CZ20032958A3 - Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha - Google Patents
Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20032958A3 CZ20032958A3 CZ20032958A CZ20032958A CZ20032958A3 CZ 20032958 A3 CZ20032958 A3 CZ 20032958A3 CZ 20032958 A CZ20032958 A CZ 20032958A CZ 20032958 A CZ20032958 A CZ 20032958A CZ 20032958 A3 CZ20032958 A3 CZ 20032958A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- oxy
- androstane
- difluoro
- Prior art date
Links
- -1 ester derivatives of androstane Chemical class 0.000 title claims description 95
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 141
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 50
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 38
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 9
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 claims description 9
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GBTODAKMABNGIJ-VWLOTQADSA-N 3-[4-[6-[[(2r)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]hexoxy]butyl]benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(CCCCOCCCCCCNC[C@H](O)C=2C=C(CO)C(O)=CC=2)=C1 GBTODAKMABNGIJ-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001440 androstane derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims 1
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 claims 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 61
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 16
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 9
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HJORMJIFDVBMOB-LBPRGKRZSA-N (-)-rolipram Chemical compound COC1=CC=C([C@H]2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 6
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 4
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 3
- LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N bromofluoromethane Chemical group FCBr LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 3
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C2(CCC(CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNUMJBXLQTXVRH-UHFFFAOYSA-N carboxy-[3-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxine-6-carbonyl)-2,2,4,4-tetramethylpentan-3-yl]carbamic acid Chemical compound CC1(OCC2=C(O1)C=CC(=C2)C(=O)C(C(C)(C)C)(C(C)(C)C)N(C(=O)O)C(=O)O)C VNUMJBXLQTXVRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- KYFWUBJMTHVBIF-QFIPXVFZSA-N dsstox_cid_27248 Chemical compound N([C@@H]1N=C(C=2C=3N(C1=O)CCC=3C=C(C=2)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=NC=C1 KYFWUBJMTHVBIF-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUCIKCUADNFEEJ-HVQSJCEUSA-N (5R)-3-(6-but-3-ynoxyhexyl)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-one (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)OCC2=CC=1[C@@H]1CNC(=O)O1.C=1C=C2OC(C)(C)OCC2=CC=1[C@@H]1CN(CCCCCCOCCC#C)C(=O)O1 QUCIKCUADNFEEJ-HVQSJCEUSA-N 0.000 description 1
- JUEBDVANOFZMMX-NSHDSACASA-N (5r)-5-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C=1C=C2OC(C)(C)OCC2=CC=1[C@@H]1CNC(=O)O1 JUEBDVANOFZMMX-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N (E)-3-(4-methoxyphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZIWFMXWSZGCQH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-6-but-3-ynoxyhexane Chemical compound BrCCCCCCOCCC#C KZIWFMXWSZGCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHMGXYOLLOLYNL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-6-butan-2-yloxyhexane Chemical compound CCC(C)OCCCCCCBr UHMGXYOLLOLYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJYXUPGLQCUYJS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanone Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C2OC(C)(C)OCC2=C1 SJYXUPGLQCUYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1-(3-nitrophenyl)-1h-pyrazole-4-carboxylic acid ethyl ester Chemical compound CC1=C(C(=O)OCC)C(C)=NN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 MSYGAHOHLUJIKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFZVZUPWNWSHD-MHZLTWQESA-N 3-[4-[6-[(5r)-5-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]hexoxy]but-1-ynyl]benzenesulfonamide Chemical compound C([C@H](OC1=O)C=2C=C3COC(OC3=CC=2)(C)C)N1CCCCCCOCCC#CC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 NLFZVZUPWNWSHD-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- PVMUHSKJUJZATG-SANMLTNESA-N 3-[4-[6-[[(2r)-2-(2,2-dimethyl-4h-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino]hexoxy]butyl]benzenesulfonamide Chemical compound C([C@H](O)C=1C=C2COC(OC2=CC=1)(C)C)NCCCCCCOCCCCC1=CC=CC(S(N)(=O)=O)=C1 PVMUHSKJUJZATG-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- VDQBCIQHOXPLFI-UHFFFAOYSA-N 3-iodobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(I)=C1 VDQBCIQHOXPLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPXMLUUYWNHQOR-UHFFFAOYSA-N 3-naphthalen-1-ylprop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C=CC(=O)O)=CC=CC2=C1 WPXMLUUYWNHQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RURHILYUWQEGOS-VOTSOKGWSA-N 4-Methylcinnamic acid Chemical group CC1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1 RURHILYUWQEGOS-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRHCSNNEUHXNIC-UHFFFAOYSA-N 9-benzylpurin-6-amine Chemical class C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CC1=CC=CC=C1 MRHCSNNEUHXNIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N A2P5P Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1OP(O)(O)=O AEOBEOJCBAYXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 108010059108 CD18 Antigens Proteins 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001516614 Exema Species 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123127 Glucocorticoid agonist Drugs 0.000 description 1
- 101000998969 Homo sapiens Inositol-3-phosphate synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102100036881 Inositol-3-phosphate synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001400 Tryptase Human genes 0.000 description 1
- 108060005989 Tryptase Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- XKFYLGKZHGAFOU-UQIIZPHYSA-N acetic acid;3-[4-[6-[[(2r)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]ethyl]amino]hexoxy]butyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC(O)=O.NS(=O)(=O)C1=CC=CC(CCCCOCCCCCCNC[C@H](O)C=2C=C(CO)C(O)=CC=2)=C1 XKFYLGKZHGAFOU-UQIIZPHYSA-N 0.000 description 1
- PVDVPOZEJCXUAM-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;n,n-diethylethanamine Chemical compound CC#N.CCN(CC)CC PVDVPOZEJCXUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N androstane group Chemical group [C@@H]12CCC[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CC[C@H]2CCCC[C@]12C QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 208000002399 aphthous stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000005528 benzodioxoles Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#C OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDVGFWRVDCVTKN-UHFFFAOYSA-N butyl(carboxy)carbamic acid Chemical compound CCCCN(C(O)=O)C(O)=O XDVGFWRVDCVTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid group Chemical class C(C=CC1=CC=CC=C1)(=O)O WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N methapyrilene Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(CCN(C)C)CC1=CC=CS1 HNJJXZKZRAWDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001869 methapyrilene Drugs 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-2-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-5-hydroxyindol-3-yl]-2-oxoacetamide Chemical compound C1=C(C(=O)C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C2=CC(O)=CC=C2N1CC1=CC=C(F)C=C1 DPHDSIQHVGSITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N nedocromil Chemical compound CCN1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C(CCC)=C1OC(C(O)=O)=CC(=O)C1=C2 RQTOOFIXOKYGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004398 nedocromil Drugs 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N p-coumaric acid methyl ether Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1 AFDXODALSZRGIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 1
- 239000011492 sheep wool Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- IMNQNLXZXODPJI-UHFFFAOYSA-L sulfonato sulfate;tetrabutylazanium Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC IMNQNLXZXODPJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 1
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035903 transrepression Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000002750 tryptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových protizánětlivých a protialergických sloučenin ze skupiny androstanu a způsobu jejich výroby. Dále se předkládaný vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a jejich léčebného využití, zvláště pro léčbu zánětlivých a alergických stavů.
ž-šw
Dosavadní stav techniky
Glukokortikoidy, které mají protizánětIivé vlastnosti, jsou známé a široce používané pro léčbu zánětlivých poruch nebo onemocnění jako astmatu a rinitidy (zánětu nosní sliznice, rýmy). US patent č. 4 335 121 například předkládá S-fluormethylester 6a,9a-difluor-17a-(1 -oxo-propoxy)-113-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-173-karbothiové kyseliny (známý pod rodovým označením propionát fluticasonu) a jeho deriváty.
Použití glukokortikoidů obecně a zvláště pak u dětí bylo do určité míry omezováno možnými vedlejšími účinky. Vedlejší účinky, spojované s glukokortikoidy, zahrnují supresi osy hypothalamus-hypofýzanadledvinky (HPA, hypothalamic-pituitary-adrenal axis), účinky na růst kostí u dětí a na hustotu kostí u starších osob, oční komplikace íí. (vytváření zákalu a zeleného očního zákalu) a atrofie pokožky. Některé glukokortikoidní sloučeniny mají také komplexní vazby v metabolismu, kde tvorba aktivních metabolitů může činit farmakodynamiku a farmakokinetiku takových sloučenin obtížně srozumitelnou. I když moderní steroidy jsou daleko bezpečnější než ty, které byly původně předloženy, stále zůstává předmětem výzkumu vytvoření nových • ·
molekul, majících vynikající protizánětlivé vlastnosti, předvídatelné farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti, přitažlivý profil vedlejších účinků a vyhovující léčebný režim.
Určité nové androstanové deriváty jsou uvedeny ve WO 02/12 265 a ve WO 02/12 266 (Glaxo Group) přičemž oba tyto dokumenty byly zveřejněny až po nejdřívějším datu přednosti této patentové přihlášky.
Podstata vynálezu
Původci tohoto vynálezu identifikovali nové řady glukokortikoidů, které v podstatě vyhovují výše uvedeným požadavkům.
V jednom aspektu tohoto vynálezu je zde tedy poskytnuta sloučenina o vzorci (I)
kde ‘ R- představuje C1.6alkyl nebo C^ghalogenalkyl;
R2 představuje C3.8cykloalkyl nebo C3.8cykloalkenyl, z nichž každý může být volitelně substituován jednou nebo více ze skupin, zvolených z oxoskupiny, methylu, methylenu, halogenu;
R3 představuje vodíkový atom, methyl (který může být buď v konfiguraci alfa nebo beta), nebo methylen;
R4 a R5 jsou stejné nebo odlišné a každý představuje vodíkový atom nebo halogen; a
;---1-představuje jednoduchou nebo dvojitou vazbu;
a solváty takových sloučenin.
Příklady solvátů zahrnují hydráty.
Odkazy zde uvedené na sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují jak sloučeniny podle vzorce (I), tak i jejich solváty.
' Bude zřejmé, že tento vynález zahrnuje do svého rozsahu veškeré stereoizomery (včetně enantiomeru a diastereoizomerů) sloučenin o vzorci (I) a jejich směsi.
Příklady C^ghalogenalkylu, který může představovat zahrnují C.,_6alkyl substituovaný 1-3 halogenovými atomy a s výhodou jedním halogenovým atomem. Upřednostňované halogenové atomy jsou zvoleny z bromu, chloru a fluoru.
Příklady C3.8cykloalkylových skupin, které může představovat zbytek R2, zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl a substituované deriváty jako methylcyklopropyl (například 1 -methylcyklopropyl nebo 2-methylcyklopropyl), dichlorcyklopropyl (například 2,2-dichlorpropyl), methyldichlorcyklopropyl (například 1-methyl-2,2-dichlorcyklopropyl), exomethylencyklobutyl (například 3-exomethylencyklobutyl), tetramethylcyklopropyl (například 2,2,3,3-tetramethylcyklopropyl) a met* thylcyklobutyl (například 1-methylcyklobutyl). Další příklady zahrnují dimethylcyklobutyl (například 3,3-dimethylcyklobutyl), difluorcyklobutyl (například 3,3-difluorcyklobutyl), methylcyklopentyl (například 1-methylcyklopentyl). Ještě další příklad zahrnuje oxocyklobutyl (například
3-oxocyklobutyl).
Příklady C3.8cykloalkenylových skupin, které může představovat R2, zahrnují alkenylové skupiny, obsahující jednu nebo více dvojných
» · · · φ
- 4 vazeb (ne však aromatické skupiny), jako cyklohexenyl, například cyklohex-2,3-enyl.
Původci tohoto vynálezu upřednostňují, aby R, představoval fluormethyl, chlormethyl, brommethyl nebo 2'-fluorethyl a zvláště fluormethyl.
R2 s výhodou představuje C3.8cykloalkyl nebo C3.8cykloalkenyl, 'rř přičemž každý z nich může být volitelně substituován jednou nebo více skupinami, zvolenými z methylu, methylenu a halogenu. V jiném aspektu R2 představuje C3.8cykloalkyl nebo C3.8cykloalkenyl, přičemž každý z nich může být substituován oxosloučeninou, například 3-oxocyklobutylem.
Původci tohoto vynálezu upřednostňují, aby R2 představoval C3.8cykloalkyl, volitelně substituovaný jednou nebo více z methylových a/nebo halogenových skupin. Zvláště pak upřednostňují, aby R2 představoval C3.6cykloalkyl, a ještě lépe C3.4cykloalkyl, volitelně substituovaný jednou nebo více z methylových nebo chlorových skupin.
Původci předkládaného vynálezu také upřednostňují, aby R2 představoval C3.6cykloalkyl, substituovaný methylenem.
V jedné skupině upřednostňovaných sloučenin je R2 nesubstituovaný, nebo substituovaný nejvýše jednou methylovou nebo •5 chlorovou skupinou. Ještě lépe je R2 substituovaný jednou methylovou & skupinou, zvláště pak v poloze 1, například 1-methylcyklopropylen nebo
1-methylcyklobutylem.
V jiné skupině upřednostňovaných sloučenin je R2 substituovaný více než jednou methylovou skupinou, například 2,2,3,3-tetramethylcyklopropylem.
Původci tohoto vynálezu upřednostňují, aby R3 představoval methyl a zvláště methyl v konfiguraci alfa.
Upřednostňovány jsou sloučeniny o vzorci (I) u nichž zbytky R4 a Rs, které mohou být shodné nebo odlišné, každý představuje vodíkový atom, fluor nebo chlor a zejména vodíkový atom nebo fluor. Zvláště upřednostňovány jsou sloučeniny, u nichž jsou R4 i R5 představovány fluorovým atomem.
Výraz *s výhodou představuje dvojnou vazbu.
Je třeba chápat, že předkládaný vynález zahrnuje veškeré kombinace zvláštních a upřednostňovaných skupin, které byly uvedeny výše.
Upřednostňované sloučeniny o vzorci (I) zahrnují:
S-fluormethylester 17a-(cyklobutylkarbonyl)oxy-6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β·^3ή3θΐΙιΐονέ kyseliny; S-fluormethylester 17a-(cyklopentyl karbony l)oxy-6ot,9ct-difluor-11β-hydroxy-16cc-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-173-karbothiové kyseliny; S-fluormethylester 17a-(cyklohexylkarbonyl)oxy-6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-16ct-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiové kyseliny; S-fluormethylester 17a-(cyklopropylkarbonyl)oxy-6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiové kyseliny; S-fluormethylester 6ct,9a-difluor-11 β-hydroxy-l6ct-methyM 7a-(1 -methy lcyklopropylkarbonyl)oxy-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17p-karbothiové kyseliny;
S-fluormethylester-6a,9oc-difluor-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetramethyl-cyklopropylkarbonyl)oxy-androsta-1,4-dien-17β-karbothiové kyseliny;
S-fluormethylester 17a-(2,2-dichlor-1 -methylcyklopropylkarbonyl)oxy-6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17 βkarbothiové kyseliny;
S-fluormethylester 17a-(2,2-dichlorcyklopropylkarbonyl)oxy-6a,9adifluor-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17βkarbothiové kyseliny;
S-fluormethylester 6α,9a- difluor-11 β-hydroxy-l6a-methyl-17a-(3-methylencyklobutylkarbonyl)oxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17p-karbothiové ’Γ kyseliny;
-r·’ S-fluormethylester 6a,9a- difluor-11p-hydroxy-16a-methyl-17a-(2-methylcyklopropylkarbonyl)oxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17p-karbothiové kyseliny;
S-fluormethylester 6a,9a- difluor-11 p-hydroxy-16a-methyl-17a-(1-methylcyklobutylkarbonyl)oxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17p-karbothiové kyseliny;
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-17a-(3,3-dimethylcyklobutylkarbonyl)oxy-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17p-karbothiové kyseliny;
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-17a-(3,3-difluorcyklobutylkarbonyl)oxy-11 p-hydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17P-karbothiové kyseliny;
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l6a-methy 1-17a-(1 -methy lcyklopentylkarbonyl)oxy-3-oxo-androsta-1 ,4-dien-17p-karbothiové kyseliny;
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l6a-methyl-3-oxo-17a-(3-oxocyklo.butylkarbonyl)oxy-androsta-1,4-dien-17p-karbothiove kyseliny.
Zvláště upřednostňovanou sloučeninou je:
- 7 S-fluormethylester 6α,9α- difluor-11 p-hydroxy-16a-methyl-17α-(1 - methylcyklopropylkarbonyl)oxy-3-oxó-androsta-1,4 - dien - 173-karbothiové kyseliny.
Jinou zvláště upřednostňovanou sloučeninou je:
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-17a -(2,2,3,3-tetramethylcyklopropylkarbonyl)oxy-androsta- 1,4 - dien - 17β karbothiové kyseliny.
Jinou zvláště upřednostňovanou sloučeninou je:
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l6a-methyl-17a -(1-methylcyklobutylkarbonyl)oxy-3-oxo-androsta-1,4-dien- 17β - karbo thiové kyseliny.
Sloučeniny o vzorci (I) mají potenciálně příznivé protizánětlivé nebo protialergické účinky, zvláště při místním podání, které jsou prokázány například jejich schopností vázat se na glukokortikoidový receptor a nedovolit rozvoj odpovědi prostřednictvím tohoto receptoru s dlouhotrvajícím účinkem. Proto jsou sloučeniny o vzorci (I) vhodné pro léčbu zánětlivých a/nebo alergických poruch, zvláště při léčbě podávané jednou za den.
Příklady chorobných stavů, při nichž jsou použitelné sloučeniny podle tohoto vynálezu, zahrnují choroby pokožky jako exém, lupénku, alergickou dermatitidu, neurodermatitidu, svědění a reakce přecitlivělosti; zánětlivé stavy v nose, krku nebo na plících jako astma (včetně alergenem vyvolané astmatické reakce), rhinitidu (včetně senné rýmy), nosní polypy, chronické obstruktivní plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění a fibrózu; zánětlivé stavy střev jako vředovitou kolitidu a Crohnovu chorobu; a autoimunitní onemocnění jako revmatoidní arthritidu.
| • · | • · • ··· • · | • · · | • · • • • · | • • • | • • • · ·· ·· | |||
| • • • | « • • | • • « · | • • • | • · • • | ||||
| • | ||||||||
| • | • | • · | • · | • ·· | • · | • |
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také použity při léčbě spojivek a zánětu spojivek.
Odborníci v oboru ocení, že zde uvedený odkaz na léčbu je rozšířen i na profylaxi, stejně jako na léčbu zavedených podmínek.
Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny o vzorci (I) jsou vhodné pro humánní nebo veterinární lékařství, zejména jako protizánětlivá a protialergická činidla, zvláště pak pro léčbu podávanou jednou za den.
Jako další aspekt tohoto vynálezu je zde proto poskytnuta sloučenina o vzorci (I), nebo fyziologicky přijatelný solvát takové sloučeniny, pro použití v humánním nebo veterinárním lékařství, zvláště pro léčbu pacientů -s zánětlivým a/nebo alergickým onemocněním. Zvláštní pozornost je věnována farmaceutickým prostředkům, určeným pro podávání jednou denně.
Podle jiného aspektu tohoto vynález je zde uvedeno použití sloučeniny o vzorci (I), nebo jejího fyziologicky přijatelného solvátu, pro výrobu léčiva k léčbě pacientů s zánětlivým a/nebo alergickým onemocněním, určeným pro podávání jednou denně.
V ještě dalším nebo alternativním aspektu je zde poskytnut způsob léčby lidského nebo zvířecího subjektu s zánětlivým a/nebo alergickým onemocněním, přičemž tento způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny o vzorci (I), nebo jejího fyziologicky přijatelného solvátu, zmíněnému lidskému nebo zvířecímu subjektu a zvláště pak podávání jednou denně.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být formovány pro podávání jakýmkoliv vhodným způsobem a tento vynález proto do svého rozsahu rovněž zahrnuje farmaceutické prostředky, obsahující
Í-.
·· *· 99 999 99 sloučeninu ο vzorci (I) nebo její fyziologiocky přijatelný solvát, pokud je to žádoucí, ve směsi společně s jedním nebo více z fyziologicky přijatelných ředidel nebo nosičů.
Dále je zde poskytnut způsob výroby takových farmaceutických prostředků, který zahrnuje smísení přísad.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být například formovány pro orální, bukální, sublingvální, parenterální, místní nebo rektální podání a zvláště pro místní póclání?^'*'*'·'·7* ' , ......
Tak jak je zde použito, zahrnuje místní podání podávání prostřednictvím insuflace a inhalace. Příklady různých typů prostředků pro místní podání zahrnují masti, pleťové vody, krémy, gely, pěny, prostředky pro transdermální náplastě, prášky, spreje, aerosoly, tobolky nebo zásobníky pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru, nebo kapky (například oční nebo nosní kapky), roztoky/suspenze pro rozprašování, čípky, pesary, zádržové klystýry a žvýkací tablety či pelety, nebo tablety či pelety pro rozpouštění v ústech (například pro léčbu aftů), nebo liposomy či mikroopouzdřené prostředky.
Prostředky pro místní podávání do plic výhodně zahrnují suché práškové prostředky a sprejové prostředky.
Suché práškové prostředky pro místní podávání do plic mohou být například předkládány v tobolkách a zásobnících vyrobených ze želatiny, určených pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru. Takové prostředky obecně obsahují práškovou směs pro inhalaci, tvořenou sloučeninami podle tohoto vynálezu a vhodným práškovým základem, jako je laktóza nebo škrob. Použití laktózy se upřednostňuje. Každá tobolka nebo zásobník může obecně obsahovat od 20 mikrogramů do 10 mg sloučeniny podle vzorce (I), volitelně v kombinaci s jinou aktivní
přísadou. Alternativně může být sloučenina podle tohoto vynálezu předkládána i bez pomocných látek. Balení přípravku může vyhovovat jednotlivé dávce nebo více dávkám. V případě poskytnutí více dávek může být prostředek předem odměřen (například v zařízení Diskus, viz GB 2 242 134 nebo v zařízení Diskhaler, viz GB 2 178 965, 2 129 691, 2 169 265), nebo je odměřován během použití, například v zařízení Turbuhaler (viz EP 69 715). Příkladem zařízení pro poskytnutí jediné dávky je Rotahaler (viz GB 2 064 336).
Inhalační zařízení Diskus zahrnuje podélní pruh, vytvořený ze základní plochy (plátu), mající množství zahloubení, umístěných podélně, a přiklápěcí plochu, vzduchotěsně, ale odklopitelně ji utěsňující, čímž je vytvořeno množství zásobníků. Každý z těchto zásobníků obsahuje inhalovatelný prostředek s obsahem sloučeniny o vzorci (I), s výhodou doplněný laktózou. Plocha je s výhodou dostatečně pružná k tomu, aby byla svinuta do svitku. Základní plocha a přiklápěcí plocha budou mít s výhodou začáteční části, které nebudou utěsněné jedna ke druhé a alespoň jedna z těchto počátečních částí bude vytvořena tak, aby byla připojena na navíjecí prostředky. Vzduchotěsné utěsnění mezi základní plochou a přiklápěcí plochou je s výhodou rozšířeno na celou jejich šířku. Na začátku základní plochy může být přiklápěcí plocha od této základní plochy s výhodou v podélném směru odloupnuta.
Největší pozornost je věnována farmaceutickým prostředkům, které nejsou v tlakové nádobě a mohou být podávány do plic jako suchý prášek místním způsobem, prostřednictvím ústní dutiny (zvláště takové, které neobsahují pomocnou látku, nebo jsou formovány s ředidlem či nosičem jako je laktóza nebo škrob a zejména laktóza).
Sprejové prostředky mohou být například formovány jako vodné roztoky nebo suspenze, nebo jako aerosoly, poskytované z tlakových
* · • · · ♦ · · · «
- 11 balení, jako jsou inhalátory uvolňující odměřenou dávku, za použití vhodného zkapalněného hnacího média. Aerosolovými prostředky, vhodnými pro inhalace, mohou být buď suspenze nebo roztoky a obecně obsahují sloučeninu vzorce (I) a vhodné hnací medium, jako fluorované uhlovodíkové sloučeniny či chlorofluorované uhlovodíkové sloučeniny nebo jejich směsi, zvláště hydrofluoralkany, zejména
1.1.1.2- tetrafluorethan; 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propan, nebo jejich směsi. Aerosolový prostředek může volitelně obsahovat přídavné pomocné látky, které jsou v oboru dobře známé, jako povrchově aktivní látky, napříklacfkyselinu olejovou nebo lecitin a pomocná rozpouštědla* jako ethanol. Jeden příklad prostředku neobsahuje pomocné látky a sestává v podstatě z (například sestává z) sloučeniny vzorce (I) (s výhodou v nesolvatované formě, jako například ve Formě 1) (volitelně v kombinaci s jiným léčebně účinným činidlem) a z hnacího média, zvoleného z 1,1,1,2-tetrafluorethanu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propanu a směsí takových látek. Jiný prostředek například obsahuje sloučeninu o vzorci (I) ve formě částic, hnací médium zvolené z
1.1.1.2- tetrafluorethanu, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluor-n-propanu a směsí takových látek, a suspendujícího činidla, které je rozpustné v hnacím médiu, například kyseliny oligomléčné nebo jejího derivátu, jak je popsáno ve WO 94/21 229. Upřednostňovaným hnacím médiem je
1.1.1.2- tetrafluorethan. Jak je uvedeno na jiném místě tohoto popisu vynálezu, nezdá se, že by sloučenina o vzorci (I) s
1.1.2- tetrafluorethanem vytvářela solvát. Prostředky dávkované pod tlakem budou obecně uchovávány v plechovém zásobníku (například v hliníkové nádobce), uzavřeném ventilem (například odměrným ventilem) a vybaveným hnacím členem, opatřeným náústkem.
Léčiva, určená pro podávání inhalačním způsobem, mají kontrolovanou velikost částice. Optimální velikost částice pro inhalaci do systému průdušek je obvykle 1 až 10 mikrometrů a lépe 2 až 5 mikrometrů. Částice o velikosti větší než 20 mikrometrů jsou obecně
příliš velké na to, aby se inhalací dostaly do úzkých oblastí dýchacích cest. K dosažení takových velikostí částice mohou být částice sloučeniny vzorce (I), jak jsou vyráběny, ovlivněny běžnými prostředky pro zmenšení velikosti částice, například mikromletím. Požadovaný podíl může být oddělen proséváním, nebo pomocí vzduchového třídiče. Částice budou s výhodou krystalické, připravené například způsobem, zahrnujícím míchání tekoucího roztoku sloučeniny vzorce (I) jako léčiva v kapalném rozpouštědle s protékajícím tekutým antirozpouštědlem uvedeného léčiva v spojité průtokové nádobě za přítomnosti ultrazvuku (jak je například popsáno v mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB 99/04 368).
Jinou možností je způsob, který zahrnuje přivádění proudu roztoku látky v tekutém rozpouštědle a proudu tekutého antirozpouštědla uvedené látky kolmo na sebe do válcové mísící komory, mající osový výstupní kanál tak, že tyto proudy jsou důkladně promíchávány za tvorby víru a tím je vyvoláno srážení krystalických částic uvedené látky (jak je popsáno například v mezinárodní patentové přihlášce PCT/GB 00/04 327). Pokud je použita pomocná látka, jako je laktóza, obecně bude velikost částice pomocné látky mnohem větší než velikost částice inhalovaného léčiva podle předkládaného vynálezu. Pokud je tedy pomocnou látkou laktóza, bude typicky přítomna jako rozemletá laktóza, v níž bude nejvýše 85 % laktózových částic mít MMD (hmotnostní střední průměr) v rozmezí 60 až 90 mikrometrů a nejméně 15 % bude mít MMD menší než 15 mikrometrů.
Prostředky pro místní podávání do nosu (například pro léčbu rhinitidy) zahrnují tlakové aerosolové přípravky a vodné přípravky, podávané do nosu prostřednictvím tlakového čerpadla. Zvláštní pozornost je věnována prostředkům, které nejsou uchovávány pod tlakem a jsou upraveny pro místní podání do nosní dutiny. Takové prostředky s výhodou obsahují vodu jako ředidlo nebo nosič. Vodné
prostředky pro podání do plic nebo do nosu mohou být doplněny obvyklými pomocnými látkami, jako jsou pufrační činidla, činidla upravující napětí a podobně. Vodné prostředky mohou být podávány do nosu také pomocí rozprašování.
Jiné možné úpravy zahrnují následující:
Mastě, krémy a gely mohou být například formovány s vodným nebo olejovým základem za přidání vhodného zahušťovadla a/nebo želírujícího činidla a/nebo rozpouštědel. Takové základy'tedy mohou obsahovat například vodu a/nebo olej, jako tekutý parafin nebo rostlinné oleje, jako podzemnicový olej nebo ricinový olej; nebo rozpouštědlo jako polyethylenglykol. Zahušťovadla a želírující činidla, která lze použít v závislosti na povaze základu, zahrnují měkký parafin, stearát hlinitý, cetostearylalkohol, polyethylenglykoly, tuk z ovčí vlny, včelí vosk, karboxypolymethylen a celulózové deriváty a/nebo monostearát glycerolu a/nebo neiontová emulgační činidla.
Pleťové vody mohou být formovány s vodným nebo olejovým základem a budou obecně rovněž obsahovat jedno či více z emulgačních činidel, stabilizujících činidel, dispergujících činidel, suspendujících činidel nebo zahušťovadel.
Prášky pro vnější nanášení mohou být formovány za pomoci jakéhokoliv vhodného práškového základu, například talku, laktózy nebo škrobu. Kapky mohou být formovány s vodným nebo nevodným základem a dále mohou obsahovat jedno nebo více z dispergujících činidel, solubilizačních činidel, suspendujících činidel nebo jednu či více z konzervačních látek.
Prostředky podle tohoto vynálezu mohou být výhodně pufrovány přídavkem vhodných pufračních činidel.
Podíl aktivní sloučeniny vzorce (I) v místně nanášených prostředcích podle předkládaného vynálezu závisí na přesném typu připravovaného prostředku, ale obecně bude v rozmezí od 0,001 do 10 % hmotnostních. Obecně však bude pro většinu typů přípravků použitý podíl výhodně v rozmezí od 0,005 do 1 % hmotnostního a ještě lépe od 0,001 % hmotnostního do 5 % hmotnostních. Ovšem v prášcích pro inhalaci nebo insuflaci bude použitý podíl v rozmezí od 0,1 % hmotnostního do 5 % hmotnostních.
Aerosolové prostředky jsou sÁýhVdouHpřipraveny tak, aby každá odměřená dávka nebo každé uvolnění (výstřik) aerosolu obsahovalo 20 mikrogramů až 2 000 mikrogramů a lépe přibližně 20 mikrogramů až 500 mikrogramů sloučeniny vzorce (I). Podávání může probíhat jednou denně nebo několikrát za den, například 2x, 3x, 4x nebo 8x denně, přičemž se pokaždé poskytují například jedna, dvě nebo tři dávky. Celková denní dávka poskytovaná ve formě aerosolu bude v rozmezí od 100 mikrogramů do 10 mg a lépe od 200 mikrogramů do 2 000 mikrogramů. Celková denní dávka a odměřená dávka poskytnutá z tobolky nebo zásobníku v inhalátoru nebo insuflátoru bude obecně dvojnásobná ve srovnání s dávkami, poskytovanými z aerosolových prostředků.
Místní prostředky mohou být podávány prostřednictvím jednoho nebo více nanesení na postiženou oblast za den; na plochu pokožky mohou být výhodně použity okluzivní obvazy. Spojitého nebo prodlouženého dodávání aktivních prostředků je možné dosáhnout za použití adhezivního zásobníkového systému.
Pro vnitřní podávání mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu formovány například běžným způsobem pro orální, parenterální nebo rektální podání. Prostředky pro orální podání zahrnují sirupy, léčebné nápoje, prášky, granule, tablety a tobolky, které typicky obsahují běžné
pomocné látky jako pojivá, plniva, kluzné látky, rozvolňovadla, zvlhčující činidla, suspenzní činidla, emulgační činidla, konzervační látky, pufrační sole, příchutě, barviva a/nebo sladidla podle potřeby. Formy jednotky dávkování se upřednostňují tak, jak je popsáno níže.
Upřednostňovanými formami prostředků pro vnitřní podání jsou jednotkové dávkovači formy, tj. tablety a tobolky. Takové jednotkové dávkovači formy obsahují od 0,1 mg do 20 mg a lépe od 2,5 mg do 10 mg sloučenin podle tohoto vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být vnitřně podávány obecně v takových případech, u nichž je indikována systémová adreno-kortikální léčba.
Obecně řečeno, prostředky pro podávání vnitřně mohou obsahovat od 0,05 do 10 % aktivní přísady v závislosti na typu prostředku. Denní dávka se může pohybovat od 0,1 mg do 60 mg, například od 5 do 30 mg, v závislosti na léčeném stavu a na požadované délce léčby.
Výhodné může být pomalé uvolňování prostředků nebo použití enterických potahovaných prostředků a to zvláště pro léčbu zánětlivých střevních onemocnění.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu mohou být rovněž použity v kombinaci s jiným léčebně účinným činidlem, například s agonistou β2 adrenergního receptoru, antihistiminikem nebo antialergikem. Tento vynález tedy v dalším aspektu poskytuje kombinaci, zahrnující sloučeninu vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelný solvát společně s jiným léčebně účinným činidlem, například s agonistou β2 adrenergního receptoru, s antihistaminikem, s antialergikem nebo s anticholinergikem.
- 16 Příklady agonistů β2 adrenergního receptorů zahrnují salmeterol (například jako xinafoát), salbutamol (jako sulfát), formoterol (například jako fumarát), fenoterol nebo terbutalin například (jako sulfát). Přednost se dává agonistům β2 adrenergního receptorů s dlouhým účinkem, zvláště takovým, jejichž léčebný účinek přetrvává 24 hodin.
Zvláště upřednostňovanými agonisty β2 adrenergního receptorů s dlouhým účinkem jsou sloučeniny o vzorci (X):
hoch2
HO
CHCH2NHCR14R15(CH2)m—O—(CH2)n· OH
(X) nebo sole či solváty takových látek, kde:
m je celé číslo od 2 do 8;
n je celé číslo od 3 do 11 a lépe od 3 do 7;
s tou výhradou, že m + n je 5 až 19 a lépe 5 až 12;
R11 je-XSO2NR16R17 kde X je -(CH2)p- nebo C2.6alkylen;
R16 a R17 jsou nezávisle zvoleny z vodíkového atomu, Ct^alkylu,
C3.7cykloalkylu, C(O)NR18R19, fenylu a fenyl(C1.4alkylu)-, nebo R1S a R17, společně s dusíkovým atomem na který jsou vázány, vytvářejí 5-, 6-, nebo 7-členný kruh obsahující dusíkový atom, a R16 a R17 jsou každý volitelně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, zvolenými z halogenu C^alkylu, C^ghalogenalkylu,
C-j.galkoxylu, hydroxysubstituovaného C^alkoxylu, -CO2R18, -SO2NR13R19,
-CONR18R19, NR,SC(O)R19 nebo 5-, 6- nebo 7-členného heterocyklického kruhu;
- 17 ·· ·* ·· · ·· · ··< ···· « ·· • · ··· β · · · Φ β • ·· · · · · · · · ·· • · « · · · · «· ·· ·· ·· ··« ··
R18 a R19 jsou nezávisle zvoleny z vodíkového atomu, C^alkylu, C3.6cykloalkylu, fenylu a fenyl(C1.4alkylu)-; a p je celé číslo od 0 do 6 a lépe od 0 do 4;
R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny z vodíkového atomu, C^alkylu, C^galkoxylu, halogenu, fenylu a C^ghalogenalkylu; a R14 a R15 jsou nezávisle zvoleny z vodíkového atomu a C^alkylu, s tou výhradou, že celkový počet uhlíkových atomů v R14 a R15 nepřevyšuje 4.
Ve sloučeninách o vzorci (I) je skupina R11 s výhodou vázána do polohy meta vzhledem k vazb'F-O^(ČH2)n-. ' - '
R11 s výhodou představuje -SO2NR16R17, kde R16 a R17 jsou nezávisle zvoleny z vodíkového atomu a C^alkylu, přičemž R11 je výhodněji skupina -SO2NH2
R14 a R15 jsou s výhodou nezávisle zvoleny z vodíkového atomu a methylu a ještě lépe jsou R14 a R15 vodíkovými atomy.
Index m je vhodně 4, 5 nebo 6 a n je vhodně 3, 4, 5 nebo 6; s výhodou je m 5 nebo 6 a n je 3 nebo 4, tak, že m + n je 8, 9 nebo 10 a s výhodou 9.
Konkrétněji jsou upřednostňovanými sloučeninami o vzorci (X) sloučeniny o vzorci (Xa)
nebo sole či solváty takových sloučenin, kde R11 odpovídá definici uvedené výše pro vzorec (X).
9
9 9
99 9 9
- 18 «· ·· ·· • · · 9 9 • · β·· θ Ο
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 99
Dalšími konkrétněji upřednostňovanými sloučeninami o vzorci (X) jsou sloučeniny o vzorci (Xb):
HOCH,
^-CHCH2NH(CH2)7 _O— (CH, OH
(Xb) nebo sole či solváty takových sloučenin, kde R11 odpovídá definici uvedené výše pro vzorec (X).
Ve sloučeninách o vzorcích (Xa) a (Xb) je skupina R11 s výhodou připojena do polohy meta vzhledem ke skupině -O-(CH2)n-, -O-(CH2)4nebo -O-(CH2)3-.
Ve sloučeninách o. vzorcích (Xa) a (Xb) je R11 s výhodou -SO2NR16R17, přičemž R16 a R17 jsou nezávisle zvoleny z vodíkového atomu a C^alkylu a R11 je ještě výhodněji -SO2NH2.
V- definici R11, kde R16 a R17 společně s dusíkovým atomem, na který jsou vázané, vytvářejí 5-, 6-, nebo 7-členný kruh s obsahem dusíkového atomu, znamená výraz 5, 6 nebo 7-členný kruh s obsahem dusíkového atomu pětičlenný, šestičlenný nebo sedmičlenný, nasycený nebo nenasycený kruh, který zahrnuje sulfonamidový dusíkový atom a volitelně jeden nebo dva další heteroatomy, nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku. Vhodné příklady takového kruhu zahrnují piperidinyl, morfolinyl a piperazinyl.
V definici R11, specifikující volitelné substituenty v polohách R16 a R17, výraz pěti, šesti nebo sedmičlenný heterocyklický kruh označuje pěti, šesti nebo sedmičlenný, plně nebo částečně nasycený nebo nenasycený kruh, který zahrnuje 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy, nezávisle zvolené z dusíku, síry a kyslíku. Vhodné příklady takového kruhu
- 19 • 9 99 * · · · · β • · βββ e β
9 9 · 9 9 9
9 9 9 9 9
99 ·9 · • 9 9
9 9
0 9 9
99999 • 99
9 zahrnují pyrrolyl, furyl, thienyl, pyridinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, tetrazolyl, tetrahydrofuranyl, oxazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, piperidinyl, morfolinyl a piperazinyl.
V definici sloučeniny (X) výraz alkylen zahrnuje jak struktury cis, tak struktury trans. Vhodné příklady alkylenových skupin zahrnují -CH=CH-.
Sloučeniny o vzorcích (X), (Xa) a (Xb) zahrnují asymetrické centrum, jmenovitě uhlíkový atom skupiny
-CHOH.
Předkládaný vynález zahrnuje jak (S), tak (R) enantiomery buď ve formě v podstatě čisté, nebo smísené v jakýchkoliv poměrech.
Podobně pokud jsou R14 a R15 rozdílnými skupinami, je uhlíkový atom, na který jsou připojeny, asymetrickým centrem a předkládaný vynález zahrnuje jak enantiomery (S), tak i (R), buď ve formě v podstatě čisté nebo, smísené v jakýchkoliv poměrech.
Sloučeniny o vzorcích (X), (Xa) a (Xb) tedy zahrnují veškeré enantiomery a diastereoizomery, stejně jako směsi takových látek v jakýchkoliv poměrech.
Nejupřednostňovanější sloučeninou o vzorci (X) je 3-(4-{[6-({(2R)2 - hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amíno)hexyl]oxy} butyl)benzensulfonamid nebo jeho sůl čí solvát.
Solemi a solváty sloučenin o vzorcích (X), (Xa) a (Xb), které jsou vhodné pro použití v lékařství, jsou takové, jejichž protiiont nebo
- 20 asociované rozpouštědlo jsou farmaceuticky přijatelné. Ovšem sole a solváty, mající farmaceuticky nepřijatelné protiionty nebo asociovaná rozpouštědla, patří také do rozsahu předkládaného vynálezu a hodí se pro použití jako například meziprodukty při výrobě jiných sloučenin o vzorcích (X), (Xa) a (Xb) a jejich farmaceuticky přijatelných solí a solvátů.
Vhodné sole podle tohoto vynálezu zahrnují sole, vytvářené jak organickými, tak anorganickými kyselinami nebo bázemi. Farmaceuticky přijatelné kyselé adiční sole zahrnují sole, vytvářené z kyseliny chlorovodíkové, bromovódíkové, sírové, citrónové, vinné, fosforečné, mléčné, pyrohroznové, octové, trifluoroctové, trifenyloctové, sulfamové, sulfanilové, jantarové, šťavelové, fumarové, maleinové, jablečné, glutamové, asparagové, oxaloctové, methansulfonové, ethansulfonové, od arylsulfonových kyselin (například p-toluensulfonové, benzensulfonové, naftalensulfonové nebo naftalendisulfonové kyseliny), od kyseliny salicylové, glutarové, glukonové, trikarballylové (C6H5O6), skořicové, substituované skořicové (například methylem, methoxylem nebo halogenem substituované kyseliny skořicové, včetně 4-methyl- a 4-methoxyskořicové kyseliny), askorbové, olejové, naftoové, hydroxynaftoové (například kyseliny 1- nebo 3-hydroxy-2-naftoové), naftalenakrylové (například naftalen-2-akrylové), benzoové, 4-methoxybenzoové, 2- nebo 4-hydroxybenzoové, 4-chlorbenzoové, ά 4-fenylbenzoové, benzenakrylové (například 1,4-benzendiakrylové) a kyseliny isethionové.
Farmaceuticky přijatelné bazické sole zahrnují amonné sole, sole alkalického kovu jako jsou sodné a draselné sole, kovové sole alkalických zemin jako sole vápníku a hořčíku a sole s organickými bázemi, jako je dicyklohexylamin a N-methyl-D-glukamin.
β · · · • · ·· · ·
- 21 Sloučeniny ο vzorci (X), (Xa) a (Xb) mohou být připravovány podle odkazu na Příklad X uvedený níže, ananlogickými způsoby nebo jinými běžnými způsoby, známými jako takovými (per se).
Vzhledem k tomu, že sloučeniny o vzorci (I) jsou dlouho účinkujícími látkami, prostředek s obsahem sloučeniny vzorce (I) a agonisty p2-adrenergního receptoru s dlouhým účinkem budou s výhodou podávány jednou za den a dávka každé z těchto složek bude zvolena tak, aby prostředek vykazoval léčebný účinek v průběhu 24 hodin nebo delší při léčbě chorob dýchacího traktu (například při léčbě astmatu nebo chronického obstrukčního plicního onemocnění, tj. COPD a zejména astmatu).
Příklady antihistaminik zahrnují methapyrilen nebo loratadin. Příklady protialergicky účinných látek (antialergik) zahrnují cromoglykát (například sodný), ketotifen a nedocromil (např. sodný). Příklady anticholinergních účinných látek (anticholinergik) zahrnují ipratropium (například bromid ipratropia), tiotropium, atropin nebo oxitropium. Kterákoliv z výše uvedených sloučenin může být použita ve formě svých možných solí nebo solvátů.
Další vhodné kombinace zahrnují například další protizánětlivě působící činidla, jako NSAID, tedy nesteroidní protizánětlivě působící léčiva (například inhibitory fosfodiesterázy 4, tj. PDE4, leukotrienové antagonisty, inhibitory íNOS, inhibitory tryptázy a elastázy, antagonisty beta-2 integrinu a adenosinové 2a antagonisty), nebo proti infekční činidla (například antibiotika a protivirová činidla).
Zvláštní pozornost je věnována sloučeninám o vzorci (I) v kombinaci s inhibitorem fosfodiesterázy 4, PDE4. Inhibitorem specifickým vůči PDE4, který se hodí pro tento aspekt předkládaného
- 22 vynálezu, může být jakákoliv sloučenina, která inhibuje enzym fosfodiesterázu 4 nebo o níž bylo zjištěno, že působí jako inhibitor PDE4 a patří mezi inhibitory pouze PDE4, nikoli mezi sloučeniny, inhibující stejně jako PDE4 také jiné fosfodiesterázy. Obecně se upřednostňuje použití inhibitoru PDF4, majícího poměr IC50, který se dán podílem IC50 pro katalytickou formu PDE4, navazující rolipram s vysokou afinitou a IC50 pro formu, navazující rolipram s nízkou afinitou, přibližně v hodnotě 0,1 nebo vyšší. Pro účely tohoto popisu vynálezu je katalytické místo pro cAMP, které váže R a S rolipram s nízkou afinitou, označeno jako vazebné místo s nízkou' afinitou (LDPE 4) a jiná forma tohoto katalytického místa, která váže rolipram s vysokou afinitou, je označena jako vazebné místo s vysokou afinitou (HPDE 4).
Tento výraz HPDE by neměl být zaměňován za výraz hPDE4, který se používá k označení lidské fosfodiesterázy 4, PDE4. Pro zjištění a ověření vazebného stanovení [3H]-rolipramu byly provedeny počáteční pokusy. Podrobnosti o této práci jsou uvedeny v odstavci Vazebná stanovení, podrobně popsaném níže.
Upřednostňovanými inhibitory PDE4 pro použití podle předkládaného vynálezu budou takové sloučeniny, které mají prospěšný léčebný poměr, to znamená takové sloučeniny, které přednostně inhibují katalytickou aktivitu cAMP, kde je enzym PDE4 ve formě navazující rolipram s nízkou aktivitou, čímž jsou sníženy vedlejší účinky, které jsou zjevně spojené s inhibici formy, navazující rolipram s vysokou afinitou. Jiným způsobem vyjádření téhož je, že upřednostňované sloučeniny budou mít poměr IC50, který se dán podílem IC50 pro katalytickou formu PDE4, navazující rolipram s vysokou afinitou a IC50 pro formu, navazující rolipram s nízkou afinitou, přibližně v hodnotě 0,1 nebo vyšší.
• ·
- 23 • ·
Dalším upřesněním tohoto měřítka je vyjádření, že pokud má inhibitor PDE4 poměr IC50 v hodnotě 0,1 nebo vyšší, uvedený poměr je poměrem hodnoty IC50 pro kompetici s vazbou 1 nmol.l'1 [3H]R-rolipramu k formě PDE4, která váže rolipram s vysokou aktivitou a hodnoty IC50 pro inhibici katalytické aktivity PDE4 té formy, která váže rolipram s nízkou afinitou, za použití 1 μιτιοΙ.Ι'1 [3H]-cAMP jako substrátu.
Příklady vhodných inhibitorů PDE4 jsou:
** * (R)-(+)-1 -(4-brórnbenzyl)-4-[(3^cyl<lopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-2-pyrrolidon;
3-(cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1 -(4-N'-[N2-kyano-S-methylisothioureido]benzyl)-2-pyrrolidon;
c/s-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1 -karboxylová] kyselina;
c/s-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyferiyl)cyklohexan-1 -ol];
acetát (R)-(+)-ethyl[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)pyrrolidin-2-ylidenu]; a acetát (S)-(-)-ethyl[4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)pyrrolidin-2-ylidenuj.
Nejupřednostňovanější jsou takové inhibitory PDE4, mající poměr IC50 větší než 0,5 a zvláště pak ty sloučeniny, které mají uvedený poměr vyšší než 1,0.
Upřednostňovanými sloučeninami jsou c/s-[4-kyano-4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)cyklohexan-1 -karboxylová] kyselina; 2-karbomethoxy-4-kyano-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)cyklohe xan-1 -on a c/s-[4-kyano-4-(3-cyklopropylmethoxy-4-difluormethoxyfenyl)cyklohexan-1-olj; které jsou příklady sloučenin, navazujícími se
- 24 především na vazebné místo s nízkou afinitou a majícími poměr IC50 o hodnotě 0,1 nebo vyšší.
Další zajímavé sloučeniny zahrnují:
Sloučeniny uvedené v patentu US č. 5 552 438, zveřejněném 3. září 1996, přičemž tento patent i v něm uvedené sloučeniny jsou do předkládaného vynálezu plně začleněny jako odkaz. Sloučeninou uvedenou v patentu US č. 5 552 438, které je věnována zvláštní pozornost, je c/s-4-kyano-4-[3-(cyk(opentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklohexan-1-karboxylové kyselina (známá také jako cilomalast) a její sole, estery, prekursory nebo fyzikální formy;
sloučeninu AWD-12-281 od firmy Astra (N. Hofgen se spoluautory, 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem. (Sept. 6-10, Edinburgh) 1998, abst. P.98); 9-benzyladeninový derivát označený jako NCS-613 (INSERM); D-4418 od firmy Chiroscience a Schering-Plough; benzodiazepinový inhibitor PDE4, identifikovaný jako CI-1018 (PD-168787;
Parke-Davis/Warner-Lambert); benzodioxolový derivát firmy Kyowa Hakko, uvedený ve WO 99/16766; sloučeninu V-11294A od firmy Napp (L. J. Landells se spoluautory, Eur. Resp. J. [Annu. Cong. Eur. Resp. Soc., Sept. 19-23, Geneva, 1998], 1998, 1_2(suppl. 28): abst. P2393); roflumilast (CAS reference č. 162 401-32-3) a ftalazinon (WO 99/47 505) od firmy Byk-Gulden; nebo sloučeninu identifikovanou jako T-440 (Tanabe Seiyaku, K. Fuji se spoluautory, J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(1), 162, 1998).
Vazebná stanovení fosfodiesterázy a rolipramu
Způsob stanovení 1A • ·
- 25 Bylo stanoveno, že PDE4, isolovaná z lidských monocytů a hrPDE (lidská rekombinantní PDE4) existují primárně ve formě s nízkou afinitou. Aktivita testovaných sloučenin vůči formě PDE4 s nízkou afinitou tedy může být stanovena za použití standardních stanovení pro katalytickou aktivitu PDE4 za použití 1 qmol.l'1 [3H]-cAMP jako substrátu (Torphy se spoluautory, J. Biol. Chem. 267(3), 1798-1804, 1992).
Jako zdroj proteinu byly použity vysokorychlostní supernatanty z mozku potkana albína a připraveny byly oba enantiomery [3H]-rolipramu se specifickou aktivitou 26,6 Ci/mmol. Standardní podmínky stanovení byly byly oproti zveřejněnému postupu pozměněny tak, aby byly shodné s podmínkami pro stanovení PDE, kromě poslední, týkající sě cAMP: 50 mmol.l'1 Tris-HCl (pH7,5), 5 mmol.I’1 MgCI2, 50 pmol.l'1 5'-AMP a 1 nmol.l'1 [3H]-rolipram (Torphy se spoluautory, J. Biol. Chem. 267(3), 1798-1804, 1992). Stanovení probíhalo 1 hodinu při teplotě 30 °C. Reakce byla ukončena a navázaný ligand byl od volného ligandu oddělen za použití sběrače buněk (cell harvester) Brandel. Kompetice o vazebné místo s vysokou afinitou byla stanovována za podmínek, které /byly shodné jako podmínky pro měření aktivity PDE o nízké afinitě, jen s tím rozdílem, že nebyl přítomen [3H]-cAMP.
Způsob stanovení 1B
Měření aktivity fosfodiesterázy
Aktivita PDE byla stanovována za použití enzymového stanovení [3H]-cAMP SPA nebo [3H]-cGMP SPA tak, jak je popsáno dodavatelem (Amersham Life Sciences). Reakce probíhaly v 96-jamkových mikrotitračních destičkách při teplotě místnosti, v 0,1 ml reakčního pufru, obsahujícího (konečné koncentrace): 50 mmol.l'1 Tris-HCl o pH 7,5; 8,3 mmol.l'1 MgCI2; 1,7 mmol.l'1 EGTA, [3H]-cAMP nebo [3H]-cGMP
(přibližně 2000 dpm, tj. rozpadů za minutu/pmol), enzym a různé koncentrace inhibitorů. Stanovení bylo ponecháno probíhat 1 hodinu a bylo ukončeno přídavkem 50 μΙ SPA yttrium-křemičitanových perliček v přítomnosti síranu zinečnatého. Destičky byly protřepány a ponechány 20 minut ustát- při teplotě- místnosti. Vytvoření radioaktivně označeného substrátu bylo hodnoceno za použití scintilační spektrometrie.
Stanovení vazby í3H1R-rolipramu
Vazebné* stanovení ’[3H]R-roliprámu' bylo' provedeno pozměněním metody Schneidera a spolupracovníků, viz Nicholson se spoluautory, Trends Pharmacol Sci. 12, 19-27, 1991 a McHale se spoluautory. Mol. Pharmacol 39, 109-113, 1991. R-rolipram se navazuje na katalytické ‘místo PDE4, viz Torphy se spoluautory, Mol. Pharmacol. 39, 376-384, 1991. Následně tedy kompetice o vazbu [3H]R-rolipramu poskytuje nezávislé potvrzení inhibičních schopností neznačených (kompetujících) konkurentů vzhledem k PDE4. Stanovení bylo prováděno 1 hodinu při teplotě 30 °C v 0,5 ml pufru, obsahujího (v konečných koncentracích): 50 mmol.l'1 Tris-HCI o pH 7,5; 5 mmol.l'1 MgCI2; 0,05% hovězí sérový albumin; 2 nmol.l'1 [3H]R-rolipram (5,7 x 104 dpm/pmol) a různé koncentrace radioaktivně neznačených inhibitorů. Reakce byla ukončena přídavkem 2,5 ml ledově chladného reakčního pufru (bez [3H]R-rolipramu) a rychlou vakuovou filtrací (Brandel cell harvester) přes filtry Whatman GF/B, které byly nasáklé 0,3% polyethyleniminem. Filtry byly promyty v dalších 7,5 ml studeného pufru, vysušeny a počet rozpadů byl změřen prostřednictvím kapalinové scintilační spektrometrie.
Předkládaná vynález tedy v dalším aspektu poskytuje kombinaci, zahrnující sloučeninu vzorce (I), nebo její fyziologicky přijatelný solvát a inhibitor PDE4.
- 27 • φ
Výše uvedená kombinace může být výhodně předkládána pro použití ve formě farmaceutického prostředku a farmaceutické prostředky, obsahující výše uvedenou kombinaci spolu s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem, tedy představují další aspekt tohoto vynálezu. ....................................
Jednotlivé sloučeniny takových kombinací mohou být podávány buď následně, nebo souběžně v oddělených nebo spojených farmaceutických prostředcích. Vhodné dávky známých léčebných činidel budou snadno stanovitelné odborníky v oboru.
Sloučeniny o vzorci (I) a jejich solváty mohou být připraveny za použití dále popsané metodologie, což představuje další aspekt tohoto vynálezu.
Způsob podle předkládaného vynálezu pro přípravu sloučeniny vzorce (I) zahrnuje alkylací thiokyseliny o vzorci (II)
kde R2, R3, R4, Rs a odpovídají definici uvedené výše pro sloučeninu (I).
V tomto způsobu může sloučenina o vzorci (II) reagovat například za standardních podmínek s vhodným alkyl- nebo halogenalkylhalogenidem.
- 28 *·· ·»
Pokud R1 představuje fluormethyl, je upřednostňovaným halogenalkylovým halogenidovým reakčním činidlem bromfluormethan.
Sloučeniny vzorce (II) mohou být připraveny z odpovídajícího 17a-hydroxylového derivátu vzorce (III): - ..... ......
kde R2, R3, R4, Rs a----- odpovídají definici uvedené výše pro sloučeninu (I), za použití metodiky popsané například G. H. Phillippsem a spoluautory v Journal of Medicinal Chemis.try 37, 3717-3729, 1994. Sloučenina vzorce (III) může například reagovat se sloučeninou o vzorci R2COOH nebo s jejím aktivovaným derivátem, například s aktivovaným esterem, anhydridem nebo halogenidem (například s chloridem kyseliny). Reakce může být prováděna v přítomnosti organického rozpouštědla, například triethylaminu, obvykle společně s dimethylaminopyridinem (DMAP).
Sloučeniny vzorce (III) mohou být připraveny podle postupů popsaných v GB 2 088 877B. Sloučeniny vzorce (III) mohou být připraveny také způsobem, zahrnujícím následující kroky:
Krok (a) zahrnuje oxidaci roztoku, obsahujícího sloučeninu vzorce (IV). Krok (a) bude s výhodou prováděn v přítomnosti rozpouštědla, obsahujícího methanol, vodu, tetrahydrofuran, dioxan nebo diethylenglykol dimethylether. Například pro zvýšení výtěžku a výrobní kapacity jsou upřednostňovanými rozpouštědly methanol, voda nebo tetrahydrofuran a ještě lépe voda nebo tetrahydrofuran, zvláště pak voda a tetrahydrofuran. Upřednostňovanými rozpuštědly jsou dioxan a diethylenglykol dimethylether, které mohou být volitelně (a s výhodou) použity spolu s vodou. Rozpouštědlo bude s výhodou přítomné v množství od 3 do 10 objemů vzhledem k množství výchozího materiálu (1 jednotce hmotn.), lépe mezi 4 a 6 objemy a speciálně 5 objemů. . Oxidační činidlo je s výhodou přítomné v množství od 1 do 9 molámích ekvivalentů vzhledem k množství výchozího materiálu. Pokud je například použit 50% (hm./hm.) vodný roztok kyseliny jodisté, může být oxidační činidlo přítomné v množství od 1,1 do 10 jednotek hmotnosti vzhledem k poměrnému množství výchozího materiálu (jedn. hmotnosti), lépe od 1,1 do 3 jednotek hmotnosti a zvláště 1,3 jedn. hmotnosti.
Krok oxidace s výhodou zahrnuje použití chemického oxidačního činidla. Výhodněji bude oxidačním činidlem kyselina jodistá nebo kyselina jodičná, anebo sůl takových látek. Nejvýhodněji bude oxidačním činidlem kyselina jodistá nebo jodistan sodný, zvláště pak kyselina jodistá. Kromě toho (nebo nadto) bude rovněž zřejmé, že oxidační krok může zahrnovat jakoukoli vhodnou oxidační reakci, například takovou,
- 30 která využívá vzduch a/nebo kyslík. Pokud oxidační reakce využívá vzduch a/nebo kyslík, bude rozpouštědlem použitým ve zmíněné reakci s výhodou methanol. Krok (a) bude s výhodou zahrnovat inkubaci reakčních činidel při teplotě místnosti nebo při mírně vyšší teplotě, jako kolem 25 °C, například po dobu 2 hodin. Sloučenina vzorce (V) může být z reakční směsi isolována rekrystalizaci za přídavku antirozpouštědla. Vhodným antirozpouštědlem pro sloučeninu vzorce (V) je voda. Původci tohoto vynálezu překvapivě zjistili, že je vysoce žádoucí řídit podmínky, za nichž se sloučenina vzorce (V) sráží, přídavkem antirozpouštědla, *» v. ť - . Ην-Μ.
například vody. Pokud se provádí rekrystalizace za použití mražené vody (například směsi ledu a vody o teplotě 0 až 5 °C), bylo zjištěno, že i když mohou být očekávány lepší vlastnosti antirozpouštědla, vytvořený krystalický produkt je velmi objemný, připomíná měkký gel a velmi obtížně se filtruje.
Aniž by bylo žádoucí se vázat teorií, předpokládá se, že tento produkt o malé hustotě obsahuje v krystalové mřížce velké množství solvatovaného rozpouštědla. Naproti tomu při teplotě kolem 10 °C nebo vyšší (například při teplotě místnosti) je vytvořen granulární produkt o pískovité soudržnosti (konzistenci), který se velmi snadno filtruje. Za těchto podmínek krystalízace typicky začíná přibližně po 1 hodině a je skončena typicky v průběhu několika hodin (například 2 hodin). Aniž by se původci vynálezu chtěli vázat teorií, předpokládají, že tento granulární produkt obsahuje v krystalové mřížce jen málo solvatovaného rozpouštědla nebo žádné.
Krok (b) bude typicky zahrnovat přídavek reakčního činidla, které je vhodné pro přeměnu karboxylové kyseliny na karbothiovou kyselinu, například plynného sirovodíku spolu s vhodným vazebným činidlem, například s karbonyldiimidazolem (CDI), v přítomnosti vhodného rozpouštědla, například dimethylformamidu.
··
- 31 β eee • · 4
Solváty sloučenin vzorce (I), které nejsou fyziologicky přijatelné, mohou být vhodné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin vzorce (I), nebo jejich fyziologicky přijatelných solvátů.
-Výhody sloučenin-vzorce (I) a/nebo jejich solvátů mohou zahrnovat skutečnost, že se tyto sloučeniny zdají vykazovat vynikající protizánětlivé účinky, a to s předvídatelným farmakokinetickým a farmakodynamickým chováním, s přitažlivým profilem vedlejších účinků (projevujícím se například zvýšenou selektivitou pro glukokortikoidový receptor oproti progesteronovemu J receptoru a/nebo zvýšenou selektivitou pro glukokortikoidovým receptorem zprostředkovanou trans-represi oproti trans-aktivaci) a jsou slučitelné s běžným léčebným režimem u lidských pacientů. Další výhody mohou zahrnovat fakt, že tyto sloučeniny mají žádoucí fyzikální a chemické vlastnosti, umožňující snadnou výrobu a skladování.
Vynález je ozřejměn následujícími Příklady, na něž se neomezuje.
Příklady provedení vynálezu
Obecné
LCMS (kapalinová chromatografie/hmotnostní spektrometrie) byla prováděna na koloně Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm vnitř, průměr), eluované prostřednictvím 0,1% HCO2H a 0,001 mol.l'1 acetátu amonného ve vodě (rozpouštědlo A) a 0,05% HCO2H a 5% vody v acetonitrilu (rozpouštědlo B) za použití následujícího elučního gradientu: 0 až 0,7 min 0% B; 0,7 až 4,2 min 100% B; 4,2 až 5,3 min 0% B; 5,3 až 5,5 % B při rychlosti toku 3 ml/min. Hmotnostní spektra byla zaznamenána na spektrometru Fisons VG Platform za použití elektrosprejového pozitivního a negativního módu (kmitání) (ES+ve a ES-ve).
© ©e© • © • · © © ©
- 32 Meziprodukty
Meziprodukt 1: 17a-(cyklobutylkarbonyl)oxy-6a,9a-difluor--11β-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta~1,4-dien-17p-karbothiová kyselina
Roztok 6a,9ct-difluor-11 β-17ct-dihydroxy-16ot-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiové kyseliny (připravený podle postupu, popsaného. v GB 20 88877B, 1 g, 2,42 mmol) v bezvodém «dichlormethanu (20 ml) ajtriethylamin ,(0,,88^ml, 6,32 mmol) byly při teplotě menší než 5 °C a pod dusíkovou atmosférou ovlivňovány roztokem cyklobutankarbonylchíoridu (0,72 ml, 6,31 mmol) v bezvodém dichlormethanu (5 ml) v průběhu přibližně 2 minut. Roztok byl při teplotě menší než 5 °C míchán po dobu 45 minut a poté byl naředěn dichlormethanem (20 ml) a následně promyt 5% roztokem sodného hydrogenuhličitanu (20 ml), 1 mol.I'1 kyselinou chlorovodíkovou (20 ml) a vodou (20 ml). Organický roztok byl vysušen (Na2SO4) a odpařen k poskytnutí bělavé pěny (1,47 g), která byla rozpuštěna v acetonu (30 ml) a ovlivněna 1-methylpiperazinem (1 ml, 9 mmol). Po uplynutí 2,5 hodiny byl roztok pomalu přidán do míchané směsi 2 mol.l'1 kyseliny chlorovodíkové (55 ml) a ledu (55 ml), sraženina byla shromážděna a vysušena pod vakuem k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky (1,12 g, 93,5 %): retenční čas pří LCMS byl 3,79 minuty, m/z 495 MH+.
Meziprodukt 2: 17a-(cyklopentylkarbonyl)oxy-6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β^3ΦοίΝονέ kyselina
Tento meziprodukt byl připraven za použití podobných postupů, jaké byly popsány pro meziprodukt 1. Retenční čas při LCMS byl 4,00 minuty, m/z 509 MH+.
- 33 • · · · · · * · · · ’ · β · · · • · · · « · v • · · · · · *· ·· ··
Meziprodukt 3: 17a-(cyklohexylkarbonyl)oxy-6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-16oc-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17 β-karbothiová kyselina
Tento meziprodukt byl připraven za použití podobných postupů, jaké byly popsány pro meziprodukt 1. Retenční čas při LCMS byl 4,17 minuty, m/z 523 MH+.
Meziprodukt 4: 17a-(cyklopropylkarbonyl)oxy-6a,9ct-difluor-11 β-hydroxy-16cc-methyl-3-oxoandrosta-1,4^ΐβη-17β^3^οίΙ·)ίονέ kyselina
Tento meziprodukt byl připraven za použití podobných postupů, jaké byly popsány pro meziprodukt 1. Retenční čas při LCMS byl 3,65 minuty, m/z 481 MH+.
Meziprodukt 5: 6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-16α-methyl-17ct’(1-methy lcyklopropy lkarbonyl)oxy-3-oxoandrosta-1,4^ίβη-17β^3^οίΙΐίονέ kyselina
Tento meziprodukt byl připraven za použití podobných postupů, jaké byly popsány pro meziprodukt 1. Retenční čas při LCMS byl 3,75 minuty, m/z 495MH7
Meziprodukt 6: 6a,9a-difluor-11 β-Ι^π^-16α-ιτΐθΠ^Ι-3-οχο17a-(2,2,3,3-tetramethylcyklopropylkarbonyl)oxyandrosta-1,4^ϊβη-17β -karbothiová kyselina
Tento meziprodukt byl připraven za použití podobných postupů, jaké byly popsány pro meziprodukt 1. Retenční čas při LCMS byl 4,12 minuty, m/z 537 MH+.
Meziprodukt 7: 17a-(2,2-dichlor-1 -methyicyklopropylkarbonyl)oxyβ e · « · · « • · · « *· «·
- 34 6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-173-kar bothiová kyselina
Tento meziprodukt byl připraven za použití podobných postupů, jaké- byly popsány - pro meziprodukt -1 . Retenční--čas při LCMS byl 4,20 minuty, m/z 563,565 MH+.
Meziprodukt 8: 17a-(2,2-dichlorcyklopropylkarbonyl)oxy-6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l6a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β - karbothiová kyselina
Tento meziprodukt byl připraven za použití podobných postupů, jaké byly popsány pro meziprodukt 1. Retenční čas při LCMS byl 4,14 minuty, m/z 549,551 MH+.
Meziprodukt 9: 6a,9a-difluor-11 β- hydroxy-16a-methyl-17oc-(3-methylencyklobutylkarbonyl)oxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β - karbothiová kyselina
Tento meziprodukt byl připraven za použití podobných postupů, jaké byly popsány pro meziprodukt 1. Retenční čas při LCMS byl 4,10 minuty, m/z 507MHL
Meziprodukt 10: -6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l 6cc-methyl-17cc-(2-methylcyklopropylkarbonyl)oxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β^3Φοίίιίονέ kyselina
Tento meziprodukt byl připraven za použití podobných postupů, jaké byly popsány pro meziprodukt 1. Retenční čas při LCMS byl 3,90 minuty, m/z 495ΜΗΓ.
• φ , φφ Φφ'
Ο 99 9
- 35 φφ φ
Meziprodukt 11: 6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l 6cc-methyl-17α-(1 -methylcyklobutylkarbonyl)oxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β - karbothiová kyselina
Tento meziprodukt byl připraven za použití podobných postupů, jaké byly popsány pro meziprodukt 1. Retenční čas při LCMS byl 4,13 minuty, m/z 509 MH+.
Meziprodukt 12: 6a,9a-difluor-17a-(3,3-dimethylcyklobutylkarbonyl)oxy-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β - karbothiová kyselina .. . . .....
Tento meziprodukt byl připraven za použití podobných postupů, jaké byly popsány pro meziprodukt 1. Retenční čas při LCMS byl 4,09 minuty, m/z 523 MH+.
Meziprodukt 13: 6a,9a-difluor-17a-(3,3-difluorcyklobutylkarbonyl)oxy-11 β-hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β - karbo thiová kyselina
Tento meziprodukt byl připraven za použití podobných postupů, jaké byly popsány pro meziprodukt 1. Retenční čas při LCMS byl 3,78 minuty, m/z 531 MH+.
Meziprodukt 14: 6ct, 9ot-d ifl uor-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-17a-(1-methy Icyklopentyl karbony l)oxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β^3^οίΐΊίονέ kyselina
Tento meziprodukt byl připraven za použití podobných postupů, jaké byly popsány pro meziprodukt 1. Retenční čas při LCMS byl 4,05 minuty, m/z 523 MH+.
- 36 ♦ ·· ·· ·φ · φφ · • · · φ φ φφ φφφ « · *ΦΦ 9 9 9 9 φ φ φ • 9 9 Φ · 9 φ φ φφ φφφφφ • ΦΦΦΦΦΦ ΦΦΦ •· ·· 99 φφφ φφ e
Meziprodukt 15: 6ct,9cc-difluor-11 β-hydroxy-l6oc-methyl-3-oxo17α(3 - oxocyklobutylkarbonyl)oxy - androsta - 1,4 - dien - 17β - karbothiová kyselina
Tento meziprodukt byl připraven za použití podobných postupů, jaké byly popsány pro meziprodukt 1. Retenční čas při LCMS byl 3,41 minuty, m/z 509 MH+.
Příklady
Příklad 1:
S-fluormethylester 17a-(cyklobutylkarbon-yl)oxy-6a,9ct-difluor11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-173-karbothiové kyseliny
Hydrogenuhličitan sodný (112 mg, 1,33 mmol) byl přidán k roztoku meziproduktu 1 (600 mg, 1,21 mmol) v bezvodém
N,N-dimethylformamidu (6 ml) a směs byla ochlazena pod dusíkovou atmosférou na -20 °C. Přidán byl bromfluormethan (0,15 ml, 2,7 mmol) a směs byla míchána 2 hodiny při teplotě -20 °C. Následně byl přidán diethylamin (0,6 ml, 5,8 mmol) a směs byla míchána při téže teplotě 15 minut; poté byla přidána do důkladně míchané 2 mol.l'1 kyseliny chlorovodíkové (25 ml). Po přídavku vody (75 ml) a míchání po dobu dalších 30 minut byla shromážděna bílá sraženina a vysušena pod vakuem (606 mg). Tento materiál byl čištěn sloupcovou chromatografií na silikagelu k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě bílé pevné látky (520 mg, 81 %): retenční čas při LCMS je 3,67 minuty, m/z 527 MH+.
Příklad 2:
17a-(cyklopentylkarbonyl)oxy-6a,9a-difluor-11 p-hydroxy-16amethyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiová kyselina
Tato sloučenina byla připravena z meziproduktu 2 za použití podobných postupů, jaké. byly popsány v Příkladu 1; retenční čas při LCMS je 3,92 minuty, m/z 541 MH+.
Příklad 3:
S-fluormethylester 17aí(čýklohexýlkarbóhyl)oxy-6á'i9a-difluor-11βhydroxy-16a-methyI-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena z meziproduktu 3 za použití podobných postupů, jaké byly popsány v Příkladu 1; retenční čas při LCMS je 4,02 minuty, m/z 555 MH+.
Příklad 4:
S-fluormethylester 17a-(cyklopropylkarbonyl)oxy-6a,9a-difluor113-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena z meziproduktu 4 za použití podobných postupů, jaké byly popsány v Příkladu 1; retenční čas při LCMS je 3,54 minuty, m/z 513 MH+.
Příklad 5:
S-fluormethylester 6cc,9ct-difluor-11 β- hydroxy-16a-methyl-17a(1 -methylcyklopropylkarbonyl)oxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17βΛθΓbothiové kyseliny
Á.'
- 38 Tato sloučenina byla připravena z meziproduktu 5 za použití podobných postupů, jaké byly popsány v Příkladu 1; retenční čas při LCMS je 3,66 minuty, m/z 527 MH+.
.... .. Příklad 6: _______
S-fluormethylester 6ot, 9ot-d if I uor-11 β-hydroxy-l6a-methyl-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetramethylcyklopropylkarbonyl)oxyandrosta-1,4-dien-17§-karbothiové kyseliny .•rí-r.''· * ítpm**»·*--:·' -- .Τ'Tato sloučenina byla připravena z meziproduktu 6 za použití podobných postupů, jaké byly popsány v Příkladu 1; retenční čas při LCMS je 4,02 minuty, m/z 569 MH+.
Příklad 7:
S-fluormethylester 17a-(2,2-dichlor-1 -methy Icyklopropy Ikarbonyl)oxy-6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-^-karbothiové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena z meziproduktu 7 za použití podobných postupů, jaké byly popsány v Příkladu 1; retenční čas při LCMS je 3,79 minuty, m/z 595,597,599 MH+.
Příklad 8:
S-fluormethylester 17ct-(2,2-dichlorcyklopropylkarbonyl)oxy-6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-16α-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17βΛ3^οίΝονέ kyseliny
Tato sloučenina byla připravena z meziproduktu 8 za použití e o
- 39 • · ·
podobných postupů, jaké byly popsány v Příkladu 1; retenční čas při LCMS je 3,68 minuty, m/z 581,583 MH+.
Příklad 9:
S-fluormethylester 6a,9oc-difluor-11 β- hydroxy-16oc-methyl-17a-(3-methylencyklobutylkarbonyl)oxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-^3Η>οίΙΐϊονέ kyseliny
Tato sloučenina byla připravena z meziproduktu 9 za použití podobných postupů, jaké byly popsány v Příkladu 1; retenční čas při LCMS je 3,68 minuty, m/z 539 MH+.
Příklad 10:
S-fluormethylester 6a,9oc-difluor-11 β- hydroxy-16oc-methyl-17a-(2-methylcyklopropylkarbonyl)oxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β^3Γ0οίΙιΐονέ kyseliny
Tato sloučenina byla připravena z meziproduktu 10 za použití podobných postupů, jaké byly popsány v Příkladu 1; retenční čas při LCMS je 3,57 minuty, m/z 527 MH+.
Příklad 11:
S-fluormethylester 6ct, 9ct-dif luor-11 β- hydroxy-16cc-methyl-17<x-(1 methy Icyklobuty I karbony l)oxy-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β^3±οthiové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena z meziproduktu 11 za použití podobných postupů, jaké byly popsány v Příkladu 1; retenční čas při
A
A
- 40 ·· ·· *· • · · · 9 A « eeee · · • · · · · · · • · · · A A ·· ·· »A ·
LCMS je 3,73 minuty, m/z 541 MH+.
Příklad 12:
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-17a-(3,3-dimethylcyklobutylkarbonyl)oxy-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiové kyseliny
K míchanému a chlazenému (0 °C) roztoku meziproduktu 12 (585 mg, 1,12 mmol) v ethylacetátu (15 ml) byly ’ přidány voda (1,8 ml, benzyltributylamoniumchlorid (35 mg) a diizopropylethylamin (0,21 ml). Ke směsi míchané byl přidán roztok bromfluormethanu (0,075 ml) v ethylacetátu (0,75 ml) a směs byla při teplotě místnosti míchána 18 hodin. Poté byl přidán roztok 2% diethylaminu v soustavě acetonitrikvoda (4:1, 1 ml) a směs byla míchána 10 minut. Organická fáze byla oddělena, promyta následně 0,5 mol.l'1 kyselinou chlorovodíkovou, vodou a 1% roztokem hydrogenuhličitanu sodného; poté byla vysušena a odpařena.-Zbytek (570 mg) byl čištěn preparativní HPLC k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny ve formě krémově zbarvené pevné látky (490 mg, 79 %): retenční čas při LCMS je 3,75 minut, m/z 555 MH+.
Příklad 13:
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-17a-(3,3-difluorcyklobutylkarbonyl)oxy-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β-karbothiové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena z meziproduktu 13 za použití podobných postupů, jaké byly popsány v Příkladu 12; retenční čas při LCMS je 3,47 minuty, m/z 563 MH+.
- 41 ·« 9» • · 9 9 9 • e «ββ · · • · · « · · · • · · · · · ·· ·· ·· • · · · · • * · · 9 • 9 9 9 · · · • · · 9 ·«· 99 9
Příklad 14:
S-fluormethylester 6a,9a-difluor-11 β- hydroxy-16a-methyl-17α-(1 methylcyklopentylkarbonyl)oxy-3-oxoandrosta-1,4^ίθη-17βkarbothiové kyseliny....... ................................ ...........................
Tato sloučenina byla připravena z meziproduktu 14 za použití podobných postupů, jaké byly popsány v Příkladu 12; retenční čas při LCMS je 3,71 minuty, m/z 555 MH+.
'Z ·
.....Příklad 15:
S-fluormethylester 6cc,9a-difluor-11 β-hydroxy-l6a-methyl-3-oxo-17a-(3-oxocyklobutylkarbonyl)oxy-androsta-1,4-dien-17p-karbothiové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena z meziproduktu 15 za použití podobných postupů, jaké byly popsány v Příkladu 12; retenční čas při LCMS je 3,24minuty, m/z 541 MH+.
Příprava agonisty 32-adrenergního receptorů s dlouhým účinkem
Příklad X:
Acetát 3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxy-methyl)fenyl]-ethyl}amino)-hexyl]oxy}butyl)benzensulfonamidu (i) di(tertbutyl)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethylimidodikarbonát
Do míchané suspenze 2-brom-1 -(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)ethanonu od firmy Glaxo (DE 3 513 885, 1985) (61,8 g) a di-tΦ· *· • · · β β ββί • · · · • · · · ·· Φ· «· • · • ·
Φ ·
ΦΦΦ • ····
Φ ·
- 42 φφ ·
·· ·· φ φφ butyliminodikarboxylátu (47,15 g) v acetonitrilu (600 ml) byl pod dusíkovou atmosférou přidán uhličitan česný (70,4 g). Po důkladném míchání, které probíhalo 24 hodin při teplotě 21 °C, byla směs naředěna vodou (přibližně 800 ml) a produkt byl extrahován diethyletherem (1 I a poté 200 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty solným roztokem, vysušeny (MgSOJ a zahuštěny na objem přibližně 400 ml. Filtrací byly shromážděny bílé krystaly, které byly promyty diethyletherem a vysušeny k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny (24,4 g): 6(CDCI3) 7,78 (1H, dd, J 8, 2 Hz), 7,65 (1H, brs), 6,87 (1H, d, J 8 Hz), 4,97 (2H, s), 4,88 (2H, s), 1,56 (6H, s) a~1,48 (18H, s).'Další zahuštění matečných výluhů poskytlo další produkt (13,8 g). Třetí část produktu (7,1 g) byla získána chromatografováním matečných výluhů na silikagelu, odpařením příslušného eluátu a rozmělněním s diethyletherem.
(ii) tert-buty 1-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxóethylkarbamát
Do míchaného roztoku di(tert-butyl)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethylimidodikarbonátu (352,55 g) v dichlormethanu (3,6 I) byla při teplotě 21 °C přidána kyselina trifluoroctová (92 ml) a reakce byla míchána po dobu 1,5 hodiny. Poté byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (1,75 I) a fáze byly po 10 minutách odděleny. Organická fáze byla promyta vodou, vysušena nad síranem hořečnatým a odpařena do formy oleje. Ten byl přes noc skladován pod vysokým vakuem a poté byl rozetřen se soustavou hexan:ether (3:1) k poskytnutí surového produktu (226,61 g). Ten byl čištěn rekrystalizací z diethyletheru k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny (122,78 g). Další produkt (61,5 g) byl získán z matečných výluhů odpařením a chromatografií na materiálu Biotage za použití 15% ethylacetátu v hexanu. LCMS RT = 3,37 minuty.
(i i i) tert-buty l-(2R)-2-(2,2-d i methyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl karbamát
Do 1 mol.l1 roztoku (R)-tetrahydro-l-methyl-3,3-difenyl-1 H,3H-pyr-------------rolo[1, 2-cj[1,3,2]oxazaboroiu v toluenu (56 ml) byl při teplotě 0 °C a pod dusíkovou atmosférou pomalu přidán 2 mol.l'1 roztok boranu-dimethylsulfidu v tetrahydrofuranu (28 ml). Za udržování teploty na hodnotě nižší než 5 °C byl pomalu, v průběhu 50 minut, přidán roztok tert-buty 1-2-(2,2-d i methyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxoethy lkarbamátu (108,2 g) v tetrahydrofuranu (1,3 litru) a následně 2 mol.l'1 roztok boranu-dimethylsulfidu v tetrahydrofuranu (252 ml). Po jedné hodině byla za chlazení přidána 2 mol.l'1 HCI (170 ml) a směs byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta nasyceným roztokem NaHCO3a solným roztokem a poté byla vysušena nad síranem hořečnatým. Roztok byl zahuštěn, produkt byl čištěn chromatografií na* bleskovém silikagelu (800 g) a pak byl postupně eluován soustavou hexan: ethylacetát 4:1 a následně 3:1 k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny (93,3 g); LCMS RT = 3,31 minuty.
(iv) (5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3oxazolidin-2-on
Tert-buty l-(2R)-2-(2,2-d imethy I-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydro xyethylkarbamát (86,32 g) v dimethylformamidu (600 ml) byl po kapkách přidán do míchané suspenze hydridu sodného (60% olejová disperze, 11,9 g) v DMF (160 ml) pod dusíkovou atmosférou a za takového chlazení, aby vnitřní teplota zůstávala nižší než 0 °C. Směs byla míchána 2 hodiny při 21 °C, poté byla opět ochlazena na 0 °C a přidána byla 2 mol.l'1 HCI (134 ml). Směs byla naředěna vodou a produkt byl dvojnásobně extrahován ethylacetátem. Získaný roztok byl dvojnásobně promyt solným roztokem, vysušen nad síranem hořečnatým a odpařen k
- 44 poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny (63,55 g); LCMS RT - 2,66 minuty.
(v) 6-bromhexyl-but-3-inylether
3-butyn-1-ol (42,4 ml) byl 3 dny pod dusíkovou atmosférou důkladně míchán s 1,6-dibromhexanem (260 ml) a dvojsíranem tetrabutylamonným (2,4 g) v 50% vodném roztoku hydroxidu sodného (200 ml). Poté byla přidána voda (přibližně 700 ml) a organická vrstva ' ·'· ir .: · · •Ur*''»· /„O .....·, byla oddělena. Vodná vrstva byla dvojnásobně extrahována dichlormethanem (2 x 100 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty vodou, vysušeny nad síranem hořečnatým a zahuštěny. Zbytek byl v petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) nanesen na sloupec silikagelu (1,5 kg) a tento sloupec byl eluován petroletherem (teplota varu 40 až 60 °C) k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny (103,3 g), δ (CDCI3): 3,56 (2H, t, J 7 Hz), 3,47 (2H, t, J 7 Hz), 3,42 (2H, t, J 7 Hz), 2,45 (2H, m), 1,99 (1H, t, J 2Hz), 1,87 (2H, m), 1,60 (2H, m) a 1,50 až 1,33 (4H, m).
(vi) (5R)-3-[6-(but-3-inyloxy)hexyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (5R)- 5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (10 g) v DMF (100 ml) byl po kapkách přidán do míchané suspenze hydridu sodného (60% olejové disperze, 2,33 g) v DMF (50 ml) za míchání pod dusíkovou atmosférou a udržování vnitřní teploty na 0 °C. Míchání pokračovalo 1 hodinu při teplotě v rozmezí 0 až 5 °C. Směs byla opět ochlazena na 0 °C a v průběhu 1 minuty byl přidán roztok
6-bromhexyl-but-3-inyletheru (14,7 g) v DMF (50 ml). Tato směs byla míchána 2 hodiny při teplotě 20 až 30 °C. Pak byla přidána 2 mol.l'1 HCI (9 ml) a směs byla rozdělena mezi vodu a diethylether. Vodná vrstva • · · ·
- 45 byla extrahována dalším diethyletherem a spojené organické vrstvy byly dvojnásobně promyty solným roztokem. Po vysušení nad síranem hořečnatým byl roztok zahuštěn a nanesen na sloupec silikagelu (600 g), který byl ekvilibrován v soustavě diethylether:petrolether (bod varu 40 -až- 60 °-C) (1:2).Tento sloupec byl eluován nejprve uvedenou směsí,. poté stejnou směsí v poměru 1:1a nakonec diethyletherem k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny (13,88 g); LCMS RT = 3,45 minuty.
(vii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo.....J .S-oxazolidin-S-yllhexylJoxyjbut-l-inyljbenzensulfonamid (5R)-3-[6-(but-3-inyloxy)hexyl]-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodio xin-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-on (1,79 g) byl míchán s 3-jodobenzensulfonamidem (1,4 g) v soustavě acetonitriktriethylamin (1:1, 42 ml) 10 minut pod dusíkovou atmosférou. Poté byly přidány jodid měďný (0,083 g) a dichlor-bis(trifenylfosfin)palladium (0,192 g) a směs byla míchána pod dusíkovou atmosférou 17 hodin při teplotě 21 °C. Poté byla odpařena do sucha a zbytek byl chromatografován na silikagelu (250 g) v·soustavě 30% ethylacetát:petrolether (bod varu 40 až 60 °C), poté ve stejné soustavě s obsahem 50% ethylacetátu, následně s obsahem 70% ethylacetátu a nakonec v ethylacetátu samotném k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny (2,35 g); LCMS RT = 3,44 minuty.
(viii) 3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzensulfonamid
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3 -oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)but-1-inyl]benzensulfonamid (2,35 g) byl míchán s oxidem platiny (0,3 g) v THF (30 ml) 2 hodiny pod vodíkovou atmosférou. Katalyzátor byl odstraněn filtrací za pomoci filtru a filtrační koláč byl vylouhován ethylacetátem. Spojené filtráty byly ponechány projít přes silikagel (200 g) v ethylacetátu a eluát byl odpařen k
poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny (2,32 g); LCMS RT = 3,49 minuty.
(íx) 3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-.............hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzensulfonamid______________
3-[4-({6-[(5R)-5-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-oxo-1,3 oxazolidin-3-yl]hexyl}oxy)butyl]benzensulfonamid (0,43 g) byl míchán v THF (10 ml) za pročišťování proudem dusíku po dobu 5 minut. Přidán byl trimethylsilanát draselný (0,43*g)'' á*smlěs byla míchán'a'*pod dusíkovou atmosférou 2,5 hodiny při teplotě 70 °C. Poté byla rozdělena mezi dichlormethan a fosforečný pufr o pH 6,4, přičemž vodná vrstva byla následně extrahována větším množstvím dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, vysušeny nad síranem hořečnatým a zahuštěny. Zbytek byl čištěn na silikagelu (60 g) z něhož byl eluován následným použitím soustavy acetát:petrolether (bod varu 40 až 60 °C) (1:1), ethylacetátu, 10% a poté 20% methanolu v ethylacetátu, k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny (0,286 g); LCMS RT = 2,56 minuty.
(x) Acetát 3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-fenyl]-ethyl}amino)-hexyl]oxy}butyl)benzensulfonamidu
3-{4-[(6-{[(2R)-2-(2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyethyl]amino}hexyl)oxy]butyl}benzensulfonamid (0,283 g) byl míchán s kyselinou octovou (8 ml) a vodou (4 ml) 35 minut při 70 °C a poté byl odpařen do sucha. Zbytek byl dvojnásobně opakovaně odpařen z toluenu k poskytnutí v nadpisu uvedené sloučeniny (0,318 g); LCMS RT = 2,34 minuty, ES + ve 495 (MH)+.
Farmakologická aktivita
Farmakologická aktivita byla stanovována ve funkčním stanovení in vitro aktivity glukokortikoidového agonisty, která obecně předznačuje protizánětlivou nebo protialergickou aktivitu v podmínkách in vivo.
-----------Funkční stanovení bylo založeno......na.....práci K. P. Raye a spoluautorů, Biochem. J. 328, 707-715, 1997. Buňky A 549, stálým způsobem transfektované s reportérovým genem obsahujícím elementy schopné odpovědi na NF-κΒ z promotoru genu ELÁM spojeného s sPAP (vylučovaná alkalická fosfatáza), byly ovlivňovány testovanými sloučeninami ve vhodných dávkách po dobu jedné hodiny při 37 °C. Pak byly buňky stimulovány faktorem nekrózy tumoru (TNF, 10 ng/mf) po dobu 16 hodin, přičemž v průběhu tohoto období bylo měřeno množství vytvořené alkalické fosfatázy standardním kolorimetrickým stanovením. Byly sestrojeny křivky závislosti na dávce a z nichž byly odhadnuty hodnoty EC50. V tomto testu sloučeniny z Příkladů 1 až 15 vykazovaly hodnoty ECS0 menší než 2 nmol.l'1.
Plošné testování aktivity progesteronového receptoru
Bylo popsáno, že buněčná linie T47D lidské rakoviny. prsu omezuje endogenní alkalickou fosfatázu v odpovědi na progestiny (Di Lorenzo se spoluautory, Cancer Research 51, 4470-4475, 1991). Buňky T47D byly zaočkovány do mikrotitračních destiček o 96 jamkách v hustotě 1 x 105 buněk na jamku a byly pěstovány přes noc při teplotě 37 °C. Steroidy byly rozpuštěny v dimethylsulfoxidu (DMSO), přidány k buňkám (konečná koncentrace DMSO byla 0,7 %) a ty byly inkubovány 24 hodin při 37 °C. Poté byly promyty fosfátem pufrovaným fyziologickým roztokem (PBS) a byly lyžovány pufrem RIPA (1% IGEPAL, 0,5% deoxycholát sodný, 0,1% SDS, tj. dodecylsulfát sodný, ve fosfátem pufrovaném fyziologickém roztoku). Aktivita alkalické fosfatázy byla měřena spektrofotometricky (vlnová délka 405 nm) za použití
- 48 • »
p-nitrofenylfosfátu (1,5 mg/ml) jako substrátu, rozpuštěného v 1 mol.l1 diethanolaminu, 0,28 mol.l'1 NaCl a 0,5 mmol.l'1 MgCI2. Byly sestrojeny křivky závislosti na dávce, z nichž byly odhadnuty hodnoty EC50.
Příklady 5 a 11 byly testovány vzhledem k progesteronové aktivitě v souladu s výše uvedeným plošným testováním a selektivita byla stanovena vydělením ED50 na progesteronovém receptoru hodnotou ED50 na glukokortikoidovém receptoru. Selektivita příkladu 5 byla 353 (pro srovnání selektivita propionátu fluticasonu = 57) a selektivita Přikladu 11 byla 1 230 (pro srovnání'selektivita přopionaťu fluticasonu = 107).
V tomto popisu vynálezu a v následujících nárocích, pokud ze . souvislosti nevyplývá něco jiného, je třeba výraz obsahuje a jeho ? varianty jako obsahují a obsahující chápat jako zahrnující uvedené celé číslo nebo krok nebo skupinu celých čísel, ne však jako vylučující jakékoliv jiné celé číslo nebo krok nebo skupinu celých čísel či kroků. Patenty a patentové aplikace, zmiňované v této přihlášce vynálezu, jsou zde začleněny jako odkaz.
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Esterový derivát androstanu vzorce (I) kdeR, představuje C^alky! nebo C^ghalogenalkyl;R2 představuje C3.8cykloalkyl nebo C3.8cykloalkenyl, z nichž každý může být volitelně substituován jednou nebo více ze skupin, zvolených z oxoskupiny, methylu, methylenu, halogenu;R3 představuje vodíkový atom, methyl, který může být buď v konfiguraci alfa nebo beta, nebo methylen;R4 a R5 jsou stejné nebo odlišné a každý představuje vodíkový atom nebo halogen; a představuje jednoduchou nebo dvojitou.vazbu;a solváty takové sloučeniny.
- 2. Esterový derivát androstanu podle nároku 1, kde R2 představujeC3.8cykloalkyl nebo C3.8cykloalkenyl, z nichž každý můž být volitelně substituován jednou nebo více ze skupin, zvolených z methylu, methylenu a halogenu.
- 3. Esterový derivát androstanu podle nároku 1 nebo 2, kde R2 představuje C3.6cykloalkyl, volitelně substituovaný jednou nebo více z methylových nebo chlorových skupin.iZ*
- 4. Esterový derivát androstanu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R1 představuje fluormethyl, chlormethyl, brommethyl nebo 2'-f I uorethy I......
- 5. Esterový derivát androstanu podle nároku 4, kde R1 představuje fluormethyl.
- 6. Esterový derivát androstanu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde R3 představuje methyl.· * ·- * ν· jtt/f'F r-- na*’*··- .-·»·*· 1 ί x*
- 7. Esterový derivát androstanu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, kde R4 a Rs jsou stejné nebo odlišné a každý představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru.
- 8. Esterový derivát androstanu podle nároku 7, kde R4 a R5 jsou stejné nebo odlišné a každý představuje atom vodíku nebo fluoru.
- 9. Esterový derivát androstanu podle nároku 8, kde jak R4 tak i R5 jsou atomem fluoru.
- 10. Esterový derivát androstanu podle kteréhokoliv z nároků 1 až9, kde představuje dvojnou vazbu.
- 11. Esterový derivát androstanu podle nároku 1, kterým je:S-fluormethylester 17cc-(cyklobutylkarbonyl)oxy-6oc,9a-difluor-11 β-hydroxy-16cc-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17p-karbothiové kyseliny;S-fluormethylester 17a-(cyklopentylkarbonyl)oxy-6a,9oc-difluor-11 β-hydroxy-16a-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-1 ϊβΛθΦοίΐΊίονέ kyseliny;S-fluormethylester 17ct-(cyklohexylkarbonyl)oxy-6ct,9a-difluor-11 β-hydroxy-16cc-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17β^8Η>οίΜονέ kyseliny;- 51 S-fluormethylester 17a-(cyklopropylkarbonyl)oxy-6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-16a-methýl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17βΛ3Φο1Ιΐϊονέ kyseliny; nebo solvát kterékoliv z výše uvedených sloučenin.
- 12. Esterový derivát androstanu podle nároku 1, kterým je:S-fluormethylester 6a, 9a-d ifl uor-11 β-hydroxy-l 6a-methy 1-17a-(1-methylcyklopropylkarbonyl)oxy-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β^3Η>οίΙιΐονό kyseliny;S-fluormethylester 6a, 9a-difl uor-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-17a-(2,2,3,3-tetramethyl - cyklopropylkarbohyl)oxy - androsta-1,4^ίβη-17β-karbothiové kyseliny;S-fluormethylester 17a-(2,2-dichlor-1-methy1cyklopropylkarbonyl)oxy-6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l6a-methyl-3-oxo-androsta-1,4 - dien - 17β karbothiové kyseliny;S-fluormethylester 17a-(2,2-dichlorcyklopropylkarbonyl)oxy-6a,9adif.luor-11 β-hydroxy-l6a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17β^3ΦοίΙιίο vé kyseliny;S-fluormethylester 6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l6a-methyl-17a-(3 - me thylencyklobutylkarbonyl)oxy - 3 -oxo-androsta-1,4-dien-1/β^θ^οίΝονέ kyseliny;S-fluormethylester 6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l 6a-methy 1-17a-(2-me thylcyklopropylkarbonyl)oxy - 3 - oxo-androsta-1,4-dien-^-karbothiové kyseliny;nebo solvát kterékoliv z uvedených sloučenin.
- 13. Esterový derivát androstanu podle nároku 1, kterým je:·· ·· · ·· · • · · ···· ··· • ···· o e β · · ·-52- ;·::·· •· · · ·· ··· · ·S-fluormethylester 6a,9a-difluor-1 ip-hydroxy-16a-methyl-17a - (1-me thylcyklobutylkarbonyl)oxy-3-oxo-androsta-1,4- dien - 17β - karbothiové kyseliny;nebo solvát takové sloučeniny.
- 14. Esterový derivát androstanu podle nároku 1, kterým je:S-fluormethylester 6a,9a-difluor-17a-(3,3-dimethylcyklobutylkarbonyl) oxy - 11 β -hydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-173-karbothiové •.kyseliny; ___.S-fluormethylester 6a,9ct-difluor-17a-(3,3-difluorcyklobutyIkarbonyl) oxy - 11 β -hydroxy-16a-methyl-3-oxo-androsta-1,4-dien-17p-karbothiové kyseliny;S-fluormethylester 6a,9a-difluor-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-17a-(1-me thylcyklopentylkarbonyl)oxy-3-oxo-androsta-1,4-dien - 17β - karbothiové kyseliny;S-fluormethylester 6a, 9a-dif luor-11 β-hydroxy-l 6a-methyl-3-oxo-17a-(3-oxocyklobutylkarbonyl)oxy-androsta-1,4-dien-17p-karbothiové kyseliny;nebo solvát kterékoliv z uvedených sloučenin.
- 15. Esterový derivát androstanu vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, nebo jeho fyziologicky přijatelný solvát, pro použití ve veterinárním nebo humánním lékařství.
- 16. Použití esterového derivátu androstanu vzorce (i) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, nebo jeho fyziologicky přijatelného solvátu, pro výrobu léčiva k léčbě zánětlivých a/nebo alergických stavů.
- 17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje esterový derivát androstanu vzorce (1) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 nebo jeho fyziologicky přijatelný solvát ve směsi, pokud je to žádoucí, společně s jedním nebo více z fyziologicky přijatelných ředidel nebo nosičů.-.........
- 18. Farmaceutický aerosolový-prostředek, vy z n a č u j í c í se tím, že obsahuje esterový derivát androstanu vzorce (1) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 nebo jeho fyziologicky přijatelný solvát a flourouhlíkovou sloučeninu nebo chlorofluorouhlíkovou sloučeninu <r ” obsahující vodík jako hnací médium, volitelně v kombinaci s povrchově aktivní látkou nebo s pomocným rozpouštědlem.
- 19. Farmaceutický prostředek podle nároku 17, vyznačující se tím, že dále obsahuje jiné léčebně účinné činidlo.
- 20. Farmaceutický prostředek podle nároku 19, v y z n a č u j í c í se tím, že jako zmíněné jiné léčebně účinné činidlo obsahuje agonistu p2-adrenergního receptoru.
- 21. Farmaceutický prostředek podle nároku 20, v y z n a č u j í c í se tím, že jako zmíněného agonistu p2-adrenergního receptoru obsahuje sloučeninu vzorce (X):nebo její sůl či solvát, kde:m je celé číslo od 2 do 8;n je celé číslo od 3 do 11;s tou výhradou, že m + n je 5 až 19;- 54 R11 je -XSO2NR16R17, kde X je -(CH2)p- nebo C2.6alkylen;R16 a R17 jsou nezávisle zvoleny z vodíkového atomu C.,.6alkylu, C3.7cykloalkylu, C(O)NR18R19, fenylu a fenyl(C.,_4alky!u)-, nebo R16 a R17· společně s dusíkovým atomem na který jsou vázány, vytvářejí 5-, 6-, nebo 7-členný kruh obsahující dusíkový atom, a R16 a R17 jsou každý volitelně substituovaný jednou nebo dvěma skupinami, zvolenými z halogenu, C^alkyiu, C^halogenalkylu, C^alkoxylu, hydroxysubstituovaného C.,.6alkoxylu, -CO2R18, -SO2NR18R19, -CONR18R19, NR18C(O)R19 nebo 5-, 6- nebo 7-členného heterocyklického kruhu;R18 a R19 jsou nezávisle zvoleny z vodíkového atomu, C^alkylu, C3.6cykloalkylu, fenylu a fenyl(C1.4alkylu)-; a p je celé číslo od 0 do 6 a lépe od 0 do 4;R12 a R13 jsou nezávisle zvoleny z vodíkového atomu, C^alkylu,C^alkoxylu, halogenu, fenylu a C^halogenalkylu; aR14 a R15 jsou nezávisle zvoleny z vodíkového atomu a C1.4alkylu, s tou výhradou, že celkový počet uhlíkových atomů v R14 a R15 nepřevyšuje 4.
- 22. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že jako zmíněnou sloučeninu vzorce (X) obsahuje 3-(4-{[6-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)fenyl]ethyl}amino)hexyl]oxy}butyl)benzensulfonamid, nebo jeho sůl či solvát.
- 23. Způsob léčby lidského nebo zvířecího subjektu se zánětlivým a/nebo alergickým stavem, vyznačující se tím, že se zmíněnému lidskému nebo zvířecímu subjektu podává účinné množství esterového derivátu androstanu vzorce (I) podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, nebo jeho fyziologicky přijatelného solvátů.
- 24. Způsob výroby esterového derivátu androstanu vzorce (I) podle nároku l.vyznačujícíse tím, že se provádí alkylace sloučeniny vzorce (II) • · • « ♦ kde R2, R3, R4, Rs a odpovídají definici, uvedené v nároku 1..ΛΛ
- 25. Způsob výroby podle nároku 24, v y z-n a č u j í c í se tím, že alkylace se provádí reakcí sloučeniny vzorce (II) s vhodným alkylnebo halogenalkylhalidem.
- 26. Sloučenina vzorce (II) RsV.kde R2, R3, R4, Rs a odpovídají definici, uvedené v nároku 1.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0110578A GB0110578D0 (en) | 2001-04-30 | 2001-04-30 | Novel compounds |
| GB0127988A GB0127988D0 (en) | 2001-11-22 | 2001-11-22 | Novel compounds |
| GB0202442A GB0202442D0 (en) | 2002-02-02 | 2002-02-02 | Novel compounds |
| GB0202637A GB0202637D0 (en) | 2002-02-05 | 2002-02-05 | Novel compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032958A3 true CZ20032958A3 (en) | 2004-03-17 |
Family
ID=27447944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032958A CZ20032958A3 (en) | 2001-04-30 | 2002-04-30 | Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7291608B2 (cs) |
| EP (2) | EP1383786B1 (cs) |
| JP (1) | JP4446661B2 (cs) |
| KR (1) | KR100831534B1 (cs) |
| CN (1) | CN1302007C (cs) |
| AR (1) | AR033290A1 (cs) |
| AT (1) | ATE411334T1 (cs) |
| AU (2) | AU2002253342B2 (cs) |
| BR (1) | BR0209271A (cs) |
| CA (1) | CA2445839A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20032958A3 (cs) |
| DE (1) | DE60229372D1 (cs) |
| DK (1) | DK1383786T3 (cs) |
| ES (1) | ES2314052T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0400070A2 (cs) |
| IL (1) | IL158222A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA03009940A (cs) |
| MY (1) | MY137522A (cs) |
| NO (1) | NO326015B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ528888A (cs) |
| PL (1) | PL366937A1 (cs) |
| PT (1) | PT1383786E (cs) |
| SI (1) | SI1383786T1 (cs) |
| WO (1) | WO2002088167A1 (cs) |
Families Citing this family (135)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| NZ523958A (en) | 2000-08-05 | 2004-11-26 | Glaxo Group Ltd | 17.beta.-carbothioate 17.alpha.-arylcarbonyloxyloxy androstane derviative as anti-inflammatory agents |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| NZ528888A (en) | 2001-04-30 | 2005-10-28 | Glaxo Group Ltd | Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha |
| AU2002356759A1 (en) * | 2001-12-01 | 2003-06-17 | Glaxo Group Limited | 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents |
| WO2003072592A1 (en) * | 2002-01-15 | 2003-09-04 | Glaxo Group Limited | 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents |
| GB2389530B (en) | 2002-06-14 | 2007-01-10 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compositions |
| DK1567139T3 (da) * | 2002-11-27 | 2008-11-03 | Nycomed Gmbh | Hidtil ukendt synergistisk kombination der omfatter roflumilast og formoterol |
| WO2004047828A1 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-10 | Altana Pharma Ag | Synergistic combination compresing roflumilas and (r.r) -formoterol |
| AR044519A1 (es) | 2003-05-02 | 2005-09-14 | Novartis Ag | Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina |
| GB0316290D0 (en) * | 2003-07-11 | 2003-08-13 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| CA2615173C (en) | 2005-07-14 | 2012-01-03 | Lipothera, Inc. | Sustained release enhanced lipolytic formulation for regional adipose tissue treatment |
| GB0516313D0 (en) | 2005-08-08 | 2005-09-14 | Argenta Discovery Ltd | Azole derivatives and their uses |
| BRPI0614290A2 (pt) | 2005-08-08 | 2011-03-22 | Argenta Discovery Ltd | derivados de biciclo [ 2.2.1 ] hept-7-ilamina e seus usos |
| TW200744612A (en) * | 2005-08-26 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | New combination |
| EP2532677A1 (en) | 2005-10-21 | 2012-12-12 | Novartis AG | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
| GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| MX2008013411A (es) | 2006-04-20 | 2008-11-04 | Glaxo Group Ltd | Nuevos compuestos. |
| RU2457209C2 (ru) | 2006-04-21 | 2012-07-27 | Новартис Аг | Производные пурина, предназначенные для применения в качестве агонистов аденозинового рецептора а2а |
| GB0611587D0 (en) | 2006-06-12 | 2006-07-19 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| EP2069355A4 (en) | 2006-07-19 | 2010-03-24 | Astrazeneca Ab | NOVEL TRICYCLIC SPIROPIPERIDINE COMPOUNDS, THEIR SYNTHESIS AND THEIR USE AS MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY |
| JP2010504933A (ja) | 2006-09-29 | 2010-02-18 | ノバルティス アーゲー | Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン |
| JP2010506941A (ja) * | 2006-10-17 | 2010-03-04 | リセラ，インク． | 甲状腺眼症の治療のための方法、組成物及び製剤 |
| TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
| KR20090094460A (ko) | 2006-12-19 | 2009-09-07 | 아스트라제네카 아베 | 무스카린 수용체 길항제로서 퀴누클리디놀 유도체 |
| EP2104535B9 (en) | 2007-01-10 | 2011-06-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
| CA2677485A1 (en) | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Irm Llc | Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors |
| PE20081889A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2 |
| ES2361595T3 (es) | 2007-05-07 | 2011-06-20 | Novartis Ag | Compuestos orgánicos. |
| US8048980B2 (en) * | 2007-09-17 | 2011-11-01 | Bezwada Biomedical, Llc | Hydrolysable linkers and cross-linkers for absorbable polymers |
| EP2207788A1 (en) | 2007-10-04 | 2010-07-21 | AstraZeneca AB | Steroidal [3, 2-c]pyrazole compounds, with glucocorticoid activity |
| TWI439462B (zh) | 2007-12-10 | 2014-06-01 | Novartis Ag | 作為ｅｎａｃ阻抑劑之螺環胍化合物 |
| KR20100113557A (ko) | 2008-01-11 | 2010-10-21 | 노파르티스 아게 | 키나제 억제제로서의 피리미딘 |
| US8268834B2 (en) | 2008-03-19 | 2012-09-18 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme |
| CA2723981A1 (en) | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Astrazeneca Ab | New compounds 273 |
| BRPI0912267A2 (pt) | 2008-05-23 | 2015-10-13 | Amira Pharmaceuticals Inc | sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos para tratar asma, rinite alérgica, doença, lesões gástricas e dor, métodos para prevenir broncoconstrição e rinite alérgica, uso de um sal farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável. |
| AU2009252938B2 (en) | 2008-05-27 | 2012-04-26 | Astrazeneca Ab | Phenoxypyridinylamide derivatives and their use in the treatment of PDE4 mediated disease states |
| WO2009147187A1 (en) | 2008-06-05 | 2009-12-10 | Glaxo Group Limited | 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of p13-kinases |
| MX2010013675A (es) | 2008-06-10 | 2011-02-15 | Novartis Ag | Derivados de pirazina como bloqueadores del canal de sodio epitelial. |
| WO2010067102A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders |
| SG172444A1 (en) | 2008-12-30 | 2011-07-28 | Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd | Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders |
| DK2391366T3 (da) | 2009-01-29 | 2013-01-07 | Novartis Ag | Substituerede benzimidazoler til behandling af astrocytomer |
| US8524751B2 (en) | 2009-03-09 | 2013-09-03 | GlaxoSmithKline Intellecutual Property Development | 4-oxadiazol-2-YL-indazoles as inhibitors of P13 kinases |
| JP2012520257A (ja) | 2009-03-10 | 2012-09-06 | グラクソ グループ リミテッド | Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体 |
| WO2010106016A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Glaxo Group Limited | Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors |
| CA2755773A1 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of btb and cnc homology 1, basic leucine zipper transcription factor 1 (bach 1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
| EP2408458A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| EP2408916A2 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| US20120029054A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-02-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA) |
| KR20110138223A (ko) | 2009-03-27 | 2011-12-26 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 짧은 간섭 핵산 (ｓｉＮＡ)을 사용한 세포간 부착 분자 1 (ＩＣＡＭ-1) 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제 |
| JP2012521760A (ja) | 2009-03-27 | 2012-09-20 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害 |
| WO2010111471A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| WO2010111468A2 (en) | 2009-03-27 | 2010-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA) |
| EP2411520A2 (en) | 2009-03-27 | 2012-02-01 | Merck Sharp&Dohme Corp. | RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) |
| UY32525A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticosteroides |
| UY32521A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Combinación para emplear en el tratamiento de enfermedades respiratorias |
| UY32523A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticosteroides |
| UY32520A (es) * | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides |
| JP2012524754A (ja) | 2009-04-24 | 2012-10-18 | グラクソ グループ リミテッド | Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのピラゾールおよびトリアゾ−ルカルボキサミド |
| JP2012524755A (ja) | 2009-04-24 | 2012-10-18 | グラクソ グループ リミテッド | Ｃｒａｃチャネル阻害剤としてのｎ−ピラゾリルカルボキサミド |
| CN102459253B (zh) | 2009-04-30 | 2015-03-25 | 葛兰素集团有限公司 | 作为pi3-激酶抑制剂的*唑取代的吲唑化合物 |
| US9132084B2 (en) | 2009-05-27 | 2015-09-15 | Neothetics, Inc. | Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| US8497368B2 (en) | 2009-08-12 | 2013-07-30 | Novartis Ag | Heterocyclic hydrazone compounds |
| US9085560B2 (en) | 2009-08-17 | 2015-07-21 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| IN2012DN01453A (cs) | 2009-08-20 | 2015-06-05 | Novartis Ag | |
| WO2011050325A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
| WO2011067364A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| EP2507231A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives as pi 3 - kinase inhibitors |
| WO2011067365A1 (en) | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Glaxo Group Limited | Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases |
| WO2011088413A2 (en) * | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Lithera, Inc. | Lyophilized cake formulations |
| WO2011110575A1 (en) | 2010-03-11 | 2011-09-15 | Glaxo Group Limited | Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| CN102250185B (zh) * | 2010-05-19 | 2015-06-10 | 天津金耀集团有限公司 | 一种21位为nmda酯的糖皮质激素 |
| US8735390B2 (en) | 2010-09-08 | 2014-05-27 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Polymorphs and salts |
| WO2012032065A1 (en) | 2010-09-08 | 2012-03-15 | Glaxo Group Limited | Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection |
| US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
| WO2012035055A1 (en) | 2010-09-17 | 2012-03-22 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
| ES2532213T3 (es) | 2010-10-21 | 2015-03-25 | Glaxo Group Limited | Compuestos de pirazol que actúan contra afecciones alérgicas, inmunitarias e inflamatorias |
| JP2013544794A (ja) | 2010-10-21 | 2013-12-19 | グラクソ グループ リミテッド | アレルギー性障害、炎症性障害及び免疫障害に作用するピラゾール化合物 |
| GB201018124D0 (en) | 2010-10-27 | 2010-12-08 | Glaxo Group Ltd | Polymorphs and salts |
| KR20140025312A (ko) | 2010-11-24 | 2014-03-04 | 리쎄라 인코오포레이티드 | 지방증 및 윤곽 팽창의 미용적 치료를 위한 선택적인, 친유성, 및 지속성 베타 작용제 단일치료 제형 및 방법 |
| JP2014505088A (ja) | 2011-02-10 | 2014-02-27 | ノバルティス アーゲー | Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物 |
| US9127000B2 (en) | 2011-02-23 | 2015-09-08 | Intellikine, LLC. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| AP2013007103A0 (en) | 2011-02-25 | 2013-09-30 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| GB201104153D0 (en) | 2011-03-11 | 2011-04-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US20140005188A1 (en) | 2011-03-11 | 2014-01-02 | Glaxo Group Limited | Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors |
| CN102850426B (zh) * | 2011-07-01 | 2015-12-02 | 天津金耀集团有限公司 | 一种21位为n-乙酰半胱氨酸酯的糖皮质激素 |
| US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| JP5957526B2 (ja) | 2011-09-15 | 2016-07-27 | ノバルティス アーゲー | チロシンキナーゼとしての６−置換３−（キノリン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン |
| WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
| ES2558457T3 (es) | 2011-09-16 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística |
| WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038390A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | N-substituted heterocyclyl carboxamides |
| US20130209543A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-08-15 | Intellikine Llc | Enhanced treatment regimens using mtor inhibitors |
| US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
| CN110507654A (zh) | 2012-04-03 | 2019-11-29 | 诺华有限公司 | 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用 |
| US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
| CN105246482A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| EP3007697B1 (en) | 2013-06-14 | 2020-09-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation |
| JP2016537327A (ja) | 2013-10-17 | 2016-12-01 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤 |
| CA2925064A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease |
| WO2015084804A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Novartis Ag | Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use |
| BR112016023967A2 (pt) | 2014-04-24 | 2017-08-15 | Novartis Ag | derivados de pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase |
| EP3134397A1 (en) | 2014-04-24 | 2017-03-01 | Novartis AG | Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors |
| ES2761569T3 (es) | 2014-04-24 | 2020-05-20 | Novartis Ag | Derivados aminopiridínicos como inhibidores de fosfatidilinositol 3-cinasas |
| WO2015173701A2 (en) | 2014-05-12 | 2015-11-19 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited | Pharmaceutical compositions for treating infectious diseases |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| US10195208B2 (en) | 2014-07-31 | 2019-02-05 | Novartis Ag | Combination therapy |
| GB201602527D0 (en) | 2016-02-12 | 2016-03-30 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| EP3497100A1 (en) | 2016-08-08 | 2019-06-19 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Chemical compounds |
| GB201706102D0 (en) | 2017-04-18 | 2017-05-31 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| GB201712081D0 (en) | 2017-07-27 | 2017-09-13 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Chemical compounds |
| CN113891744A (zh) | 2019-06-10 | 2022-01-04 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗cf、copd和支气管扩张的吡啶和吡嗪衍生物 |
| PH12022550468A1 (en) | 2019-08-28 | 2023-03-06 | Novartis Ag | Substituted 1,3-phenyl heteroaryl derivatives and their use in the treatment of disease |
| TW202140550A (zh) | 2020-01-29 | 2021-11-01 | 瑞士商諾華公司 | 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法 |
| WO2021191875A1 (en) | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Cathepsin inhibitors for preventing or treating viral infections |
| AU2023423453A1 (en) * | 2023-01-10 | 2025-06-26 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | Glucocorticoid receptor agonist and conjugate thereof |
Family Cites Families (155)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR580494A (fr) | 1923-07-10 | 1924-11-07 | Const Metalliques Schiltigheim | Procédé d'établissement des buses d'aération ou autres tuyaux |
| US2837464A (en) * | 1955-01-11 | 1958-06-03 | Schering Corp | Process for production of dienes by corynebacteria |
| DE1059906B (de) | 1954-10-05 | 1959-06-25 | Scherico Ltd | Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Pregnadienen |
| US3067197A (en) | 1961-04-26 | 1962-12-04 | Pfizer & Co C | 11-oxygenated 6alpha-fluoro-16-methylene-delta-pregnenes and derivatives |
| GB1047518A (en) * | 1963-06-11 | 1966-11-02 | Glaxo Lab Ltd | 17ª-monoesters of 11,17,21-trihydroxy steroid compounds |
| GB1159490A (en) | 1966-02-09 | 1969-07-23 | Boots Pure Drug Co Ltd | Improvements in Acylated Steroids |
| US3639434A (en) * | 1967-02-02 | 1972-02-01 | Boots Pure Drug Co Ltd | 17-acyloxysteroids and their manufacture |
| GB1227992A (cs) * | 1968-01-23 | 1971-04-15 | Koninklijke Gist Spiritus | |
| IT1034011B (it) | 1969-06-26 | 1979-09-10 | Vister Vismara Terapeutici S P | Processo per la prapratzione di 17 monoesteri di 17 a 21 diossisteroidi per idrolisi die corpispondenti 17 21 ortoesteri ciclici a ph control lato |
| GB1384372A (en) | 1971-01-20 | 1975-02-19 | Glaxo Lab Ltd | Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids |
| US3828080A (en) | 1972-01-20 | 1974-08-06 | Glaxo Lab Ltd | Androstane-17beta-carboxylic acids and processes for the preparation thereof |
| US3989686A (en) | 1972-06-15 | 1976-11-02 | Glaxo Laboratories Limited | Anaesthetic steroids of the androstane series and process for preparing same |
| GB1438940A (en) | 1972-07-19 | 1976-06-09 | Glaxo Lab Ltd | 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids |
| GB1440063A (en) * | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids |
| DE2336693A1 (de) | 1973-07-19 | 1975-02-06 | Nassheuer Ind Ofenbau Jean | Strahlheizrohr |
| US4093721A (en) | 1974-08-30 | 1978-06-06 | Glaxo Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of 6α,9α-difluoro-androst-4-ene-17β-carboxylates and derivatives thereof |
| GB1517278A (en) | 1974-08-30 | 1978-07-12 | Glaxo Lab Ltd | Alkyl and haloalkyl androsta-1,4,15-triene and-4,15-diene-17beta-carboxylates |
| YU54476A (en) * | 1975-03-31 | 1982-05-31 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Process for obtaining 17-ester 21-halo-pregnane |
| DE2538569A1 (de) | 1975-08-29 | 1977-03-03 | Siemens Ag | Verfahren zur metallisierung von duroplasten |
| CH628355A5 (de) | 1976-02-24 | 1982-02-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung neuer androstadien-17beta-carbonsaeuren und ihrer ester und salze. |
| US4221787A (en) | 1978-03-28 | 1980-09-09 | Interx Research Corporation | Esteramide prodrugs of anti-inflammatory corticosteroids |
| US4261984A (en) | 1978-04-05 | 1981-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17β-thiocarboxylic acid esters of 3-oxo-4-halo-16β-methylandrost-4-enes |
| US4187301A (en) | 1978-04-05 | 1980-02-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 6 alpha, 6 beta-difluoro-3-oxoandrost-4-enes |
| US4188385A (en) | 1978-04-05 | 1980-02-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thioetianic acid derivatives |
| US4198403A (en) | 1978-04-05 | 1980-04-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 17 Beta-thiocarboxylic acid esters of 4-halo-3-oxoandrost-4-enes |
| US4263289A (en) | 1978-04-05 | 1981-04-21 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| DE2817988A1 (de) | 1978-04-25 | 1979-11-08 | Hoechst Ag | Corticoid 17-alkylcarbonate und verfahren zu deren herstellung |
| US4310466A (en) | 1979-08-31 | 1982-01-12 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Thio etianic acid derivatives |
| US4267173A (en) | 1979-11-05 | 1981-05-12 | Schering Corporation | Use of 6β-fluoro-7α-halogenocorticoids as topical anti-inflammatories and pharmaceutical formulations useful therefor |
| GB2064336B (en) | 1979-12-06 | 1984-03-14 | Glaxo Group Ltd | Device for dispensing medicaments |
| GB2088877B (en) | 1980-02-15 | 1984-07-04 | Glaxo Group Ltd | Androstane 17 carbothioates |
| BE887518A (fr) * | 1980-02-15 | 1981-08-13 | Glaxo Group Ltd | Cartothioates d'androstanes |
| SE449106B (sv) | 1980-07-10 | 1987-04-06 | Otsuka Pharma Co Ltd | Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna |
| US4996335A (en) | 1980-07-10 | 1991-02-26 | Nicholas S. Bodor | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| US4710495A (en) | 1980-07-10 | 1987-12-01 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| ZA814440B (en) * | 1980-07-10 | 1982-10-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | Soft steroids having anti-inflammatory activity |
| CY1359A (en) | 1981-02-02 | 1987-08-07 | Schering Corp | Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CY1492A (en) | 1981-07-08 | 1990-02-16 | Draco Ab | Powder inhalator |
| GB2169265B (en) | 1982-10-08 | 1987-08-12 | Glaxo Group Ltd | Pack for medicament |
| FR2550452B1 (fr) | 1982-10-08 | 1992-05-22 | Glaxo Group Ltd | Dispositif pour administrer des medicaments a des patients |
| ZW6584A1 (en) | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
| US4607028A (en) | 1983-08-18 | 1986-08-19 | Ciba-Geigy Corporation | Novel carboxylic acid esters |
| KR850007422A (ko) | 1984-04-17 | 1985-12-04 | 원본미기재 | 펜에탄올아민 화합물의 제조방법 |
| EP0179583A1 (en) | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Merck & Co. Inc. | A system for enhancing the water dissolution rate and solubility of poorly soluble drugs |
| US4861765A (en) | 1985-06-26 | 1989-08-29 | Jouveinal | 21-alkyl-, cycloalkyl- or aryl-substituted thio steroids and pharmaceutical compositions containing them |
| CA1272917A (en) | 1985-07-30 | 1990-08-21 | Paul Kenneth Rand | Devices for administering medicaments to patients |
| ZA872389B (en) | 1987-04-02 | 1987-11-25 | Advanced Polymer Systems Inc | Composition and method for delivering a steroid active ingredient |
| ATE90355T1 (de) | 1987-10-13 | 1993-06-15 | Nicholas S Bodor | Weiche steroide mit anti-entzuendungswirkung. |
| US4994439A (en) | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
| US5202316A (en) | 1989-03-22 | 1993-04-13 | Roussel Uclaf | N,N,N',N'-6-(1-piperazinyl)-2,5-pyridinediamines |
| FR2644788B1 (fr) | 1989-03-22 | 1995-02-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides 3-ceto comportant une chaine en 17 amino-substituee, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| FR2644787B1 (fr) | 1989-03-22 | 1995-02-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides 21 aminosubstitues, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| JPH07116215B2 (ja) | 1989-04-19 | 1995-12-13 | エスエス製薬株式会社 | 新規なステロイド化合物 |
| IL95590A (en) | 1989-09-08 | 1996-06-18 | Glaxo Group Ltd | Medicinal preparations containing Salmetrol and Pluticasone Propionate |
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| GB9004781D0 (en) | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
| DE4025342A1 (de) | 1990-08-10 | 1992-02-13 | Hoechst Ag | In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JP3087763B2 (ja) | 1990-11-30 | 2000-09-11 | 三井化学株式会社 | 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物 |
| GB9103764D0 (en) | 1991-02-22 | 1991-04-10 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| US5250293A (en) | 1991-04-22 | 1993-10-05 | Gleich Gerald J | Method for the treatment of hypersensitivity diseases by administration of anionic polymers |
| TW247878B (cs) | 1991-07-02 | 1995-05-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US6127353A (en) | 1991-09-06 | 2000-10-03 | Schering Corporation | Mometasone furoate monohydrate, process for making same and pharmaceutical compositions |
| US5658549A (en) | 1991-12-12 | 1997-08-19 | Glaxo Group Limited | Aerosol formulations containing propellant 134a and fluticasone propionate |
| EP0633776B1 (en) | 1992-04-02 | 2001-05-09 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases |
| AU679511B2 (en) | 1993-03-17 | 1997-07-03 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid |
| DE4328819A1 (de) * | 1993-08-27 | 1995-03-02 | Hoechst Ag | Corticosteroid-17-alkylcarbonat-21/0/-Carbonsäure- und Kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4333920A1 (de) | 1993-10-05 | 1995-04-13 | Hoechst Ag | Corticoid-17,21-dicarbonsäureester sowie Corticosteroid-17-carbonsäureester-21-kohlensäureester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5420120A (en) | 1993-12-17 | 1995-05-30 | Alcon Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use |
| US5837699A (en) | 1994-01-27 | 1998-11-17 | Schering Corporation | Use of mometasone furoate for treating upper airway passage diseases |
| IL109656A (en) | 1994-05-15 | 1998-02-22 | Chemagis Ltd | Process for the manufacture of androstane - 17 - carbothioates and androstane - 17 - carbothioates prepared thereby |
| GB9410222D0 (en) | 1994-05-21 | 1994-07-06 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Medicaments |
| GB9419536D0 (en) | 1994-09-28 | 1994-11-16 | Glaxo Inc | Medicaments |
| SA95160463B1 (ar) | 1994-12-22 | 2005-10-04 | استرا أكتيبولاج | مساحيق للاستنشاق |
| DE19528145A1 (de) | 1995-08-01 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Arzneimittel und ihre Verwendung |
| GB9521696D0 (en) | 1995-10-23 | 1996-01-03 | Bayer Ag | Combination of LTD4 receptor antagonists with glucocorticosteriods |
| US5707984A (en) | 1995-12-08 | 1998-01-13 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite/nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
| US5792758A (en) | 1995-12-08 | 1998-08-11 | G. D. Searle & Co. | Steroid nitrite ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
| BR9612309A (pt) | 1995-12-29 | 1999-07-13 | Glaxo Group Ltd | Composto uso de um composto composição farmacêutica formulação farmacêutica de aerossol combinação e processos para o tratamento de um indivíduo humano ou animal com uma condição anti-inflamatória e/ou alérgica e para a preparação de um composto |
| US5985862A (en) | 1996-05-02 | 1999-11-16 | G.D. Searle & Co. | Pharmaceutical compositions having steroid nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs |
| US5981517A (en) | 1996-05-09 | 1999-11-09 | Soft Drugs, Inc. | Androstene derivatives |
| CA2256721A1 (en) | 1996-06-04 | 1997-12-11 | The Procter & Gamble Company | A nasal spray containing an intranasal steroid and an antihistamine |
| GB9622173D0 (en) | 1996-10-24 | 1996-12-18 | Glaxo Group Ltd | Particulate Products |
| US5919776A (en) | 1996-12-20 | 1999-07-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity |
| US6126919A (en) | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| EP1003501B9 (en) | 1997-04-02 | 2005-06-08 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Use of an agent for lowering the risk of cardiovascular disease |
| WO1999001467A2 (en) | 1997-06-30 | 1999-01-14 | Glaxo Group Limited | Therapeutically active compounds with low systemic activity due to reduce half life |
| AU9281298A (en) | 1997-10-01 | 1999-04-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Benzodioxole derivatives |
| SE9704186D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New composition of matter |
| SE9704833D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New formulation |
| US5972920A (en) | 1998-02-12 | 1999-10-26 | Dermalogix Partners, Inc. | Formulation containing a carrier, active ingredient, and surfactant for treating skin disorders |
| DK1070056T3 (da) | 1998-03-14 | 2004-11-08 | Altana Pharma Ag | Phthalazinon-PDE III/IV-inhibitorer |
| US6136294C1 (en) | 1998-09-22 | 2002-09-24 | Aeropharm Technology Inc | Amino acid stabilized medical aerosol formulation |
| US6261539B1 (en) | 1998-12-10 | 2001-07-17 | Akwete Adjei | Medicinal aerosol formulation |
| GB9828721D0 (en) | 1998-12-24 | 1999-02-17 | Glaxo Group Ltd | Novel apparatus and process |
| AU3703900A (en) | 1999-02-24 | 2000-09-14 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated steroids for the treatment of cardiovascular diseases and disorders |
| AU3411000A (en) | 1999-03-24 | 2000-10-09 | Glenayre Electronics, Inc | Computation and quantization of voiced excitation pulse shapes in linear predictive coding of speech |
| CA2635196C (en) | 1999-04-30 | 2011-06-28 | Pfizer Products Inc. | Glucocorticoid receptor modulators |
| US6395300B1 (en) | 1999-05-27 | 2002-05-28 | Acusphere, Inc. | Porous drug matrices and methods of manufacture thereof |
| ES2157165B1 (es) | 1999-08-12 | 2002-02-16 | Itw Espana Sa | Terminal de remate para cintas. |
| US20020081266A1 (en) | 1999-08-20 | 2002-06-27 | Norton Healthcare Ltd. | Spray dried powders for pulmonary or nasal administration |
| JP2003508453A (ja) | 1999-08-31 | 2003-03-04 | ザ・ブリガーム・アンド・ウーメンズ・ホスピタル・インコーポレーテッド | アテローム性動脈硬化疾患の予防における診断的ツールとしての全身性炎症マーカー |
| AU7703400A (en) | 1999-09-14 | 2001-04-17 | Xenoport, Inc. | Substrates and screening methods for transport proteins |
| US6596261B1 (en) | 2000-01-25 | 2003-07-22 | Aeropharm Technology Incorporated | Method of administering a medicinal aerosol formulation |
| WO2001054481A2 (en) | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Rohm And Haas Company | Enhanced propertied pharmaceuticals |
| US20020133032A1 (en) | 2000-02-25 | 2002-09-19 | Jufang Barkalow | Method for the preparation of fluticasone and related 17beta-carbothioic esters using a novel carbothioic acid synthesis and novel purification methods |
| GB0009583D0 (en) | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory formulations |
| GB0009592D0 (en) | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory combinations |
| GB0009591D0 (en) | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medical combinations |
| GB0009606D0 (en) | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic combinations |
| GB0015876D0 (en) | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0016040D0 (en) | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
| GB0017988D0 (en) | 2000-07-21 | 2000-09-13 | Glaxo Group Ltd | Novel process |
| WO2002007767A2 (en) | 2000-07-26 | 2002-01-31 | Alcon Universal Ltd. | Pharmaceutical suspension compositions lacking a polymeric suspending agent |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6858593B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| NZ523958A (en) | 2000-08-05 | 2004-11-26 | Glaxo Group Ltd | 17.beta.-carbothioate 17.alpha.-arylcarbonyloxyloxy androstane derviative as anti-inflammatory agents |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| AR032362A1 (es) | 2000-08-14 | 2003-11-05 | Glaxo Group Ltd | Formulacion topica estable de una emulsion de aceite en agua y proceso para su preparacion |
| US7157457B2 (en) | 2000-09-29 | 2007-01-02 | Glaxo Group Limited | Compounds useful in the treatment of inflammatory diseases |
| DE10062712A1 (de) | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika und Corticosteroiden |
| JP2004512359A (ja) | 2000-10-31 | 2004-04-22 | ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 抗コリン作用薬及びコルチコステロイドをベースとする新規医薬組成物 |
| JP3691487B2 (ja) | 2000-12-22 | 2005-09-07 | 久光メディカル株式会社 | 炎症性気道疾患の予防・治療剤 |
| US20020132803A1 (en) | 2001-01-05 | 2002-09-19 | Mahendra Dedhiya | Fluticasone suspension formulation, spray pattern method, and nasal spray apparatus |
| GB0103630D0 (en) | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| WO2002070490A1 (en) | 2001-03-08 | 2002-09-12 | Glaxo Group Limited | Agonists of beta-adrenoceptors |
| JP4143413B2 (ja) | 2001-03-22 | 2008-09-03 | グラクソ グループ リミテッド | β２−アドレナリン受容体アゴニストとしてのホルムアニリド誘導体 |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| WO2002085296A2 (en) | 2001-04-24 | 2002-10-31 | Epigenesis Pharmaceuticals, Inc. | Composition, formulations and kit for treatment of respiratory and lung disease with non-glucocorticoid steroids and/or ubiquinone and a bronchodilating agent |
| NZ528888A (en) | 2001-04-30 | 2005-10-28 | Glaxo Group Ltd | Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha |
| ATE399174T1 (de) | 2001-06-12 | 2008-07-15 | Glaxo Group Ltd | Neue anti inflammatorische 17.alpha.- heterozyklische ester von 17.beta.-carbothioat androstan derivativen |
| US20030018019A1 (en) * | 2001-06-23 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics, corticosteroids and betamimetics |
| DE10130371A1 (de) | 2001-06-23 | 2003-01-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis von Anticholinergika, Corticosteroiden und Betamimetika |
| AU2002321884A1 (en) | 2001-08-03 | 2003-02-24 | Smithkline Beecham Corporation | A method for preparing fluticasone derivatives |
| GB0124523D0 (en) | 2001-10-12 | 2001-12-05 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical combination |
| GB0125259D0 (en) | 2001-10-20 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| JP2005515407A (ja) | 2001-11-05 | 2005-05-26 | ザ ブライアム アンド ウィミンズ ホスピタル インコーポレーテッド | アテローム硬化症の予後マーカーとしての可溶性ｃｄ４０ｌ（ｃｄ１５４） |
| WO2003042229A1 (en) | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic heterocyclic esters of furan-2-one-esters of 17.beta.-carboxyl or 17.beta.-carbothio glucocorticoids |
| GB0127160D0 (en) | 2001-11-12 | 2002-01-02 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| AU2002356759A1 (en) | 2001-12-01 | 2003-06-17 | Glaxo Group Limited | 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents |
| WO2003072592A1 (en) | 2002-01-15 | 2003-09-04 | Glaxo Group Limited | 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents |
| AU2003201693A1 (en) | 2002-01-21 | 2003-09-02 | Glaxo Group Limited | Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents |
| GB0202216D0 (en) | 2002-01-31 | 2002-03-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6787593B2 (en) * | 2002-03-27 | 2004-09-07 | Lear Corporation | Sound-deadening composites of metallocene copolymers for use in vehicle applications |
| DE10216429A1 (de) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | Boehringer Ingelheim Pharma | Arzneimittel enthaltend Steroide und ein neues Anticholinergikum |
| JP3691459B2 (ja) | 2002-06-14 | 2005-09-07 | 久光メディカル株式会社 | 粉末状吸入剤組成物 |
| GB0217504D0 (en) | 2002-07-29 | 2002-09-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7244742B2 (en) * | 2002-08-17 | 2007-07-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | Pharmaceutical compositions for inhalation containing an anticholinergic, corticosteroid and betamimetic |
| DE10237739A1 (de) | 2002-08-17 | 2004-02-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Inhalative Arzneimittel enthaltend ein neues Anticholinergikum in Kombination mit Corticosteroiden und Betamimetika |
| AU2003272030A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-06-07 | Warner-Lambert Company Llc | Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives |
| GB0526419D0 (en) | 2005-12-23 | 2006-02-08 | Cyclacel Ltd | Formulation |
-
2002
- 2002-04-30 NZ NZ528888A patent/NZ528888A/en unknown
- 2002-04-30 EP EP02722463A patent/EP1383786B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-30 SI SI200230765T patent/SI1383786T1/sl unknown
- 2002-04-30 ES ES02722463T patent/ES2314052T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-30 AT AT02722463T patent/ATE411334T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-04-30 MX MXPA03009940A patent/MXPA03009940A/es active IP Right Grant
- 2002-04-30 WO PCT/GB2002/001971 patent/WO2002088167A1/en active IP Right Grant
- 2002-04-30 DE DE60229372T patent/DE60229372D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-30 PL PL02366937A patent/PL366937A1/xx unknown
- 2002-04-30 CA CA002445839A patent/CA2445839A1/en not_active Abandoned
- 2002-04-30 DK DK02722463T patent/DK1383786T3/da active
- 2002-04-30 KR KR1020037014199A patent/KR100831534B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-30 AR ARP020101587A patent/AR033290A1/es unknown
- 2002-04-30 AU AU2002253342A patent/AU2002253342B2/en not_active Ceased
- 2002-04-30 HU HU0400070A patent/HUP0400070A2/hu unknown
- 2002-04-30 MY MYPI20021593A patent/MY137522A/en unknown
- 2002-04-30 US US10/478,893 patent/US7291608B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-30 BR BR0209271-9A patent/BR0209271A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-30 PT PT02722463T patent/PT1383786E/pt unknown
- 2002-04-30 CN CNB028112121A patent/CN1302007C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-30 JP JP2002585465A patent/JP4446661B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-30 EP EP08157256A patent/EP2039700A2/en not_active Withdrawn
- 2002-04-30 IL IL15822202A patent/IL158222A0/xx unknown
- 2002-04-30 CZ CZ20032958A patent/CZ20032958A3/cs unknown
-
2003
- 2003-10-21 NO NO20034708A patent/NO326015B1/no unknown
-
2007
- 2007-04-04 AU AU2007201491A patent/AU2007201491A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-06 US US11/851,125 patent/US20070297989A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20032958A3 (en) | Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha | |
| JP4495456B2 (ja) | 新規の抗炎症性アンドロスタン誘導体 | |
| JP4436041B2 (ja) | 抗炎症剤としての６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボキシル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスト−１，４−ジエン−１７−チオカルボン酸Ｓ−フルオロメチルエステル | |
| EP1395604B1 (en) | Novel anti inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.-carbothioate androstane derivatives | |
| AU2002253342A1 (en) | Novel anti-inflammatory androstane derivatives | |
| US20020177581A1 (en) | Novel anti-inflammatory androstane derivative | |
| US7132532B2 (en) | Compounds useful in the manufacture of an anti-inflammatory androstane derivative | |
| HK1062020B (en) | Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha | |
| ZA200308192B (en) | Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha. |