DD288608A5 - PROCESS FOR PREPARING 3 BETA-ADAMANTOYLOXY-25-HYDROXY-CHOLESTA-1,5-DIEN-7-ON - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von * Die erfindungsgemaesz hergestellte Verbindung dient als wertvolles Zwischenprodukt bei der Synthese von Steroidwirkstoffen mit calciumstoffwechselregulierenden Eigenschaften, insbesondere zur Synthese von 1a,25-Dihydroxycholecalciferol, oder findet selbst als Wirkstoff Anwendung. Als Ausgangsmaterial wird sowohl * als auch * verwendet. * wird in einem siedenden organischen Loesungsmittel mit einer organischen Base und Adamantoylchlorid zum 3-Adamantoat umgesetzt und anschlieszend in 7-Stellung allyloxidiert. * wird in einem organischen Loesungsmittel mit einer organischen Base und Adamantoylchlorid zum 3-Adamantoat umgesetzt.{* * * Acylierung Adamantoylchlorid; Base, organisch; Loesungsmittel, organisch; Chrom-VI-oxid; Dimethylpyrazol; Oxidation}The invention relates to a novel process for the preparation of the compound according to the invention which serves as a valuable intermediate in the synthesis of steroidal agents with calcium metabolism-regulating properties, in particular for the synthesis of 1a, 25-dihydroxycholecalciferol, or finds its application itself. The starting material used is both * and *. * is reacted in a boiling organic solvent with an organic base and adamantoyl chloride to 3-adamantoate and then allyloxidiert in 7-position. * is converted to the 3-adamantoate in an organic solvent with an organic base and adamantoyl chloride. {* * * Acylation adamantoyl chloride; Base, organic; Organic solvents; Chromium-VI-oxide; dimethylpyrazole; Oxidation}
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sß-Adamantoyloxy^ö-hydroxy-cholesta-I.S-dien^-on, einer bisher nicht bekannten Verbindung. Die erfindungsgemäGe Verbindung dient als wertvolles Zwischenprodukt zur Synthese von Steroidwirkstoffen mit calciumstoffwechselregulierenden Eigenschaften, insbesondere zur Synthese von 1 a,25-Dihydroxycholecalciferol, oder findet selbst als Wirkstoff Anwendung.The invention relates to a process for the preparation of Sß-Adamantoyloxy ^ ö-hydroxy-cholesta-I.S-dien ^ -one, a hitherto unknown compound. The compound of the invention serves as a valuable intermediate for the synthesis of steroid drugs with calcium metabolism-regulating properties, in particular for the synthesis of 1 a, 25-Dihydroxycholecalciferol, or finds itself as the active ingredient application.
man ausgehend von Steroid-Cardenoliden die Besprechenden 3ß-Adamantoyloxy-Verbindungen des Digitoxigenins,starting from steroid cardenolides, the discussing 3β-adamantoyloxy compounds of digitoxigenin,
durch mehrstündiges Erhitzen einer benzolischen Cardenolidlösung mit einem Überschuß an Adamantoylchlorid in Gegenwart von Pyridin. (H.Just, G.Baumgarten, R.Reissbrodt in Pharmazie 28 (5), 336,1973).by heating a benzene cardenolide solution with an excess of adamantoyl chloride in the presence of pyridine for several hours. (H.Just, G.Baumgarten, R. Reissbrodt in Pharmacy 28 (5), 336, 1973).
Ziel der Erfindung ist es, einen einfachen Weg zu erschließen, um ausgehend von leicht zugänglichen ungesättigten und hydroxylierten Cholestanvarbindungen ein 3ß-substituiertes neues Adamantoylderivat zu synthetisieren.The aim of the invention is to develop a simple way to synthesize a 3β-substituted new adamantoyl derivative starting from readily available unsaturated and hydroxylated cholestane bonds.
3ß,25-Dihydroxy-cholesta-1,5-dien-7-on zum 3ß-Adamantoyloxy-2'>hydroxy-cholesta-1,5-dien-7-on zu gelangen.3β, 25-dihydroxy-cholesta-1,5-dien-7-one to give 3β-adamantoyloxy-2 '> hydroxy-cholesta-1,5-dien-7-one.
cnOlesta-1,5-dien in einem organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur mit einer organischen Base und Adamantoylchlorid versetzt und dann bei 60 bis 1200C unter Rühren 8 bis 12 Stunden reagieren läßt. Nach /ollständiger Umsetzung wird dercnOlesta-1,5-diene in an organic solvent at room temperature with an organic base and adamantoyl chloride and then allowed to react at 60 to 120 0 C with stirring for 8 to 12 hours. After / udständiger implementation of the
das isolierte 3ß-At'amantoyloxy-25-hydroxy-cholesta-1,5-dien nach einem bekannten Verfahren mit Chrom-VI-oxid/the isolated 3β-At'amantoyloxy-25-hydroxy-cholesta-1,5-diene according to a known process with chromium VI oxide /
dien-7-on in hoher Reinheit isoliert werden kann.dien-7-one can be isolated in high purity.
3 ß,25-Dihydroxy-cholesta-1,5-disn unter analogen Bedingungen 3 ß,25-Dihydroxy-cholesta-1,5-dien-7-on in einem organischen3β, 25-dihydroxy-cholesta-1,5-disn under analogous conditions 3β, 25-dihydroxy-cholesta-1,5-dien-7-one in an organic
davon verwendet.used of it.
ß-Adamantoyloxy-26-hydroxy cholesta-1,5-dien-7-on aus 3 ß^S-Dlhydroxy-cholesta-i ,6-dienß-adamantoyloxy-26-hydroxy-cholesta-1,5-dien-7-one from 3 ß ^ S-Dlhydroxy-cholesta-i, 6-diene
a) 3 ß-Adamantoyloxy-25-hydroxy cholesta-1,5-dlen aus 3 ß,25-Dihydroxy-cholesta-1,6-diena) 3β-adamantoyloxy-25-hydroxy-cholesta-1,5-diene from 3β, 25-dihydroxy-cholesta-1,6-diene
In einem 100-ml-Vierhalsrund· oder Sulfierkolben, versehen mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler, werden 500mg 3ß,25-Dihydroxy-cholosta-1,G-dien (1,25mmol) in 40ml Pyrldin vorgelegt. Bei Raumtemperatur gibt man 150mg Dimethylaminopyridln (1,24 mmol) und 1,0g Adamantoylchlorid (5mmol) zu, Danach wird unter Rühren langsam so erwärmt, bis das Lösungsmittel zu sieden beginnt (1150C). Der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatographisch verfolgt. Nach mehrstündigem Erwärmen ist die Umsetzung beendet und die Reaktionslösung wird auf 700g Eis/500 ml Wasser gegeben, wodurch das Produkt ausfällt. Danach wird abgesaugt, mit Wasser pyridinfrei gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das rohe Sß-Adamantoyloxy^S-hydroxy-cholesta-I.S-dien wird aus Aceton umkristallisiert. Fp.: 169 bis 172 "C NMR (δ, ppm, CDCI3)500mg of 3β, 25-dihydroxy-cholosta-1, G-diene (1.25 mmol) in 40 ml of pyridine are placed in a 100 ml four-necked or sulphonated flask equipped with stirrer, thermometer and reflux condenser. At room temperature, 150 mg of dimethylaminopyridine (1.24 mmol) and 1.0 g of adamantoyl chloride (5 mmol) are added. The mixture is then heated slowly while stirring until the solvent begins to boil (115 ° C.). The course of the reaction is monitored by thin-layer chromatography. After several hours of heating, the reaction is complete and the reaction solution is added to 700 g of ice / 500 ml of water, whereby the product precipitates. It is then filtered off with suction, washed with water until pyridine-free and dried in vacuo. The crude sweetness-adamantoyloxy-S-hydroxy-cholesta-IS-diene is recrystallized from acetone. Mp: 169 to 172 "C NMR (δ, ppm, CDCl 3 )
0,704 (3 H, s, 18-CH3); 0,936 (3H,d,21-CH3) (J = 6Hz); 1,11 (3H, s, 19-CH3); 1,216(6H, s, 26,27-CH3); 1,74 (6H,s, 3X-CH2-(Ad]); 5,23 (1 H,t,3a-H); 5,41 (1H, d, 2-H) (J = 10Hz); 5,43(1H,s,6-H); 5,35 (1H, d, 1-H) (J = 10Hz)0.704 (3 H, s, 18 -CH 3 ); 0.936 (3H, d, 21-CH 3) (J = 6Hz); 1.11 (3H, s, 19-CH 3); 1.216 (6H, s, 26,27-CH3); 1.74 (6H, s, 3X-CH 2 - (Ad]); 5.23 (1 H, t, 3a-H), 5.41 (1H, d, 2-H) (J = 10Hz); 5.43 (1H, s, 6-H); 5.35 (1H, d, 1-H) (J = 10Hz)
b) Sß-Adamantoyloxy^S-hydroxy-cholesta-I.S-dien^-onausSß-Adamantoyloxy^S-hydroxy-cholesta-i.ö-dienb) Sweet-adamantoyloxy-S-hydroxy-cholesta-1S-diene from the β-adamantoyloxy-S-hydroxy-cholesta-i.i-diene
In einem 250-ml-Sulfierkolben mit Rührer, Thermometer und Rückflußkühler werden bei Raumtemperatur 3,6g Chrom-Vloxid (36mmol) in 100ml über Phosphorpentoxid getrocknetem Methylenchlorid vorgelegt und unter Rühren mit 2,8g Dimethylpyrazol (29mmol) versetzt. Nach 15min wird der gebildete dunkelbraune Komplex auf -4O0C gekühlt. Zur Komplexlösung tropft man innerhalb von 15min 700mg (1,25mmol) 3 ß-Adamantoyloxy-25-hydroxy-cholesta-1,5-dien in .5ml Methylenchlorid. Danach wird für 6 Stunden auf 4O0C erwärmt. Nach vollständiger Umsetzung (der Reaktionsverlauf wird dünnschichtchromatographisch verfolgt) gibt man unter Rühren und Eiskühlung 18ml halbkonzentrierte Salzsäure und anschließend 20ml Natriumbisulfatlösung zu, wobei sich die Lösung grün färbt. Die abgetrennte organische Phase wird 6mal mit je 50ml 10%iger Salzsäure und danach mit Wasser neutralgewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Einengen wird der blaßgrüne Rückstand über eine kurze Säule an Kieselgel (Elution mit Hexan/Essigester 75:25) chromatographiert. Man erhält 373mg (0,65mmol; Si.eyoJsp-Adamantoyloxy^S-hydroxy-cholesta-i.ö-dien^-on. Fp.: 228 bis 2290CIn a 250 ml sulfonating flask equipped with stirrer, thermometer and reflux condenser, 3.6 g of chromium oxide (36 mmol) in 100 ml of methylene chloride dried over phosphorus pentoxide are initially charged at room temperature and admixed with 2.8 g of dimethylpyrazole (29 mmol) with stirring. After 15 min, the dark brown complex formed is cooled to -4O 0 C. 700 mg (1.25 mmol) of 3β-adamantoyloxy-25-hydroxy-cholesta-1,5-diene in .5 ml of methylene chloride are added dropwise to the complex solution over the course of 15 minutes. Thereafter, it is heated to 4O 0 C for 6 hours. After complete reaction (the course of the reaction is monitored by thin-layer chromatography), 18 ml of half-concentrated hydrochloric acid and then 20 ml of sodium bisulfate solution are added, with stirring and ice-cooling, during which the solution turns green. The separated organic phase is washed neutral 6 times with 50 ml of 10% hydrochloric acid and then with water. After drying over sodium sulfate and concentration, the pale green residue is chromatographed over a short column of silica gel (elution with hexane / ethyl acetate 75:25). This gives 373MG (0.65 mmol; Si.eyoJsp-Adamantoyloxy ^ S-hydroxy-cholesta-i.ö-dien ^ -one mp .: 228-229 0 C.
1%1%
1cm1 cm
1%1%
1cm1 cm
0,709(3H,s,18-CH3);0,93(3H,d,21-CH3)(J = 6Hz);1,21(6H,s,26,27-CH3);1,296(3H,s,19-CH3);1,718(6H,s,3x.CHj-(Ad)); 1,91 (6H, s, 3X-CH2-(Ad)); 2,61 (3H,m,-Cfi(Ad));5,3(1H,t,3a-H);5,55(1H,d,2-H)(J = 10Hz); 5,793(1 H,g,6-H); 5,84(1 H, d, 1-H)(J = 10Hz)0.709 (3H, s, 18-CH 3); 0.93 (3H, d, 21-CH 3) (J = 6Hz), 1.21 (6H, s, 26,27-CH3); 1.296 (3H , s, 19 -CH 3 ); 1.718 (6H, s, 3x.CHj- (ad)); 1.91 (6H, s, 3X-CH 2 - (Ad)); 2.61 (3H, m, -Cfi (Ad)); 5.3 (1H, t, 3a-H); 5.55 (1H, d, 2-H) (J = 10Hz); 5.793 (1H, g, 6-H); 5.84 (1H, d, 1-H) (J = 10Hz)
1,5-dien-7-on in 25ml Pyridin gelöst und mit 250mg Dimethylaminopyridin (2,0mmol) und 1,0g Adamantoylchlorid (5,0mmol) versetzt. Unter Rühren erwärmt man langsam auf 105 bis 1150C und läßt ca. 10 Stunden bei dieser Temperatur reagieren. DieDissolved 1,5-dien-7-one in 25ml pyridine and treated with 250mg dimethylaminopyridine (2.0mmol) and 1.0g adamantoyl chloride (5.0mmol). With stirring, slowly heated to 105 to 115 0 C and allowed to react for about 10 hours at this temperature. The
Fp.: 227 bis 23O0CMp .: 227 to 23O 0 C
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DD33391589A DD288608A5 (en) | 1989-10-26 | 1989-10-26 | PROCESS FOR PREPARING 3 BETA-ADAMANTOYLOXY-25-HYDROXY-CHOLESTA-1,5-DIEN-7-ON |
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DD288608A5 true DD288608A5 (en) | 1991-04-04 |
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DD33391589A DD288608A5 (en) | 1989-10-26 | 1989-10-26 | PROCESS FOR PREPARING 3 BETA-ADAMANTOYLOXY-25-HYDROXY-CHOLESTA-1,5-DIEN-7-ON |
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DD (1) | DD288608A5 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992014746A1 (en) * | 1991-02-19 | 1992-09-03 | Jenapharm Gmbh | Starting compounds for preparing calcitriol and its derivatives, method for preparing these starting compounds and intermediate products for this method |
-
1989
- 1989-10-26 DD DD33391589A patent/DD288608A5/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1992014746A1 (en) * | 1991-02-19 | 1992-09-03 | Jenapharm Gmbh | Starting compounds for preparing calcitriol and its derivatives, method for preparing these starting compounds and intermediate products for this method |
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