DE10064950A1

DE10064950A1 - Thixotropes Nasenspray

Info

Publication number: DE10064950A1
Application number: DE10064950A
Authority: DE
Inventors: Christof Jaenicke
Original assignee: IMPETUS AG BASEL
Current assignee: ANALYZE & REALIZE AG, 13467 BERLIN, DE
Priority date: 2000-12-23
Filing date: 2000-12-23
Publication date: 2002-07-11
Also published as: EP1343472B1; EP1343472A2; WO2002051379A3; ES2266288T3; PT1343472E; DE60119976T2; DE60119976D1; WO2002051379A2; ATE326947T1; DK1343472T3

Abstract

Die Erfindung betrifft eine bestimmte Wirkstoffe enthaltende oder vorzugsweise wirkstofffreie thixotrope Zubereitung, insbesondere ein vorzugsweise wirkstofffreies thixotropes Nasenspray, zur Anwendung in der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, vor allem zur Anwendung in der therapeutischen Behandlung nasaler Erkrankungen, insbesondere allergischer Rhinitis, die Verwendung einer derartigen Zubereitung zur therapeutischen Behandlung insbesondere nasaler Erkrankungen, ihre Verwendung zur Herstellung eines Produktes zur therapeutischen Behandlung insbesondere nasaler Erkrankungen und/oder eine Methode zur therapeutischen Behandlung insbesondere nasaler Erkrankungen, welche die Verabreichung einer derartigen Zubereitung an ein Tier oder insbesondere einen Menschen umfasst; sowie neue Zubereitungen der genannten Art als solche.

Description

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine bestimmte Wirkstoffe enthaltende oder vorzugsweise wirkstofffreie thixotrope Zubereitung, insbesondere ein vorzugsweise wirkstofffreies thixotropes Nasenspray, zur An wendung in der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, vor allem zur Anwendung in der therapeutischen Behandlung nasaler Erkrankungen, insbesondere allergischer Rhinitis, die Verwendung einer derartigen Zubereitung zur therapeutischen Behandlung insbesondere nasaler Erkrankungen, ihre Verwendung zur Herstellung eines Produktes zur therapeutischen Behandlung ins besondere nasaler Erkrankungen, und/oder eine Methode zur thera peutischen Behandlung insbesondere nasaler Erkrankungen, welche die Verabreichung einer derartigen Zubereitung an ein Tier oder insbesondere einen Menschen umfasst; sowie bestimmte neue Zuberei tungen der genannten Art als solche (ohne Verwendungsbeschränkung).

Hintergrund der Erfindung

Zahlreiche organische Verbindungen, insbesondere mit grösseren Mol massen, sowie viele anorganische Verbindungen bilden in geeigneten Dispersionsmitteln und erforderlichenfalls unter Verwendung spezi fischer Methoden kolloide Lösungen, die sogenannten Sole. Die Stabilität vor allem der organischen Sole, aber auch einer Reihe von anorganischen Solen, hängt vor allem von der Solvathülle ab, die fest an die Oberfläche der Kolloidteilchen gebunden ist und diese in Lösung hält. Diese Sole werden als hydrophil oder lyophil bezeichnet. Unter bestimmten Bedingungen kann ihre Viskosität so groß werden, dass eine gallertartige Masse entsteht (Koagulation), obgleich die Menge des Dispersionsmittels gegenüber der dispersen Phase bei weitem überwiegt. Diese aus Solen entstehenden Gallerten werden Gele genannt. Beispielsweise durch Erwärmen kann es gelingen, die Bildung des Gels umzukehren und zum Solzustand zurückzugelangen (Peptisation).

Eine besondere Art der Umwandlung von Solen in Gele und umgekehrt ist die Thixotropie: Gewisse Sole gelieren schnell, wenn sie ruhig stehen gelassen werden. Beim Einwirken mechanischer Kräfte (Scher kräfte), z. B. durch Schütteln, Pressen durch eine Düse oder Rühren, verringert sich die Viskosität dieser Gele aber so sehr, dass sie wieder als Sole betrachtet werden müssen. Wird das gescherte System wieder der Ruhe überlassen, so stellt sich nach kurzer Zeit die hohe Ausgangsviskosität wieder ein, die Probe wird wieder zum Gel. Die Umwandlung Sol-Gel und umgekehrt kann beliebig oft wiederholt werden. Sehr anschaulich lässt sich dies an einem Sol von Magnesium trisilicat demonstrieren. Die Thixotropie beruht darauf, dass die disperse Phase beim Stehen durch anziehende Kräfte zwischen den Teilchen eine gewisse Gerüststruktur erhält, die jedoch so labil ist, dass sie bereits durch mechanische Erschütterungen wieder min destens zum Teil zerstört wird. In der Ruhephase bauen sich die Gerüststrukturen wieder auf, die Viskosität steigt wieder an.

Thixotrope Gele wurden bereits in einer Reihe von Formulierungen angewandt, wobei jedoch lediglich ihre Anwendung im kosmetischen Bereich oder, im pharmazeutischen Bereich, ihre Funktion als Depot für Arzneimittelwirkstoffe genutzt wurden. Beispiele für nasale Formulierungen sind in der Internationalen Anmeldung WO 98/00178, wo die thixotropen Gele als supendierende Mittel für Festpartikel bestimmter medikamentöser Wirkstoffe beschrieben werden wegen ihrer Depotwirkung für diese Stoffe auf der Nasenschleimhaut, und in der Internationalen Anmeldung WO 94/05330, wo ebenfalls thixotrope Grundlagen zur Formulierung bestimmter pharmazeutischer Wirkstoffe verwendet werden mit dem Ziel, deren Zurück- und Abfließen aus dem Nasenraum zu vermindern und so für eine längere Verweildauer der Wirkstoffe in der Nase zu sorgen, zu finden. In beiden Anmeldungen beinhalten die Gele konstitutiv bestimmte Medikamente (Wirkstoffe).

Ursachen für die allergische Rhinitis, eine Erkrankung der Nasen schleimhäute, sind im Prinzip bekannt. In erster Linie liegt eine Immunreaktion vor, die durch spezifische Mediatoren beim Patienten lokale und systemische Wirkungen hervorruft. Primär werden Gewebs mastzellen angegriffen, die unter anderem an der äußeren Zellmembran unspezifische und spezifische Rezeptoren aufweisen (beispielsweise für Immunglobulin E). Allergenbindung an diese Rezeptoren führt zur Freisetzung von Histamin und weiteren Entzündungsmediatoren, wie Leukotrienen und Prostaglandinen. Als Konsequenz der Wirkung dieser Mediatoren kommt es zur Erschlaffung der Gefäßmuskulatur, Erhöhung der Gefäß- und Membranpermeabilität und Konstriktion der Bronchialmuskulatur. Aus diesen Reaktionen folgen die Symptome der allergischen Rhinitis: lokale Rötung und Schwellung der nasalen Mucosa und der Conjunktiva sowie vermehrter Flüssigkeitsaustritt in das Gewebe sowie resultierend vermehrte Sekretion in der Nase und am Auge. Es kann auch zu systemischen Wirkungen kommen, bei spielsweise zu hypotonischen Zuständen im Herz-Kreislaufsystem.

Diese Kaskade wird vornehmlich durch exogene Agenzien, wie Pollen, Hausstaub, Tierhaar, Nahrungsmittelbestandteile, Arzneimittel oder Milben, oder durch Antikörper, die sich im Organismus selbst als Reaktion gegen Pollen oder andere Fremdstoffe gebildet haben, aus gelöst. Es handelt sich um eine sehr häufige Erkrankung: Bei einer 1992/1993 durchgeführten Untersuchung von 2400 Schülern gaben 13,5 % an, im zurückliegenden Jahr unter Heuschnupfen gelitten zu haben. Pollenallergien liegen an der Spitze atopischer Erkrankungen.

Die Therapie allergischer Rhinitiden, insbesondere der allergischen Rhinokonjunktivitis [Pollinosis, "Heuschnupfen", mit wässriger Nasen sekretion, behinderter Nasenatmung durch Obstruktion, Nasenjucken, Niesattacken kombiniert mit Rötung und Juckreiz der Augen sowie Tränenfluss, dazu oft allgemeines Krankheitsgefühl, Schwäche, Müdig keit, Abgeschlagenheit, in Zeiten hoher Allergenbelastung bis hin zu Beschwerden an anderen Organsystemen, wie Reizhusten, bronchialer Hyperreagibilität mit asthmatischen Beschwerden, einer Exazerbation (Verschlimmerung) einer atopischen Dermatitis oder auch gastrointe stinale Beschwerden] beruht auf drei Säulen: der Allergenkarenz, einer medikamentösen (lediglich symptomatischen) Therapie und der spezifischen Immuntherapie (Hyposensibilisierung).

Die kausal wirkende Allergenkarenz soll die Exposition des Patienten gegenüber Allergenen vermeiden oder verringern, um den Kontakt mit Mastzellen zu vermeiden. Hierzu gehören Massnahmen der alltäglichen Lebensführung wie Fenster und Türen geschlossen halten, Pollenfilter in Klimaanlagen, kein Sport im Freien, Urlaub in anderen Klimazonen etc. Hierfür sind jedoch eine hohe Compliance des Patienten und seines Umfeldes vonnöten. Die Methode ist in erster Linie prophy laktisch wirksam. Bei der medikamentösen Therapie werden moderne orale und topische Arzneimittel verwendet, wie Dinatriumcromoglycat (DNCG) und Nedocromil zur topischen Anwendung, systemische oder topische Antihistaminika, systemisch oder topisch wirksame Gluko corticoide sowie α-Sympathikomimetika und Anticholinergica. DNCG zum Beispiel hat stabilisierende Wirkung auf die Mastzellen und verhindert die Degranulation sowie Mediatorenausschüttung. Seine Anwendung muss daher prophylaktisch erfolgen, und es muss viermal täglich verabreicht werden. Selbst bei leichter Symptomatik werden heute in der Regel Kombinationen verschiedener Medikamente ange wendet. Die Hyposensibilisierung schließlich erfolgt durch regel mäßige Injektion von Präparaten, die Allergenextrakte enthalten und beruht auf Erziehung des Immunsystems zu gemäßigter Reaktion. Die medikamentöse Therapie ist recht aufwendig und teuer, und in aller Regel muss zusätzlich versucht werden, die Allergenexposition zu vermindern. Überempfindlichkeitsreaktionen sind möglich. Die kausal wirksame Hyposensibilisierung erfordert vor allem einen hohen diagnostischen Aufwand, ist aufwendig und (wegen der regelmäßigen Injektionen über lange Zeit) belastend für den Patienten und zeigt keine dauerhafte und auch keine sicher reproduzierbare Wirkung.

Die deutsche Patentanmeldung DE 42 27 887 betrifft die Verwendung bei Raumtemperatur gelartiger Gemische vorwiegend gesättigter Kohlen wasserstoffe, wie Vaseline, in Form einer Nasensalbe durch Auftragen auf Teile der Nasenschleimhaut, insbesondere auf die Innenwand des oberen Teils des Nasenvorhofs, zur Prophylaxe inhalationsallergischer Reaktionen wie atopischer Rhinitis. Nachteile sind z. B. die wenig komfortable Anwendung (Auftragung mit einem Wattestäbchen) und die Tatsache, dass nur die vorderen Partien der Nasenschleimhaut ge schützt werden. So wird keine vollständige Abdeckung der Nasen schleimhaut und damit kein vollständiger Schutz vor Kontakt der Allergene mit der Nasenschleimhaut und damit den Mastzellen erzielt. Ein entsprechendes Vaseline-Produkt (Simarolin®) ist im Handel.

Vor diesem Hintergrund ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Präparationen zur Verfügung zu stellen, die weitere, möglichst nebenwirkungsarme und einfach wirksame (vor allem prophylaktische) Therapieformen, insbesondere eine komplette oder weitgehende Aller genkarenz, ermöglichen.

Allgemeine Beschreibung der Erfindung

überraschend wurde nun gefunden, dass die Verabreichung thixotroper Gele schon ohne Beigabe pharmazeutischer Wirkstoffe eine positive Wirkung gegen Nasenerkrankungen, insbesondere allergische Rhinitis, ermöglicht. Die Wirkung erfolgt lokal und (zusätzlich zur Wirkung der jeweiligen Wirkstoffe) in Anwesenheit oder in einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung in Abwesenheit von pharmazeutischen Wirkstoffen, die lokale und wegen Resorption auch systemische Neben wirkungen haben können, welche so vermieden werden. In der bevorzugten Ausführungsform lassen sich die hohen Kosten der entspre chenden pharmazeutischen Wirkstoffe umgehen. Ohne nur an diese Er klärung gebunden sein zu wollen, scheint es, dass die Wirkung auf einer "mechanischen" Absperrfunktion (insbesondere durch enthaltene ölige Komponenten und/ oder die Viskosität des Gels) für die Aller gene beruht, welche wegen des weitgehend gleichmässig auf die Na senschleimhaut verteilten Gels die Nasenschleimhaut nicht mehr direkt erreichen können und so nicht mit den Mastzellen in Kontakt treten. Dadurch bleiben die oben beschriebenen allergischen Reaktionen ganz aus oder werden verringert.

Während kosmetische Anwendungen bekannt sind, scheinen thixotrope Gele als solche bisher medizinisch noch keine Verwendung erfahren zu haben. Daher wird erstmals die medizinisch-therapeutische An wendung dieser, insbesondere der nachfolgend als bevorzugt be schriebenen, Gele beschrieben. Die Verwendung der Gele als solche als Mittel gegen allergische Rhinitis ist eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung betrifft eine unten näher definierte einen oder mehrere bestimmte Wirkstoffe enthaltende oder vorzugsweise wirkstofffreie thixotrope Zubereitung, insbesondere wirkstofffreie thixotrope Nasen tropfen oder vor allem ein wirkstofffreies thixotropes Nasenspray, zur Anwendung in der therapeutischen Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, vorzugsweise von Warmblütern oder insbe sondere des Menschen, vor allem zur Anwendung in der therapeutischen Behandlung nasaler Erkrankungen, insbesondere allergischer Rhinitis, die Verwendung einer derartigen Zubereitung zur therapeutischen Behandlung insbesondere nasaler Erkrankungen, ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen Behandlung insbesondere nasaler Erkrankungen, und/oder eine Methode zur therapeutischen Behandlung insbesondere nasaler Erkrankungen, welche die Verabreichung einer derartigen Zubereitung an ein Tier, insbe sondere einen Warmblüter, oder vor allem an einen Menschen, umfasst.

Die vor- und nachstehende verwendeten allgemeinen Begriffe haben vorzugsweise die nachfolgend genannten Bedeutungen, sofern nichts anderes angegeben ist, wobei spezifischere Bedeutungen unabhängig voneinander bei bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Er findungen an die Stelle der allgemeineren Definitionen treten können, was besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschreibt:
Wo vor- und nachstehend "mindestens ein(e)" oder "ein oder mehrere" steht, bedeutet dies insbesondere ein bis 10, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder ferner 2 der jeweils aufgezählten Merkmale, wie Komponenten. Wo Bereiche, wie Gewichtsprozentbereiche, angegeben werden, schließen diese die angegebenen Grenzwerte mit ein. So be deutet "zwischen X und Y": "von und mit X bis und mit Y".

Anteile von Komponenten werden in "Gew.-% "(Gewichtsprozent), bezogen auf die fertige (komplette) Zubereitung angegeben.

Die oben als "bestimmte Wirkstoffe" bezeichneten Wirkstoffe sind insbesondere solche, die nicht in WO 98/00178 und WO 94/05330 genannt sind - diese beiden Anmeldungen werden daher hier insbesondere diesbezüglich durch Bezugnahme aufgenommen; vorzugsweise sind diese Wirkstoffe ätherische Öle und Pflanzenextrakte (besonders bevorzugt), wie Menthol, Eukalypol, Campher, oder Extrakte von Rosmarin, Anis, Koriander, Liebstöckel, Pfefferminze, Rosmarin, Thymian oder Basilikum(diese können jedoch auch als blosse Aromastoffe Verwendung finden); bestimmte α-Sympathikomimetica, insbesondere Indanazolin, Etilefrin oder Fenoxazolin; Mastzellstabilisatoren (besonders bevor zugt), wie Cromoglicinsäure oder deren Salze, vor allem Natri umcromoglycat, oder Nedocromil; Antihistaminica, insbesondere Azelastin, Levocabastin, Cetirizin, Loratidin, Terfenadin oder Fexofenadin; Leukotrienantagonisten (besonders bevorzugt), wie Pranlukast, Zafirlukast oder Montelukast; bestimmte Corticoide, insbesondere Budesonid, Flunisolid, Fluocortinbutyl, Fluticason-17- propionat, Mometason, Mometasonfuroat oder Allergenextrakte; oder Antibiotika; oder, sofern salzbildende Gruppen vorliegen, pharmazeutisch verwendbare Salze der genannten Stoffe und Verbindungen; oder Mischungen davon. Derartige Wirkstoffe liegen, bezogen auf die fertige Zubereitung, vorzugsweise insgesamt in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 bis 4 Gew.-%, vor.

"Wirkstofffrei" oder "ohne Beigabe pharmazeutischer Wirkstoffe" bedeutet, dass die erfindungsgemäss bevorzugte Zubereitung frei ist von zugesetzten Arzneimittelwirkstoffen, wie insbesondere Bron chodilatoren, Antipyretika, Analgetika, Antiphlogistika, Antiar rhytmika, Blutdrucksenker, Vasodilatoren, Anticholinergika, Anti arterosklerotika, Enzymen, Antikörpern, Sekretolytika, Ulcuspräpara te, antiproliferative Mittel, Vasokonstriktoren, Expektorantien, Antitussiva, Mukolytika oder Sekretomotorika; vor allem frei von (auch bereits vorstehend genannten) Antiallergica, wie α- Sympathikomimetika (vor allem Phenylephrin, Ephedrin, Tetryzolin, Naphazolin, Oxymetozolin, Xylometazolin oder Tramazolin), Anti histaminika, nichtsteroidalen oder steroidalen anti-inflammatorischen Wirkstoffen (vor allem Triamcinolonacetonid, Glucocorticoide, wie Prednisolon, Triamcinolonacetonid, Clomethason, Dexamethason oder Fluticason), β₂-Sympathomimetika; oder in der bevorzugten Aus führungsform der Erfindung auch frei von den oben als "Wirkstoffe" genannten Stoffen oder Verbindungen; oder dergleichen; pharmazeutisch verwendbaren Salzen davon, sofern salzbildende Gruppen vorliegen; oder Kombinationen von zwei oder mehr der genannten Wirkstoffe oder deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen. Das Prinzip der Erfindung ist gerade, dass die erfindungsgemässe Zubereitung bereits auch ohne derartige Wirkstoffe eine therapeutische (insbesondere prophylaktische) Wirkung erreicht.

Unter "Produkt" ist insbesondere ein pharmazeutisches Produkt im Sinne einer Formulierung zu verstehen, vorzugsweise ein Arzneimittel, wobei dieser Begriff nicht auf zulassungsfähige Arzneimittel beschränkt ist, ein Medizinprodukt oder ein Geltungsarzneimittel.

Unter "thixotrope Zubereitung" ist eine solche zu verstehen, die bei Scherung (Schütteln, Pressen durch eine Düse, Rühren oder der gleichen) eine niedrige Viskosität (Solzustand), insbesondere geeignet für die Verwendung als Nasentropfen oder vor allem als Nasenspray, vorzugsweise im Bereich von 1 bis 40, insbesondere von 5 bis 20 Pa.s (= kg/(m × s)), im Ruhezustand dagegen eine hohe Viskosität, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 100 Pa.s aufweist. Die Messung geschieht mittels Rotationsviskosimeter.

Die thixotrope Zubereitung umfasst vorzugsweise mindestens drei Komponenten: eine wässrige Basis, mindestens eine ölige Komponente und mindestens einen Gelbildner für thixotrope Gele (suspendierend wirkende Komponente, welche der Zubereitung thixotrope Eigenschaften zu verleihen vermag).

Die vor- und nachstehend genannten Komponenten werden vor allem aus solchen ausgewählt, wie sie in Arzneibüchern, z. B. dem Deutschen Arzneibuch, der Pharmacopoea Europaea, der Pharmacopoea Helveticae, der British Pharmacopoeia oder der US Pharmacopoeia National Formu lary, oder Ergänzungen, z. B. durch Verordnungen, aufgeführt sind.

Als wässrige Basis eignet sich insbesondere Wasser, dem (bereits in der wässrigen Basis als solcher, im Gemenge mit weiteren Bestand teilen einer erfindungsgemässen Zubereitung oder als Bestandteil der fertigen Zubereitung) weitere wasserlösliche Komponenten, wie Di- oder Polyole, insbesondere Ethylenglykol, 1,2-Propylenglykol, ein Zuckeralkohol wie Sorbit, Hexit oder Mannit, oder vor allem Glycerin, als (z. B. die Gelbildung unterstützende und stabilisieren de) Additive zugesetzt sein können. Wasser ist vorzugsweise in einem Anteil von 10 bis 80, insbesondere von 30 bis 70, z. B. 40 bis 60 Gew.-% vorhanden, und stabilisierende Additive können in diesem Anteil in einer Menge im Bereich von vorzugsweise 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die fertige Zusammensetzung, enthalten sein. Der Was seranteil ist besonders zur Regulierung der Basisviskosität des thixotropen Gels geeignet.

Als ölige Komponente eignen sich eine Vielzahl von Produkten, insbesondere

a) Kohlenwasserstoffe, z. B. Mineralöle, vor allem Paraffin, Paraf finöl (insbesondere weisses Paraffinöl, dünnflüssiges oder ferner dickflüssiges Paraffinöl), Purcellinöl oder Perhydrosqualen, oder ferner Hartparaffin oder Vaseline; wobei dünnflüssiges Paraffinöl sehr bevorzugt ist; oder
b) Pflanzenöle, z. B. Mandelöl, Erdnussöl, Weizenkeimöl, Rapsöl, Leinöl, Aprikosenöl, Walnussöl, Palmöl, Pistazienöl, Sesamöl, Mohnöl, Pinienöl, Rizinusöl, Sojaöl, Avocadoöl, Kokosöl, Haselnussöl, Oli venöl, Traubensamenöl, Reisöl, Maiskeimöl, Pfirsichkernöl, Kaffeöl, Jojobaöl, Sonnenblumenöl, Distelöl, Kakaobutter und dergleichen, oder deren hydrierte, polyoxyethylierte, Polyoxy- oder hydrierte Polyoxyderivate oder fraktionierte Derivate; wobei Rizinusöl besonders bevorzugt ist;

oder Gemische von zwei oder mehreren dieser Komponenten.

Weitere Beispiele für ölige Komponenten bei weniger bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind tierische Öle, gesättigte oder ungesättigte Ester, höhere Alkohole und/oder Silikonöle, oder Gemische von zwei oder mehreren dieser Komponenten.

Zur Verstärkung der Retention auf den Schleimhäuten können Wachse, zusammen mit einem oder mehreren Ölen wie z. B. oben definiert, zu einer derartigen öligen Komponente gehören, wie Karnaubawachs, Cera alba, Cera flava, Cera chinesis, Cera japonica, Candelilla-Wachs, mikrokristallines Wachs, Wollwachs oder Okozerit.

Besonders bevorzugt sind die unter (i) und (ii) genannten öligen Komponenten, vor allem Paraffinöl (insbesondere leichtflüssiges Paraffinöl) oder Pflanzenöle (insbesondere Rizinusöl).

Die ölige Komponente hat in der fertigen Zubereitung vorzugsweise einen Gewichtsanteil von 10 bis 80, vor allem von 40 bis 70 Gew.-%.

Als Gelbildner für thixotrope Gele kommen z. B.

a) organische Suspendierungsmittel, wie
- a) Polysaccharide, insbesondere Cellulose (vor allem mikrokristal line Cellulose, wie Avicel® (FMC Corporation, Philadelphia, USA) oder Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellulose oder deren (ins besondere Alkalimetall-, wie Natrium-) Salze (alleine oder in Mischung mit mikrokristalliner Cellulose), Methylcellulose, Guar gummi, Traganth oder Dextrinester, wie in EP 0 736 545 offenbart, die diesbezüglich hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird;
- b) nicht zu den Polysacchariden gehörende polymere Verbindungen, insbesondere Polyvinylalkohole, Polyacrylate, wie Polyacrylsäure oder Polymethacrylat (insbesondere quervernetzt), Polyacrylat- Blockcopolymere mit alternierenden hydrophilen und hydrophoben Blöcken, wie insbesondere Hypan-Hydrogele (Kingston Technology Inc., N. Y., USA), wie in EP 0 836 847, die diesbezüglich hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird; oder
- c) andere organische Gelbildner, wie oxyethylenierte (= polyoxyethylenierte) Polyol-Fettsäureester, insbesondere Alkyl-, vor allem Methyl-monosaccharid-C₆-C₂₄-Fettsäureester oder Gemische davon (alleine oder im Gemisch mit entsprechenden nicht oxyethy lenierten Polyol-Fettsäureestern, insbesondere Alkyl-, vor allem Methyl-monosaccharid-C₆-C₂₄-Fettsäureestern oder Gemischen davon), insbesondere Methylglucosid-sesquistearat (= Gemisch aus dem -mono- und -distearat), oxyethyleniert mit (insbesondere 2 bis 50, vor allem 20 Mol) Ethylenoxid (mit 20 Mol Ethylenoxid umgesetzt z. B. erhältlich unter der Marke "Glucamate SSE 20®" von Amerchol Corp. (Du Pont), Edison, NJ, USA; CAS-No. 68389-70-8) oder dessen Mischung mit Methylglucosid-sesquistearat (z. B. erhältlich von Amerchol Corp. unter der Marke "Glucate SS®"; CAS-No. 68936-95-8)), vorzugsweise im Gewichtsverhältnis von 10 : 1 bis 1 : 10, insbesondere von 3 : 1 bis 1 : 3, z. B. von 1 : 1; andere sind die in der WO 94/14822 beschriebenen Gemische aus Metallsalzen von Phosphorsäurediestern und Organo polysiloxanen, die mit einem polyvalenten Metallsalz eines sili ziumhaltigen Phosporsäurediesters derivatisiert sind, weshalb diese Anmeldung diesbezüglich durch Bezugnahme aufgenommen wird; oder
b) anorganische Suspendierungsmittel, wie kolloidbildende Kaolintone, vor allem (insbesondere hydrierte) Metalloxidsilikate, wie Bentonit, oder (vorzugsweise hochdisperses, kolloides) Siliciumdioxid in ge trockneter oder vorzugsweise hydratisierter Form, Dreischichtton minerale wie Smektit, vor allem synthetische Smektite mit trioktae drisch koordinierten Kationen, die aus Magnesiumsilikaten und Alka likationen hergestellt werden, oder entsprechende kolloidale Mag nesium-Aluminiumsilikate; oder synthetische Hectorit-Tone wie Lapo nite® (Laporte, London, Großbritannien);

oder Gemische von zwei oder mehr dieser Komponenten in Betracht.

Besonders bevorzugt sind die unter (iii) genannten "anderen organi schen Gelbildner" - mit diesen hergestellte neue thixotrope Zube reitungen als solche (= ohne Verwendungsbegrenzung und vorzugsweise wirkstofffrei) bilden eine spezielle Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.

Die Gelbildner liegen vorzugsweise in einem Gewichtsanteil, bezogen auf die fertige Zubereitung, von 0,1 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise (vor allem im Falle organischer Gelbildner) von 0,2 bis 10 Gew.-%, wie insbesondere von 0,25 bis 4 Gew.-%

Die Zubereitung kann weitere Zusätze umfassen, wie insbesondere Bindemittel, oberflächenaktive Substanzen ("Surfactants"), Konser vierungsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, pH-Regulatoren, Regulatoren der osmotischen Aktivität oder dergleichen.

Bindemittel (zusätzlich zu den Gelbildnern) können z. B. Dextrine, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyvinylpyrro lidon, Gelatine, Pektin, Stärker auch Natriumcarboxymethylcellu lose sein, die teilweise auch gelbildende Eigenschaften haben. Diese können in Anteilen von vorzugsweise bis zu 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die fertige Zubereitung vorliegen.

Oberflächenaktive Substanzen können in der Zubereitung in Mengen bis zu 2 Gew-% vorliegen, beispielsweise von 0,2 bis 0,8 Gew-%. Vorzugsweise finden anionische Detergentien, wie Sulfonate, z. B. Alkylbenzolsulfonate, Alkansulfonate, Alfa-Olefin-sulfonate, 2-Acyl oxy-Alkan-1-sulfonate oder Fettsäure-Monoglyceridsulfate; Sulfate, wie Alkylsulfate, Polyoxyethylsulfate, Fettsäure-monoglyceridsulfate, oder deren Salze, beispielsweise mit Alkalimetallen, Ammoniak oder Ammoniumverbindungen; kationische Detergentien, z. B. quaternäre Ammoniumverbindungen, wie Alkylaryletherdimethylbenzalkoniumhalogeni de, Alkyltrimethylammoniumchloride, Alkyldimethylethylammoniumhalide, Alkylpyridiniumhalogenide, Alkylimidazoliumhalogenide, Alkyldimethyl dichlorobenzylammoniumhalogenide, Acylcolaminoformylinethylpyridini umhalogenid oder Alkylarylmethylpyridiniumhalogenide; nichtionische Detergentien, wie Polyethylenoxid-Kondensate von Alkylphenolen, Ethylenoxidkondensationsprodukte, die durch Reaktion von Ethylenoxid mit dem Produkt aus Propylenoxid und Ethylendiamin entstehen, die Kondensationsprodukte von aliphatischen Alkoholen mit Ethylenoxid, oder Amid-Detergentien, die eine Ammonium-, Monoethanolamino-, Di ethanolamino- oder andere Alkanolamidgruppe beinhalten; zwitterio nische Detergentien, z. B. aliphatische quaternäre Ammonium- und Phosphonium- oder Sulfoniumgruppen enthaltende Verbindungen; oder amphotere Detergentien, wie aliphatische sekundäre oder tertiäre Amine; Anwendung. Bevorzugt sind die in WO 94/05330 genannten ober flächenaktiven Verbindungen, weshalb diese Anmeldung hier diesbezüg lich durch Bezugnahme inkorporiert wird.

Konservierungsmittel sind insbesondere Komplexbildner, wie Ethylen diamintetraessigsäure, Antioxidantien, wie Ascorbinsäure, butyliertes Hydroxyanisol (BHA) oder -toluol (BHT), oder andere Konservierungs mittel, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylester von 4-Hydroxy benzoesäure (Parabene), Benzoesäure, Cetrimid, Cetyltrimethylammo niumchlorid, Sorbinsäure oder Thiomersal, oder dergleichen. Konser vierungsmittel können beispielsweise in Gewichtsanteilen (bezogen auf die fertige Zubereitung) bis zu 1 Gew.-%, speziell im Bereich von 0,005 bis 0,5 Gew.-%, vorliegen.

Als Farbstoffe können beispielsweise toxikologisch unbedenkliche wie beta-Carotin, Erythrosin, Gelborange 5, Indigotin oder Tartrazin Verwendung finden. Durch Zugabe derartiger Farbstoffe kann beispiels weise überprüft werden, dass sich erfindungsgemäße Zubereitungen auf die gesamte Nasenschleinhaut verteilen. Farbstoffe können z. B. in Gewichtsanteilen (bezogen auf die fertige Zubereitung) von bis zu 1 Gew.-%, insbesondere von 0,001 bis 0,2 Gew.-%, vorliegen.

Aromastoffe sind vorzugsweise nicht zu den ätherischen Ölen oder Pflanzenextrakten gehörende Aromastoffe, wie Fruchtaromen (z. B. Fruchtester) oder Vanillin, sein, die z. B. bis zu 1 Gew.-%, insbe sondere zwischen 0,001 und 0,5 Gew.-%, der fertigen Zubereitung, vorliegen können.

Als pH-Regulatoren können Pufferzusätze, z. B. Phosphatpuffer oder Puffer auf Zitronensäurebasis, Verwendung finden. Vorzugsweise dienen diese dazu, den pH-Wert zwischen 3 und 9, insbesondere zwischen 5 und 8, einzustellen, und können in Konzentrationen bis zu insbeson dere weniger als 120 mM, beispielsweise 20 bis 100 mM, vorliegen.

Als Regulatoren der osmotischen Aktivität können z. B. Zucker oder Zuckeralkohole (zugleich als Additive verwendbar) oder insbesondere Natriumchlorid dienen, beispielsweise (insbesonder Natriumchlorid) in bis zu 0,9%-iger Konzentration (Gew.-%).

Alkyl (bei Sulfonaten Alkan-) hat vorzugsweise 1 bis 30, beispiels weise 1 bis 18 Kohlenstoffatome und kann unverzweigt oder ein- oder mehrfach verzweigt sein, sofern genügend Kohlenstoffatome vorliegen. Aryl hat vorzugsweise 6 bis 14, insbesondere 6 bis 10 Ringkohlen stoffatome und hat einen Einfachring oder einen Zwei- oder ferner Mehrfachring, und ist unsubstituiert oder ein- oder mehrfach sub stituiert, insbesondere durch Alkyl, wie Methyl oder Ethyl, Carboxy, verestertes Carboxy, Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod, oder ferner andere Substituenten; bevorzugt ist Phenyl oder Naphthyl, unsubstituiert oder wie oben substituiert. Acyl ist vorzugsweise Alkylcarbonyl oder Hydroxyalkylcarbonyl, jeweils mit Alkyl wie oben definiert, Arylcarbonyl, vorzugsweise mit Aryl wie oben definiert, oder Arylalkylcarbonyl, mit Aryl und Alkyl wie oben definiert.

Soweit salzbildende Gruppen (anionische, wie Carboxy, Sulfonyl oder Sulfat) oder kationische Gruppen (wie Amino) in den oben genannten Komponenten oder Wirkstoffen vorliegen, können diese auch (ganz oder teilweise) als insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze vorliegen, im Falle von anionischen Gruppen beispielsweise als Alkalimetall-, Erdalkalimetall-, Ammonium-, Zink- oder Zinnsalze, im Falle kationischer Gruppen beispielsweise als Salze organischer oder anorganischer Säuren, wie von Halogenkohlenwasserstoffen, Schwefelsäure, Phosphorsäure, organischen Sulfonen oder Sulfaten oder Carbonsäuren, wie Essigsäure, oder bei Vorliegen sowohl anionischer als auch kationischer Gruppen als innere Salze.

Dem Fachmann ist bekannt bzw. in einfacher Weise experimentell zu gänglich, welche der genannten Komponenten für eine erfindungsgemässe Zubereitung miteinander kombiniert werden können, ohne dass es zu gegenseitigen negativen Beeinflussungen (Ausfällungen, Fehlen der thixotropen Eigenschaften oder dergleichen) kommt.

Der Begriff "therapeutische Behandlung" des menschlichen oder tierischen Körpers, vor allem des Menschen, schließt auch die Prophylaxe, (insbesondere im Falle der erfindungsgemässen Zube reitungen "zur Anwendung in der Behandlung") und die Linderung, jedoch nicht kosmetische Behandlungen ein. Vorzugsweise handelt es sich um die therapeutische Behandlung, vor allem die Prophylaxe oder Linderung, von Erkrankungen der oberen Atemwege; insbesondere des Nasopharynx (vor- und nachstehend "nasale Erkrankungen"), vor allem zur Therapie und Prophylaxe dort stattfindender allergischer Prozesse, wie inbesondere allergischer Rhinitis, vor allem Pollinosis (bevorzugt, da hier bei geringerer nächtlicher Pollenexposition die tagsüber erfolgende Behandlung ausreicht und auch nur saisonal therapiert werden muss), aber auch Hausstaub- oder Tierhaarallergie.

Die thixotropen Gele finden insbesondere als Nasentropfen (üblicher weise in Flaschen mit Pipetten) oder vorzugsweise als Nasenspray Verwendung. Für Nasensprays finden insbesondere transportable Sprühvorrichtungen Verwendung.

Beispiele für geeignete (vorzugsweise fingerdruckaktivierte) trans portable Sprühvorrichtungen (nasale Dispensoren), welche einen Vorratsbehälter, eine Sprühpumpe und vorzugsweise ein Mittel zur Ver nebelung (gewünschtenfalls auch lose Rührkörper, wie Metallkügelchen oder -stäbchen, die zum Aufschütteln beitragen) umfassen, sind be kannt, beispielsweise aus dem Deutschen Patent DE 195 42 959, welches sowohl Dosierpumpen als auch einfache Quetschflaschen in Kombination mit einem Vorratsbehälter beschreibt. Auch Präkompressionspumpen, wie in WO 98/00178 beschrieben, können Verwendung finden, z. B. die Pumpe VP7/100S (Perfect Valois VP7), Valois SA, Frankreich. Sehr gut geeignet sind auch die 3-K-Pumpe oder das COMOD-System der Firma AeroPump GmbH, Hofheim/Taunus, Deutschland). Vorzugsweise enthält die Dosiseinheitsform 1 bis 1000 ml (beispielsweise Vorratsbehälter zum Abfüllen in kleinere Behältnisse etwa in Kliniken), im Falle transportabler Vorratsgefässe für Nasensprays vorzugsweise 3 bis 30 ml, insbesondere 5 bis 20 ml. Die Erfindung betrifft insbesondere eine erfindungsgemässe wirkstofffreie thixotrope Zubereitung inner halb einer derartigen transportablen Sprühvorrichtung.

Die Verabreichung kann in beliebiger Menge erfolgen, beispielsweise durch Applikation von bis zu 5 ml der Zubereitung. Im Falle nasaler Anwendung liegt die je Anwendung und Nasenloch administrierte, zur Behandlung der genannten Erkrankungen geeignete Menge, insbesondere die bei einem Nasenspray pro Sprühstoss freigesetzte Menge an Zube reitung, vorzugsweise zwischen 3 und 200, insbesondere zwischen 50 und 150 µl, z. B. ungefähr 140 µl.

Die Verabreichung findet ein- oder vorzugsweise mehrmals täglich, insbesondere mit einigen Stunden Abstand, beispielsweise im Abstand von 1 bis 6, insbesondere von 2 bis 4 Stunden, statt; vorzugsweise beginnend direkt nach dem Aufwachen, und, falls auch nachts Schutz notwendig ist, zuletzt unmittelbar vor dem Schlafengehen.

Die erfindungsgemässen Zubereitungen werden nach üblichen und be kannten Methoden hergestellt, die insbesondere das Mischen der Kom ponenten, erforderlichenfalls schrittweise und/oder unter Bewegung und/oder Erwärmung der Flüssigkeit, beispielsweise unter Rühren, umfassen. Um zu den erfindungsgemässen pharmazeutischen Formulierun gen zu gelangen, wird vorzugsweise von sterilen Ausgangskomponenten ausgegangen und unter sterilen Bedingungen gearbeitet, unvollständige Zwischenstufen, die noch nicht alle Komponenten enthalten, werden sterilisiert, und/oder die erfindungsgemäßen Zubereitungen werden am Schluss einer Sterilisation durch geeignete übliche Methoden unterzogen. Die Ermittlung der Thixotropie erfolgt wie oben be schrieben - so kann einfach überprüft werden, ob mit den obigen Komponenten hergestellte Gemische unter die erfindungsgemäss zu verwendenden thixotropen Gele fallen. Die Aufzählung der Komponenten (A) bis (C) oben oder unten ist nicht so zu verstehen, dass diese Komponenten der Reihe nach zueinandergefügt werden müssen, insbe sondere nicht, dass Wasser und die Additive aus Komponente A separat gemischt werden - vielmehr können die Komponenten in jeder denkbaren möglichen und insbesondere üblichen Reihenfolge und Weise zur Her stellung der erfindungsgemässen Zubereitungen gemischt werden.

Die Verwendung zur Herstellung eines Produktes zur therapeutischen Behandlung nasaler Erkrankungen umfasst insbesondere das entspre chende Herrichten der Produktes (z. B. als Arzneimittel im weiteren oder engeren Sinne), das heisst, die Herstellung der Zubereitung, ihre Einbringung insbesondere in eine Sprühvorrichtung, ihre Ver packung und die entsprechende Ausstattung mit Anwendungshinweisen für die therapeutische Behandlung, beispielsweise durch eine Packungsbeilage und/oder Aufdrucke auf die Verpackung.

Nachfolgend sind bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung be schrieben, wobei, sofern von einer "Zubereitung" die Rede ist, eine erfindungsgemässe wirkstofffreie thixotrope Zubereitung zur Anwendung in der therapeutischen (einschließlich prophylaktischen) Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere des Menschen, insbesondere gegen die vor- und nachstehend spezifisch genannten Erkrankungen gemeint ist; und, sofern von einer Verwendung einer derartigen Zubereitung die Rede ist, die Verwendung in der genannten therapeutischen Behandlung, für die Herstellung eines Produktes zur genannten therapeutischen Behandlung, oder eine Methode oder ein Verfahren zu einer derartigen therapeutischen Behandlung unter Verwendung der Zubereitung gemeint ist, wenn nicht anders definiert.

Die Erfindung betrifft insbesondere eine Zubereitung oder deren Verwendung zur therapeutischen Behandlung von Erkrankungen des Nasen- und Rachenraumes, insbesondere des Nasopharynx, vor allem von aller gischer Rhinitis, wie von Pollinosis.

Die Zubereitung umfasst vorzugsweise (A) eine wässrige Basis, ins besondere in einem Anteil von 10 bis 80, vorzugsweise von 30 bis 70, insbesondere von 40 bis 60 Gew.-% bezogen auf die fertige Zu sammensetzung, wobei in der wässrigen Phase vorzugsweise als weitere wasserlösliche Komponente ein oder mehrere Additive, insbesondere ein oder mehrere Di- oder Polyole, in erster Linie Glycerin, in einer solchen Menge vorliegen, dass die Zubereitung insgesamt 0,1 bis 10 Gew.-% davon enthält; (B) eine ölige Komponente, insbesondere aus Kohlenwasserstoffen, wie vor allem Paraffin, einem oder mehreren Pflanzenölen, oder Gemischen davon, wobei zusätzlich noch Wachse zur öligen Komponente gehören können; insbesondere leichtflüssiges Paraffin und/oder Rizinusöl; wobei die ölige Komponente 10 bis 80, vorzugsweise 40 bis 70 Gew.-% der Zubereitung ausmacht; und (C) einen oder mehrere Gelbildner für thixotrope Gele, insbesondere ausgewählt aus (a) organischen Suspendierungsmitteln, wie (i) Poly sacchariden, (ii) nicht zu den Polysacchariden gehörenden polymeren Verbindungen oder insbesondere (iii) anderen organischen Gelbildnern, wie oxyethylenierten Polyol-Fettsäureestern, in erster Linie Alkyl-, vor allem Methyl-monosaccharid-C₆-C₂₄-Fettsäureester oder Gemische davon, alleine oder im Gemisch mit entsprechenden nicht oxyethy lenierten Polyol-Fettsäureestern, insbesondere Alkyl-, vor allem Methyl-monosaccharid-C₆-C₂₄-Fettsäureestern oder Gemischen davon, insbesondere Methylglucosid-sesquistearat (= Gemisch aus dem -mono- und -distearat), oxyethyleniert mit insbesondere 2 bis 50, vor allem 20 Mol Ethylenoxid oder dessen Mischung mit Methylglucosid-sesqui stearat, wobei die Gelbildner insgesamt 0,1 bis 15 Gew.-%, vor zugsweise 0,2 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,25 bis 4% der kompletten Zubereitung ausmachen, und ferner (b) anorganischen Suspendierungs mitteln; ferner können weitere Zusätze, wie insbesondere Bindemittel (vorzugsweise bis 10, insbesondere 0,1 bis 3 Gew.-%), oberflächen aktive Substanzen (vorzugsweise bis 1, insbesondere 0,2 bis 0,8 Gew.-%), Konservierungsmittel (vorzugsweise bis 1, insbesondere von 0,005 bis 0,5 Gew.-%), Farbstoffe (vorzugsweise bis zu 1, insbe sondere 0,001 bis 0,2 Gew.-%), Aromastoffe (vorzugsweise bis zu 1, insbesondere zwischen 0,001 und 0,5%), pH-Regulatoren (insbe sondere 120 mM oder weniger) oder Regulatoren der osmotischen Akti vität (vorzugsweise bis zu 0,9 Gew.-%); vorliegen, wobei, sofern in den Komponenten salzbildende Gruppen vorhanden sind, diese auch (ganz oder teilweise) als Salze vorliegen können; und wobei in einer besonders bevorzugten Zubereitung nur die unter (A), (B) und (C) aufgeführten Komponenten (und/oder Salze davon) vorliegen. Zuberei tungen der genannten Art, welche die unter (B) (iii) genannten an deren organischen Gelbildner, insbesondere die dort als bevorzugt genannten, umfassen, sind als solche (ohne Anwendungsangabe) neu und daher eine besondere Ausführungsform der Erfindung.

In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können noch die oben als "bestimmte Wirkstoffe" definierten Wirkstoffe, insbesondere die als bevorzugt genannten, zusätzlich zu den im letzten Absatz genannten Komponenten vorhanden sein, insbesondere in den oben genannten Mengen.

Bei der Zubereitung handelt es sich insbesondere um thixotrope Nasen tropfen oder in erster Linie um ein Nasenspray, vorzugsweise in einer transportablen Sprühvorrichtung, vorzugsweise einem nasalen Dispensor, welcher einen Vorratsbehälter, eine Sprühpumpe und ein Mittel zur Vernebelung umfasst.

Die Verwendung (vorzugsweise zur therapeutischen (insbesondere pro phylaktischen) Behandlung) einer erfindungsgemäßen Zubereitung wird insbesondere in Form eines Nasensprays vorgenommen, welches vor zugsweise mehrmals täglich, insbesondere beginnend kurz nach dem Aufwachen und zuletzt unmittelbar vor dem Schlafengehen, im Abstand von einigen, inbesondere von 1 bis 6, vorzugsweise von 2 bis 4 Stun den, vorzugsweise in einer Menge von zwischen 3 und 500, insbesondere zwischen 50 und 150 µl je Nasenloch, angewendet wird.

Die Erfindung betrifft auch eine Methode ( = Verfahren) zur therapeu tischen (einschließlich prophylaktischen) Behandlung von Erkrankungen, welche die Verabreichung einer derartigen Zubereitung, an ein Tier oder insbesondere einen Menschen, das bzw. der dieser Behandlung bedarf, umfasst (oder insbesondere in dieser Verabreichung besteht), vorzugsweise zur Prophylaxe oder Linderung, insbesondere von Er krankungen der oberen Atemwege, insbesondere des Nasopharynx, vor allem zur Therapie und Prophylaxe dort stattfindender allergischer Prozesse, wie inbesondere allergischer Rhinitis, vor allem Polli nosis, aber auch von Hausstaub- oder Tierhaarallergie, insbesondere in Form von Nasentropfen oder vorzugsweise als Nasenspray, ins besondere in den oben als bevorzugt genannten Mengen.

Die Erfindung betrifft auch wirkstoffreie thixotrope Nasentropfen oder insbesondere ein wirkstoffreies thixotropes Nasenspray, insbe sondere in einer transportablen Sprühvorrichtung, speziell wie oben beschrieben, als solches, insbesondere zur therapeutischen Be handlung, vor allem zur Prophylaxe oder Linderung, von Erkrankungen der oberen Atemwege, insbesondere des Nasopharynx, vor allem zur Therapie und Prophylaxe dort stattfindender allergischer Prozesse, wie insbesondere allergischer Rhinitis, vor allem Pollinosis, aber auch von Hausstaub- oder Tierhaarallergie, eines Tieres, insbesondere eines Menschen, vorzugsweise umfassend eine gegen die genannten Erkrankungen wirksame Menge der besagten Nasentropfen bzw. des besagten Nasensprays.

Besonders bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung finden sich auch in den Ansprüchen oder insbesondere in den Beispielen, wo insbesondere die aufgeführten Zubereitungen als solche neu und Gegenstand der Erfindung sind.

Beispiele

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Illustration der Erfindung, ohne ihren Umfang einzuschränken.

Beispiel 1 Paraffinölhaltiges thixotropes Nasengel

Ein thixotropes Gel wird unter Mischung der Komponenten nach Stan dardmethoden siehe Rudolf Voigt, "Pharmazeutische Technologie", Deutscher Apothekerverlag, 2000 - kurz gesagt, wird in einem Homogenisator der Rührvorgang für kurze Zeit mit hoher Geschwindigkeit (3000 bis 6000 Umdrehungen/min) gefahren, was zur Gelbildung unter Vernetzung führt) hergestellt, so dass folgende Zusammensetzung des resultierenden Gels erhalten wird:

Glucate SS ist Methylglucosid-Sesquistearat. Glucamate SSE 20 ist Methylglucosid-Sesquistearat, welches mit 20 mol Ethylenoxid polyoxyethyleniert ist. Beide sind erhältlich von Amerchol Corp., Edison, NJ, USA (jetzt Union Carbide). Bei dem Paraffinöl handelt es sich um dünnflüssiges (Paraffinum perliquidum) Paraffinöl nach Pharmacopoea Europaea. Die Zubereitung ist geeignet für die Verwen dung als Nasentropfen, findet aber vor allem als Nasenspray Einsatz.

Beispiel 2 Rizinusölhaltiges thixotropes Nasengel

Ein thixotropes Gel wird unter Mischung der Komponenten nach Stan dardmethoden wie unter Beispiel 1 erwähnt hergestellt, so dass folgende Zusammensetzung des resultierenden Gels erhalten wird:

Bei dem Ricinusöl handelt es sich um solches gemäß Pharmacopoea Europaea. Die Zubereitung ist geeignet für die Verwendung als Nasentropfen, findet aber insbesondere als Nasenspray Einsatz.

Beispiel 3 Natriumcromoglycathaltige thixotrope Zubereitung

Analog einem der vorstehenden Beispiele wird unter Verwendung der fort genannten Komponenten und zusätzlich 2 Gew.-% Natriumcromoglycat eine wirkstoffhaltige Zubereitung hergestellt.

Beispiel 4 Nasenspray

Eines der in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Gele wird in eine (optional zusätzlich mit einer beim Schütteln frei beweglichen Metallkugel zur Unterstützung der Peptisation im Vorratsraum ausge rüsteten) übliche Sprühvorrichtung gefüllt. Bei dieser handelt es sich um eine Kombination aus Vorratsgefäss mit 20 ml Inhalt und Dosierpumpe mit Nasenadapter zur Vernebelung. Eine geeignete der artige Sprühvorrichtung, die zudem den Vorteil hat, dass in den eingefüllten Zusammensetzungen keine antimikrobiellen Wirkstoffe nötig sind, da in der Ausgangsdüse Silber für die Desinfektion zurückfliessender Reste des Sprays vorhanden ist, ist eines der Modelle mit den Bezeichnungen 3-K-Pumpe oder COMOD-System (AeroPump GmbH - Zerstäuberpumpen, Hofheim/Taunus, Deutschland) - hier werden pro Sprühstoss 140 µl ausgebracht. Nach kurzem Aufschütteln wird das im Vorratsbehälter vorhandene Gel verflüssigt (Solzustand) und kann problemlos mit der auf den Vorratsbehälter aufgebrachten Dosierpumpe als Sprühnebel ausgebracht werden. Nach Auftreffen des Nebels auf die Mucosa-Oberfläche beginnt die Ruhephase, das thixotrope Gel verfestigt sich wieder und bildet einen Film auf der Oberfläche der Nasenschleimhaut. Dieser bildet eine für Allergene schwer oder nicht permeable Schicht, so dass diese nicht mit Mastzellen in Berührung kommen können.

Beispiel 5 Anwendung an Patienten

Im Rahmen einer Feldstudie wird die Wirksamkeit eines mit einer Nasenspray-Sprühvorrichtung gemäss Beispiel 4, welches ein thixo tropes Gel gemäss Beispiel I enthält, an Patienten mit Pollinosis erprobt. Die Untersuchung findet an 25 Patienten statt. Zunächst werden diese nach saisonalem Auftreten von Beschwerden eine Woche lang täglich nach ihren Beschwerden befragt, so etwa, ob sie unter Zuschwellen der Nase, Nasenschleimsekretion, Niesen oder dergleichen leiden. Anschließend verwenden dieselben Patienten ein Nasenspray gemäss Beispiel 3 mit dem erfindungsgemässen Gel aus Beispiel 1. Die Verabreichung erfolgt zum ersten Mal nach dem Aufstehen, danach in Abständen von wenigen (z. B. 3-4) Stunden bis zum Schlafengehen. Nach Aufschütteln des Gels zur Überführung in den Solzustand wird jeweils bei leicht nach hinten geneigtem Kopf in jedes Nasenloch ein Sprühstoß mit 100 µl gegeben. Während der Behandlungswoche werden die Patienten täglich nach ihren Beschwerden befragt, so etwa, ob sie unter Zuschwellen der Nase, vermehrter Nasenschleimsekretion, Niesen, Conjunctivitis oder dergleichen leiden. Die meisten Patienten zeigen im Vergleich zur therapiefreien Woche deutlich verringerte Symptome und subjektive Besserung der Beschwerden.

Beispiel 6 Weitere Anwendungen an Patienten

Beispielsweise analog Beispiel 5, werden statt des Gels aus Beispiel 1 das Gel aus Beispiel 2 oder 3 als Nasenspray an Patienten verwendet.

Claims

1. Wirkstoffe ausgewählt aus ätherischen Ölen, Pflanzenextrakten, α-Sympathikomimetica, Mastzellstabilisatoren, Antihistaminica, Leuko trienantagonisten, Corticoiden und Antibiotika; oder, sofern salzbildende Gruppen vorliegen, pharmazeutisch verwendbaren Salzen der genannten Stoffe und Verbindungen; oder Mischungen davon; enthaltende oder wirkstofffreie thixotrope Zubereitung zur Anwendung in einem Verfahren zur therapeutischen (einschließlich prophylakti schen) Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.

2. Wirkstoffe enthaltende thixotrope Zubereitung gemäß Anspruch 1, wobei die Wirkstoffe aus der Gruppe bestehend aus Menthol, Eukalypol, Campher, Extrakten von Rosmarin, Anis, Koriander, Liebstöckel, Pfefferminze, Rosmarin, Thymian oder Basilikum, Indanazolin, Etilefrin, Fenoxazolin; Mastzellstabilisatoren (besonders bevorzugt), vor allem Cromoglicinsäure oder deren Salze, vor allem Natriumcromoglycat, oder Nedocromil; Azelastin, Levoca bastin, Cetirizin, Loratidin, Terfenadin, Fexofenadin; Leuko trienantagonisten (besonders bevorzugt), insbesondere Pranlukast, Zafirlukast oder Montelukast; Budesonid, Flunisolid, Fluocortinbutyl, Fluticason-17-propionat, Mometason, Mometasonfuroat, Allergen extrakten; und Antibiotika; oder, sofern salzbildende Gruppen vorliegen, pharmazeutisch verwendbaren Salzen der genannten Stoffe und Verbindungen; oder Mischungen davon, in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 bis 4 Gew.-%, ausgewählt sind.

3. Wirkstoffreie Zubereitung gemäß Anspruch 1, welche (A) eine wässrige Basis, insbesondere in einem Anteil von 10 bis 80, vorzugsweise von 30 bis 70, insbesondere von 40 bis 60 Gewichts prozent (Gew.-%) bezogen auf die fertige Zusammensetzung, wobei zur wässrigen Phase vorzugsweise als weitere wasserlösliche Kompo nente ein oder mehrere Additive, insbesondere ein oder mehrere Di- oder Polyole, in erster Linie Glycerin, in einer solchen Menge gehören, dass die Zubereitung insgesamt 0,1 bis 10 Gew.-% davon enthält;

A) eine ölige Komponente, insbesondere aus Kohlenwasserstoffen, wie vor allem Paraffin, einem oder mehreren Pflanzenölen oder Gemischen davon, wobei zusätzlich noch Wachse zur öligen Komponente gehören können; insbesondere aus leichtflüssigem Paraffin und/oder Rizinusöl; wobei die ölige Komponente 10 bis 80, vorzugsweise 40 bis 70 Gew.-% der Zubereitung ausmacht; und
B) einen oder mehrere Gelbildner für thixotrope Gele, insbesondere ausgewählt aus (a) organischen Suspendierungsmitteln, wie (1) Poly sacchariden, (ii) nicht zu den Polysacchariden gehörenden polymeren Verbindungen oder insbesondere (iii) anderen organischen Gelbildnern, vorzugsweise oxyethylenierten Polyol-Fettsäureestern, insbesondere Alkyl-, vor allem Methyl-monosaccharid-C₆-C₂₄-Fettsäureester oder Gemische davon (alleine oder im Gemisch mit entsprechenden nicht oxyethylenierten Polyol-Fettsäureestern, insbesondere Alkyl-, vor allem Methyl-monosaccharid-C₆-C₂₄-Fettsäureester oder Gemische davon), insbesondere Methylglucosid-sesquistearat, oxyethyleniert mit 2 bis 50, vor allem 20 Mol Ethylenoxid oder dessen Mischung mit Methylglucosid-sesquistearat, wobei die Gelbildner insgesamt 0,1 bis 15 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,25 bis 4% der kompletten Zubereitung ausmachen, und ferner (b) anorganischen Suspendierungsmitteln;
und ferner weitere Zusätze, wie insbesondere Bindemittel (vorzugs weise bis 10, insbesondere 0,1 bis 3 Gew.-%), oberflächenaktive Substanzen (vorzugsweise bis 1, insbesondere 0,2 bis 0,8 Gew.-%), Konservierungsmittel (vorzugsweise bis 1, insbesondere von 0,005 bis 0,5 Gew.-%), Farbstoffe (vorzugsweise bis zu 1, insbesondere 0,001 bis 0,2 Gew.-%), Aromastoffe (vorzugsweise bis zu 1, insbesondere zwischen 0,001 und 0,5%), pH-Regulatoren (insbesondere 120 mM oder weniger) oder Regulatoren der osmotischen Aktivität (vorzugsweise bis zu 0,9 Gew.-%); enthält,
wobei, sofern in den Komponenten salzbildende Gruppen vorliegen, diese auch (ganz oder teilweise) als Salze vorliegen können.

4. Zubereitung gemäß Anspruch 3, worin nur die unter (A), (B) und (C) aufgeführten Komponenten (und/oder Salze davon) vorliegen.

5. Zubereitung als solche, jedoch insbesondere gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, welche

A) eine wässrige Basis, insbesondere in einem Anteil von 30 bis 70, insbesondere von 40 bis 60 Gew.-% bezogen auf die fertige Zusammensetzung, wobei zur wässrigen Phase als weitere wasserlösliche Komponente ein Di- oder Polyol, in erster Linie Glycerin, in einer solchen Menge gehört, dass die Zubereitung insgesamt 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-% davon enthält;
B) als ölige Komponente Paraffin oder ein oder mehrere Pflanzenöle, insbesondere Rizinusöl, oder Gemische davon, enthält; wobei die ölige Komponente 10 bis 80, vorzugsweise 40 bis 70 Gew.-% der Zubereitung ausmacht; und
C) Gelbildner für thixotrope Gele, ausgewählt aus polyoxyethylenier ten Polyol-Fettsäureestern, vorzugsweise Alkyl-, vor allem Methyl monosaccharid-C₆-C₂₄-Fettsäureester oder Gemische davon, alleine oder im Gemisch mit entsprechenden nicht oxyethylenierten Polyol- Fettsäureestern, insbesondere Alkyl-, vor allem Methyl-monosaccha rid-C₆-C₂₄-Fettsäureestern oder Gemischen davon, insbesondere Methylglucosid-sesquistearat, oxyethyleniert mit 2 bis 50, vor allem 20 Mol Ethylenoxid oder dessen Mischung mit Methylglucosid-ses quistearat, und ferner (b) anorganischen Suspendierungsmitteln; umfasst, vorzugsweise alleine beinhaltet.

6. Zubereitung als solche gemäß Anspruch 5 oder insbesondere gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 mit folgender Zusammensetzung: Paraffinöl 40 bis 50, vorzugsweise 44,0 Gew.-%, Methylglucosid-sesquistearat, oxyethyleniert mit 20 Mol Ethylenoxid 0,5 bis 5, vorzugsweise 1,5 Gew.-%, Methylglucosid-sesquistearat 0,5 bis 5, vorzugsweise 1,5 Gew.-%, Glycerin 0,5 bis 5, vorzusgweise 2,5 Gew.-% und Wasser 40 bis 60, vorzugsweise 49,5 Gew.-%.

7. Zubereitung als solche gemäß Anspruch 5 oder insbesondere gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 mit folgender Zusammensetzung: Rizinusöl 40 bis 50, vorzugsweise 44,0 Gew.-%, Methylglucosid-sesquistearat, oxyethyleniert mit 20 Mol Ethylenoxid 0,5 bis 5, vorzugsweise 1,5 Gew.-%, Methylglucosid-sesquistearat 0,5 bis 5, vorzugsweise 1,5 Gew.-%, Glycerin 0,5 bis 5, vorzugsweise 2,5 Gew.-% und Wasser 40 bis 60, vorzugsweise 49,5 Gew.-%.

8. Verwendung einer wirkstofffreien thixotropen Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung nasaler Erkrankungen.

9. Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei die Zubereitung als Nasenspray eingesetzt wird.

10. Verwendung gemäß Anspruch 8 oder 9, wobei die zu behandelnde Erkrankung allergische Rhinitis, insbesondere Pollinosis, ist.

11. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei die Zube reitung in einer Menge von 3 bis 200, insbesondere von 50 bis 150 µl pro Nasenloch ein- oder vorzugsweise mehrmals täglich, insbe sondere mit einigen Stunden Abstand, beispielsweise im Abstand von 1 bis 6, insbesondere von 2 bis 4 Stunden, administriert wird; vor zugsweise beginnend direkt nach dem Aufwachen, und, falls auch nachts Schutz notwendig ist, zuletzt unmittelbar vor dem Schlafengehen.

12. Verwendung einer wirkstofffreien thixotropen Zubereitung oder von allen Komponenten davon gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung nasaler Erkrankungen.

13. Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei die Zubereitung zur Her stellung eines Nasensprays verwendet wird.

14. Verwendung gemäß Anspruch 12 oder 13, wobei die zu behandelnde Erkrankung allergische Rhinitis, insbesondere Pollinosis, ist.