DE10100053A1 - Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und Erkrankungen - Google Patents
Verwendung von Enzyminhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV sowie der Aminopeptidase N und pharmazeutischen Zubereitungen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-bedingter akuter und chronischer neurodegenerativer Prozesse und ErkrankungenInfo
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Abstract
Die Erfindung beinhaltet ein Verfahren, bei dem durch die separate oder gemeinsame Verabreichung und Wirkung von Enzyminhibitoren der Alanyl-Aminopeptidase (APN) und der Dipeptidylpeptidase IV (DP IV) bzw. von Enzymen gleicher oder ähnlicher Substratspezifität, die Schädigung cerebralen Gewebes infolge einer Ischämie oder eines Schädel/Hirn Traumas vermindern oder vorbeugen läßt. DOLLAR A Unsere Erfindung zeigt, daß zur Präventation und Therapie obiger Indikationen die separate oder kombinierte Applikation von Hemmstoffen oben genannter Enzyme bzw. entsprechender Zubereitungen und Darreichungsformen daraus geeignet sind.
Description
Die Erfindung beschreibt die Verminderung Ischämie-bedingter cerebraler
Schädigungsprozesses durch die Hemmung der enzymatischen Aktivitäten von
Aminopeptidase N (APN, EC 3.4.11.2, CD13) und/oder Dipeptidylpeptidase IV (DP IV, EC
3.4.14.5, CD26) bzw. von Enzymen gleicher oder ähnlicher Substratspezifität. Ein
neuroprotektiver Effekt wird sowohl durch eine kombinierte als auch die separate Applikation
jeweils spezifischer Inhibitoren dieser Enzyme auf der Basis von Aminosäurederivaten,
Peptiden oder Peptidderivaten erzielt.
Als Ischämie wird die Unterbrechung der Blutversorgung von Zellen, Geweben oder Organen
bezeichnet. Diese Situation ist insbesondere dann kritisch, wenn eine kontinuierliche
Versorgung mit Sauerstoff und/oder Nährstoffen (z. B. Glucose) notwendig ist. Dies gilt
insbesondere für das zentrale Nervensystem (ZNS), da gerade Nervenzellen extrem
empfindlich auf eine Unterbrechung der Sauerstoff und Glucoseversorgung reagieren. Bereits
eine kurzzeitige Ischämie, z. B. infolge eines Schlaganfalls oder eines Herzinfarkts, führt zum
neuronalen Zelltod in den betroffenen Hirnarealen. Cerebrale Ischämie ist in den modernen
Industriestaaten die häufigste Ursache für Mortalität und Invalidität. So beträgt die jährliche
Inzidenzrate des Schlaganfalls in Deutschland ca. 400/100.000 Einwohner.
Die zellulären Mechanismen Ischämie-bedingter Schädigungsprozesse sind vielschichtig und in
ihrer Komplexizität bisher nur ungenügend verstanden. Daher sind Maßnahmen zur Prävention
und Therapie problematisch [Dirnagl U, Iadecola C, Moskowitz MA (1999) Pathobiology of
ischaemic stroke: an integrated view. Trends Neurosci 22: 391-39].
Es ist bekannt, daß im Prozess der Aktivierung und klonalen Expansion von Immunzellen,
insbesondere von T-Lymphozyten, membranständige Peptidasen wie DP IV oder APN eine
Schlüsselrolle spielen [Fleischer B: CD26a surface protease involved in T-cell activation.
Immunology Today 1994; 15: 180-184; Lendeckel U et al.: Role of alanyl aminopeptidase in
growth and function of human T cells. International Journal of Molecular Medicine 1999;
4: 17-27; Riemann D et al.: CD 13 - not just a marker in leukemia typing. Immunology Today
1999; 20: 83-88]. Verschiedene Funktionen mitogen-stimulierter mononukleärer Zellen (MNZ)
oder angereicherter T-Lymphozyten wie DNS-Synthese, Produktion und Sekretion von
immunstimulierenden Zytokinen (IL-2, IL-6, IL-12, IFN-γ) und Helferfunktionen für B-Zellen
(IgG- und IgM-Synthese) können in Gegenwart von spezifischen Inhibitoren der DP IV und
der APN gehemmt werden [Schön E et al.: The dipeptidyl peptidase IV, a membrane enzyme
involved in the proliferation of T lymphocytes. Biomed. Biochim. Acta 1985; 2: K9-K15;
Schön E et al.: The role of dipeptidyl peptidase IV in human T lymphocyte activation.
Inhibitors and antibodies against dipeptidyl peptidase IV suppress lymphocyte proliferation and
immunoglobulin synthesis in vitro. Eur. J. Immunol. 1987; 17: 1821-1826; Reinhold D et al.:
Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV induce secretion of transforming growth factor β1 in
PWM-stimulated PBMNC and T cells. Immunology 1997; 91: 354-360; Lendeckel U et al.:
Induction of the membrane alanyl aminopeptidase gene and surface expression in human T-
cells by mitogenic activation. Biochem. J. 1996; 319: 817-823; Kähne T et al.: Dipeptidyl
peptidase IV: A cell surface peptidase involved in regulating T cell growth (Review). Int. J.
Mol. Med. 1999; 4: 3-15; Lendeckel U et al.: Role of alanyl aminopeptidase in growth and
function of human T cells (Review). Int. J. Mol. Med. 1999; 4: 17-27].
Innerhalb des ZNS sind DP IV und APN auf verschiedenen Zelltypen und Arealen lokalisiert
(siehe unten). Kürzlich konnte eine intrazellulär im Cytosol lokalisierte DP IV nachgewiesen
werden [Gilmartin L und O'Cuinn G: Neurosci Res 1999; 34: 1-11]. Möglicherweise ist dieses
Enzym identisch mit dem von uns erstmals in hippocampalen Pyramidenzellen markierten
Protein (Abb. 1, Fluoreszenzaufnahme Hippocampus, I-63/Fluoreszein markiert). Insbesondere
diese Nervenzellen sind für ihre herausrausgende Bedeutung für Lern- und Gedächtnisprozesse
[Bliss TVP, Collingridge GL (1993) A synaptic model of memory: long-term potentiation in
the hippocampus. Nature 361: 31-39] sowie für ihre ausgesprochene Sensitivität gegenüber
ischämischen Ereignissen bekannt [Striggow F, Riek M, Breder J, Henrich-Noack P, Reymann
KG, Reiser G (2000) The protease thrombin is an endogenous mediator of hippocampal
neuroprotection against ischemia at low concentrations but causes degeneration at high
concentrations. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 97: 2264-2269].
Periphere Immunzellen, beispielsweise T-Zellen, sind normalerweise nicht im ZNS vorhanden.
Sie können jedoch in pathologischen Situationen dahin eindringen, insbesondere dann, wenn
die Blut/Hirnschranke durchlässig wird. Genau diese Situation ist bei einer cerebralen Ischämie
gegeben [Fischer S. Clauss M, Wiesnet M, Renz D, Schaper W, Karliczek GF (1999) Hypoxia
induces permeability in brain microvessel endothelial cells via VEGF and NO. Am J Physiol
276: C812-C820]. Die APN ist zudem eine wesentliche Komponente der Zellmembran von
Perizyten. Speziell auf Perizyten bestimmen Expression und Aktivität der APN maßgeblich die
Funktionalität der Blut-Hirn-Schranke und Beeinträchtigungen der Funktionalität der Blut-
Hirn-Schranke gehen mit veränderter Expression der APN einher [Kunz J et al.: J Neurochem.
1994; 62: 2375-2386; Kunz J et al.: J Neuroimmunol. 1995; 59: 41-55; Ramsauer M et al.: J
Cereb Blood Flow Metab 1998; 18: 1270-1281; Alliot F et al.: J Neuroscience Research 1999;
58: 367-378].
Sowohl die Dipeptidylpeptidase IV (DP IV) als auch die Alanyl-Aminopeptidase (APN) werden
in verschiedenen Arealen des Gehirns exprimiert. Lösliche und Membrangebundene DP IV
wurde im Rattenhirn nachgewiesen [Alba F et al.: Peptides 1995; 16: 325-329]. Ebenso konnte
DP IV im Zytosol des Meerschweinchenhirns nachgewiesen werden [Gilmartin L und O'Cuinn
G: Neurosci Res 1999; 34: 1-11]. Neben dem gut dokumentierten Vorkommen von DP IV auf
dem Endothel von Mikrogefäßen des Hirns, wurde das Enzym auf Schwann-Zell-Membranen
an deren Kontaktstellen zu Axonen sensorischer Nervenendigungen in verschiedenen
Säugetieren [Dubovy P und Malinovsky L: Histochemical J 1984; 16: 473-475] sowie an der
Luminalmembran von Ependymalzellen in den Ventrikeln und dem zentralen Kanal des
Rückenmarks [Bourne et al.: Biochem J 1989; 259: 69-80] lokalisiert. DP IV wurde
desweiteren eindeutig auf dem Endothel der Mikrovaskulatur des Schweinehirns nachgewiesen
sowie dort auch auf Zellen des Striatums [Barnes K et al.: Eur J Neurosci 1994; 6: 531-537].
Die Expression von APN im ZNS erfolgt auf einer breiteren zellulären und räumlichen Basis.
Die neuronalen Zelllinien H4 und SK-N-SH, die Oligodendrozyten-Linie MO3.13 sowie die
Astrozytenlinien GL-15, U-87 MG und U-373 MG zeichnen sich durch Oberflächenexpression
von APN aus [Lachance C et al.: J Virology 1998; 72: 6511-6519]. Diese APN-
Oberflächenexpression ist offenbar für den Neurotropismus des humanen Coronavirus 229E
verantwortlich [Lachance C et al.: J Virology 1998; 72: 6511-6519]. Neben der Expression auf
Gefäßendothel findet sich APN auf Astroglia-Zellen und Perizyten [Barnes K et al.: Eur J
Neurosci 1994; 6: 531-537].
Vor dem Hintergrund, daß Inhibitoren der APN und der DP IV nachweislich die Produktion
und Freisetzung des immunosuppressiven Zytokins "transforming growth factor-β1" (TGF-β1)
aus Immunzellen bewirken [Reinhold D et al.: Immunology 1997; 91: 354-360; Lendeckel U et
al. Int J Molecular Medicine 1999; 4: 17-27; Kähne T. et al.: Int J Molecular Medicine 1999;
4: 1-15] ist die Tatsache bemerkenswert, daß dem TGF-β1 offenbar große Bedeutung bei der
Begrenzung von Schädigungen des ZNS zukommt. Diese eindeutig neuroprotektiven
Funktionen des TGF-β1 konnten bei ischämischen oder exzitotoxischen Läsionen sowie nach
Neurotrauma nachgewiesen werden [Ruocco A et al.: Cereb Blood Flow Metab 1999; 19:
1345-1353; Yamashita K et al.: Brain Res 1999; 836: 139-145; Docagne F et al.: FASEB J
1999; 13: 1315-1324; Morganti-Kossmann MC et al.: J Neurotrauma 1999; 16: 617-628; Ho
TW et al.: Exp Neurol 2000; 161: 664-675; Henrich-Noack P et al.: Stroke 1996, 27: 1609-
1615; Lehrmann E et al.: Exp Neurol 1995; 131: 114-123; Knuckey NW et al.: Brain Res Mol
Brain Res 1996; 40: 1-14; Zhu Y et al.: Brain Res 2000; 866: 286-298]. TGF-β1 wird im
gesamten Gehirn exprimiert, vergleichsweise höher am Ort von Schädigungen, wobei
vorwiegend Astrozyten und Mikroglia-Zellen TGF-β1 produzieren und freisetzen [O'Keefe
GM et al.: Eur J Immunol 1999; 29: 1275-1285; Docagne F et al.: FASEB J. 1999; 13: 1315-
1324].
Der hier beschriebenen Erfindung liegt der überraschende Befund zugrunde, daß die
kombinierte und separate Wirkung von Enzyminhibitoren der DP IV (EC 3.4.14.5.) sowie
der APN (EC 3.4.11.2) das Überleben neuronaler Zellen in kultivierten Hippocampusschnitten
(präpariert aus juvenilen Rattenhirnen) nach Ischämie signifikant verbessert. Dies war bisher
nicht bekannt. Unsere Erfindung zeigt daher, daß die kombinierte oder gleichzeitige
Verabreichung oben genannter Inhibitoren bzw. entsprechender Zubereitungen und
Darreichungsformen daraus zur Prävention und/oder Therapie Ischämie-induzierter cerebraler
Schädigungsprozesse geeignet ist.
Bisherige Untersuchungen in unseren Labors zeigten, daß die DNS-Synthese und Proliferation
humaner Immunzellen, beispielsweise von peripheren mononukleären Zellen (MNZ) oder T-
Lymphozyten durch die simultane und separate Administration von Inhibitoren der DP IV (z. B.
Lys[Z(NO2)]-thiazolidid = I49) und der APN (z. B. Actinonin) gehemmt sowie die Bildung und
Sekretion von Zytokinen verändert wird [Reinhold D et al.: Inhibitors of dipeptidyl peptidase
IV induce secretion of transforming growth factor β1 in PWM-stimulated PBMNC and T cells.
Immunology 1997; 91: 354-360]. Ob ein antiproliferativer Effekt von DP IV- und APN-
Inhibitoren auch der hier beschriebenen neuroprotektiven Wirkung beider Substanzklassen
zugrunde liegt, verbleibt noch unklar, ist aber wahrscheinlich.
Die Applikation von Enzyminhibitoren der DP IV und/oder der APN stellt bei den genannten
Erkrankungen eine neuartige Methode und ergänzende Therapieform dar. Die
erfindungsgemäß applizierten Inhibitoren der DP IV und der APN können in pharmazeutisch
anwendbaren Formulierungskomplexen als Inhibitoren, Substrate, Pseudosubstrate,
inhibitorisch wirkende Peptide und Peptidderivate sowie als Antikörper dieses Enzyms zur
Anwendung kommen. Bevorzugte Effektoren sind beispielsweise für die DP IV Xaa-Pro-
Dipeptide, entsprechende Derivate, vorzugsweise Dipeptidphosphonsäurediarylester und deren
Salze, Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n-Peptide (n = 0-10), entsprechende Derivate und deren Salze
bzw. Aminosäure (Xaa)-amide, entsprechende Derivate und deren Salze, wobei Xaa eine α-
Aminosäure/Iminosäure bzw. ein α-Aminosäurederivat/Iminosäurederivat, vorzugsweise Nε-4-
Nitrobenzyloxycarbonyl-L-Lysin, L-Prolin, L-Tryptophan, L-Isoleucin, L-Valin ist und als
Amidstruktur cyclische Amine, z. B. Pyrrolidin, Piperidin, Thiazolidin und deren Derivate.
Derartige Verbindungen und deren Herstellung wurden in einem früheren Patent beschrieben
(K. Neubert et al. DD 296075 A5). Bevorzugte Inhibitoren für die Alanyl-Aminopeptidase sind
Bestatin (Ubenimex), Actinonin, Probestin, Phebestin, RB3014 oder Leuhistin.
Die Inhibitoren werden simultan oder einzeln mit bekannten Trägerstoffen verabreicht. Die
Verabreichung erfolgt einerseits als topische Applikation in Form von z. B. Cremes, Salben,
Pasten, Gelen, Lösungen, Sprays, Liposomen, Schüttelmixturen, Hydrokolloidverbänden bzw.
anderen dermatologischen Grundlagen/Vehikeln einschließlich instilativer Applikation und
andererseits als systemische Applikation zur oralen, transdermalen, intravenösen, subcutanen,
intracutanen, intramuskulären Anwendung in geeigneten Rezepturen bzw. in geeigneter
Galenik.
Hippocampusschnitte
wurden mit einem I63/Fluoreszein-Konjugat (10 µM) für 60 min inkubiert. Während dieser
Zeit bindet I63-Fluoreszein irreversibel an DP IV, wodurch dieses Enzym fluorezensmarkiert
wird. Anschließend wurden die Schnitte 3× für 20 min mit Phosphatpuffer gewaschen, um
nicht gebundenen Inhibitor (inklusive Fluoreszenz) zu entfernen. DP IV-positive Neurone
waren anschließend in allen CA Regionen des Hippocampus sowie in der Area dentata zu
erkennen. Abbildung A zeigt DP IV-Markierung in der CA1, CA2 und CA3 Region eines
hippocampalen Schnittes. In Abbildung B sind DP IV-positive Pyramidenzellen innerhalb der CA1
Region dargestellt. Beide Fluoreszenzbilder wurden mit einem konfokalen Laserscanmikroskop
(Zeiss LSM 510, Objektive 10× (A) oder 20× (B)) aufgenommen.
Abgebildet sind die Transmissions- (links) und Fluoreszenzaufnahmen (rechts)
von Hippocampusschnitten 24 h nach experimenteller Ischämie. Die Intensität der roten
Fluoreszenz entspricht der neuronalen Zellschädigung (B, D). Die in Abb. 2A und 2B
dargestellten Schnitte wurden einem 40 minütigem Sauerstoff und Glucoseentzug in der
Abwesenheit von DP IV- oder APN-Inhibitoren ausgestzt. Dagegen wurden die in Abb. 2C
und 2D dargestellten Schnitte 24 h vor, während und 24 h nach der Ischämie mit I63 (1 µM,
DP IV-Inhibitor) und Actinonin (10 µM, APN-Inhibitor) inkubiert. Die Auswertung von n = 8
Experimenten mit jeweils mindestens 10 Schnitten/Kondition ist in Abb. 2E gezeigt.
Dargestellt sind die Mittelwerte ±SEM. Der protektive Effekt bei gleichzeitiger Applikation
von I63 und Actinonin ist signifikant (P = 0,0000, berechnet mittels zweiseitigem,
heteroskedastischem t-Test) und beträgt etwa 62%.
Organotypische Hippocampuschnitte wurden entsprechend Striggow F et al. [Striggow F, Riek
M, Breder J, Henrich-Noack P, Reymann KG, Reiser G (2000) The protease thrombin is an
endogenous mediator of hippocampal neuroprotection against ischemia at low concentrations
but causes degeneration at high concentrations. Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 97: 2264-2269]
präpariert und kultiviert. Nach 12 Tagen in Kultur wurden wurde eine cerebrale Ischämie
experimentell durch einen 40 minütigen Sauerstoff und Glucoseentzug simuliert. Dazu wurde
vorübergehend Glucose (10 mM) im Medium durch Mannitol (10 mM) ersetzt sowie mit 95%
N2/5% CO2 statt mit 95% O2/5% CO2 begast. Nach weiteren 24 h unter normalen
Kulturbedingungen wurden alle Schnitte für 1 h mit Propidiumjodid (PI) inkubiert. PI dringt nur
in solche Zellen ein, deren Zellmembran geschädigt ist [Macklis JD, Madison RD (1990)
Progressive incorporation of propidium iodide in cultured mouse neurons correlates with
declining electrophysiological status: a fluorescence scale of membrane integrety. J. Neurosci.
Methods 31: 43-46]. Erst dann kommt es zur charakteristischen roten Fluoreszenz, deren
Intensität sich proportional zur neuronalen Zellschädigung verhält. Die Fluoreszenzbilder
wurde mit Hilfe eines inversen Fluoreszenzmikroskopes (Nikon Diaphot, 4× Objektiv) und
einer CCD Kamera (Visitron Systems) aufgenommen und anschließend ausgewertet (Nikon,
Lucia M Software-Paket).
Die Experimente wurden wie in
Abb. 2 beschrieben durchgeführt, mit der einzigen Ausnahme, daß ausschließlich I63 (1 µM,
DP IV-Inhibitor) 24 h vor, während und 24 h nach der Ischämie appliziert wurde. Dargestellt
sind die Mittelwerte ±SEM ermittelt aus n = 4 Experimenten. Der protektive Effekt ist
signifikant (P = 0,0035, berechnet mittels zweiseitigem, heteroskedastischem t-Test) und
beträgt etwa 53%.
Die Experimente wurden wie in Abb.
2 beschrieben durchgeführt, mit der einzigen Ausnahme, daß ausschließlich Actinonin (10 µM,
APN-Inhibitor) 24 h vor, während und 24 h nach der Ischämie in das Medium gegeben wurde.
Dargestellt sind die Mittelwerte ±SEM aus n = 5 Experimenten. Der protektive Effekt ist
signifikant (P = 0,0304, berechnet mittels zweiseitigem, heteroskedastischem t-Test) und
beträgt etwa 34%.
Claims (12)
1. Verwendung von Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV (DP IV) sowie von Enzymen mit
gleicher bzw. ähnlicher Substratspezifität (DP IV-analoge Enzymaktivität) separat oder in
jeglicher Kombination mit Inhibitoren der Alanyl-Aminopeptidase (Aminopeptidase N,
APN) bzw. Enzymen gleicher bzw. ähnlicher Substratspezifität (APN-analoge
Enzymaktivität) zur Prävention und Therapie Ischämie-induzierter Schädigungen im
zentralen Nervensystem, unabhängig davon, ob es sich um akute oder chronische Prozesse
und unabhängig davon, ob es sich um Anwendungen am Menschen oder am Tier handelt.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin die Inhibitoren der DP IV bevorzugt Xaa-Pro-
Dipeptide (Xaa = α-Aminosäure bzw. seitenkettengeschütztes Derivat), entsprechende
Derivate, vorzugsweise Dipeptidphosphonsäurediarylester, Dipeptidboronsäuren (z. B. Pro
boro-Pro) und deren Salze, Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n-Peptide (Xaa = α-Aminosäure,
n = 0-10), entsprechende Derivate und deren Salze bzw. Aminosäure (Xaa)-amide,
entsprechende Derivate und deren Salze sind, wobei Xaa eine α-Aminosäure bzw. ein
seitenkettengeschütztes Derivat, vorzugsweise Nε-4-Nitrobenzyloxycarbonyl-L-Lysin, L-
Prolin, L-Tryptophan, L-Isoleucin, L-Valin ist und als Amidstruktur cyclische Amine, z. B.
Pyrrolidin, Piperidin, Thiazolidin und deren Derivate fungieren.
3. Verwendung nach Anspruch 1, worin Aminosäureamide, z. B. Nε-4-Nitrobenzyloxy
carbonyl-L-Lysin-thiazolidid, -pyrrolidid und -piperidid sowie das entsprechende 2-
Cyanothiazolidid-, 2-Cyanopyrrolidid- und 2-Cyanopiperididderivat bevorzugt als DP IV-
Inhibitoren eingesetzt werden.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei als Inhibitoren der APN bevorzugt Actinoin,
Bestatin, Leuhistin, Phebestin, Amastatin, Probestin, β-Aminothiole, a-
Aminophosphinsäuren, a-Aminophosphinsäurederivate, vorzugsweise D-Phe-y[PO(OH)-
CH2]-Phe-Phe und deren Salze fungieren.
5. Verwendung von Inhibitoren oder Inhibitorkombinationen nach einem der Ansprüche 1 bis
4 zur Vorbeugung und Therapie von Ischämie-bedingten cerebralen Schädigungen,
vorzugsweise nach ischämischem oder hämorrhagischem Schlaganfall, nach
Schädel/Hirn-Trauma, nach Herzstillstand, nach Herzinfarkt oder als Folge von
herzchirurgischen Eingriffen (z. B. Bypassoperationen).
6. Pharmazeutische Zubereitungen, umfassend Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase IV (DP
IV) oder DP IV-analoger Enzymaktivität in Kombination mit Inhibitoren eines der Enzyme
Alanyl-Aminopeptidase (Aminopeptidase N, APN) bzw. Enzyme gleicher bzw. ähnlicher
Substratspezifität (APN-analoge Enzymaktivität) und in Kombination mit an sich
bekannten Träger-, Zusatz- und/oder Hilfsstoffen.
7. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, umfassend als Inhibitoren der DP IV
bevorzugt Xaa-Pro-Dipeptide (Xaa = α-Aminosäure bzw. seitenkettengeschützte
Derivate), entsprechende Derivate, vorzugsweise Dipeptidphosphonsäurediarylester und
deren Salze, Xaa-Xaa-(Trp)-Pro-(Xaa)n-Peptide (Xaa = α-Aminosäuren, n = 0-10),
entsprechende Derivate und deren Salze bzw. Aminosäure (Xaa)-amide, entsprechende
Derivate und deren Salze, wobei Xaa eine α-Aminosäure bzw. seitenkettengeschütztes
Derivat, vorzugsweise Nε-4-Nitrobenzyloxycarbonyl-L-Lysin, L-Prolin, L-Tryptophan, L-
Isoleucin, L-Valin ist und als Amidstruktur cyclische Amine, z. B. Pyrrolidin, Piperidin,
Thiazolidin und deren Derivate fungieren.
8. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6, umfassend als Inhibitoren der DP IV
vorzugsweise Aminosäureamide, z. B. Nε-4-Nitrobenzyloxycarbonyl-L-Lysin-thiazolidid,
-pyrrolidid und -piperidid sowie das entsprechende 2-Cyanothiazolidid-, 2-Cyanopyrrolidid-
und 2-Cyanopiperididderivat.
9. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 6 umfassend als Inhibitoren der APN,
vorzugsweise Actinoin, Leuhistin, Phebestin, Amastin, Probestin, β-Aminothiole, a-
Aminophosphinsäuren, a-Aminophosphinsäurederivate, bevorzugt D-Phe-y[PO(OH)-CH2]-
Phe-Phe und deren Salze als APN-Inhibitoren fungieren.
10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, umfassend zwei oder
mehrere der Inhibitoren der DP IV bzw. DP IV-analoger Enzymaktivität, der APN bzw.
APN-analoger Enzymaktivität in räumlich getrennter Formulierung in Kombination mit an
sich bekannten Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffen zur gleichzeitigen oder zeitlich
unmittelbar aufeinanderfolgenden Verabreichung mit dem Ziel einer gemeinsamen
Wirkung.
11. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Ansprüche 6 bis 10 für die systemische Anwendung
zur oralen, transdermalen, intravenösen, subcutanen, intracutanen, intramuskulären,
rektalen, vaginalen, sublingualen Applikation zusammen mit an sich bekannten Träger-,
Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.
12. Pharmazeutische Zubereitung gemäß Ansprüche 6 bis 10 für die topische Anwendung in
Form von z. B. Cremes, Salben, Pasten, Geleit Lösungen, Sprays, Liposomen,
Schüttelmixturen, Hydrokolloidverbänden bzw. anderen dermatologischen Grundlagen/
Vehikeln, einschließlich instilativer Applikation.
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Legal Events
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| OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
| 8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: KEYNEUROTEK PHARMACEUTICALS AG, 39120 MAGDEBUR, DE Owner name: ANSORGE, SIEGFRIED, PROF. DR., 39291 HOHENWART, DE |
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| 8130 | Withdrawal |