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE10162121A1
DE10162121A1 DE10162121A DE10162121A DE10162121A1 DE 10162121 A1 DE10162121 A1 DE 10162121A1 DE 10162121 A DE10162121 A DE 10162121A DE 10162121 A DE10162121 A DE 10162121A DE 10162121 A1 DE10162121 A1 DE 10162121A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
deuterated
methyl
substituted pyrazolyl
benzenesulfonamides
tetradeutero
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE10162121A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf-G Alken
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TURICUM DRUG DEVELOPMENT AG, ZUG, CH
Original Assignee
BEROLINA DRUG DEV SVEDALA AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEROLINA DRUG DEV SVEDALA AB filed Critical BEROLINA DRUG DEV SVEDALA AB
Priority to DE10162121A priority Critical patent/DE10162121A1/de
Priority to HU0402422A priority patent/HUP0402422A2/hu
Priority to EP02791628A priority patent/EP1456179A1/de
Priority to US10/498,708 priority patent/US20050222238A1/en
Priority to AU2002357973A priority patent/AU2002357973A1/en
Priority to IL16243202A priority patent/IL162432A0/xx
Priority to RU2004121033/04A priority patent/RU2004121033A/ru
Priority to JP2003551116A priority patent/JP2005516009A/ja
Priority to CA002471743A priority patent/CA2471743A1/en
Priority to CNA028268423A priority patent/CN1612863A/zh
Priority to PCT/DE2002/004600 priority patent/WO2003050091A1/de
Priority to PL02370563A priority patent/PL370563A1/xx
Publication of DE10162121A1 publication Critical patent/DE10162121A1/de
Priority to IS7304A priority patent/IS7304A/is
Priority to NO20042906A priority patent/NO20042906L/no
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

Die Erfindung betrifft deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. DOLLAR A Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung deuterierter substituierter Pyrazolyl-Benzolsulfonamide zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatöser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatöser Polyposis. DOLLAR A Außerdem offenbart die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, welche deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie deren physiologisch verträgliche Salze, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatöser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatöser Polyposis enthalten.

Description

  • Die Erfindung betrifft deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
  • Ein bekannter Vertreter der substituierten Pyrazolyl- Benzolsulfonamide ist das Celecoxib (EP 731795, US 5466823, US 5563165, US 5760068, US 5972986), das zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatöser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatöser Polyposis eingesetzt wird.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide bereitzustellen, die gegenüber den bereits bekannten Verbindungen verbesserte pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Pyrazolyl- Benzolsulfonamide wesentlich bessere pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen als die undeuterierten Verbindungen.
  • Erfindungsgemäß wird die Aufgabe also gelöst durch die Bereitstellung deuterierter substituierter Pyrazolyl- Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel I:


    worin R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet, R3 unabhängig voneinander H oder D ist und wobei mindestens einer der Reste R1 bis R3 D ist oder D enthält.
  • Bevorzugt sind deuterierte substituierte Pyrazolyl- Benzolsulfonamide gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet und R3 unabhängig voneinander H oder D ist.
  • Besonders bevorzugt sind deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 Deuterium bedeutet und R3 unabhängig voneinander H oder D ist.
  • Insbesondere bevorzugt sind deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet und R3 Deuterium ist.
  • Vorteilhaft sind deuterierte substituierte Pyrazolyl- Benzolsulfonamide gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 Deuterium bedeutet und R3 unabhängig voneinander H oder D ist.
  • Besonders vorteilhaft sind deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel I, wobei R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist und R2 und R3 Deuterium bedeuten.
  • Insbesondere vorteilhaft sind deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist, R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet und R3 Deuterium ist.
  • Weiterhin vorteilhaft sind deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß der allgemeinen Formel I, wobei R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist und R2 und R3 Deuterium bedeuten.
  • Erfindungsgemäß insbesondere vorteilhaft sind folgende deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide:
    4-[5-(4-Trideuteromethyl-phenyl)-3-trifluormethyl- pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid,
    4-[5-(2,3,5,6-Tetradeutero-4-methylphenyl)-3- trifluormethyl-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid,
    2,3,5,6-Tetradeutero-4-[5-(4-tolyl)-3-trifluormethyl- pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid,
    4-[5-(2,3,5,6-Tetradeutero-4-trideuteromethyl-phenyl)-3- trifluormethyl-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid,
    2,3,5,6-Tetradeutero-4-[5-(2,3,5,6-tetradeutero-4- methylphenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1- yl]benzolsulfonamid,
    2,3,5,6-Tetradeutero-4-[5-(4-trideuteromethyl-phenyl)-3- trifluormethyl-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid,
    2,3,5,6-Tetradeutero-4-[5-(2,3,5,6-tetradeutero-4- trideuteromethyl-phenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1- yl]benzolsulfonamid.
  • Bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatöser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatöser Polyposis.
  • Weiterhin bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Pyrazolyl- Benzolsulfonamide sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur Herstellung von Arzneimitteln zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatöser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatöser Polyposis.
  • Insbesondere bevorzugt sind pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Pyrazolyl-Benzolsulfonamide sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatöser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatöser Polyposis, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, enthalten.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Pyrazolyl-Benzolsulfonamide erfolgt analog bekannter Herstellungsverfahren für die undeuterierten Verbindungen unter Verwendung von deuterierten Edukten mit einem Deuterierungsgrad über 98%.
  • So wird analog EP 731795 ein gegebenenfalls deuteriertes 1-(4-Methylphenyl)butan-1,3-dion mit einem gegebenenfalls deuterierten 4-Hydrazinobenzolsulfonamid zur Reaktion gebracht, wobei das gebildete, erfindungsgemäße Pyrazolyl-Benzolsulfonamid in Abhängigkeit der verwendeten Edukte an den Positionen R1 und/oder R2 und/oder R3 der allgemeinen Formel I Deuterium enthält.
  • Die zur Herstellung der deuterierten 1-(4- Methylphenyl)butan-1,3-dione und der deuterierten 4- Hydrazinobenzolsulfonamide verwendeten Edukte, wie deuteriertes Chlorbenzol und/oder deuteriertes 4- Methylacetophenon sind kommerziell erhältlich sowie durch dem Durchschnittsfachmann bekannte Herstellungsverfahren, beispielsweise aus deuteriertem Benzol oder deuteriertem Toluol zugänglich.
  • Zur Synthese des deuterierten 4- Hydrazinobenzolsulfonamids wird deuteriertes Chlorbenzol analog EP 115328 durch Umsetzung mit Chlorsulfonsäure und Thionylchlorid in deuteriertes 4-Chlorbenzolsulfochlorid überführt. Ohne weitere Reinigung kann das erhaltene deuterierte 4-Chlorbenzolsulfochlorid durch Reaktion mit Ammoniumhydroxidlösung zum deuterierten 4- Chlorbenzolsulfonamid umgesetzt werden.
  • Das so erhaltene deuterierte 4-Chlorbenzolsulfonamid wird analog US 3839325 mit einer wässrigen Hydrazinhydratlösung zur Reaktion gebracht und in das deuterierte 4-Hydrazinobenzolsulfonamid überführt.
  • Die Herstellung der deuterierten 1-(4-Methylphenyl)butan- 1,3-dione erfolgt aus entsprechend deuterierten 4- Methylacetophenonen in Anwesenheit von Natriummethanolat mit Trifluoressigsäureethylester (siehe z. B. EP 731795).
  • Zur Herstellung physiologisch verträglicher Salze der erfindungsgemäßen deuterierten substituierten Pyrazolyl- Benzolsulfonamide können übliche physiologisch verträgliche anorganische und organische Säuren verwendet werden. Das sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure und Benzoesäure. Weitere verwendbare Säuren sind beispielweise in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, Seiten 224-225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, und Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, Seiten 1-5 (1977) beschrieben.
  • Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol oder einem niederen Keton wie Aceton, Methylethylketon oder Methyl-isobutylketon oder einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können physiologisch verträgliche wässrige Lösungen von Säureadditionssalzen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in einer wässrigen Säurelösung hergestellt werden.
  • Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base überführt werden. Von der freien Base lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, weitere Salze gewinnen. Diese oder auch andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. das Pikrat, können auch zur Reinigung der freien Base dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum die Base freisetzt.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arzneimittel zur oralen, rektalen, topischen (percutan, transdermal, lokal), subcutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation, die neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Säureadditionssalz als Wirkstoff enthalten.
  • Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.
  • Die topische Anwendung kann beispielsweise in der Form von Salben, Cremes, Gelen, Lösungen oder durch Pflaster erfolgen.
  • Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.
  • Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelantine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur topischen Applikation ist dem Fachmann bekannt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur transdermalen Anwendung werden die an sich bekannten Hilfs- und Enhancerstoffe verwendet.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen ist an sich bekannt und in den dem Fachmann bekannten Handbüchern beschrieben, beispielsweise Hager's Handbuch (5.) 2, 622-1045; List et al., Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; Ullmann's Enzyklopädie (5.) A 19, 241-271; Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995.
  • Die erfindungsgemäßen, gezielt mit Deuterium substituierten Verbindungen weisen gegenüber den im Stand der Technik bekannten Verbindungen, welche Deuterium lediglich in der natürlichen Verteilung enthalten, eine Reihe von Vorteilen auf. Durch die Deuterierung wird zum einen die Metabolisierung im Organismus verlangsamt. Hierdurch ist es möglich, die Dosierung zu verändern und länger wirkende Zubereitungen zu schaffen, welche auch in Form von Depotzubereitungen die Compliance verbessern können.
  • Daneben ist auch die Pharmakodynamik verändert, da die erfindungsgemäßen deuterierten Verbindungen andere Hydrathüllen ausbilden, so dass sich ihre Verteilung im Organismus von der der undeuterierten Verbindungen unterscheidet.
  • Damit ist es möglich, neuartige Zubereitungsformen zu entwickeln.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
    • Beispiel 1 Herstellung von 4-Chlor-2,3,5,6- tetradeuterobenzolsulfonylchlorid
  • Zu einer Mischung aus 12,23 g Chlorsulfonsäure, 15 g Thionylchlorid und 0,1 g Dimethylformamid werden bei 80°C unter Rühren innerhalb von 2 Stunden 11,76 g Chlorpentadeuterobenzol hinzugetropft. Nach beendeter Zugabe wird noch für 30 Minuten unter Beibehaltung der Temperatur gerührt.
  • Der Reaktionsansatz wird auf Raumtemperatur abgekühlt und man erhält 21 g Rohprodukt, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
    • Beispiel 2 Herstellung von 4-Chlor-2,3,5,6- tetradeuterobenzolsulfonamid
  • 21 g des in Beispiel 1 erhaltenen rohen 4-Chlor-2,3,5,6- tetradeuterobenzolsulfonylchlorids werden geschmolzen in einen auf 50-60°C geheizten Tropftrichter gegeben und innerhalb von 2 Stunden in ein Gemisch aus 40 ml wässriger 25%-iger Ammoniumhydroxidlösung und 72 ml Wasser gegeben. Nach beendeter Zugabe wird noch für 30 Minuten unter Abkühlen auf 30-35°C gerührt. Der Reaktionsansatz wird filtriert und dadurch das in Beispiel 1 als Nebenprodukt entstandene, deuterierte 4,4'-Dichlordiphenylsulfon abgetrennt.
  • Das Filtrat wird durch Zugabe von Salzsäure auf pH 5-6 gebracht, wobei die Temperatur des Reaktionsansatzes durch Kühlung auf 20-25°C gehalten wird. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 17,25 g Produkt als weißer Feststoff isoliert.
    Schmelzpunkt: 143°C.
    Ausbeute: 88%, bezogen auf 1-Chlor-2,3,4,5,6- pentadeuterobenzol des Beispiels 1
    berechnet:
    C: 36,83%; H: 5,15%; N: 7,16%
    gefunden:
    C: 36,78%; H: 5,23%; N: 7,25%
    13C-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 126,40 (t); 128,80 (t); 136,60 (s); 137,00 (s).
    • Beispiel 3 Herstellung von 2,3,5,6-Tetradeutero-4- hydrazinobenzolsulfonamid
  • 29,35 g 4-Chlor-2,3,5,6-tetradeuterobenzolsulfonamid werden unter Rühren langsam mit einem Gemisch aus 200 ml Dimethylsulfat und 85 ml einer 85%-igen wässrigen Hydrazinhydratlösung versetzt. Der Reaktionsansatz wird für 15 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach der Zugabe von 0,2 g Aktivkohle wird noch für 10 Minuten gerührt und anschließend die noch heiße Lösung filtriert. Das Filtrat wird sofort mit 550 ml 90°C warmem Wasser verdünnt und die Lösung langsam abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 22,75 g 2,3,5,6-Tetradeutero-4- hydrazinobenzolsulfonamid als weißer Feststoff erhalten.
    Schmelzpunkt: 156-158°C
    Ausbeute: 79%
    berechnet:
    C: 37, 68%; H: 6, 85%; N: 21, %
    gefunden:
    C: 37,75%; H: 6,77%; N: 22,08%
    13C-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 112,00 (t); 126,40 (t); 130,10 (s); 145,80 (s).
    • Beispiel 4 Herstellung von 4,4,4-Trifluor-1-(4-trideuteromethyl- 2,3,5,6-tetradeuterophenyl)-1,3-butandion
  • 5,65 g 4-(Trideuteromethyl)-2,3,5,6- tetradeuteroacetophenon werden in 25 ml Methanol gelöst und unter Argon mit 12,25 ml einer 25%-igen Lösung von Natriummethanolat in Methanol versetzt. Das Gemisch wird für 5 Minuten gerührt und anschließend mit 5,6 ml Trifluoressigsäureethylester versetzt. Nachdem für 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt wurde, wird der Reaktionsansatz auf Raumtemperatur abgekühlt, eingeengt und mit 100 ml 10%-iger Salzsäure versetzt. Die Lösung wird 6 mal mit jeweils 50 ml Essigsäureethylester ausgeschüttelt, die organische Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösemittel entfernt. Man erhält 8,65 g Produkt als braunes Öl, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
    Ausbeute: 91%
    • Beispiel 5 Herstellung von 2,3,5,6-Tetradeutero-4-[5-(4- trideuteromethyl-2,3,5,6-tetradeuterophenyl)-3- trifluormethyl-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid
  • 4,27 g 4,4,4-Trifluor-1-(4-trideuteromethyl-2,3,5,6- tetradeuterophenyl)-1,3-butandion werden in 75 ml absolutem Ethanol gelöst und mit 3,63 g 2,3,5,6- Tetradeutero-4-hydrazinobenzolsulfonamid versetzt. Der Reaktionsansatz wird für 24 Stunden unter Argon zum Rückfluss erhitzt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die Lösung wird eingeengt und der zurückbleibende, orangefarbene Feststoff wird aus einem Gemisch aus Dichlormethan und Hexan umkristallisiert. Es werden 2,85 g Produkt als blassgelber Feststoff isoliert.
    Schmelzpunkt: 149-153°C
    Ausbeute: 40%
    berechnet:
    C: 52,03%; H: 6,42%; N: 10,71%
    gefunden:
    C: 52, 38%; H: 6, 57%; N: 10, %
    13C-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 20,50 (sept); 106,40 (s); 118,80 (t); 121,00 (s); 126,60-127,10 (m); 129,50 (t); 133,00 (s); 136,20 (s); 137,20 (s); 145,10 (s); 145,40 (s).

Claims (18)

1. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel I,


wobei
R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet,
R3 unabhängig voneinander H oder D ist und wobei
mindestens einer der Reste R1 bis R3 D ist oder D enthält.
2. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß Anspruch 1, wobei
R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet und
R3 unabhängig voneinander H oder D ist.
3. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß Anspruch 1, wobei
R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 Deuterium bedeutet und
R3 unabhängig voneinander H oder D ist.
4. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß Anspruch 1, wobei
R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet und
R3 Deuterium ist.
5. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß Anspruch 1, wobei
R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 Deuterium bedeutet und
R3 unabhängig voneinander H oder D ist.
6. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß Anspruch 1, wobei
R1 Methyl oder teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist und
R2 und R3 Deuterium bedeuten.
7. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß Anspruch 1, wobei
R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist,
R2 unabhängig voneinander H oder D bedeutet und
R3 Deuterium ist.
8. Deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß Anspruch 1, wobei
R1 teilweise oder vollständig deuteriertes Methyl ist und
R2 und R3 Deuterium bedeuten.
9. 4-[5-(4-Trideuteromethyl-phenyl)-3-trifluormethyl- pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid.
10. 4-[5-(2,3,5,6-Tetradeutero-4-methylphenyl)-3- trifluormethyl-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid.
11. 2,3,5,6-Tetradeutero-4-[5-(4-tolyl)-3- (trifluormethyl)pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid.
12. 4-[5-(2,3,5,6-Tetradeutero-4-trideuteromethylphenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1- yl]benzolsulfonamid.
13. 2,3,5,6-Tetradeutero-4-[5-(2,3,5,6-tetradeutero-4- methylphenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1- yl]benzolsulfonamid.
14. 2,3,5,6-Tetradeutero-4-[5-(4-trideuteromethylphenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1- yl]benzolsulfonamid.
15. 2,3,5,6-Tetradeutero-4-[5-(2,3,5,6-tetradeutero-4- trideuteromethyl-phenyl)-3-trifluormethyl-pyrazol-1- yl]benzolsulfonamid.
16. Verwendung der deuterierten substituierten Pyrazolyl- Benzolsulfonamide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatöser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatöser Polyposis.
17. Verwendung der deuterierten substituierten Pyrazolyl- Benzolsulfonamide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur Herstellung von Arzneimitteln zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatöser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatöser Polyposis.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche deuterierte substituierte Pyrazolyl-Benzolsulfonamide gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur symptomatischen Behandlung von Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis sowie zur Verhinderung und Behandlung von Neoplasie insbesondere adenomatöser colorektaler Polypen bei familiärer adenomatöser Polyposis, neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen, enthält.
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