CZ282595A3

CZ282595A3 - Pharmaceutical preparation containing inhibitor inducing proton motion for oral administration to animals

Info

Publication number: CZ282595A3
Application number: CZ952825A
Authority: CZ
Inventors: Stig-Goran A Olovson; Ake Gunnar Pilbrant
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1993-04-30
Filing date: 1994-04-26
Publication date: 1996-04-17
Also published as: ATE199060T1; AU6693894A; GR3035831T3; SK280465B6; IL109245A0; PL311276A1; TNSN94035A1; EP0696921B1; SG52540A1; NO954240L; BR9406363A; IL109245A; HUT74868A; DE69426669T2; EE03137B1; CZ285191B6; LT3263B; FI955124A; SK135495A3; CN1122109A

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká farmaceutického prostředku pro orální podání, který obsahuje inhibitor uvádějící v pohyb* protony (PPI) a je určen pro ošetřování chorob zvířat souvisejících se žaludečními kyselinami.

Dosavadní stav techniky

Inhibitory uvádějící v pohyb protony jsou silné inhibitory sekrece žaludečních kyselin a používají se pro ošetřování chorob souvisejících se žaludečními kyselinami

- u lidí, jako například žaludečních a duodenálních vředů. Tyto látky jsou citlivé na degradaci a/nebo transformaci v kysele reagujícím a neutrálním prostředí. Farmaceutické prostředky pro orální podávání lidem jsou výhodně enterálně povlečené. Tyto prostředky jsou citlivé na vlhkost a musí být skladovány v dobře uzavřených, neprodyšných zásobnících během dlouhodobého skladování.

Choroba způsobená peptickým vředem je běžná také v některých zvířat, zvláště u koní a.velbloudů. Jinými zvířaty, která jsou zajímavá pro ošetřování chorob způsobených peptickým vředem, jsou například delfíni, lvouni hřívnatí, lamy, psi, kočky a prasata. Gastroendoskopickým hodnocením koní byly zjištěny vředy v šupinaté sliznici, neglandurárním fundusu, glandurálním žaludku a dvaríáctníku.

Λ

Etologie gastroduodenálních vředů u koňských druhů je 9 převážně neznáma, ale zdá se, že střes v některých případech hraje důležitou úlohu.

Protivředově působící sloučeniny, jako jsou například antagonisty histamin-2-receptoru, se podle popsaných údajů podávají několikrát denně koním orální nebo nasogastrickou sondou. Tento postup může způsobovat trauma a může vyžadovat lekhé podávání uklidňujících léků koni. Pro podáváni se vyžadují trénované osoby.

““--'--“=Om_ep_ra'z'o'l“á~j'iné-'iňHTňi'tofý'ůvádě'jíďí v~b°Ky^~pťotóňy7 jsou účinnými inhibitory sekrece žaludečních kyseliny u zvířat. Tyto látky blokují produkci žaludečních kyselin tím, že inhibují H⁺K⁺-ATPázu, enzym odpovědný za produkci vodíkových ionů v parietálních buňkách. Inhibitory uvádějící v pohyb protony jsou příčinou hlubokého potlačení kyseliny a jsou jiné než ostatní sloučeniny s protinádorovým účinkem, jako například H₂-blokátory. omeprazol se může podávat jednou denně. Podle tohoto'vynálezu enterálně povlečené kuličky obsahující omeprazol v gelovém prostředku, se mohou snadno, aplikovat do dorsální části jazyka koně během polních podmínek a jsou koněm dobře přijímány.

Takový vlhký gel obsahující enterálně povlečené- ¹ ί

kuličky z inhibitorů uvádějících v pohyb protony není stabilní během dlouhotrvajícího skladování za teploty místnosti a musí se připravovat ex tempore. Až dosud takový prostředek se na trhu nevyskytuje.

Omeprazol, neboli 5-methoxy-2-[/(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol, je popsán v evropském patentovém spisu č. 5129 jako silný inhibitor sekrece žaludečních -kyselin:...........

Γ'

I

Lansoprazol, neboli 2-[/(3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridyl)methyl/sulfinyl]-lH-benzimidazol, je popsán v evropském patentovém spisu č. 174 726 jako silný inhibitor sekrece žaludečních kyselin.

Pantoprazol je popsán v evropském patentovém spisu č.

166 287 jako silný inhibitor sekrece žaludečních kyselin.

Leminoprazol je popsán v britském patentu č.

163 747.

Podstata vynálezu

Předmět tohoto vynálezu.se týká farmaceutických prostředků pro orální podání, které se snadno podávají koňům a jiným zvířatům. Inhibitor uvádějící v pohyb protony je ve formě suchých částic, jako kuliček nebo tablet, které jsou povlečeny jedním.nebo větším počtem povlaků, z nichž jeden je enterálním povlakem. Kuličky nebo tablety mohou být >· připraveny lisováním,'krystalizaci, aplikaci roztoku nebo suspenze inhibitoru uvádějícího v pohyb protony na inertní ' jádra, vytlačováním a sferonizací nebo podobnými postupy.

Enterálně povlečené kuličky nebo tablety se míchají se suchým želatinačnim prostředkem nebo suchými želatinačními prostředky, jako například xanthanovou gumou, guarovou gumou, gumou $ z lusku rohovníku, tragantem, modifikovanými deriváty celulózy nebo podobnými sloučeninami vytvářejícími gel. Pokud se ke směsi přidá voda, vytvoří se gel podobný pastě. Gel se aplikuje vhodným aplikátorem například dorsálně na jazyk zvířete, jako koně.

Inhibitory uvádějící v pohyb protony v prostředcích podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém v

•1 «

R a R jsou nezávisle na sobe zvoleny z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny a atomu halogenu,

R je zvolen z atomu vodíku, nižší, alkylové skupiny, »

nižší alkoxyskupiny, (nižší alkoxy)-(nižší alkoxyskupiny), nižší fluoralkoxyskupiny a.skupiny vzorce . · ''

R⁴ a R⁵ jsou nezávisle na sobě zvoleny z nižší alkylové skupiny,

A znamená skupinu vzorce

' 7 · »

R a R jsou nezávisle na sobě zvoleny z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší fluoralkoxyskupiny, nižší fluoralkylové skupiny, atomu halogenu a skupiny vzorce

kde R⁸ představuje nižší alkylovu skupinu nebo nižší alkoxyskupinu.

Nižší alkylovou skupinou se podle tohoto vynálezu rozumí alkylová skupina, která obsahuje do 1 do 5 atomů uhlíku.

k .

Nižší alkoxyskupinou se podle tohoto vynálezu rozumí, alkoxyskupina, která obsahuje do 1 do 5 atomů uhlíku.

Příklady inhibitorů uvádějících v pohyb protony, které odpovídají sloučenině obecného vzorce I, jsou tyto sloučeniny:

Omeprazol

Lan2opra2ol

Pantoprazoh

ε — 3810

Leminoprazol,

CH z\

s- 4216

Ί

Inhibitory uvádějící v pohyb protony, používané v prostředcích podle tohoto vynálezu, se mohou používat v neutrální formě nebo ve formě bázické soli, jako Mg ,

Ca²⁺, Na⁺ nebo K⁺ soli, výhodně Mg²⁺ nebo Na⁺ soli. Dále kde je to použitelné, sloučeniny shrnuté výše se mohou používat v racemícké formě nebo ve formě v podstatě čistého enantiomeru.

Při jednom provedení tohoto vynálezu se enterálně povlečené částice míchají s vhodnými látkami, jako například vhodnými anorganickými nebo organickými, ve vodě rozpustnými solemi draslíku, vápníku, hořčíku nebo hliníku. Pokud'se vodný roztok vhodné polymerní sloučeniny nebo polymerních sloučenin, jako například k-karragenanu (kappa-karragenanu), pektinu, anionových polymerů známých tím, že poskytují gely s kladně nabitými kovovými iony, nebo podobných sloučenin přidá ke směsi, vytvoří se gel podobný pastě interakcí ionů s polymery.

Při jiném provedení tohoto vynálezu se enterálně povlečené částice smíchají s vhodnými složkami. Jestliže se přidá nízko viskózní roztok polymeru citlivého na teplotu, jako například ethylhydroxyethylcelulózy (EHEC) nebo polyethylenpolypropylenglykolu nebo podobných sloučenin, a systém se zahřívá na teplotu 33 až 35- °C nebo vyšší, vytvoří se gel podobný pastě.

Při ještě jiném provedení tohoto vynálezu se enterálně povlečené částice smíchají s vhodnými látkami za vzniku prostředků vytvářejících gel, jako suchého gelujiciho činidla. Jako prostředky vytvářející gel se může používat například akácie, agar, kyselina alginová, natriumkarboxymethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo jiné podobné deriváty celulózy, fukoidan, guma, furcelaran, laminaran nebo podobná gelující výhodném provedení tohoto vynálezu -je inhibitorem v pohyb protony omeprazol.

xanthanová činidla.

Při uvádějícím

Množství rozdílných komponent v prostředku se může e-.mě n-i-t-a-rbude-z ávis e t ~na~r ů z n'ých~okóů^:hbstěčh;~—j ákó napři k lad na individuálních požadavcích ošetřovaného zvířete.

Množství prostředku vytvářejícího gel se může měnit, ale je v rozmezí od 0,02 do 20 % hmotnostních, vztaženo na množství vlhkého gelu, výhodně je v rozmezí od 0,2 do 20 % hmotnostních a zvláště od 0,5 do 5 % hmotnostních.

Množství účinné sloučeniny, to znamená,.enterálně s ¹ povlečených částic, závisí na jednotlivých dávkách pro zvířata. Například množství enterálně povlečených částic je obvykle v rozmezí od 0,1 do 20 g, výhodně od 0,2 do lO^g, na dávku pro koně. Celkový objem konečného gelu podávaného koňům je v rozmezí od 5 do 50 ml.

Jiné vhodné substance, které se mohou vpravit do prostředku, jsou ochucovadla známá ve farmaceutické oblasti.

Vhodné substance mohou být přidávány k enterálně povlečenému inhibitoru uvádějícímu v pohyb protony tím, že se míchají rozdílné substance s enterálně povlečenými částicemi na směs nebo uspořádanou (ordered) směs. Uspořádaná směs se .může. vyrobit-například adhezí částic-nebo- za použití povlékacích procesů. .

Směsi enterálně povlečených částic inhibitoru uvádějícího v pohyb protony a vhodných složek se suší předem nebo po smíchání na úroveň vlhkostí, při které má inhibitor uvádějící v pohyb protony dobrou dlouhodobou stabilitu. Směs se s výhodou dávkuje do neprodyšného aplikátoru, který je výhodně ve formě injekční stříkačky.

Směs enterálně povlečených částic nebo tablet inhibitoru uvádějícího v pohyb protony a jiných složek může také zahrnovat vhodné látky pufrující pH, které budou zlepšovat funkční stabilitu prostředku během jeho dopravy jícnem a žaludkem předtím, než dosáhne tenkého střeva, kde se inhibitor uvádějící v pohyb protony rozpouští a absorbuje. Vhodnými pufrovacími látkami je kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina jantarová, kyselina jablečná, kyselina mléčná, kyselina benzoová, kyselina sorbová a kyselina askorbová, a kromě toho jiné látky. Takové látky budou snižovat hodnotu pH vytvářeného gelu na hodnotu pod 5,5, takže ochrání enterální povlak kuliček nebo tablet.

Dále směs enterálně povlečených částic inhibitoru uvádějícího v pohyb protony a vhodných složek může také obsahovat inertní částice, jako inertní kuličky, aby se usnadnilo míchání rozdílných složek s enterálně povlečenými částicemi. Takovými inerními kuličkami jsou například kuličky povlečeného cukru nebo nějaký jiný druh kuliček, které nemají zhoubný vliv na zvíře.

' Enterálně povlečené kuličky nebo tablety se mohou připravovat obvyklými způsoby. Enterálně povlečené pelety omeprazolu se mohou například připravit, jak je popsáno v US patentu č. 4 786 505 (odpovídá evropskému patentovému spisu č. 247 983), který je začleněn jako celek do odkazu na dosavadní stav techniky. Takové enterálně povlečené pelety nebo kuličky omeprazolu jsou výhodně povlečené alespoň dvěma povlaky, z nichž jeden je izolovaný povlak/podpovlak a jiný je enterálním povlakem.

Příprava vhodného farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu se provádí tím, že se do gelu podobného pastě, vpraví inhibitor uvádějící v pohyb protony ve formě kuliček nebo tablet, které jsou povlečeny jedním nebo větším počtem povlaků, z nichž jeden je enterálním povlakem.

Zvláště se příprava prostředku ve formě gelu podobného „ „_.p.as té^provádí í-m.,.- že-se~bud-~- -- - I) smíchájí povlečené částic inhibitoru uvádějícího v pohyb protoný sesuchým gelujícím činidlem a popřípadě systémem pufrujícím pH, který chrání povlečené částice, a poté se přidá voda ex tempore, právě před podáním zvířeti,

II) smíchají povlečené částice se solí obsahující draselné nebo vápenaté 'iony a popřípadě systém 'pufrující pH, a poté ex tempore, právě před podáním zvířeti, s nízko viskóznim vodným roztokem gelujícího činidla, jako polymerní sloučeninou nebo polymerními sloučeninami, nebo »

III) smíchají povlečené částice ex tempore, právě před podáním zvířeti, s nízko viskóznim vodným roztokem * gelujíciho činidla ve formě polymeru citlivého na teplotu a popřípadě se systémem pufrujícím pH a potom se směs podrobí opatrnému zahřátí.

Příklady provedení vynálezu

Enterálně povlečené pelety omeprazolu v příkladech uvedených, dále se připravují podle příkladu 2 z US patentu č. 4 786 505 (odpovídá evropskému patentovému spisu č.

247 983), který je začleněn jako celek do odkazu na dosavadní stav techniky.

Příklad 1

Enterálně povlečené pelety omeprazolu Ί g (odpovídá přibližně 600 mg omeprazolu)

Xanthanová guma 0,3 g

Obě látky se smíchají v injekční stříkačce. Když se přidá 10 ml vody, vznikne viskózní gel.

Příklad 2

Enterálně povlečené pelety omeprazolu 7 g

Xanthanová guma 0/3 9

Kyselina citrónová 60

Látky se smíchají v injekční stříkačce. Když se přidá 10 ml vody, vznikne viskózní gel.

Příklad 3

Enterálně povlečené pelety omeprazolu 7 g

Chlorid draselný 30 mg

Látky se smíchají v injekční stříkačce. Když se přidá 10 ml 1% roztoku k-karagenanu, vznikne viskózní gel.

“Příklad 4

Enterálně povlečené pelety omeprazolu 7 g

Látka se nadávkuje do injekční stříkačky. Když se přidá 10 ml roztoku obsahujícího 1,25 % ethylhydroxyethylcelulózy (EHEC) a 0,1 % laurylsulfátu sodného a vše se zahřeje na teplotu 35 ’C, vznikne viskózní gel.

Přiklad 5

Enterálně povlečené pelety lansoprazolu _r . ₌ „ .10 . g (připraveno podle příkladů 1 a 2 evropského patentového spisu č. 277 741, odpovídá

I přibližně 900 mg sloučeniny) . ‘

Xanthanová-guma---^- --.---===^-. -o-,-45- g- —

Kyselina citrónová ., 80 mg

Pokud se přidá 15 ml vódý/vznikne viskóžní gěí.

Příklad 5

Enterálně povlečené pelety pantoprazolu (připraveno podle příkladu 2 evropského patentového spisu č. 519,365, odpovídá přibližně 1200 mg sloučeniny)

Xanthanová guma

Kyselina citrónová

0,3 g ..

'·»>,

0 mg

Pokud se přidá 10 ml vody, vznikne viskóžní gel.

Nejlepší provedení tohoto vynálezu známé v současnosti spočívá v použiti prostředku popsaného v příkladu 2.

1Ά9

J Λ ,L 3 I H L S V1 .'· ΟΗΒΛΟ' 3 λ¹;; í’dJ

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY 01SOO

--^1-7.-.=.- Ea-rmaceutick-ý-rpros.tředek=po.dle__:některého--z-~nároků 1, 14, 15 nebo 16,vyznačující se tím, že j v celku nebo z části nadávkován do aplikátoru, který je ve formě injekční stříkačky.

*

18. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 1,vyznačující se tím, že se inhibitor uvádějící v pohyb protony ve formě kuliček, které jsou povlečeny jedním nebo větším počtem povlaků, z nichž jeden je enterální povlak, vpraví do gelu podobného pastě.

19. Použití prostředku podle některého z nároků 1,

1. Farmaceutický prostředek pro orální podání . 9 Π e .9 0 zvířatům, vyznačující se tím, že obsahuje inhibitor uvádějící v pohyb protony ve formě kuliček ndbg^—·.--tablet, které jsou povlečeny jedním nebo větším počtem povlaků, a že inhibitor uvádějící v pohyb protony ve formě kuliček nebo tablet je vpraven do gelu podobného pastě.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že kuličky nebo tablety jsou povlečené alespoň dvěma povlaky, z nichž jeden je podpovlak a jiný je enterálním povlakem.
3. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků la2,vyznačující se tím, že je určen k orálnímu podávání koňům.
4. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků la2,vyznačující se tím, že obsahuje komponenty, kterými jsou suché enterálně povlečené kuličky nebo tablety inhibitoru uvádějícího v pohyb protony, popřípadě smíchané se suchými složkami, přičemž komponenty přidáním vody nebo vodného roztoků poskytují gel podobný pastě.
5. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků la2, vyznačující se tím, že obsahuje komponenty, kterými jsou suché enterálně povlečené kuličky nebo tablety inhibitoru uvádějícího v pohyb protony, suché gelující činidlo nebo činidla a popřípadě látky pufrující pH a/nebo ochucovadla, přičemž komponenty přidáním vody poskytují gel podobný pastě.

- 14
6. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků la2, vyznačující se t í m, že suché enterálně povlečené kuličky nebo tablety inhibitoru ----uvádějícího v pohyb protony, suché gelující činidlo nebo činidla a popřípadě látky pufrující pH a/nebo ochucovadla jsou smíchány na suchou směs před přidáním vody nebo vodného —r o z toku^i-- —-— -----------r ——:—: ----
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že směsí je uspořádaná směs. · „
8. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků la.2, vyznačující se tím, že obsahuje první skupinu komponent, kterou jsou suché enterálně povlečené kuličky nebo tablety inhibitoru uvádějícího v pohyb protony, organická nebo anorganická sůl draslíku, vápníku, hořčíku nebo hliníku rozpustná ve vodě a popřípadě látky pufrující pH a/nebo ochucovadla, a druhou skupinu složek, kterou je vodný roztok gelujícího činidla, přičemž skupiny komponent, pokud se smíchají¹, poskytují gel podobný pastě.
9. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků la2,vyznačující se tím, že obsahuje první skupinu komponent, kterou jsou suché enterálně povlečené kuličky nebo tablety inhibitoru uvádějícího v pohyb protony, popřípadě smíchané s látkami_pufrujícími pH a/nebo ochucovadly, a druhou'skupinu komponent, kterou je vodný roztok xfelujícího činidlacitlivého na teplotuy přičemž skupiny komponent, pokud se-smíchají a podrobí opatrnému » zahřívání, poskytují gel podobný pastě.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y značující se tím, že inhibitorem uvádějícím v pohyb protony je omeprazol.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y značující se tím, že inhibitorem uvádějícím v pohyb protony je lansoprazol.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y značující se tím, že inhibitorem uvádějícím

Ť v pohyb protony je pantoprazol.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y značující se tím, že inhibitorem uvádějícím v pohyb protony je leminoprazol.

14. Stabilní farmaceutický prostředek ve fromě soupravy, v y z n ač ující se tím, že obsahuje suché kuličky nebo tablety inhibitoru uvádějícího v pohyb protony a suché složky, jejíž komponenty po přidání vody nebo vodného roztoku poskytují gel podobný pastě.

15. Stabilní farmaceutický prostředek pro orální podávání zvířatům ve fromě soupravy, vyznačující se t í m, že obsahuje první skupinu komponent, kterou jsou suché enterálně povlečené kuličky nebo tablety inhibitoru uvádějícího v pohyb protony, ve vodě rozpustná organická nebo anorganická sůl draslíku, vápníku, hořčíku nebo hliníku a popřípadě látky pufrující pH a/nebo ochucovadla, a druhou skupinu komponent, kterou je suché gelující činidlo nebo gelujících činidla, přičemž skupiny komponent, pokud se smíchají v přítomnosti vody.,- poskytují gel podobný pastě.

16. Stabilní farmaceutický prostředek pro orální podávání zvířatům ve fromě soupravy, vyznačující se t í m, že obsahuje první skupinu komponent, kterou jsou suché enterálně povlečené kuličky nebo tablety inhibitoru f

uvádějícího v pohyb protony, popřípadě smíchané s látkou pufrující pH a/nebo ochucovadlem, a druhou skupinu komponent kterou je vodný roztok gelujícího činidla nebo gelujících činidel citlivých na teplotu, přičemž skupiny komponent, pokud se smíchají a podrobí opatrnému zahřívání, poskytují gel podobný pastě.
14, 15 nebo 16 k přípravě aktivní dávkové formy pro ošetřování chorob zvířat souvisejících se žaludečními kyselinami.